CN114832226B - 一种抗抑郁助眠自溶性微针贴片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种抗抑郁助眠自溶性微针贴片及制备方法。所述自溶性微针贴片由水溶性大麻二酚微胶囊与微针基质材料组成，所述水溶性大麻二酚微胶囊的粒径为200‑500μm，由α‑环糊精、β‑环糊精、γ‑环糊精或羟丙基‑β‑环糊精包裹大麻二酚形成。本发明制得的微针贴片能在人体上快速起效，药物从37min开始溶出渗透到人体内，药效能保持100min以上。因此能够快速提高抑郁患者的睡眠质量，包括显著缩短入睡时长和提高持续睡眠时间。

Description

一种抗抑郁助眠自溶性微针贴片及制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种抗抑郁助眠自溶性微针贴片及制备方法。

背景技术

抑郁障碍又称抑郁症，以明显而长期的低落心境为主要表现。近年来，抗抑郁药物的研发已成为精神科热门研究领域之一。目前临床常用的抗抑郁药有三环类抗抑郁药(TCA)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)以及多巴胺(DA)再摄取抑制剂等。其中，SSRI已成为抑郁症一线治疗药，但其服药周期长，且可能产生患者无法忍受的药品不良反应，包括性功能障碍、体质量增加、恶心和头痛。

大多数抑郁症患者常伴随各种程度的睡眠障碍，包括入睡困难、早醒或睡眠节律改变，多导睡眠图常表现为慢波睡眠(SWS)减少、快速眼动(REM)睡眠密度增加或潜伏期缩短，深睡眠比例降低等。多数抗抑郁药如TCA和SSRI对REM睡眠有调节作用，但对非REM睡眠尤其是SWS效果较差。米安舍林、米氮平等对5-HT₂受体阻断作用，可促进睡眠和改善睡眠持续性，但有宿睡、白天困倦等药品不良反应。因此，亟需找到一种有别于传统临床用药的，既能有效缓解抑郁障碍同时又能减少药品不良反应的方案。

大麻二酚(CBD)是来自大麻科大麻属一年生草本植物大麻茎、叶、种子中的一种天然活性成分，其具有多种药理活性，已证实在精神分裂、抑郁、焦虑、睡眠障碍等精神性疾病中有治疗和缓解功效。但CBD不溶于水，需要做成水溶性的形式才能进一步利用。目前的常用形式是做成药片或者滴剂进行口服，但水溶性CBD微胶囊在经过胃酸的腐蚀后很容易崩解，里面的CBD不容易被肠道吸收而影响药物的疗效，此外，口服经肠道吸收的方式还容易引发肠胃不适的药品不良反应。另一方面，采用口服给药的方式通常需要等药物经吸收进入血液以后才能起效，因此患有睡眠障碍的抑郁患者通常还需要辅助服用安眠类药物才能解决入睡困难、睡眠持续时间短、过早醒来等问题。

综上所述，本发明提出一种抗抑郁助眠的自溶性微针贴片方案，以期缓解上述问题中的至少一种。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提供一种抗抑郁助眠的自溶性微针贴片及其制备方法，具体技术方案如下。

一种抗抑郁助眠的自溶性微针贴片，所述自溶性微针贴片由水溶性大麻二酚微胶囊与微针基质材料组成；所述水溶性大麻二酚微胶囊的粒径为200-500μm；所述水溶性大麻二酚微胶囊在所述自溶性微针贴片中所占百分含量为2.5％。

大麻二酚微胶囊的粒径大小与水溶性相关，粒径越小，其在水中的溶解度和分散性越好。

进一步，所述水溶性大麻二酚微胶囊由水溶性材料包裹大麻二酚形成，所述水溶性材料包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。

上述几种环糊精分子呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状物，腔内部呈相对疏水性，而所有羟基则在分子外部，能做到很好的包覆住CBD分子，同时还能很好的溶于水。

进一步，所述微针基质材料由透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和水组成，其质量百分比为透明质酸钠：聚乙烯吡咯烷酮：水＝1-5：1-5：10-15。

