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CN114980893B - 一种长效罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种长效罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN114980893B CN202180008982.7A CN202180008982A CN114980893B CN 114980893 B CN114980893 B CN 114980893B CN 202180008982 A CN202180008982 A CN 202180008982A CN 114980893 B CN114980893 B CN 114980893B
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Abstract

提供了一种长效罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途。所述药物组合物包含：罗哌卡因；药物溶剂；药用磷脂；药用油脂；药效增强剂，非必需的抗氧剂及非必需的酸碱调节剂。所述药物组合物具有可控的释放行为和缓释效果，可显著降低药物的血浆峰浓度，维持稳定的体内血药浓度，延长有效治疗时间，降低有效治疗剂量，提高药物利用率，降低神经毒性风险，具有长效镇痛作用，可用于疼痛治疗。

Description

一种长效罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种长效罗哌卡因药物组合物，及其制备方法，以及其用于制备治疗术后疼痛的药物的用途。所述药物组合物具有可控的释放行为和缓释效果，可显著降低药物的血浆峰浓度，维持稳定的体内血药浓度，延长有效治疗时间，降低有效治疗剂量，提高药物利用率，降低神经毒性风险，具有长效镇痛作用，可用于治疗术后疼痛。
背景技术
术后疼痛，是在刺激中枢神经系统的超敏性手术过程中对软组织创伤的综合响应，属于急性疼痛，会对患者的各器官功能产生重大影响，引起一系列的病理生理参数发生改变，并导致各种并发症，严重影响了患者的术后康复，使患者的生命健康受到影响。
术后镇痛不仅可以减轻患者术后疼痛，还能稳定患者各项生理指标，可降低手术期并发症的产生几率，可改善预后并对缩短住院时间有着显著影响。
局部麻醉药通过抑制神经细胞钠离子通道，能在用药局部可逆性地阻断神经冲动的发生与传导，临床上常用于镇痛。
罗哌卡因是近几年新合成的一类酰胺类局部麻醉药，是布比卡因进一步优化的成果。与传统的局部麻醉药相比，罗哌卡因具有疗效作用时间长，疼痛治疗效果确切，心脏毒性小等优点，提示其在今后的临床应用将更加广泛。
罗哌卡因基本结构为1-丙基-2，6-盐酸哌啶酰胺类的左旋异构体，pH为7.4，pKa为8.1，脂溶性低，解离常数高。因而，它对C纤维的敏感性明显高于A纤维，具有明显的运动神经阻滞和感觉神经阻滞相分离的特点，即低浓度时只产生感觉神经阻滞，而对运动阻滞的影响极小并且是非进行性的，高浓度可产生感觉神经阻滞和运动神经阻滞。现代麻醉理论认为，术后充分镇痛的同时，保持患者一定的运动能力(即减少运动阻滞的发生)有利于其早期下床活动，促进胃肠道的蠕动和功能的恢复，可缩短住院时间。更重要的是，运动阻滞时伴随的较高的药物浓度可能会引起神经慢性毒性(Acute Med Surg.2017 Apr；4(2)：152-160)。因此，增加感觉神经阻滞而又尽量避免运动阻滞具有重要的临床意义。
目前罗哌卡因的临床制剂较单一，只有普通的盐酸盐或甲磺酸盐水溶液，且作用时间较短，难以满足术后疼痛的治疗要求，而多次给药不仅会导致患者顺应性差，还会引起血药浓度的峰谷效应，产生毒性反应。因此，开发一种安全、长效的罗哌卡因药物组合物具有重要的临床应用价值。
CN103142458B提供了一种罗哌卡因油溶液制剂组合物，其处方工艺简单，具有一定的缓释作用。实施例中涉及的药物组合物为罗哌卡因溶于由苯甲醇、苯甲酸苄酯、大豆油或蓖麻油组成的系统，但经考察，该组合物会导致注射部位的炎症反应，可能会带来神经炎症风险，且具有一定的局部刺激性风险，存在安全隐患。
CN104427977B提供了一种盐酸罗哌卡因的前体脂质体制剂及其制备方法，处方采用天然磷脂、非水载体及粘度调节剂乙醇，所得的前体脂质体制剂，提高了载药量，延长了药效持续时间。但该制剂粘度大，通针性差，给临床使用带来不便。同时，其药物有效生物利用度较低，会导致药物的浪费。
CN109316602A提供了一种由局部麻醉药、非甾体抗炎药、溶媒和缓释材料组成的复方缓释递药系统，虽具有一定的缓释镇痛效果和促进伤口愈合的功能，但非甾体抗炎药具有封顶效应，且存在容易引起胃肠道不良反应、神经系统和心血管系统毒性的缺点。同时，其有机溶剂比例较大，达30～40％，易引起注射部位的刺激性，存在安全隐患。
CN108743952A提供了一种磷脂-混溶剂-油为载体的局部麻醉药缓释制剂与制备方法，其采用苯甲酸苄酯、乙醇和苯甲醇为溶剂，溶剂总量高达40～50％，易引起注射部位的刺激性和全身不良反应，存在安全隐患。
WO2019046293A1提供了一种麻醉剂的缓释组合物，包括一种局部麻醉剂和一种或多种脂质混合物(如磷脂或胆固醇)，采用一步冻干法制备成脂质基质，再用缓冲液水化形成；US2015250724A1提供了一种长效控释局部麻醉剂的脂质体制剂，通过将水和有机相混溶，加入磷脂和胆固醇形成乳液，使乳液与第二水相溶液进行外部溶液交换形成脂质体，上述2个专利制备工艺均较复杂且长期放置时存在稳定性问题。
CN106535886A提供了一种由酰胺型局部麻醉剂、烯醇酸非甾体抗炎药和输送载体组成的递药系统，用于治疗急性或慢性疼痛。同样，非甾体抗炎药具有封顶效应，且存在容易引起胃肠道不良反应、神经系统和心血管系统毒性的缺点。另外，输送载体由聚原酸酯、极性非质子溶剂和粘度降低剂甘油三酸酯组成，所得组合物的粘度较大，通针性较差，临床给药便利性差。
另外，据文献Anesth Analg.2006 Sep；103(3)：608-14报道，当神经纤维长时间暴露较低浓度的局部麻醉药时，会导致神经突的生长显著延迟，肌动蛋白的轴突运输受到破坏，对神经纤维造成损伤，会产生例如神经炎症或神经纤维化等症状。
目前，以上专利文献中均采用本领域常用的辅料，所得组合物虽具有一定的缓释效果，但存在药物有效利用度低、注射部位刺激性大、安全性隐患大、通针性差、工艺复杂、稳定性差等缺点。本发明的组合物在已有研究技术的基础上进行改进，加入适量的药效增强剂，不仅能保持组合物的缓释效果和良好稳定性的特点，还能延长同剂量下常规缓释制剂的药效持续时间，并能降低相同镇痛药效下的有效治疗剂量，改善运动神经阻滞情况，提高用药安全性，这在本领域中未见报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种长效罗哌卡因药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述长效罗哌卡因药物组合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述长效罗哌卡因药物组合物的用途。
