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CN114835715B - Pf-06651600马来酸盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了PF‑06651600马来酸盐及其制备方法。具体的，所得到的PF‑06651600马来酸盐具有很好的稳定性、水溶性、不易吸湿性，便于储存和运输，为提高PF‑06651600成药性并具有更好的储存稳定性提供了可能。

Description

PF-06651600马来酸盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言涉及PF-06651600马来酸盐及其制备方法。
背景技术
PF-06651600，结构式见式(Ⅱ)，是辉瑞公司研究开发的一个高选择性的口服生物利用Janus激酶3(JAK3)抑制剂，代表一种潜在的免疫调节治疗。由于其良好的疗效、安全性和ADME特性，这种JAK3特异性共价抑制剂已被用于斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。2018年9月5日，在一项二期研究的积极结果的支持下，FDA授予PF-06651600治疗斑秃的“突破疗法”。
近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或者生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等，选择合适的盐型用于药物开发十分有必要。同时，一种盐可能存在多晶型。不同晶型具有不同的熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能有时直接影响药物的有效性和加工性能。因此，药物研发中进行全面系统的盐型筛选和晶型筛选，选择最适合开发的盐型及其晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
专利WO2015083028A1中公开了PF-06651600及其衍生物，对于马来酸盐未见报道。
Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3 Covalent Inhibitor PF-06651600，专利WO2020084435A1均报道了PF-06651600游离碱由于稳定性差，溶解度差的原因不适合成药。
Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3 Covalent Inhibitor PF-06651600，报道了PF-06651600对甲苯磺酸盐的加速稳定性试验考察(相对湿度70％～75％放置7天)，但没有披露具体的数据。
专利WO2020084435A1报道了PF-06651600丙二酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐，详细报道了对甲苯磺酸盐的数据以及相对于丙二酸盐、磷酸盐的稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，对于丙二酸盐、磷酸盐只报道了制备方法以及稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，其他理化性质未见报道。
目前PF-06651600在美国，中国进行临床试验的都是片剂。药物的盐型及其理化性质对于固体制剂尤其是片剂的影响最大。
基于上述背景，筛选更多具有优良性质的PF-06651600的盐型，对于该化合物的成药性及其工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供稳定性好、水溶性高、溶出度高、不易吸湿的PF-06651600马来酸盐及其制备方法。
本发明一方面提供了一种化合物(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PF-06651600)与马来酸形成的如式(Ⅰ)所示的盐，
其特征在于x＝0.5或1。
本发明另一方面提供了所述盐的制备方法，包括以下步骤：室温下将(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、马来酸分别溶于醇类溶剂或者酮类与水的混合物中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶液中，搅拌1～5小时后，析出白色固体，继续搅拌6～8小时，将固体过滤，真空干燥，得到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮单马来酸盐或者半马来酸盐。
优选地，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物。
优选地，溶解(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂体积为5.0～10.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的质量，单位g；溶解马来酸的溶剂体积为15.0～20.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝马来酸的质量，单位g。
优选地，马来酸的用量为(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的0.5～3.0摩尔当量。
本发明还提供了所述式(I)半马来酸盐的一水合物。
本发明还提供了所述式(I)的盐用于治疗斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的用途。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
实施例所使用的PF-06651600丙二酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐参照专利WO2020084435A1制得。
实施例1PF-06651600单马来酸盐的制备
室温下将PF-06651600(2.00g，7.01mmol)溶于10ml乙醇中，马来酸(0.81g，7.01mmol，1.0摩尔当量)溶于15ml乙醇中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌1小时后，析出白色固体，继续搅拌6小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.60g，收率92.6％，实测熔点为：159℃～161℃，HPLC检测马来酸含量为28.93％，为PF-06651600单马来酸盐。
实施例2PF-06651600半马来酸盐的制备
室温下将PF-06651600(2.00g，7.01mmol)溶于10ml乙醇中，马来酸(0.45g，3.85mmol，0.55摩尔当量)溶于8ml乙醇中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌3小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.11g，收率87.7％，HPLC检测马来酸含量为16.90％，为PF-06651600半马来酸盐。
实施例3PF-06651600半马来酸盐1水合物的制备
室温下将PF-06651600(2.00g，7.01mmol)溶于10ml乙醇中，马来酸(0.45g，3.85mmol，0.55摩尔当量)溶于乙醇/水混合液(乙醇8ml，水1ml)中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌5小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.30g，收率90.8％，HPLC检测马来酸含量为16.06％；卡尔费休水分测定含水量为2.49％，为PF-06651600半马来酸盐1水合物。
实施例4水中溶解度测定
水溶性(按照中国药典要求)，具体操作：称取研成细粉的供试样品，置于25℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力震荡30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解，测量结果见表1。
表1PF-06651600各种盐的溶解度
溶解性试验表明，本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物在水中的溶解度较PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐具有显著的提高。
实施例5吸湿性考察试验
将供试品分别放入洁净的坩埚中敞口平摊放置，25℃、20％相对湿度条件下，检查其质量增加百分比，若15min内增重小于0.01％，则继续上升10％，最高湿度至80％；若连续15min内增重大于0.01％，则继续保持该湿度至90min，测定结果见表2。
表2PF-06651600各盐的吸湿性
结果表明，本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物的吸湿性明显小于PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐。所以本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物具有显著的进步。
实施例6物理稳定性考察试验
将PF-06651600各盐分别放置在室温干燥和室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，分别在1天、7天、14天取样检测，检测结果见表3。
表3PF-06651600各盐稳定性考察
结果显示室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物结晶度未变化，PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐均有不同程度的降低。
实施例7化学稳定性考察试验
将PF-06651600各盐放置在室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，分别在1天、7天、14天取样检测有关物质，检测结果见表4。
表4PF-06651600各盐化学稳定性考察
结果显示室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物化学稳定性均优于PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐。

Claims (3)

1.一种化合物(-)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与半马来酸形成的如式1所示的盐，
其中，X＝0.5，其特征在于，所述盐的制备方法为：将2.00g PF-06651600溶于10ml乙醇中，0.45g马来酸溶于8ml乙醇中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌3小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.11g，HPLC检测马来酸含量为16.90％，为PF-06651600半马来酸盐。
2.一种化合物(-)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与半马来酸形成的盐的一水合物，其特征在于，其制备步骤为：室温下将2.00g
PF-06651600溶于10ml乙醇中，0.45g马来酸溶于乙醇/水混合液中，其中乙醇为8ml、水为1ml，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌5小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.30g，HPLC检测马来酸含量为16.06％，卡尔费休水分测定含水量为2.49％，为PF-06651600半马来酸盐1水合物。
3.权利要求1所述盐在制备治疗斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎药物中的应用。
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