作为一种优选，透明质酸钠：聚乙烯吡咯烷酮：水＝2.5：1.5：12，在此种比例下的微针具有最好的韧性和刚性。

进一步，所述透明质酸钠的分子量为5000-10000，这个分子量范围内的透明质酸钠具有较好的透皮吸收能力，再大的分子量会导致不容易进入皮肤。

进一步，所述自溶性微针贴片每平方厘米含有100-400个微针；所述微针包括三角锥形微针和圆锥形微针。

上述自溶性微针贴片的制备方法，包括如下步骤：

1)用乙醇溶解纯度高于99％的大麻二酚晶体，必要时加热至50℃以上加速溶解，溶解完全后冷却至室温；

2)将α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精中的任意一种用纯水或乙醇加热溶解，待溶解完全后将步骤(1)的溶液加入其中搅拌混合均匀；

3)将步骤(2)制备的混合溶液置入密闭容器中，用超声波发生器超声处理1-4h，超声波功率5000-8000W，温度20-60℃；超声处理结束后进行减压浓缩和干燥脱水；

4)将步骤(3)的物料转移至喷雾干燥器中，喷雾压力100-200大气压，物料以300-600ml/h的速度进料，热风进风流量为0.3-0.8m³/min，进风温度100-200℃，得到水溶性大麻二酚微胶囊。

进一步，将透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮完全溶解于水中，然后加入所述水溶性大麻二酚微胶囊搅拌均匀形成聚合物溶液，所述聚合物溶液中各物质的质量比为水溶性大麻二酚微胶囊：透明质酸钠：聚乙烯吡咯烷酮：水＝0.4：2.5：1.5：12；将所述聚合物溶液导入模具并在真空环境下加压促使所述聚合物溶液进入模具中，使聚合物溶液填充到微针针头。

进一步，所述水溶性大麻二酚微胶囊的粒径为200-500μm。

进一步，所述透明质酸钠的分子量为5000-10000。

上述自溶性微针贴片在制备抗精神抑郁药物中的应用。

有益技术效果

本发明创新性的将微针贴片与水溶性CBD结合，制备得到一种抗抑郁助眠的自溶性微针贴片。目前还没有报道过将CBD做成微针贴片的形式，其主要原因在于水溶性CBD很难透过皮肤脂质双分子角质层进入体内发挥疗效。

基于此，本发明提供了一种生物可降解的基质材料包裹水溶性CBD制备出一种具有一定硬度的水溶性微针贴片的技术方案。在本发明中，将水溶性CBD微胶囊与微针基质融合在一起，水溶性CBD微胶囊通过模具在制造时最大限度地填满微针的针体(针头)部分。患者在使用本产品时，只需将微针贴在皮肤上，微针采用物理促渗的方式，先穿透角质层但不触及真皮层以实现药物无痛递送；其次利用生物可降解基质材料的生物相容性，给药后使针体包载药物滞留在皮肤内，针体逐渐降解并释放出药物，药物随后被人体吸收起效。本发明制得的微针贴片能在人体上快速起效，药物从37min开始溶出渗透到人体内，药效能保持100min以上，因此能够快速提高抑郁患者的睡眠质量，包括显著缩短入睡时长和提高持续睡眠时间，睡眠时间从原来的2小时延长到6小时，入睡时长从原来1.6小时缩短到0.4小时。此外，大多数口服用药通常需要每天服用，而使用本发明的自溶性微针贴片可以在五天内时刻不断的有水溶性CBD微胶囊透皮进入人体，产生作用，具有持久性，不需要每日定时定点服药，避免因遗忘未服药造成治疗间断。

本发明的微针贴片使用便捷，患者在睡觉前将贴片从外包装袋取出贴在脖子后的皮肤上即可，第二天微针贴片只剩下少许(或不剩下)未溶解的基质材料于皮肤表面上，患者只需擦除即可，而无需像传统无纺布基质的贴片还需将粘贴的无纺布撕掉，从而避免了皮肤的反复拉扯。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。