经调研，本发明人得知油性溶液能够提供改善的缓释效果。但罗哌卡因的盐类，在油脂中的溶解度较低，不能满足临床高剂量给药的需求。经尝试，本发明人在组合物中加入适量的药用磷脂，经过适宜的配制过程后，既能溶解罗哌卡因盐类，又能溶解罗哌卡因游离碱，且溶液稳定性和注射通针性良好。
基于此，本发明人制备了含有不同比例的药用磷脂的组合物，并在大鼠体内进行药效学考察，结果本发明人意外地发现，磷脂比例不同，得到的组合物在大鼠体内的药效持续时间有所不同，但相对于盐酸罗哌卡因注射液(商品名：耐乐品)均能显著延长药效持续时间。因此，在药物开发中，可根据临床上不同的治疗需求，设计相应的组合物，达到精准治疗的目的。
上述组合物虽较盐酸罗哌卡因注射液显著降低了血浆峰浓度，具有一定的缓释效果，但本发明人发现，组合物中的药物在大鼠体内的释放不完全，导致生物利用度尤其是有效生物利用度较低。未发挥药效作用的药物会滞留体内，这不仅会造成药物的浪费，还可能会引起神经纤维的慢性毒性。同时，在整个药效测定期间内，大鼠长时间存在脚部蜷缩且不着地(即运动阻滞)的现象，故该组合物的研发有待改进。
本发明中，有效治疗剂量R通过下式计算：
R＝A/Tt
其中，A为罗哌卡因药物的给药剂量，Tt为药物在体内的有效治疗时间。这里，药物在体内的有效治疗时间是指药效持续时间，通过药效实验测定。R值越小表明达到单位药效持续时间所需的药物剂量越小，即同等剂量下的药物的有效治疗时间越长。
通过研究，本发明人意外地发现，加入本发明所述的药效增强剂后药物组合物的药效持续时间显著延长，有效生物利用度提高，镇痛药效增强，有效治疗剂量R值显著减小，注射部位的刺激性明显减弱。达到相同的镇痛效果下，运动阻滞情况明显改善。
根据上述研究，本发明提供了一种长效罗哌卡因药物组合物。所述组合物在安全性、缓释效果及维持时间、药物利用率、运动阻滞情况改善等方面较盐酸罗哌卡因注射液和已报道的其他相关制剂均具有明显优势。
一方面，本发明提供了一种长效罗哌卡因药物组合物，所述药物组合物包含：罗哌卡因；药物溶剂；药用磷脂；药用油脂；药效增强剂，非必需的抗氧剂及非必需的酸碱调节剂，其中，所述药效增强剂可显著延长组合物的药效持续时间，同剂量下较常规缓释制剂可显著降低药物有效治疗剂量，优选地，所述药效增强剂选自ω-3脂肪酸及其代谢产物、富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质等中的一种或两种以上的组合，更优选地，所述药效增强剂在组合物中的用量范围为0.5％-10％。
优选地，本发明的药物组合物包含，基于组合物的总重，以重量百分比计，
约0.5％至约10％，优选约1％至约8％，更优选约1％至约5％的罗哌卡因；
约2％至约25％，优选约3％至约23％，更优选约5％至约20％的药物溶剂；
约8％至约55％，优选约10％至约50％，更优选约15％至约45％的药用磷脂；
约15％至约89％，优选约20％至约76％，更优选约22％至约60％的药用油脂；
约0.5％至约10％，优选约1％至约9％，更优选约2％至约8％的药效增强剂；
约0％至约1％，优选约0％至约0.5％，更优选约0％至约0.3％的抗氧剂；
约0％至约8％，优选约0％至约5％，更优选约0％至约3％的酸碱调节剂。
本发明的药物组合物中，所述罗哌卡因主要包括罗哌卡因游离碱及其盐类，可以是它们中的一种、两种或两种以上的组合物。优选地，所述的盐类可以是例如盐酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐等。
本发明的药物组合物中，优选地，所述药物溶剂可为单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合物。所述药物溶剂的实例包括但不限于苯甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、液态聚乙二醇、二甲基乙酰胺、单乙酸甘油酯、聚乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙基醚、乳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸苄酯，或其两者以上的混合物，更优选地，所述药物溶剂为选自苯甲醇、丙二醇、乙醇中的一种或多种。
本发明的药物组合物中，所述抗氧剂用于防止或减缓组合物的氧化降解，其可以是本领域中可以用于本发明药物组合物体系的任何抗氧剂，只要其对于罗哌卡因的药物活性没有明显不利影响即可，例如其可以为选自半胱氨酸、a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸、丁羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚、硫辛酸、茶多酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、谷胱甘肽中的一种或多种；优选为选自a-生育酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。
本发明的药物组合物中，所述酸碱调节剂用于调节组合物的酸碱性，其可以是本领域中可以用于本发明药物组合物体系的任何酸碱调节剂，只要其对于罗哌卡因的药物活性没有明显不利影响即可，例如其可以为选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸、氨丁三醇、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、盐酸、乙酸、无水枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、蛋氨酸、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或多种；优选为选自氨丁三醇、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺中的一种或多种。
本发明的药物组合物中，所述药用油脂可选自以下的一种或两种以上的组合：天然植物油(如蓖麻油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、花生油、玉米油、菜籽油、橄榄油、棉籽油)或者天然植物油经人工改进的半天然油脂(如：氢化蓖麻油)、油脂纯化物及相应衍生物；人工合成油脂，主要包括中链甘油三酸酯(例：辛酸甘油三酸酯、癸酸甘油三酸酯之一或二者混合物)、长链甘油三酸酯、三乙酸甘油酯或其他相应衍生物、油酸乙酯。
