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CN114886945B - 一种调节嘌呤代谢的超分子药物及其应用 - Google Patents

一种调节嘌呤代谢的超分子药物及其应用 Download PDF

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CN114886945B CN202210504187.3A CN202210504187A CN114886945B CN 114886945 B CN114886945 B CN 114886945B CN 202210504187 A CN202210504187 A CN 202210504187A CN 114886945 B CN114886945 B CN 114886945B
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Abstract

本发明公开了一种调节嘌呤代谢的超分子系统及其应用，该超分子系统由活性主体单元成分、活性保护单元成分和辅助单元成分组成。活性主体单元成分为原料芒果叶与槐花、槐米、苦荞麦制备的有机颗粒，活性保护单元成分是用于与有机颗粒通过弱的疏水相互作用力、范德华力相互作用形成立体环状结构超分子的β‑环糊精，辅助单元成分黏附或游离在所述超分子外部。本发明所述的超分子系统，将来源于原料的有机颗粒聚合在一起，与多组分直接混合体系相比，溶解度改善、稳定性好，并耐受多组分化合物之间的化学反应和光照、高温、氧、金属离子等因素的影响，不仅保留了原料的生物活性，而且取得了更好的嘌呤代谢调节效果。

Description

一种调节嘌呤代谢的超分子药物及其应用
技术领域
本发明涉及食品、保健品及生物医药产业，具体涉及调节嘌呤代谢的功能产品的开发。
背景技术
嘌呤代谢紊乱不仅影响核酸合成，还会影响尿酸代谢、蛋白质合成，是一些疾病发生的基础。在哺乳动物体内，腺嘌呤、鸟嘌呤和次黄嘌呤的嘌呤腺苷和脱氧腺苷在腺苷脱氨酶作用下进行腺苷酸脱氨酸催化脱氨，生成次黄嘌呤核苷或次黄嘌呤核苷酸。次黄嘌呤核苷、次黄嘌呤核苷酸进而水解成次黄嘌呤，并在黄嘌呤氧化酶催化下逐步氧化为黄嘌呤、尿酸。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢过程中的关键酶，其生物活性、抑制活性和抗氧化活性是嘌呤代谢检测的重要靶点。
“槐花”(豆科植物槐春夏季开花时采收)、“槐米”(豆科植物槐春夏季花蕾形成时采收)，其性味苦，皆属药食同源原材料，两者均具有凉血止血、清肝泻火的功能。现代药学研究发现，槐花与槐米可以抗菌抗炎、解痉抗溃疡、降血脂，对心血管系统也有一定的药理作用。槐花与槐米所含成分基本相同，且生物活性成分种类多，主要包括三萜皂甙类、黄酮类、花油、鞣质、槐花米甲素、乙素和丙素等。其中芦丁、槲皮素是黄酮类化合物中含量较为丰富的两种活性化合物。
槐花、槐米对嘌呤代谢关键酶黄嘌呤氧化酶活性影响的研究较多，与金银花、栀子、荷叶等药食源性植物相比，槐花、槐米总黄酮含量高，但其抑制活性和抗氧化性低，活性甚至与总黄酮含量之间无正相关(苗苗等.12种市售食用花卉总黄酮含量及抗氧化活性的研究//妇幼与青少年营养进展学术研讨会及中国孕妇、乳母和0-6岁儿童膳食指南宣传推广会,2009.刘雪梅.具有XOI活性的食源性植物多酚提取物的筛选，降尿酸活性评价及功效因子靶向鉴定.华南理工大学,2019.)。部分动物模拟实验研究发现槐花、槐米化学提纯的纯度较高的单体成分或同结构类组分，具有降尿酸作用，但实验也表明，动物(例如小鼠)个体间血清尿酸值波动较大、尿酸分解快，由动物模型获得的降尿酸结果并不能反映出其在人体的真实结果。
芒果叶是漆树科常绿大乔木芒果的革质树叶。芒果叶中化学成分多样，主要包括黄酮类、皂苷、杨梅素、山奈酚、抗坏血酸、鞣酸、挥发油等。芒果叶可以固齿，有行气导滞、抗菌消炎等功效，也是一些重要化工原料的来源。现代药理研究表明芒果叶具有止咳平喘、调节糖脂代谢、抗氧化、抗菌、抗炎、镇痛等药理活性，临床上批准用于治疗慢性支气管炎等呼吸系统疾病。经小鼠体内降尿酸方面的研究发现，芒果提取物芒果苷的降尿酸作用与嘌呤代谢相关酶PRPS、PRPPAT和HGPRT的表达无关。在体外小鼠、大鼠等动物实验中，发现芒果苷降低黄嘌呤氧化酶活性的作用是间接的，即：芒果苷在体内代谢分解为1,3,6,7-四羟基氧杂蒽酮，1,3,6,7-四羟基氧杂蒽酮是起黄嘌呤氧化酶抑制作用的活性成分(杨华等.