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CN114854050A - 一种可注射光固化的海藻酸钠水凝胶及应用 - Google Patents

一种可注射光固化的海藻酸钠水凝胶及应用 Download PDF

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CN114854050A
CN114854050A CN202210531758.2A CN202210531758A CN114854050A CN 114854050 A CN114854050 A CN 114854050A CN 202210531758 A CN202210531758 A CN 202210531758A CN 114854050 A CN114854050 A CN 114854050A
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gma
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alginate hydrogel
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祁靖杰
余定华
张文杰
王鹏辉
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Nanjing Tech University
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Abstract

本发明属于生物医用高分子材料和医疗器械领域，具体涉及一种可注射光固化的海藻酸钠水凝胶及应用。本发明的制备方法包括利用甲基丙烯酸缩水甘油酯开环接枝到海藻酸钠的高分子链段上，引入双键基团，得到可光固化的改性海藻酸钠聚合物。通过引入硅酸镁锂，其释放的镁离子与改性海藻酸钠聚合物交联形成预凝胶，可注射在伤口部位，高度贴合伤口形状；并在紫外光照射下，诱导自由基聚合原位成胶形成第二层水凝胶网络，进一步增强水凝胶网络的机械性能。通过调节聚合物的固含量及硅酸镁锂的浓度，能显著调控组织工程支架的溶胀降解性能、抗压缩性能等机械性能。本发明所述海藻酸钠水凝胶易于操作，价廉易得，具有反应条件温和、稳定性强、良好的机械性能和优异的生物相容性等特点，可以广泛的应用于医用敷料、3D打印以及组织工程领域。