本发明的药物组合物中，所述药用磷脂可选自：天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂中一种或多种的组合。所述天然磷脂的实例包括但不限于蛋黄卵磷脂、大豆磷脂或其组合等；所述半合成磷脂的实例包括但不限于氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂或其组合等；所述合成磷脂的实例包括但不限于二棕酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酸、二棕酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种组合等。所述药用磷脂优选天然磷脂。
本发明的药物组合物中，所述药效增强剂可显著延长组合物的药效持续时间，同剂量下较常规缓释制剂可显著降低药物有效治疗剂量。优选地，本发明所述药效增强剂可选自ω-3脂肪酸及其代谢产物、富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的一种或两种以上的组合。
具体地，所述的ω-3脂肪酸及其代谢产物，主要指ω-3多不饱和脂肪酸及其代谢产物，如α-亚麻酸及其代谢产物二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或其组合。所涉及的α-亚麻酸为来源于植物的α-亚麻酸(ALA)，富含α-亚麻酸的物质可以是亚麻籽油、紫苏籽油、核桃油、阿甘油等植物油；富含EPA和DHA等α-亚麻酸代谢产物的物质可以是鱼油、紫菜油、藻油。所述富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质包括富含α-亚麻酸的物质、富含α-亚麻酸代谢产物二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的物质或其组合，优选地，所述富含α-亚麻酸的物质包括亚麻籽油、紫苏籽油、核桃油、阿甘油或其组合；所述富含α-亚麻酸代谢产物二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的物质包括鱼油、紫菜油和藻油或其组合。
本发明的药物组合物中，优选地，所述药效增强剂为选自富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的一种或多种，更优选地，所述药效增强剂为选自富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的二十碳五烯酸(EPA)含量不小于15％，且二十二碳六烯酸(DHA)含量不小于10％的物质中的一种或多种；特别优选地，所述药效增强剂为选自富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的二十碳五烯酸(EPA)含量不小于20％，且二十二碳六烯酸(DHA)含量不小于10％的物质中的一种或多种，还更特别优选为选自鱼油和紫菜油中的一种或多种。
本发明的长效罗哌卡因药物组合物，可使药物的血浆峰浓度较同剂量盐酸罗哌卡因注射液降低30％以上，优选降低50％以上，更优选降低60％以上；药效持续时间为12h以上，24h以上，甚至48h以上，例如可以是12-24h，24-48h，12-48h等；所述组合物的有效治疗剂量较常规缓释制剂可降低10％以上，优选降低20％以上，更优选降低30％以上；所述组合物和常规缓释制剂在达到相同的镇痛效果下，运动阻滞情况可改善20％，优选改善30％，更优选改善60％。
另一方面，本发明提供了上述长效罗哌卡因药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
处方量的罗哌卡因、处方量的药用油脂、处方量的药用磷脂和处方量的药效增强剂和非必需地，处方量的抗氧剂以及非必需地，处方量的酸碱调节剂、处方量的药物溶剂在过量的挥发性有机溶剂中分散均匀；
去除过量的挥发性有机溶剂，例如通过蒸发和/或真空泵干燥；
如果需要，补加药物溶剂至处方量，混匀。
在该方法中，药效增强剂、酸碱调节剂可以与罗哌卡因、抗氧剂、药物溶剂、药用油脂和药用磷脂同时加入或者先后加入，或者最后步骤加入。
本发明中，所述挥发性有机溶剂的实例，例如，包括但不限于，乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇等。
还一方面，本发明提供了上述长效罗哌卡因药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
将罗哌卡因加入药物溶剂，使罗哌卡因充分溶解，得到罗哌卡因溶液；
将药用磷脂与药用油脂充分混合均匀(氮气保护)，加入罗哌卡因溶液，混合均匀；
再将药效增强剂加入其中，混合均匀，过滤，即得。
非必需地，所述的抗氧剂和酸碱调节剂可在以上过程中任一步骤加入。
还一方面，本发明提供了上述长效罗哌卡因药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
将罗哌卡因溶于药物溶剂，得到罗哌卡因溶液；
加入药用磷脂，使其溶解均匀；
加入药用油脂与药效增强剂，混合均匀，过滤，即得。
非必需地，所述的抗氧剂和酸碱调节剂可在以上过程中任一步骤加入。
在一些实施方式中，所述组合物为澄清的溶液。
根据实际需要，在上述方法中还可以包括分装以及非必需的除菌或灭菌的步骤。所述除菌例如是过滤除菌。所述灭菌例如是湿热灭菌。
再一方面，本发明提供了上述长效罗哌卡因药物组合物在制备疼痛缓解药物中的用途。该组合物能可控地调节治疗疼痛的时间，可提供长效的镇痛效果。所述疼痛缓解药物可以为局部给药的各种剂型或包装试剂盒的形式，例如适合局部注射，如皮下或肌肉注射给药、或在切口直接滴入给药、或切口浸润给药、或在神经丛处给药、或通过关节腔注射，优选皮下注射给药，更优选皮下浸润给药的剂型或包装试剂盒的形式。
在一些实施方式中，所述疼痛为手术后疼痛。
在一些实施方式中，所述药物组合物提供了至少约12h的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物组合物提供了12和24h之间的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物组合物提供了至少约24h的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物组合物提供了24和48h之间的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物组合物提供了至少约48h的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物组合物提供了48和72h之间的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物组合物提供了至少约72h的疼痛缓解。