芒果苷代谢产物的合成及黄嘌呤氧化酶抑制活性研究.天然产物研究与开发,2015(08):1352-1356.张妍等.芒果苷、山柰酚和栀子苷对高尿酸血症小鼠的作用.西北药学杂志,2021,36(02):215-219.Sanugul K et al.Isolation of a human intestinal bacterium thattransforms mangiferin to norathyriol and inducibility of the enzyme thatcleaves a C-glucosyl bond.Biological&Pharmaceutical Bulletin,2005,28(9):1672-1678.)。但由于不同个体生化代谢存有差异，因此芒果苷起到的效果也差别明显。
苦荞麦中含有丰富的淀粉、黄酮类化合物、油酸、类胡萝卜素、胰蛋白酶抑制剂、叶绿素以及硒等矿物质。黄酮类化合物包括芦丁、山奈素、金丝桃甙、槲皮素等成分。苦荞麦药食同源，是已知的三降食品(降血压、降血糖、降血脂)。在一项人体随机对照试验中，进行连续4周苦荞麦饮食营养干预，与其饮食对照组相比，尿蛋白与肌酐比值(UACR)、尿素氮(UN)显著降低，而血尿酸无显著变化(p＝0.309)。这可能与苦荞麦黄酮同结构类组分比较单一、仅作用于肾脏中蛋白酪氨酸磷酸酶1B的表达有关。另外，在动物模拟实验中发现苦荞麦提取物具有改善血脂代谢紊乱、降糖的作用，而其调节嘌呤代谢的作用未见报道(Qiu J etal.Protective effect of tartary buckwheat on renal function in type2diabetics:a randomized controlled trial.Therapeutics&Clinical RiskManagement,2016,12:1721-1727.张欢.基于液-质联用技术对苦荞改善血脂代谢紊乱的代谢组学研究.上海应用技术大学,2018.贾岩等.苦荞水提取物对糖尿病模型大鼠降糖作用的代谢组学研究.营养学报,2017,39(002):177-182.)。
另外，目前芒果叶、槐花、槐米、苦荞麦的产品应用主要集中于从其所含众多生物活性成分中提取单体成分或同结构类组分，比如黄酮类化合物。小肠上皮是吸收的主要部位，良好的亲脂性、水溶特性是吸收利用的基础。以天然黄酮类化合物芦丁、芒果苷为例，其水溶性只有125mg/L、0.1mg/mL(Telange DR et al.Phospholipid complex-loaded self-assembled phytosomal soft nanoparticles:evidence of enhanced solubility,dissolution rate,ex vivo permeability,oral bioavailability,and antioxidantpotential of mangiferin.Drug Deliv Transl Res.2021,11(3):1056-1083.)。由于这些化合物难溶于水，口服生物利用度低，影响肠上皮对其吸收利用。例如，芒果苷在15.0mg/kg剂量以上，与对照组比较其黄嘌呤氧化酶抑制活性没有变化(Niu Y et al.Reducingeffect of mangiferin on serum uric acid levels in mice.PharmaceuticalBiology,2012,50(9):1177-1182.)。芦丁对黄嘌呤氧化酶的抑制作用也很微弱，IC50为48.66±0.49μmol/L(陈雨涔等.槲皮素、芦丁、没食子酸抑制黄嘌呤氧化酶的活性及动力学特性.现代食品科技,2020,36(12):118-124.)。可见这些单体成分或同结构类组分存在客观上的缺陷，并不适合调节嘌呤代谢的直接应用。
从芒果、槐花、槐米、苦荞麦中提取芒果苷、芦丁等生物活性化合物的工艺多样，对提取纯度较高的单体成分或同结构类组分的效率高、杂质少。但在提取过程中均要加入一些有机试剂，以及接触到金属离子、光、高温、氧、细胞破碎后释放的有机酸或生物碱，这些物理、化学因素对生物活性化合物的C2-C3双键、5-OH和7-OH都会产生破坏，造成一定活性损失以及丢失一些稀少的化合物。芒果叶、槐花、槐米、苦荞麦中提取的其他的生物活性化合物例如皂苷类、挥发油类，也存在溶解性、稳定性差，而且含量极不稳定，很容易“丢失”的问题。以上这些问题也对发现和揭示相应提取物的生物活性和药理作用产生了不利影响。