Description

一种可注射光固化的海藻酸钠水凝胶及应用
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料和医疗器械领域，具体涉及一种可注射光固化的海藻酸钠水凝胶及应用。
背景技术
水凝胶作为一种高含水量的三维网络支架材料，可以保持伤口湿润环境，吸收伤口渗出液，同时具有与天然细胞外基质高度的相似性，为成纤维细胞和角质形成细胞粘附和迁移提供额外支持，进一步帮助再生新组织。可注射型水凝胶具有可微创注射操作和能够高度匹配任意缺损形状等优点，广泛的应用于组织工程领域。
水凝胶的机械性能在调节细胞-基质相互作用以及调节细胞增殖和分化等多种生物过程中发挥着重要作用。然而传统水凝胶机械性能较差，尤其是医用水凝胶，对选用的原料有着诸多限制，大大限制了水凝胶的应用，设计水凝胶以重新获得天然细胞外基质的动态机械性能仍然是一项重大挑战。
海藻酸钠(Alg)是一种阴离子多糖聚合物，由于其支链上含有大量-COO-，有利于功能化基团的修饰，Alg在极其温和的条件下迅速形成凝胶，可避免蛋白质、细胞、酶等物质失活。许多伤口敷料利用Alg与细胞外基质之间的结构相似性，引入功能化基团，通过共价或非共价交联制备模拟细胞外基质的仿生水凝胶支架。硅酸镁锂是一种白色无味的粉末，微观上其呈现出纳米级2D片层结构，拥有巨大的表面积。硅酸镁锂在水溶液中会发生溶胀，晶体片层解聚后水分子充分进入层状结构之间。硅酸镁锂可被代谢分解为Na+、Mg2+、Si(OH)4、Li+，这些产物均无毒无害，并可被人体吸收利用，参与人体免疫功能、骨质代谢和维持心脑血管健康等。
因此，提供一种反应条件温和，具有良好机械性能、稳定性以及优异的生物相容性和生物活性的可注射水凝胶的制备方法，是本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明针对现有水凝胶交联方式不够温和、机械性能和稳定性较差的问题，提供一种可注射光固化的海藻酸钠水凝胶及应用。本发明通过紫外光引发自由基聚合和离子相互作用，制备可注射光固化的海藻酸钠水凝胶。形成的水凝胶易于操作，价廉易得，具有反应条件温和、稳定性强、良好的机械性能和优异的生物相容性等特点，可以广泛的应用于组织工程领域。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种可注射光固化的海藻酸钠水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备甲基丙烯酸化海藻酸钠(Alg-GMA)：将海藻酸钠(Alg)溶于去离子水中，调节海藻酸钠水溶液pH；向海藻酸钠水溶液中加入甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)，置于60℃水浴环境下，搅拌反应6-24h；将反应物置于透析袋中，用去离子水透析48-96h，冷冻干燥，得到Alg-GMA，备用；
(2)制备海藻酸钠预凝胶Alg-Lap：将Alg-GMA溶于去含光引发剂的离子水中，搅拌至完全溶解得到Alg-GMA溶液；向Alg-GMA溶液中加入硅酸镁锂，超声1-3h混合均匀后得到Alg-Lap预凝胶，备用；
(3)制备海藻酸钠水凝胶敷料：将Alg-Lap预凝胶置于紫外光下照射1-30min固化成胶，即得到海藻酸钠水凝胶敷料。
优选的，步骤(1)中海藻酸钠水溶液的质量浓度为0.1-5％(w/v)，采用NaOH溶液调节海藻酸钠水溶液pH为8-12。
优选的，步骤(2)中所述海藻酸钠溶液与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1∶(1-3)。
优选的，步骤(2)中所述光引发剂为I2959，质量浓度为0.1-2％(w/v)。
优选的，步骤(2)中所述Alg-GMA溶液含量为0.5-5％(w/v)，硅酸镁锂的含量为0.1-5％(w/v)。
所述制备方法的反应方程式为
Figure BSA0000273360990000021
本发明还提供了上述方法制得的可注射光固化海藻酸钠水凝胶。
本发明还提供了上述方法制得的可注射光固化海藻酸钠水凝胶在医疗器械、3D打印或组织工程材料领域中的应用。
所述应用包括：制备组织工程敷料、细胞培养基质、血管修复以及3D打印等领域。
本发明的有益效果在于：
本发明利用自由基聚合反应和离子相互作用，反应条件温和、成胶速度快、稳定性强，是理想的用于生物医用材料的化学交联反应。
本发明以海藻酸钠为基材，硅酸镁锂为辅助材料，在海藻酸钠的分子链上引入碳碳双键基团，通过自由基聚合和离子相互作用交联成胶。同时，利用海藻酸钠模拟皮肤组织中蛋白多糖网络，构建水凝胶组织工程支架，使之能够有效促进损伤后组织的再生与重建。且硅酸镁锂水解释放的钠离子、锂离子能促进血管生成和组织再生，镁离子可以止血、抑制细菌生长。通过将水凝胶预凝胶注射至伤口部位进行原位光固化，可以良好的贴合伤口缺损部位，在组织损伤修复中具有良好的可操作性。
该水凝胶材料有效地解决了传统水凝胶交联方式不够温和、机械性能和稳定性较差的问题，且具有低毒性和良好的生物相容性，在组织损伤修复方面具有很好的应用潜力。
附图说明
图1为本发明所述的光交联海藻酸钠水凝胶的扫描电镜图片。
图2为本发明所述的光交联海藻酸钠水凝胶的溶胀行为示意图。
图3为本发明所述的光交联海藻酸钠水凝胶的体外降解示意图。
图4为本发明所述的光交联海藻酸钠水凝胶的应力-应变曲线图。
图5为本发明所述的光交联海藻酸钠水凝胶的流变学测试结果。
图6为本发明所述的光交联海藻酸钠水凝胶的细胞毒性实验结果图。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明作进一步说明。根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
(1)将1g海藻酸钠溶解在100mL去离子水中，使用磁力搅拌器搅拌至完全溶解得到1％(w/v)的海藻酸钠溶液；在海藻酸钠溶液中加入1mol/L的氢氧化钠，调节溶液pH至10.0；然后向海藻酸钠溶液中逐滴加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，保证海藻酸钠与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1∶3；将溶液置于60℃的磁力搅拌水浴锅中，在氮气保护下，搅拌反应8h。反应结束后，使用8kDa的透析袋在室温下于去离子水中彻底透析72h纯化，使用冷冻干燥机冷冻干燥即得到Alg-GMA，备用。
(2)将0.01gAlg-GMA完全溶解于1mL含0.5％(w/v)光引发剂I2959的去离子水中得到1％(w/v)Alg-GMA前驱体溶液；随后加入0.005g的硅酸镁锂，超声1h混合均匀后得到Alg-Lap预凝胶，备用。
(3)将上述制备Alg-Lap预凝胶置于波长为365nm的紫外光下照射1min。即得到光交联的海藻酸钠水凝胶敷料Alg-Lap，备用
(4)将上述制备的水凝胶切断、镀金后使用扫描电子显微镜(10kV)进行微观形貌表征，本实施例所制备的可光交联海藻酸钠水凝胶的扫描电镜图片如图1所示。