在一些实施方式中，所述组合物较未加药效增强剂和本发明范围外药效增强剂用量的组合物疼痛缓解时间具有显著优势。
本发明提供的长效罗哌卡因药物组合物可局部注射，如皮下或肌肉注射给药、或在切口直接滴入给药、或切口浸润给药、或在神经丛处给药、或通过关节腔注射，优选皮下注射给药，更优选皮下浸润给药。
本发明提供的长效罗哌卡因药物组合物每天需要服用的预期总量按活性药物计为5～1000mg，优选10～500mg。
术语解释
术语“罗哌卡因”是指罗哌卡因游离碱或罗哌卡因的药学上可接受的盐，这里，罗哌卡因游离碱可以是罗哌卡因游离碱的溶剂化物的形式，以及罗哌卡因的药学上可接受的盐可以是罗哌卡因的药学上可接受的盐的溶剂化物的形式，除非根据上下文另有解释。
术语“感觉神经阻滞”，是指任一感觉部位的神经末梢向中枢传导冲动的这一过程被阻滞，导致知觉丧失，可理解为感觉阻滞。本发明中特指痛觉丧失，本发明中的镇痛是指感觉神经被阻滞，药效指感觉神经被阻滞的效果。
术语“运动神经阻滞”，是指神经纤维向周围传出神经冲动并产生运动的这一过程被阻滞，表现为运动功能受损，活动受限，可理解为运动阻滞。
术语“有效治疗时间”，可理解为药物可发挥药效作用的持续时间，可理解为药效持续时间。
术语“有效治疗剂量”，是指达到单位有效治疗时间时，所需的药物剂量。
术语“常规缓释制剂”，可理解为和本发明有类似处方但不含药效增强剂的组合物，例如在CN104427977B中公开的前体脂质体制剂。
术语“组合物”，可理解为药物组合物、药物处方、药物组方、配方或药物制剂。
术语“生物利用度”，是指药物被吸收进入人体循环的速度与程度，本发明中是以血药浓度-时间曲线下面积(AUC)进行比较。
术语“起效浓度”，是指发挥药效作用的最小血药浓度，血药浓度大于该数值时，药物才可发挥药效，可理解为最小有效浓度、最低有效浓度。
术语“有效生物利用度”，是指大于起效浓度的血药浓度-时间曲线下面积。
本发明通过创造性地研究，提供了一种长效罗哌卡因药物组合物。该组合物对罗哌卡因游离碱和盐型药物均具有较好的溶解度，具有良好的注射通针性和可控的释放速率。和市售盐酸罗哌卡因注射液相比，该组合物显著降低了Cmax，提高了安全性。最关键的是，本发明的组合物可延长有效治疗时间，降低有效治疗剂量，且能提高生物利用度和有效生物利用度，确保药物在满足临床镇痛时间需求的同时，充分暴露药物，避免药物浪费，降低神经毒性的潜在风险。本发明的组合物能解决局部麻醉制剂临床治疗和安全性需求的问题，具有良好的应用前景。
与已有研究的罗哌卡因药物制剂相比，本发明具有如下优点：
1.本发明与同剂量的市售盐酸罗哌卡因注射液相比，可降低至少30％的血浆峰浓度，优选可降低至少50％的血浆峰浓度，更优选可降低至少60％的血浆峰浓度，提高了临床用药的安全性。
2.本发明的药物组合物，药效持续时间可达12h以上，优选可达24h以上，减少了重复给药次数，增加了患者的顺应性，降低了治疗成本。
3.本发明的药物组合物较常规缓释制剂可使药物释放更加完全，显著提高生物利用度和有效生物利用度，避免无效药物的长时间滞留，降低神经纤维受损的风险。
4.本发明的药物组合物，同剂量下较常规缓释制剂可显著延长药效时间，降低治疗成本。
5.在相同镇痛效果下，本发明的药物组合物较常规缓释制剂可改善运动阻滞情况，降低神经毒性，利于疼痛恢复。
6.本发明的药物组合物较常规缓释制剂可降低有效治疗剂量，在达到相同药效持续时间的情况下可降低药物使用剂量，提高药物利用率，避免药物浪费，降低毒性反应的发生风险。
7.本发明的药物组合物具有可控的药效持续时间，为罗哌卡因药物的开发和临床使用提供了按需选择的有益价值。
8.本发明的药物组合物的局部刺激性小，具有良好的生物相容性和安全性。
9.本发明与已研究的局部麻醉制剂相比，具有安全性好、生物利用度高、缓释效果可控、药物利用率高、神经毒性小、注射通针性良好的优点。
附图说明
图1显示对比例3的动物机械缩腿阈值考察结果。
图2显示对比例4和罗哌卡因药物组合物(组合物6、7、9、16、17、22)的动物机械缩腿阈值对比考察结果；与每组动物给药前的机械缩腿阈值相比，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
图3显示对比例4和罗哌卡因药物组合物(组合物6、7、9、16、17、22)的动物机械缩腿阈值对比考察结果；与对比例4的机械缩腿阈值相比，###P＜0.001，##P＜0.01，#P＜0.05。
图4显示生理盐水安慰剂、对比例4和罗哌卡因组合物(组合物6、7、9、16、17、22)的神经阻滞评分对比考察结果；与生理盐水安慰剂组的神经阻滞评分相比，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
图5显示本发明的罗哌卡因药物组合物(组合物9-1、9-2和9-3)的动物机械缩腿阈值对比考察结果；与每组动物给药前的机械缩腿阈值相比，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
图6显示对比例8、9和罗哌卡因药物组合物(组合物23、24和25)的动物机械缩腿阈值对比考察结果；与每组动物给药前的机械缩腿阈值相比，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
图7和图8显示本发明的罗哌卡因药物组合物(组合物7、9、17)和对比例3、4的体内药代(PK)考察结果。
图9显示本发明的罗哌卡因药物组合物7的药效和药代的关系图。
图10显示本发明组合物8和对比例7在注射部位的刺激性考察结果。
图11显示未注射组、对比例3、对比例5和本发明罗哌卡因组合物(组合物7、9)的注射部位组织病理学观察结果。
具体实施方式
通过下列实施例和实验例进一步对本发明组方、制备方法、用途进行说明，但不作为对本发明的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括本发明的范围内。
实施例
对比例1和2：
按照表1所列处方，将药用油脂和药物溶剂混合均一，加入罗哌卡因药物，涡旋、超声，得到浑浊不透明的液体；
尝试将罗哌卡因药物先溶解于药物溶剂中，此时溶解过程较迅速，再加入处方量的药用油脂，涡旋，立刻呈现白色浑浊现象。
表1.药物组合物处方
对比例3：盐酸罗哌卡因注射液
称取处方量的盐酸罗哌卡因原料药、氯化钠至西林瓶中，加入纯化水，涡旋并超声，溶解澄清后得到均一的溶液，调节pH值为4.0～6.0，即为盐酸罗哌卡因注射液。
表2.对比例3处方
处方 比例
盐酸罗哌卡因 10mg/ml
氯化钠 7.1mg/ml
纯化水 适量
对比例4：CN104427977B的前体脂质体制剂(常规缓释制剂)