超分子系统是多分子聚合的立体结构，稳定性、溶解度相对较高，容易被肠道直接吸收。目前尚未见到利用芒果叶、槐花、槐米、苦荞麦制备超分子系统并用于调节嘌呤代谢的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种调节嘌呤代谢的超分子系统及其应用。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种调节嘌呤代谢的超分子系统，该超分子系统包括活性主体单元成分和活性保护单元成分；
所述活性主体单元成分由来源于原料芒果叶与槐花、槐米或苦荞麦种子的有机颗粒(分子)构成，活性主体单元成分是调节嘌呤代谢的生物活性化合物的供体；
所述活性保护单元成分为环糊精(例如β-环糊精等具有环状结构的低聚糖)，环糊精按适宜质量比与活性主体单元成分通过弱的疏水相互作用力、范德华力相互作用形成立体环状结构超分子，其中活性保护单元成分通过包裹芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子等来源的有机颗粒，避免活性主体单元成分(生物活性化合物的结构，尤其是官能基团)受到光、高温、氧、金属离子、细胞内的有机酸或生物碱的破坏而致其生物活性下降。
优选的，所述超分子系统还包括辅助单元成分，辅助单元成分为黏附和/或游离(例如部分黏附，其余游离)在所述立体环状结构超分子外部并发挥矫味、稳定体系、络合金属离子中一种或多种作用的物质。
优选的，所述辅助单元成分选自果胶、甜菊糖中的一种或两种；甜菊糖是天然的甜味剂，可矫味、改善口味，甜菊糖还有一定的肾血管扩张、利尿作用，可以辅助调节嘌呤代谢；果胶起到稳定体系的作用；辅助单元成分聚集在狭小空间，与活性保护单元成分共同络合金属离子、促进分散溶解，可以通过增加系统溶解度来促进吸收。
优选的，所述甜菊糖是由甜叶菊干叶通过浸泡、精滤、提纯的植物提取方法提取的糖苷，其性状稳定，不与其他原料发生反应，食用后不吸收、不产热能，没有副反应。
优选的，所述超分子系统以细粉的形式存在，该细粉由原料芒果叶与槐花、槐米或苦荞麦种子，以及β-环糊精与果胶、甜菊糖二者中的一种或两种制成。
优选的，按重量计，原料芒果叶的用量为355-502份，原料槐花的用量为531-719份，β-环糊精的用量为原料芒果叶与原料槐花质量总和的1-2倍，甜菊糖的用量为1-3份。
优选的，按重量计，原料芒果叶的用量为355-502份，原料槐米的用量为185-315份，β-环糊精的用量为原料芒果叶与原料槐米质量总和的1-2倍，甜菊糖的用量为1-3份。
优选的，按重量计，原料芒果叶的用量为355-502份，原料苦荞麦种子的用量为1573-2347份，β-环糊精的用量为原料芒果叶与原料苦荞麦种子质量总和的1-2倍，甜菊糖的用量为1-3份。
优选的，所述果胶的用量为原料芒果叶与另一种原料(原料槐花、槐米或苦荞麦种子)质量总和的0.2％-0.5％。
一种调节嘌呤代谢的超分子药物，该药物按重量计包括原料芒果叶355-502份和原料槐花531-719份；或者所述药物按重量计包括原料芒果叶355-502份和原料槐米185-315份；或者所述药物按重量计包括原料芒果叶355-502份和原料苦荞麦种子1573-2347份。
优选的，所述药物还包括甜菊糖、果胶中的一种或两种；所述药物中甜菊糖的含量为1-3份，果胶为原料芒果叶与另一种原料(原料槐花、槐米或苦荞麦种子)质量总和的0.2％-0.5％。
优选的，所述药物中来源于原料芒果叶与槐花、槐米或苦荞麦种子的有机颗粒(分子)，利用环糊精(例如β-环糊精)并通过弱的疏水相互作用力、范德华力相互作用形成立体环状结构超分子。
上述调节嘌呤代谢的超分子药物的制备方法，包括以下步骤：
将原料芒果叶与槐花及环糊精(例如β-环糊精)混合，或者将原料芒果叶与槐米及环糊精(例如β-环糊精)混合，或者将原料芒果叶与苦荞麦种子及环糊精(例如β-环糊精)混合；将所得混合体与水混合后于胶体磨研磨，得到聚合体；将聚合体与果胶、甜菊糖中的一种或两种混合，然后经干燥、粉碎，即得到超分子药物的有效成分。
优选的，具体包括以下步骤：
1)对芒果叶以及槐花、槐米或苦荞麦种子进行干制预处理，得到对应的原料(具体为原料芒果叶与槐花、原料芒果叶与槐米，或原料芒果叶与苦荞麦种子)；