实施例2
(1)将1g海藻酸钠溶解在100mL去离子水中，使用磁力搅拌器搅拌至完全溶解得到1％(w/v)的海藻酸钠溶液；在海藻酸钠溶液中加入1mol/L的氢氧化钠，调节溶液pH至10.5；然后向海藻酸钠溶液中逐滴加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，保证海藻酸钠与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1∶2；将溶液置于60℃的磁力搅拌水浴锅中，在氮气保护下，搅拌反应8h。反应结束后，使用8kDa的透析袋在室温下于去离子水中彻底透析72h纯化，使用冷冻干燥机冷冻干燥即得到Alg-GMA，备用。
(2)将0.02gAlg-GMA完全溶解于1mL含1％(w/v)光引发剂I2959的去离子水中得到2％(w/v)Alg-GMA前驱体溶液；随后加入0.01g的硅酸镁锂，超声1h混合均匀后得到Alg-Lap预凝胶，备用。
(3)将上述制备Alg-Lap预凝胶置于波长为365nm的紫外光下照射2min。即得到光交联的海藻酸钠水凝胶敷料Alg-Lap，备用。
(4)将上述制备的水凝胶置于37℃的PBS中进行溶胀行为评价，本实施例所制备的可光交联海藻酸钠水凝胶的溶胀行为结果如图2所示。
实施例3
(1)将1g海藻酸钠溶解在100mL去离子水中，使用磁力搅拌器搅拌至完全溶解得到1％(w/v)的海藻酸钠溶液；在海藻酸钠溶液中加入1mol/L的氢氧化钠，调节溶液pH至10.5；然后向海藻酸钠溶液中逐滴加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，保证海藻酸钠与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1∶1；将溶液置于60℃的磁力搅拌水浴锅中，在氮气保护下，搅拌反应6h。反应结束后，使用8kDa的透析袋在室温下于去离子水中彻底透析72h纯化，使用冷冻干燥机冷冻干燥即得到Alg-GMA，备用。
(2)将0.02gAlg-GMA完全溶解于1mL含0.5％(w/v)光引发剂I2959的去离子水中得到2％(w/v)Alg-GMA前驱体溶液；随后加入0.005g的硅酸镁锂，超声1h混合均匀后得到Alg-Lap预凝胶，备用。
(3)将上述制备Alg-Lap预凝胶置于波长为365nm的紫外光下照射3min。即得到光交联的海藻酸钠水凝胶敷料Alg-Lap，备用。
(4)将上述制备的水凝胶置于37℃的PBS中进行体外降解评价，本实施例所制备的可光交联海藻酸钠水凝胶的体外降解结果如图3所示。
实施例4
(1)将1g海藻酸钠溶解在100mL去离子水中，使用磁力搅拌器搅拌至完全溶解得到1％(w/v)的海藻酸钠溶液；在海藻酸钠溶液中加入1mol/L的氢氧化钠，调节溶液pH至10.0；然后向海藻酸钠溶液中逐滴加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，保证海藻酸钠与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1∶3；将溶液置于60℃的磁力搅拌水浴锅中，在氮气保护下，搅拌反应8h。反应结束后，使用8kDa的透析袋在室温下于去离子水中彻底透析84h纯化，使用冷冻干燥机冷冻干燥即得到Alg-GMA，备用。
(2)将0.02gAlg-GMA完全溶解于1mL含0.5％(w/v)光引发剂I2959的去离子水中得到2％(w/v)Alg-GMA前驱体溶液；随后加入0.01g的硅酸镁锂，超声1h混合均匀后得到Alg-Lap预凝胶，备用。
(3)将上述制备Alg-Lap预凝胶置于波长为365nm的紫外光下照射2min。即得到光交联的海藻酸钠水凝胶敷料Alg-Lap，备用。
(4)将上述制备水凝胶万能材料试验机上进行无侧限压缩实验；本实施例所制备的可光交联海藻酸钠水凝胶的应力-应变曲线如图4所示。
实施例5
(1)将1g海藻酸钠溶解在100mL去离子水中，使用磁力搅拌器搅拌至完全溶解得到1％(w/v)的海藻酸钠溶液；在海藻酸钠溶液中加入1mol/L的氢氧化钠，调节溶液pH至10.0；然后向海藻酸钠溶液中逐滴加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，保证海藻酸钠与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1∶2；将溶液置于60℃的磁力搅拌水浴锅中，在氮气保护下，搅拌反应6h。反应结束后，使用8kDa的透析袋在室温下于去离子水中彻底透析84h纯化，使用冷冻干燥机冷冻干燥即得到Alg-GMA，备用。
(2)将0.03gAlg-GMA完全溶解于1mL含0.5％(w/v)光引发剂I2959的去离子水中得到3％(w/v)Alg-GMA前驱体溶液；随后加入0.005g的硅酸镁锂，超声1h混合均匀后得到Alg-Lap预凝胶，备用。
(3)将上述制备Alg-Lap预凝胶置于波长为365nm的紫外光下照射2min。即得到光交联的海藻酸钠水凝胶敷料Alg-Lap，备用。
(4)将上述制备水凝胶置于流变仪帕尔贴平板中央进行应力扫描以及应力松弛测试；本实施例所制备的可光交联海藻酸钠水凝胶的流变测试结果如图5所示。
实施例6
(1)将1g海藻酸钠溶解在100mL去离子水中，使用磁力搅拌器搅拌至完全溶解得到1％(w/v)的海藻酸钠溶液；在海藻酸钠溶液中加入1mol/L的氢氧化钠，调节溶液pH至10.0；然后向海藻酸钠溶液中逐滴加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，保证海藻酸钠与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1∶2；将溶液置于60℃的磁力搅拌水浴锅中，在氮气保护下，搅拌反应6h。反应结束后，使用8kDa的透析袋在室温下于去离子水中彻底透析84h纯化，使用冷冻干燥机冷冻干燥即得到Alg-GMA，备用。
(2)将0.03gAlg-GMA完全溶解于1mL含0.5％(w/v)光引发剂I2959的去离子水中得到3％(w/v)Alg-GMA前驱体溶液；随后加入0.005g的硅酸镁锂，超声1h混合均匀后得到Alg-Lap预凝胶，备用。
(3)将上述制备Alg-Lap预凝胶置于波长为365nm的紫外光下照射2min。即得到光交联的海藻酸钠水凝胶敷料Alg-Lap，备用。
(4)将上述制备水凝胶置于流变仪帕尔贴平板中央进行应力扫描以及应力松弛测试；本实施例所制备的可光交联海藻酸钠水凝胶的流变测试结果如图5所示。
综上表明，我们提供了一种可光交联海藻酸钠水凝胶支架材料不仅具有良好的机械性能，也具有优良的细胞相容性，有望用于伤口敷料等生物医药领域，用于促进受损组织的再生与重建，因此该水凝胶在医用敷料、细胞支架等领域具有广阔的市场应用前景。
需要说明的是：以上所述仅为本发明优选的实验方案，并非用于限定本发明的权利范围；同以上描述，对于相关技术领域的专门人士应可明了及实施，因此其他未脱离本发明所解释的精神下所完成的等效改变或修饰，均应包含在申请专利范围中。