将处方量的盐酸罗哌卡因一水合物、卵磷脂PL-90G、蓖麻油、盐酸半胱氨酸加至预称重的圆底烧瓶中，称重，加入过量的无水乙醇，将烧瓶放置水浴超声波中，超声使磷脂完全分散，且各组分完全溶解，且保证无水乙醇的量超过需要的最终量。此时将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇的量小于或等于6％。使烧瓶冷却至室温，如果必要，再加入无水乙醇直至达到6％，混匀，将内容物转移至玻璃小瓶中，室温保存。
表3.对比例4处方
处方 比例(w/w)
盐酸罗哌卡因一水合物 4.78％
卵磷脂PL-90G 53.91％
蓖麻油 35.21％
无水乙醇 6.0％
盐酸半胱氨酸 0.1％
对比例5：CN103142458B的油溶液制剂
称取处方量的罗哌卡因游离碱至西林瓶中，加入苯甲醇和苯甲酸苄酯，搅拌使药物完全溶解，然后加入大豆油，搅拌均匀得到澄清的油性溶液。
表4.对比例5处方
处方 比例
罗哌卡因游离碱 30mg/ml
大豆油 75％(v/v)
苯甲酸苄酯 15％(v/v)
苯甲醇 10％(v/v)
对比例6：CN109316602A提供的制剂
称取处方量的罗哌卡因游离碱和帕瑞昔布，依次加入处方量的苯甲醇、苯甲酸苄酯和乙醇，振摇搅拌至完全溶解，再加入处方量的卵磷脂E80，搅拌振摇至完全溶解，加入适量的蓖麻油，摇匀。分别在2～8℃和室温条件下放置5h，两种条件下均观察到明显的针状物析出现象。
表5.对比例6处方
处方 比例(w/w)
罗哌卡因游离碱 8％
帕瑞昔布 3％
卵磷脂E80 26％
苯甲酸苄酯 15％
苯甲醇 10％
乙醇 10％
蓖麻油 28％
对比例7：CN109316602A提供的制剂
称取处方量的罗哌卡因游离碱和帕瑞昔布，依次加入处方量的苯甲醇、苯甲酸苄酯和乙醇，盖塞，搅拌至完全溶解，再加入处方量的蛋黄卵磷脂PC-98T，搅拌至完全溶解，加入适量的大豆油至处方量，搅拌混匀。
表6.对比例7处方
处方 用量
罗哌卡因游离碱 3％w/v
帕瑞昔布 1.5％w/v
乙醇 10％v/v
苯甲酸苄酯 20％v/v
苯甲醇 10％v/v
蛋黄卵磷脂PC-98T 20％w/v
大豆油 加至100％v/v
对比例8和9：
将处方量的盐酸罗哌卡因、丙二醇、大豆卵磷脂S100、蓖麻油、葡甲胺加至预称重的圆底烧瓶中，称重，加入过量的无水乙醇，将烧瓶放置水浴超声波中，超声使各组分完全溶解。此时将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽。使烧瓶冷却至室温，加入处方量的鱼油，混匀，将内容物转移至玻璃小瓶中，室温保存。
表7.对比例8和9的处方信息
处方 对比例8比例(w/w) 对比例9比例(w/w)
盐酸罗哌卡因 4.5％ 4.5％
大豆卵磷脂S100 42％ 42％
蓖麻油 38.2％ 23.2％
丙二醇 15％ 15％
鱼油3322型 / 15％
葡甲胺 0.3％ 0.3％
实施例1
制备长效药物组合物
表8的组合物的制备过程：将处方量的罗哌卡因加入药物溶剂中，搅拌至溶解，得到药物溶液；将药用磷脂加入至相应的药用油脂中，高速剪切至药用磷脂完全溶解；在其中加入药物溶液，搅拌均匀，再加入药效增强剂，搅拌，得到含药溶液，过滤分装，充氮，密封，然后湿热灭菌，得到澄清透明的液体。
表8.药物组合物处方
结果显示，加入适量的药用磷脂后制备所得组合物均澄清透明，达到了改善药物在组合物体系中溶解度的目的。
表9组合物的制备过程：将处方量的罗哌卡因溶于药物溶剂中，得到药物溶液；加入药用磷脂，搅拌至药用磷脂完全溶解；再加入药用油脂与药效增强剂，搅拌至均匀，得到含药溶液，过滤分装，充氮，密封，然后湿热灭菌，得到澄清透明的液体。
表9.药物组合物处方
表10的组合物的制备过程：称取处方量的罗哌卡因药物、药用油脂、药用磷脂、药物溶剂、药效增强剂至预称重的圆底烧瓶中，称重，加入过量的无水乙醇，后将烧瓶放置水浴超声波中，超声使磷脂完全分散，且各组分完全溶解。此时将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽。若有需要，补加乙醇至处方量，并混匀。所得药液过滤分装，充氮，密封，得到澄清透明的液体。
表10.药物组合物处方
表11的组合物的制备过程：称取处方量的罗哌卡因药物、药用油脂、药用磷脂、药物溶剂、抗氧剂、药效增强剂和酸碱调节剂至预称重的圆底烧瓶中，称重，加入过量的无水乙醇，后将烧瓶放置水浴超声波中，超声使磷脂完全分散，且各组分完全溶解。此时将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽。所得药液过滤分装，充氮，密封，然后湿热灭菌，得到澄清透明的液体。
表11.药物组合物处方
表12的组合物的制备过程：称取处方量的罗哌卡因药物、药用油脂、药用磷脂、药物溶剂、药效增强剂和酸碱调节剂至预称重的圆底烧瓶中，称重，加入过量的无水乙醇，后将烧瓶放置水浴超声波中，超声使磷脂完全分散，且各组分完全溶解。此时将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽。所得药液过滤分装，充氮，密封，然后湿热灭菌，得到澄清透明的液体。
表12.药物组合物处方
处方(w/w) 组合物23 组合物24 组合物25
罗哌卡因药物 4.5％盐酸罗哌卡因 4.5％盐酸罗哌卡因 4.5％盐酸罗哌卡因
药用油脂 33.2％蓖麻油 33.2％蓖麻油 33.2％蓖麻油
药用磷脂 42％大豆卵磷脂S100 42％大豆卵磷脂S100 42％大豆卵磷脂S100
药效增强剂 5％鱼油3322型 5％鱼油1812型 5％藻油
溶剂 15％丙二醇 15％丙二醇 15％丙二醇
酸碱调节剂 0.3％葡甲胺 0.3％葡甲胺 0.3％葡甲胺
现象 澄清透明 澄清透明 澄清透明
实验例
实验例1稳定性考察
将制备实施例1的药物组合物放置观察外观，以判断其稳定性情况。若无可见的析出物，则可认为组合物的放置稳定性良好。
表13.药物组合物的稳定性考察结果
结果显示，所制备的组合物均呈现澄清透明，说明其放置稳定性良好。而CN109316602A提供的制剂(即对比例6)放置5h即有明显析出现象，显示稳定性不佳。
选择部分所述组合物放置相应条件，按照如下方法检测含量和有关物质总量变化。
检测仪器：
高效液相色谱仪1260，美国安捷伦技术有限公司。
检测条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(4.6mm×150mm，5μm，美国安捷伦技术有限公司)；流动相为乙腈-磷酸氢二钠缓冲液(磷酸调节pH＝8.0)的溶液，流速为1ml/min，柱温为30℃，检测波长为240nm。
配制方法：
供试品溶液：精密称取供试品适量至量瓶中，加入甲醇溶解并定容至刻度线，涡旋超声得到供试品溶液；
含量对照品溶液：称取适量的罗哌卡因药物对照品于容量瓶中，精密称定，甲醇溶解并定容至刻度线，即得含量对照品溶液。
有关物质对照品溶液：精密移取供试品溶液1ml至100ml量瓶中，加入甲醇稀释至刻度线，即得有关物质测定对照品溶液。