2)取步骤1得到的原料芒果叶及另一种原料(原料槐花、槐米或苦荞麦种子)，并与原料总质量1-2倍的β-环糊精进行粉碎混合，得到原料-环糊精混合体(依照原料不同具体称为芒果叶-槐花-环糊精混合体、芒果叶-槐米-环糊精混合体，或芒果叶-苦荞麦种子-环糊精混合体)；
3)将步骤2所得混合体与该混合体质量2-8倍的水置于胶体磨，然后在40℃以下研磨1-3次，得到聚合体(依照原料不同具体称为芒果叶-槐花-环糊精聚合体、芒果叶-槐米-环糊精聚合体，或芒果叶-苦荞麦-环糊精聚合体)；
4)将步骤3所得聚合体与果胶、甜菊糖中的一种或两种搅拌混合均匀，然后于30℃-45℃真空干燥6h-8h，然后粉碎、过100-120目筛，得到有机细粉(即芒果叶-槐花超分子系统、芒果叶-槐米超分子系统，或芒果叶-苦荞麦种子超分子系统)。
优选的，所述步骤1中，芒果叶经清洗后沥干水分并晾至含水量＜10％，然后于30℃-45℃真空干燥6h-8h，即完成对芒果叶的干制预处理。
优选的，所述步骤1中，槐米经蒸汽杀青3-5分钟，然后于30℃-45℃真空干燥6h-8h，即完成对槐米的干制预处理。
优选的，所述步骤1中，槐花于30℃-45℃真空干燥6h-8h，即完成对槐花的干制预处理。
优选的，所述步骤1中，苦荞麦种子经清洗、去壳后于30℃-45℃真空干燥6h-8h，即完成对苦荞麦种子的干制预处理。
上述调节嘌呤代谢的超分子系统在制备用于缓解、治疗痛风的食品、保健品或药物中的应用。
优选的，所述食品、保健品或药物的制剂形式为茶包(用于冲泡)、颗粒(口服粉剂)、片剂或胶囊。
本发明的有益效果体现在：
本发明所述的超分子系统(即超分子药物的有效成分)，将芒果叶与槐花、芒果叶与槐米或芒果叶与苦荞麦种子中的有机颗粒(分子)聚合在一起，提升了黄嘌呤氧化酶抑制活性，调节嘌呤代谢的效果较好(例如在高尿酸水平下提升了对黄嘌呤氧化酶活性的抑制作用)；同时，通过改善系统溶解性、稳定性，以及降低化合物理化学特性(如分子量、溶解度、化合物稳定性)对生物利用度的影响，体内基础利用较好，一定程度消除了应用中酶抑制活性的个体差异，从而可以有效缓解高尿酸血症或痛风患者的症状。
进一步的，本发明中各原料用量比在提升黄嘌呤氧化酶抑制活性基础上，较好平衡了系统实现应用功效的阈浓度水平和毒性剂量水平之间的关系，并且兼顾制备过程中能源节省的原则。
附图说明
图1为超分子系统中生物活性化合物芒果苷含量监测结果。
图2为超分子系统中生物活性化合物芦丁含量监测结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。所述实施例是示例性的，并不用于限制本发明的保护范围。
一、超分子系统的制备
1.原料的获得(干制)
11月份至次年1月份采摘芒果叶，去除杂物，清洗，沥干，晾至含水量小于10％，45℃真空干燥6h。
采摘槐米(即豆科植物槐的花蕾)，去除花梗等杂质，蒸汽杀青(叶温80℃-85℃)3-5分钟，45℃真空干燥6h。
采摘槐花(即豆科植物槐的花)，去除花梗等杂质，45℃真空干燥6h。
苦荞麦种子清洗、去壳，45℃真空干燥6h。
2.方法
按以下三种活性主体单元成分前体的组分重量配比取干制后所得的原料：
活性主体单元成分前体①：芒果叶429份和槐花625份
活性主体单元成分前体②：芒果叶429份和槐米250份
活性主体单元成分前体③：芒果叶429份和苦荞麦种子1960份
按每种活性主体单元成分前体:β-环糊精的质量比为1:2，分别加入β-环糊精，粉碎混合，得到芒果叶-槐花-环糊精混合体、芒果叶-槐米-环糊精混合体、芒果叶-苦荞麦种子-环糊精混合体。按每种混合体:纯水的质量比为1:8，分别加入纯水，置于胶体磨，将胶体磨调整至10-30μm间隙范围，40℃以下研磨2次，得到芒果叶-槐花-环糊精聚合体、芒果叶-槐米-环糊精聚合体、芒果叶-苦荞麦种子-环糊精聚合体。研磨后按每种活性主体单元成分前体0.5wt％的比例再加入果胶，并加入甜菊糖2份，搅拌均匀，30℃-45℃真空干燥6h，使含水量不超过9.0％，粉碎，过100目筛，分别得到有机细粉，即芒果叶-槐花超分子系统、芒果叶-槐米超分子系统、芒果叶-苦荞麦种子超分子系统。
所述超分子系统中通过活性保护单元成分(β-环糊精)将活性主体单元成分前体(芒果叶与槐花；芒果叶与槐米；芒果叶与苦荞麦种子)中有机颗粒聚合在一起，并与辅助单元成分(果胶、甜菊糖)共同络合金属离子、稳定体系，促使活性主体单元成分的生物活性化合物于体内分散溶解。
二、对比例
1、原料含有的生物活性化合物