Claims (7)

1.一种可注射光固化的海藻酸钠水凝胶，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备甲基丙烯酸化海藻酸钠(Alg-GMA)：将海藻酸钠(Alg)溶于去离子水中，调节海藻酸钠水溶液pH；向海藻酸钠水溶液中加入甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)，置于60℃水浴环境下，搅拌反应6-24h；将反应物置于透析袋中，用去离子水透析48-96h，冷冻干燥，得到Alg-GMA，备用；
(2)制备海藻酸钠预凝胶Alg-Lap：将Alg-GMA溶于去含光引发剂的离子水中，搅拌至完全溶解得到Alg-GMA溶液；向Alg-GMA溶液中加入硅酸镁锂，超声1-3h混合均匀后得到Alg-Lap预凝胶，备用；
(3)制备海藻酸钠水凝胶敷料：将Alg-Lap预凝胶置于紫外光下照射1-30min固化成胶，即得到海藻酸钠水凝胶敷料。
2.根据权利要求1所述一种光交联海藻酸钠水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中海藻酸钠水溶液的质量浓度为0.1-5％(w/v)，采用NaOH溶液调节海藻酸钠水溶液pH为8-12。
3.根据权利要求1所述一种光交联海藻酸钠水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述海藻酸钠溶液与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1∶(1-3)。
4.根据权利要求1所述一种光交联海藻酸钠水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述光引发剂为I2959，质量浓度为0.1-2％(w/v)。
5.根据权利要求1所述一种光交联海藻酸钠水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述Alg-GMA溶液含量为0.5-5％(w/v)，硅酸镁锂的含量为0.1-5％(w/v)。
6.权利要求1-5所述制备方法制得的光固化的海藻酸钠水凝胶。
7.权利要求1-5所述制备方法制得的光固化的海藻酸钠水凝胶在医疗器械、3D打印或组织工程材料领域中的应用。
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