精密取上述溶液注入液相色谱仪，以外标法计算含量，自身稀释对照法计算有关物质，并计算有关物质总量。结果见表14。
表14.组合物的含量和有关物质测定结果
结果显示，本发明的组合物在加速和长期条件下放置6月后，含量和有关物质未发生显著变化。
以上研究结果表明，本发明的组合物的稳定性良好。
实验例2药物组合物的通针性测定
采用21G针头测定组合物的通针性，测定结果见表15。
表15.药物组合物的粘度测定结果
组合物 注射通针性
组合物3至组合物25 粘度适中，能顺利通过21G针头
对比例4 推注困难，粘度大，注射通针性差
对比例5 粘度较小，能顺利通过21G针头
结果显示，本发明涉及的组合物具有适宜的注射通针性；而对比例4推注困难，注射通针性极差。
实验例3
在下面的实验描述中，给药剂量均是指按照制剂中的活性成分的盐酸盐的量(即，在使用游离碱的情况下，折算为盐酸盐)计算的剂量。
长效药物组合物的体内药效考察(1)
实验动物：雄性SD大鼠，200-300g，适应性饲养3天，并每天测定基础阈值。
实验分组与给药剂量：依照基础阈值随机分组，每组6只。将不同的组合物(或对比例组合物)分别注射入大鼠足跖皮下组织(给药体积范围为0.10～0.35ml)。采用von Frey纤维丝测痛仪测定疼痛阈值并考察运动阻滞情况。
药效实验给药剂量见表16。
表16.药物组合物体内药效学考察的给药剂量信息
*1：本发明在实施药效试验时，曾尝试将对比例3的剂量设置更高，结果发现大鼠在注射15mg/kg对比例3后立刻出现惊厥和抽搐现象，随后发生死亡。此现象的直接原因是血药浓度过高出现的中毒反应。而本发明组合物中的大鼠未出现中毒现象，说明本发明组合物较对比例3能提高安全性。
感觉神经阻滞：
检测方法，von Frey针刺-抬足法：大鼠在笼中自由活动，固定活动空间，待其安静后，采用von Frey纤维丝刺激大鼠脚掌，测定大鼠的机械缩腿阈值。机械缩腿阈值越高，表明感觉神经阻滞的效果越好。
评价方法：使用配对t检验将每组动物的机械缩腿阈值与给药前比较，采用非配对t检验将每组动物的机械缩腿阈值与对比例4比较，P＜0.05表示具有统计学差异，P＜0.01及P＜0.001表示具有显著统计学差异。
测定时间：由于在实验过程中发现对比例3的感觉神经阻滞维持时间较短，最多维持至3h左右，故对比例3的测定时间为0.5h、1h、2h、2.5h、3h。而长效组合物的测定时间若按照此设置，则会导致时间点过于密集，可能会对大鼠的行为产生影响。故长效组合物的时间点设置较对比例3更稀疏。结果见图1～3。
图1～2显示，和给药前的机械缩腿阈值相比，对比例3和4在大鼠体内的感觉神经阻滞持续时间分别为2h和约30h，本发明的组合物6、7、9、16、17和22的感觉神经阻滞维持时间分别为48h、48h、72h、54h、72h和54h。可见，在相同剂量下，本发明的组合物和对比例4相比，感觉阻滞持续时间可至少延长60％。
图3显示，和对比例4相比，组合物6在36～48h、组合物7在36～48h、组合物9在36～72h、组合物16在36～54h、组合物17在36～72h、组合物22在36～54h的机械缩腿阈值均有显著差异，表明本发明组合物较对比例4的药效强度显著增加，组合物的药效持续时间较对比例4具有显著优势。
根据组合物的感觉神经阻滞持续时间，计算各组合物的有效治疗剂量，结果见表17。
表17.药物的有效治疗剂量计算结果
参数 对比例3 对比例4 组合物6 组合物7 组合物9 组合物16 组合物17 组合物22
R 6.5 1.5 0.9 0.9 0.6 0.8 0.6 0.8
备注：R＝A/Tt，其中，A为罗哌卡因药物的给药剂量，Tt为药物在体内的有效治疗时间，R为有效治疗剂量。
可见，组合物6、7、9、16、17和22的有效治疗剂量R较对比例3、4可至少降低40％，表明达到同样的有效治疗时间，本发明的组合物消耗药物剂量更小，可避免临床上药物的浪费和过多药物导致的毒性反应。另外，本发明的药物组合物具有可控的疼痛缓解时间，为药物开发提供了按需选择的有益价值。
运动神经阻滞：
在测定感觉神经阻滞的同时，采用四级评分法对各组大鼠的运动神经阻滞情况进行评价。得分越高，表明运动神经阻滞的情况越严重。
1级(代表无运动阻滞，以数值1表示)：大鼠爪子可正常着地、且负重正常，未有无力的情况；
2级(代表发生轻微运动阻滞，以数值2表示)：大鼠爪子可正常着地，但有轻微无力的情况；
3级(代表发生完全运动阻滞，以数值3表示)：大鼠爪子偶尔着地且有无力情况；
4级(代表发生完全运动阻滞，以数值4表示)：大鼠爪子完全不着地且有严重的无力情况。
评价方法：使用非配对t检验将每组动物的运动神经阻滞得分情况与生理盐水安慰剂组比较，P＜0.05表示具有统计学差异，P＜0.01及P＜0.001表示具有显著统计学差异，结果见图4。
运动神经阻滞和感觉神经阻滞的持续时间对比结果见表18。
表18.组合物的感觉神经阻滞和运动神经阻滞比较结果
组合物 运动阻滞持续时间/感觉神经阻滞持续时间
对比例4 1.60
组合物6 1.17
组合物7 0.88
组合物9 0.67
组合物16 0.89
组合物17 0.67
组合物22 0.89
基于组合物的运动神经阻滞持续时间/感觉神经阻滞持续时间的比值结果，表明若达到相同的感觉神经阻滞持续时间，组合物的运动阻滞持续时间较对比例4可缩短至少20％。显示本发明组合物较对比例4改善了运动神经阻滞情况，意味着本发明组合物在满足临床镇痛需求的情况下，不会增加神经受损的风险，具有更高的安全性。
长效药物组合物的体内药效考察(2)
在组合物9的基础上，变化药物浓度和给药剂量，采用药效考察(1)的方法测定相应组合物的感觉神经阻滞情况。组合物及给药剂量信息见表19，感觉神经阻滞结果见图5。
表19.组合物的处方和给药剂量信息
组合物9-1、9-2、9-3在体内的感觉阻滞持续时间分别为24h，36h和48h。可见，不同的药用剂量可达到不同的疼痛缓解时间，为临床的按需选择提供便利。
经计算，组合物9-1、9-2、9-3的有效治疗剂量R分别为0.6、0.7和0.7，均显著低于对比例4的常规缓释制剂，说明本发明组合物提高了药物的利用率。
长效药物组合物的体内药效考察(3)
变化组合物中药效增强剂的比例和型号，采用药效考察(1)的方法测定相应组合物对动物的感觉神经阻滞情况。组合物及给药剂量信息见表20，感觉神经阻滞结果见图6和表21。
表20.组合物的处方和给药剂量信息
组合物 剂量mg/kg
对比例8 45
对比例9 45
组合物23 45
组合物24 45
组合物25 45