芒果苷以及芦丁分别是芒果叶以及槐花、槐米、苦荞麦种子中的有活性的黄酮化合物。取试验用化学试剂芒果苷、芦丁分别作为对比例1、对比例2。
2、多组分直接混合体系制备
制备步骤：取通过干制获得的原料芒果叶429份及槐花625份，加入纯水(按原料总质量与纯水质量比1:8)，置于胶体磨，将胶体磨调整至10-30μm间隙范围，40℃以下研磨2次，粗滤，滤液于30℃-45℃真空干燥6h，使含水量不超过9.0％，按原料总量0.5wt％的比例加入果胶进行混合，再混入甜菊糖2份，粉碎，过100目筛，得到芒果叶-槐花混合体系，并作为对比例3。
按以上制备步骤，利用通过干制获得的原料芒果叶429份及槐米250份，制得芒果叶-槐米混合体系，并作为对比例4。
按以上制备步骤，利用通过干制获得的原料芒果叶429份及苦荞麦种子1960份，制得芒果叶-苦荞麦种子混合体系，并作为对比例5。
3、单组分集合体系的制备
参照所述超分子系统的制备步骤，具体制备步骤如下：
取通过干制获得的原料芒果叶429份，β-环糊精、果胶和甜菊糖的用量比例与超分子系统的制备相同。
按原料芒果叶:β-环糊精的质量比为1:2，加入β-环糊精，粉碎混合，得到芒果叶-环糊精混合体，按混合体:纯水质量比为1:8，加入纯水，置于胶体磨，将胶体磨调整至10-30μm间隙范围，40℃以下研磨2次，得到芒果叶-环糊精聚合体。按原料芒果叶0.5wt％的比例再加入果胶，并加入甜菊糖2份，搅拌均匀，30℃-45℃真空干燥6h，使含水量不超过9.0％，粉碎，过100目筛，得到单组分芒果叶集合体系，并作为对比例6。
按以上制备步骤，分别利用通过干制获得的原料槐花625份、槐米250份、苦荞麦种子1960份，制得槐花-环糊精聚合体、槐米-环糊精聚合体、苦荞麦种子-环糊精聚合体，再按对应原料槐花、槐米、苦荞麦种子0.5wt％的比例加入果胶，并加入甜菊糖2份，搅拌均匀，30℃-45℃真空干燥6h，使含水量不超过9.0％，粉碎，过100目筛，得到单组分槐花集合体系、单组分槐米集合体系、单组分苦荞麦种子集合体系，并作为对比例7、对比例8、对比例9。
三、溶解性和稳定性实验
以对比例1-5、各超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)为供试品，测定溶解度和生物活性化合物含量变化。
1.溶解度
取对比例1-5、各超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)适量，室温下置于溶剂(水)中，玻璃棒搅拌分散均匀，每隔3分钟强力振摇，观察30分钟内溶解情况。如目视呈稳定的胶体，无可见溶质颗粒，即视为完全溶解。按照《中国药典》溶解度规定进行溶解性判定。
2.稳定性
以黄酮类化合物代表物芒果苷和芦丁含量为测试指标，称取对比例3-5、各超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)适量，置于37℃恒温箱、光照，储存3个月，按以下方法每15天测定一次黄酮类化合物含量(分别以芒果苷和芦丁计，％)，观察其稳定性(主要考察氧化、光解、水解等对生物活性化合物的影响)。
2015年版《中国药典》中芒果苷的测定采用高效液相色谱法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为乙腈-0.2％冰醋酸水溶液(15:85)；检测波长258nm，进样量为10μl。优化流速为1.0ml/min，温度30℃。
2015年版《中国药典》中芦丁的测定采用高效液相色谱法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为甲醇-1％冰醋酸溶液(32:68)；检测波长257nm，进样量为10μl。优化流速为1.0ml/min，温度30℃。
3.实验结果与分析
表1.溶解性判定数据
溶质 溶质质量(mg) 溶剂体积(ml) 溶解性
对比例1(芒果苷) 8.9 100 几乎不溶
对比例2(芦丁) 9.6 100 几乎不溶
对比例3(芒果叶-槐花混合体系) 36.1 100 极微溶
超分子系统(芒果叶-槐花组) 153.6 100 微溶
对比例4(芒果叶-槐米混合体系) 44.0 100 极微溶
超分子系统(芒果叶-槐米组) 202.1 100 微溶
对比例5(芒果叶-苦荞麦种子混合体系) 50.8 100 极微溶
超分子系统(芒果叶-苦荞麦种子组) 107.4 100 微溶