图6显示，对比例8、9和组合物23、24、25在大鼠体内的感觉神经阻滞持续时间分别为30h、30h、72h、54h和48h。可见，在相同剂量下，组合物23～25(含5％药效增强剂)较对比例8(不含药效增强剂)及对比例9(含15％药效增强剂)的感觉阻滞持续时间可至少延长60％。鱼油3322型中包含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量分别为约33％和约22％，鱼油1812型中包含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量分别为约18％和约12％，藻油中的二十二碳六烯酸的含量为约35％，不含二十碳五烯酸。在含有相同比例的药效增强剂下，组合物23、24和25的感觉神经阻滞持续时间依次缩短，说明组合物中的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量会影响药效持续时间，同时含有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸两种脂肪酸的药效学结果更优。
表21.组合物的机械阈值结果
备注：#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001v.s.对比例8；&p＜0.05，&&p＜0.01，&&&p＜0.001v.s.对比例9
表21结果显示，和对比例8及9相比，组合物23～25在24h或24h后的不同时间点的机械缩腿阈值具有显著差异，表明组合物的药效持续时间较对比例8、9具有显著优势。表明药效增强剂通过一定的机制达到了预料不到的效果。
根据组合物的感觉神经阻滞持续时间，计算各组合物的有效治疗剂量，结果见表22。
表22.药物的有效治疗剂量计算结果
参数 对比例8 对比例9 组合物23 组合物24 组合物25
R 1.5 1.5 0.6 0.8 0.9
备注：R＝A/Tt，其中，A为罗哌卡因药物的给药剂量，Tt为药物在体内的有效治疗时间，R为有效治疗剂量。
可见，本发明的组合物的有效治疗剂量较对比例8和9至少降低了40％，说明本发明组合物可提高药物利用率。
实验例4
在下面的实验描述中，给药剂量均是指按照制剂中的活性成分的盐酸盐的量(即，在使用游离碱的情况下，折算为盐酸盐)计算的剂量。
长效药物组合物的体内药代动力学考察
将所得的药物组合物，皮下注射至雄性SD大鼠，定时取血，采用LC-MS法测定血浆中药物的含量，考察体内的药代动力学情况。
实验动物：雄性SD大鼠，200～300g，来源：中国科学院上海药物研究所；
实验分组：将大鼠按照下表随机分组，每组6只；
给药制剂与剂量信息见表23。
表23.药物组合物的体内药代动力学实验的给药剂量信息
组合物 剂量/mg/kg
对比例3 13
对比例4 45
组合物7 45
组合物9 45
组合物17 45
实验过程：皮下注射，在预定的时间点，通过大鼠眼眶取血0.5ml置于肝素钠抗凝的离心管中，3000rpm离心10min，分离血浆，经LC-MS法检测血药浓度。
计算组合物的药代动力学(PK)参数，采用t检验对结果进行统计分析，结果见表24及图7～8。
表24.药物组合物的PK参数
备注：AUC为生物利用度，AUCt为有效生物利用度。
备注：*p＜0.05**p＜0.01***P＜0.001v.s.对比例4。
表24结果显示，组合物7、9和17较同剂量的对比例3的Cmax降低了至少70％，和对比例4相比，组合物7和9生物利用度和有效生物利用度均显著提高。
结合药效考察结果和PK曲线，拟合做图得到图9，显示出本发明组合物在体内的血药浓度和药效关联性良好，意味着本发明组合物在药物研究和临床使用中具有较强的可控性。
根据实验例3的药效实验结果，且由于本发明组合物具有良好的血药浓度-药效关联性，结合组合物7、9、17的药效持续时间分别为48h、72h和72h，推断盐酸罗哌卡因在大鼠体内的起效浓度约为20ng/ml(对比例3注射至体内后，药物快速入血，导致其血药浓度与局部药效的关联性不佳，故20ng/ml的起效浓度对于对比例3不适用)。如图7显示，在起效浓度以下的药物即为无效药物浓度，对比例4在30h左右的血药浓度即到达无效浓度，且其总体生物利用度和有效生物利用度较低，说明部分药物未能有效发挥药效，在体内以低浓度滞留较长时间，这无疑会带来较高的神经毒性风险。而组合物7、9和17较对比例4在镇痛的需求时间内(例如48h或72h)，将药物充分暴露，减少了药物以无效形式滞留体内的持续时间。同时，组合物7、9和17的生物利用度和有效生物利用度均有提高，说明本发明组合物在体内释放较完全，能充分发挥药效，提高药物利用率，并降低神经毒性风险，提高用药安全性。
综上，本发明组合物较同剂量的对比例3(盐酸罗哌卡因注射液)能降低至少70％Cmax。和常规缓释制剂相比，本发明的组合物的药物释放更加完全，生物利用度和有效生物利用度均有显著提高，可减小药物以无效形式滞留体内的持续时间，提高药物利用率，降低由神经纤维长时间暴露于较低药物浓度中所带来的毒性风险。另外，在具有相同镇痛效果的情况下，本发明组合物较常规缓释制剂能改善运动阻滞情况，降低神经毒性，在临床使用中具有重要意义。本发明中的药效增强剂在一定比例情况下，可发挥意想不到的效果。
实验例5
在下面的实验描述中，给药剂量均是指按照制剂中的活性成分的盐酸盐的量(即，在使用游离碱的情况下，折算为盐酸盐)计算的剂量。
注射部位的刺激性考察
将组合物8和对比例7分别注射入大鼠足跖皮下组织，在给药后24h，观察注射部位的刺激性情况。给药剂量信息见表25，结果见图10。
表25.组合物给药剂量信息
组合物 剂量
组合物8 45mg/kg
对比例7 45mg/kg
结果显示，给药后24h，对比例7的注射部位皮肤出现明显的发黑甚至轻微溃烂的现象，显示刺激性较大，而本发明组合物注射部位除有轻微红肿外，其他无明显异常，表明本发明组合物较对比例7具有更好的注射部位耐受性和安全性。
实验例6
在下面的实验描述中，给药剂量均是指按照制剂中的活性成分的盐酸盐的量(即，在使用游离碱的情况下，折算为盐酸盐)计算的剂量。
注射部位的组织病理学观察
皮下注射13mg/kg对比例3，45mg/kg对比例5、组合物7和组合物9至大鼠，于给药后的48h，将大鼠安乐死，使用解剖刀解离注射部位的组织样品。取样大小需覆盖给药部位组织大小，用生理盐水冲洗样品后，将样品固定在缓冲的福尔马林中。用脱水剂二甲苯进行脱水处理，后将组织样品包埋在石蜡中，使用冷冻切片机将组织样品切成薄片(5μm组织切片)，置于载玻片。用苏木精-伊红染色后获得组织切片。用显微镜观察组织形态学和免疫组织学情况。结果见图11。
结果显示，组合物7、组合物9，未注射组及对比例3的组织切片无明显异样，而对比例5中出现了明显的炎症细胞浸润，注射部位的刺激情况较严重。说明本发明的组合物安全性良好，较常规缓释剂能减轻注射部位的刺激情况。
据文献Acute Med Surg.2017 Apr；4(2)：152-160报道，神经毒性一般会在给药部位附近的神经纤维周围观察到炎症以及反应性纤维化，在组织病理学评估中，主要为浸润细胞(包括巨噬细胞、异物巨细胞、淋巴细胞和浆细胞)的浸润。本发明的组合物较对比例5显著减弱了注射部位的刺激性反应，表明本发明组合物对于降低神经毒性具有积极的作用。

Claims (18)