由表1得出，与对比例1、对比例2相比，所述超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)溶解度提高，溶解性由几乎不溶提高到微溶；与对比例3、对比例4、对比例5相比，所述超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)溶解度提高，溶解性由极微溶提高到微溶。
由图1、图2得出，与对比例3、对比例4、对比例5相比，所述超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)中以芒果苷和芦丁为代表的生物活性化合物，在90天内含量仅略微下降，下降幅度均小于对比例，各超分子系统稳定性普遍较好。由图1、图2所示第0天结果得出，不同超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)中芒果苷、芦丁的含量高于相对应的多组分直接混合体系(对比例3、对比例4、对比例5)，说明超分子系统的制备步骤有效的避免了原料中的生物活性化合物的损失。
上述溶解性和稳定性实验结果表明，超分子系统的溶解度增加，溶解性有一到两个级别的提升；在充分暴露于光照及含氧的环境下90天，超分子系统内的生物活性化合物含量仅略微下降，且平均含量高于对比例的多组分直接混合体系、下降幅度均小于对比例的多组分直接混合体系，说明超分子系统的溶解性提升、稳定性也有增强。即活性主体单元成分、活性保护单元成分和辅助单元成分聚合在一起，起到了体外稳定生物活性化合物的体系、促进生物活性化合物的分散溶解的作用，这些作用是超分子系统提升黄嘌呤氧化酶抑制活性的基础之一，利于生物活性化合物在人体内吸收、以及提高黄嘌呤氧化酶调节嘌呤代谢。
四、黄嘌呤氧化酶活性实验
1.分组实验
称量氧嗪酸钾，加入到适量的生理盐水中，氧嗪酸钾溶液浓度为80mmol/L。
雄性昆明小鼠，随机分为8组，每组6只，分别为正常对照组、氧嗪酸钾组、对比例3(芒果叶-槐花混合体系)作用组、超分子系统(芒果叶-槐花)作用组、对比例4(芒果叶-槐米混合体系)作用组、超分子系统(芒果叶-槐米)作用组、对比例5(芒果叶-苦荞麦种子混合体系)作用组、超分子系统(芒果叶-苦荞麦种子)作用组。正常对照组、氧嗪酸钾组灌胃等体积纯水，其他六组则分别按最大剂量3.1g/(kg·d)(该最大剂量在ChemIDplus库毒性急性影响的剂量以下)，称取对应多组分直接混合体系或超分子系统，均匀分散于纯水，灌胃给药。除正常对照组注射生理盐水外，其他组按15ml/kg腹腔注射氧嗪酸钾溶液，持续注射7d。第6天注射后，禁食不禁水。第7天注射1h后按剂量灌胃，灌胃2h后解剖摘取肝脏，称取适量肝组织加入提取液，冰浴匀浆，8000g 4℃离心10min，得到上清。采用黄嘌呤氧化酶检测试剂盒检测其活性。
按照以上分组实验步骤，进一步进行对比例6-9制得的单组分集合体系的作用实验，检测黄嘌呤氧化酶活性。
2.实验结果与分析
肝组织中的黄嘌呤氧化酶活性检测数据用SPSS Statistics 24软件进行组间显著性检验，显著性检验采用t检验的方法进行。以每分钟催化产生1μmol尿酸定义为一个酶活力单位(U)。
表2.超分子系统、混合体系黄嘌呤氧化酶活力检测数据统计
Figure SMS_1
Figure SMS_2
注：a表示各组与正常对照组比较，P＜0.01；b表示各组与正常对照组比较，P＜0.05；“显著性”表示与对比例比较，取P值。U/g prot是酶活力单位的表示，表示待测物质在一定剂量下，其含有的所有化合物调节黄嘌呤氧化酶催化活性，具体是通过检测每克肝脏蛋白具有的酶活力单位。
从表2得出，与正常对照组比较，对比例3-5制得的多组分直接混合体系、各超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)作用下，黄嘌呤氧化酶活性均下降明显；与对比例3、对比例5比较，相应超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-苦荞麦种子)使黄嘌呤氧化酶活性均极显著下降；与对比例4比较，相应超分子系统(芒果叶-槐米)使黄嘌呤氧化酶活性显著下降。
在超分子系统作用下黄嘌呤氧化酶活性均显著下降(表2)的基础上，检测单组分集合体系作用下黄嘌呤氧化酶活性，并与超分子系统比较。
表3.超分子系统与单组分集合体系黄嘌呤氧化酶作用的差异显著性(P)
Figure SMS_3
从表3得出，与对比例6(单组分芒果叶集合体系)组比较，超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)作用下黄嘌呤氧化酶活性显著/极显著下降(P值0.037，0.002，0.009)；与对比例7(单组分槐花集合体系)组比较，超分子系统(芒果叶-槐花)作用下黄嘌呤氧化酶活性显著下降(P值0.03)；与对比例8(单组分槐米集合体系)组比较，超分子系统(芒果叶-槐米)作用下黄嘌呤氧化酶活性显著下降(P值0.019)；与对比例9(单组分苦荞麦种子集合体系)组比较，超分子系统(芒果叶-苦荞麦种子)作用下黄嘌呤氧化酶活性显著下降(P值0.013)。
检测嘌呤代谢有关的黄嘌呤氧化酶活性，可以反映体内嘌呤代谢情况。超分子系统作用下黄嘌呤氧化酶活性下降，并与多组分直接混合体系(对比例3-5)、单组分集合体系各组(对比例6-9)作用结果存在显著性或极显著性差异，说明超分子系统可以更有效抑制黄嘌呤氧化酶的活性。
黄嘌呤氧化酶活性实验的结果表明，超分子系统相较于对比例3-9显示出更强的黄嘌呤氧化酶抑制作用，通过减缓更多的嘌呤代谢，一定程度上可以纠正体内嘌呤代谢紊乱。超分子系统的黄嘌呤氧化酶抑制作用的提高，不仅是由于在超分子系统制备中(涉及原料、辅料、工艺)生物活性化合物得到更有效的保护，还由于原料之间的组合在提高黄嘌呤氧化酶抑制活性方面产生了协同效应。总体来说，所述的超分子系统充分利用了多组分的活性化合物，在作用效果上明显优于多组分直接混合体系和单组分集合体系。
五、超分子系统在食品、保健品、药物中的应用
1.超分子系统的剂型产品
实例1
取芒果叶-苦荞麦种子细粉(即芒果叶-苦荞麦种子超分子系统)，加入适量淀粉浆，温浆混匀，制粒，湿粒40℃-50℃干燥，压片，即得片剂。
实例2
取芒果叶-槐花细粉(即芒果叶-槐花超分子系统)，称量，用食品包装用原纸分装、封袋，即得茶包。
实例3
取芒果叶-槐米细粉(即芒果叶-槐米超分子系统)，称量，分装于医用肠溶空心胶囊，装量差异限度应在标示装量(或平均装量)的±10.0％以内，即得胶囊。
2.人体应用试验
对比例和超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)制备中所用的原料是药食同源，其中生物活性化合物较多，人体吸收部位多集中在肠道。制剂所用辅料不仅符合《食品安全国家标准食品添加剂》标准，而且产品利于在肠道吸收。故取装填对比例4制得的芒果叶-槐米混合体系的医用肠溶胶囊(制备参照实例3)、实例3制得的装填芒果叶-槐米细粉的同规格胶囊进行试验，观察其调节嘌呤代谢、纠正嘌呤紊乱的效果。
受试者来源于西安某家庭养老机构，试验起止时间2019年1月至2021年8月(包括从原料准备、制剂一直到人群实验数据分析整理的全过程)。
2.1受试者筛选
已诊断为痛风患者，按照《痛风诊疗规范》和《痛风及高尿酸血症基层诊疗指南》至少有下列任何一个情况且反复发作的：①单关节炎发作；②可见关节发红；③第一跖趾关节疼痛或肿胀；④单侧第一跖趾关节受累；⑤单侧跗骨关节受累；
未进行降尿酸药物治疗；
非痛风急性发作期(急性发作期症状剧烈，疼痛难忍需要紧急就医，以免延误病情)；
受试者为女性的，年龄大于55岁(医学上，一般55岁以下女性受到雌激素的保护，症状不明显，影响实验结果)；
非服用雌激素类药物期；
禁忌：肝、肾功能不全；有严重慢性基础疾病；对产品的原料、辅料成分过敏。
2.2检测指标
主要指标：主要指标反映体内嘌呤代谢情况。《痛风诊疗规范》和《痛风及高尿酸血症基层诊疗指南》中可客观描述的症状指标包括发作频次；单关节炎发作；可见关节发红；第一跖趾关节疼痛或肿胀；单侧第一跖趾关节受累；单侧跗骨关节受累。关节发炎、可见关节发红、关节疼痛或肿胀，以至于关节受累，这些症状轻微/严重与否，与体内嘌呤代谢紊乱程度呈正相关。
辅助指标：血尿酸(家用尿酸检测仪检测)。
2.3过程与结果
鉴于受试者数量有限、试验时间较长，对比例4(芒果叶-槐米混合体系)组和超分子系统(芒果叶-槐米)组，分别选取6位受试者。
选取的受试者在原有饮食、运动等生活习惯未改变情况下，空腹或餐前口服肠溶胶囊(规格300mg)，一次4-5粒，一日4次，持续90天，每天观察主要指标变化和不良反应，每隔15天或30天检测血尿酸。