1.一种长效罗哌卡因药物组合物，所述药物组合物包含：基于组合物的总重，以重量百分比计，0.5％至10％的罗哌卡因；2％至25％的药物溶剂；8％至55％的药用磷脂；15％至89％的药用油脂；0.5％至10％的药效增强剂；0％至1％的抗氧剂；及0％至8％的酸碱调节剂，
其中，所述药效增强剂为选自富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的二十碳五烯酸含量不小于15％且二十二碳六烯酸含量不小于10％的物质中的一种或多种，或者所述药效增强剂选自亚麻籽油、紫苏籽油、鱼油、紫菜油、藻油、核桃油、阿甘油或其组合，
其中，所述药用油脂为选自蓖麻油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、花生油、玉米油、菜籽油、橄榄油、棉籽油、中链甘油三酸酯中的一种或两种以上的组合，
其中，所述药物溶剂为选自苯甲醇、乙醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和液态聚乙二醇中的一种或多种，
其中，所述药物组合物通过皮下或肌肉注射给药、或在切口直接滴入给药、或切口浸润给药、或在神经丛处给药、或通过关节腔注射来施用。
2.根据权利要求1所述的长效罗哌卡因药物组合物，其中，所述药物组合物包含，基于组合物的总重，以重量百分比计，
1％至8％的罗哌卡因；
3％至23％的药物溶剂；
10％至50％的药用磷脂；
20％至76％的药用油脂；
1％至9％的药效增强剂；
0％至0.5％的抗氧剂；
0％至5％的酸碱调节剂。
3.根据权利要求1所述的长效罗哌卡因药物组合物，其中，所述药物组合物包含，基于组合物的总重，以重量百分比计，
1％至5％的罗哌卡因；
5％至20％的药物溶剂；
15％至45％的药用磷脂；
22％至60％的药用油脂；
2％至8％的药效增强剂；
0％至0.3％的抗氧剂；
0％至3％的酸碱调节剂。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的长效罗哌卡因药物组合物，其中，
所述药效增强剂为选自富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的二十碳五烯酸含量不小于20％且二十二碳六烯酸含量不小于10％的物质中的一种或多种，或者所述药效增强剂为选自鱼油和紫菜油中的一种或多种。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的长效罗哌卡因组合物，其中，
所述罗哌卡因选自罗哌卡因游离碱及其盐类；和/或
所述抗氧剂为选自半胱氨酸、α-生育酚、α-生育酚醋酸酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸、丁羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚、硫辛酸、茶多酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、谷胱甘肽中的一种或多种；和/或
所述酸碱调节剂为选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸、氨丁三醇、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、盐酸、乙酸、无水枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、蛋氨酸、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的长效罗哌卡因组合物，其中，
所述药物溶剂为选自苯甲醇、丙二醇、乙醇中的一种或多种；
所述抗氧剂为选自α-生育酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、半胱氨酸中的一种或多种；
所述酸碱调节剂为选自氨丁三醇、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺中的一种或多种。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的长效罗哌卡因组合物，其中，所述中链甘油三酸酯选自辛酸甘油三酸酯、癸酸甘油三酸酯之一或二者混合物。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的长效罗哌卡因组合物，其中，所述药用磷脂为选自：天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的长效罗哌卡因组合物，其中，所述天然磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂及其组合；所述半合成磷脂选自氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂或其组合；所述合成磷脂为选自二棕酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酸、二棕酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的长效罗哌卡因组合物，其中，所述药物组合物使药物的血浆峰浓度较同剂量盐酸罗哌卡因注射液降低30％以上；药效持续时间达12h以上。
11.根据权利要求10所述的长效罗哌卡因组合物，其中，所述药物组合物使药物的血浆峰浓度较同剂量盐酸罗哌卡因注射液降低50％以上。
12.根据权利要求10所述的长效罗哌卡因组合物，其中，所述药物组合物使药物的血浆峰浓度较同剂量盐酸罗哌卡因注射液降低60％以上。
13.根据权利要求10所述的长效罗哌卡因组合物，其中，药效持续时间达24h以上。
14.根据权利要求10所述的长效罗哌卡因组合物，其中，药效持续时间达48h以上。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的长效罗哌卡因药物组合物在制备疼痛缓解药物中的用途。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的长效罗哌卡因药物组合物在制备用于治疗术后疼痛的药物中的用途。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中，所述长效罗哌卡因药物组合物每天需要服用的预期总量按活性药物计为5～1000mg。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述长效罗哌卡因药物组合物每天需要服用的预期总量按活性药物计为10～500mg。
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