最终完成试验情况：对比例4组为4人，超分子系统(芒果叶-槐米)组为5人(试验期间没有出现腹胀、腹痛等消化道症状，没有出现尿痛等泌尿系统症状和全身其他不良症状。受试者4和受试者9在服用后第2天出现极轻微腹泻粪质变稀，2天后不良反应消失，可能与槐性味苦凉有关，或与其生活起居有关)，结果如表4-1、表4-2所示。
表4-1.超分子系统(芒果叶-槐米)组的试验结果
Figure SMS_4
表4-2.对比例4(芒果叶-槐米混合体系)组的试验结果
Figure SMS_5
Figure SMS_6
由表4-1、表4-2得出，对于轻微症状，与对比例4组受试者1、受试者3比较，超分子系统组受试者5、受试者6和受试者9在服用胶囊30天到60天后，其症状基本完全消失，辅助指标血尿酸也同时下降；对于较重症状，与对比例4组受试者2、受试者4比较，超分子系统组的受试者7和受试者8在服用90天后，受累的关节疼痛或肿胀得到明显缓解。
结合人体应用试验及溶解性、稳定性和动物实验的结果表明，超分子系统利用其在抑制黄嘌呤氧化酶活性方面的优势，调节体内嘌呤代谢、纠正嘌呤代谢紊乱的效果较好，优于对比例，尤其是对于症状轻微者。
六、超分子系统的特点
1、本发明的超分子系统应用于调节人体嘌呤代谢尚属首次，其调节嘌呤代谢效果好，尤其是对轻微症状者。
所述的超分子系统经在动物实验平台上进行验证，其调节嘌呤代谢效果显著优于芒果叶、槐花、槐米、苦荞麦种子等的多组分直接混合体系和单组分集合体系，在痛风患者人体应用试验中，主要指标在30天-90天得到缓解或全部消失。
2、本发明的超分子系统生物利用度高，在肠上皮可以被更好的吸收。
所述的超分子系统，与芒果叶、槐花、槐米、苦荞麦提取物(比如以芒果苷和芦丁为代表)，以及芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子多组分直接混合体系相比，溶解度提升。
3、本发明的超分子系统中生物活性成分稳定。
所述的超分子系统，与芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子多组分直接混合体系相比，稳定性高，说明超分子系统能够耐受光照、高温、氧、金属离子等因素的影响。
4、本发明的超分子系统在稳定芒果叶、槐花、槐米、苦荞麦种子中生物活性物质基础上，尽可能完整的保留其所含全部活性成分，避免了物理化学因子的破坏，将芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子中生物活性化合物聚合一起、增加溶解度，使其容易被人体吸收，并提升调节嘌呤代谢效果。
5、本发明的超分子系统，其原料来源于天然植物，安全无毒副作用，并且植物原料的来源分布广泛，适合工业生产。
6、本发明的超分子系统(芒果叶-槐花、芒果叶-槐米、芒果叶-苦荞麦种子)可以根据需要制成茶包，或是片剂、胶囊，方便食用、服用。

Claims (4)

1.一种调节嘌呤代谢的超分子药物，其特征在于：该超分子药物由活性主体单元成分、活性保护单元成分和辅助单元成分组成；所述活性主体单元成分为芒果叶与槐花的有机颗粒、芒果叶与槐米的有机颗粒或芒果叶与苦荞麦种子的有机颗粒，活性主体单元成分是调节嘌呤代谢的生物活性化合物的供体；所述活性保护单元成分为β-环糊精，与活性主体单元成分通过相互作用形成立体环状结构超分子；所述辅助单元成分为果胶和甜菊糖；所述超分子药物以细粉的形式存在，该细粉按重量计由355-502份芒果叶与531-719份槐花、355-502份芒果叶与185-315份槐米或355-502份芒果叶与1573-2347份苦荞麦种子，以及β-环糊精与果胶和甜菊糖制成，其中甜菊糖的含量为1-3份，果胶为芒果叶与槐花、芒果叶与槐米或芒果叶与苦荞麦种子质量总和的0.2％-0.5％。
2.一种如权利要求1所述的调节嘌呤代谢的超分子药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将原料芒果叶与槐花及β-环糊精混合，或者将原料芒果叶与槐米及β-环糊精混合，或者将原料芒果叶与苦荞麦种子及β-环糊精混合；将所得混合体与水混合后于胶体磨研磨，得到聚合体；将聚合体与果胶、甜菊糖混合，然后经干燥、粉碎，即得到超分子药物的有效成分。
3.一种如权利要求1所述的调节嘌呤代谢的超分子药物在制备用于缓解、治疗痛风的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述药物的制剂形式为颗粒、片剂或胶囊。
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