图1为本发明自溶性微针贴片的实物图(A：三角锥形微针；B：圆锥形微针)；

图2为自溶性微针贴片累积释放率曲线；

图3为自溶性微针硬度测试(N代表压力)。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者装置不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者装置所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括该要素的过程、方法、物品或者装置中还存在另外的相同要素。

如在本说明书中使用的，术语“大约”，典型地表示为所述值的+/-5％，更典型的是所述值的+/-4％，更典型的是所述值的+/-3％，更典型的是所述值的+/-2％，甚至更典型的是所述值的+/-1％，甚至更典型的是所述值的+/-0.5％。

在本说明书中，某些实施方式可能以一种处于某个范围的格式公开。应该理解，这种“处于某个范围”的描述仅仅是为了方便和简洁，且不应该被解释为对所公开范围的僵化限制。因此，范围的描述应该被认为是已经具体地公开了所有可能的子范围以及在此范围内的独立数字值。例如，范围1～6的描述应该被看作已经具体地公开了子范围如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及此范围内的单独数字，例如1，2，3，4，5和6。无论该范围的广度如何，均适用以上规则。

实施例一：水溶性CBD微胶囊的制备方法

1)准确称取100g纯度高于99％的CBD晶体粉末于300ml乙醇水溶液里，加热60℃搅拌10-30分钟，直至完全溶解，然后冷却至室温备用。

2)分别称取200gα-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精，分别加入1000g的一级纯化水，加热或不加热搅拌直至完全溶解，然后加入步骤(1)溶解的CBD溶液，加热或不加热搅继续搅拌。

3)将步骤(2)制备的混合溶液置入密闭容器中，用超声波发生器超声处理1-4h，超声波功率5000-8000W，温度20-60℃；超声处理结束后，使用旋转蒸发仪减压浓缩，去除大部分溶剂和水分。将处理完毕的物料转移至真空干燥箱内，真空干燥60-120h，真空度-0.08MPa，温度35-75℃。

4)将步骤(3)的物料转移至喷雾干燥器中，喷雾压力100-200大气压，物料以300-600ml/h的速度进料，热风进风流量为0.3-0.8m³/min，进风温度100-200℃。

5)包埋得到的大麻二酚微胶囊水溶性测试。

以纯净水为溶剂，称取等量的不同材料包裹的CBD微胶囊，测试其在水中5min的溶解度。结果如下表。

表1不同介质制得的微胶囊溶解度测试

实施例二：抗抑郁微针的制备方法

将实施例三制得的水溶性CBD微米级胶囊与透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和水混合，其比例为水溶性CBD：透明质酸钠：聚乙烯吡咯烷酮：水＝0.4：2.5：1.5：12。所有聚合物溶液在5000rpm下离心5分钟，以去除气泡。每个微型模具由100(10*10)个锥形(圆锥、三角锥)针头组成，将聚合物溶液导入模具中，然后在真空的环境下，施加压力(0.1MPa)10分钟左右，促进聚合物进入模具中，取出模具，然后以4500rpm的转速离心微针模具30分钟，以去除截留的气泡，并将聚合物溶液填充到微针头中。接下来，模具在25℃下干燥48小时。最后，干燥结束取出微针。

实施例三：微针性能测试

1)含针率：通过显微镜观察，达到100％为好，达到80％为良好，低于80％为差。

2)机械性：评价标准是能够顺利穿过铝箔纸为良，不能穿过铝箔纸为差。

3)吸湿性：评价标准是放置在高湿环境12h后仍能够顺利穿过2层以上铝箔纸的微针吸湿性为好，只能穿过1层铝箔纸的微针吸湿性为中，不能穿过铝箔纸的微针吸湿性为差。

4)释放度：用Franz透皮扩散池对制得的CBD自自溶微针贴片的体外释放性能进行评价。将CBD自溶微针贴片固定在扩散池口，pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)为接受介质，每池加样量为4ml，扩散池温度为(32±1)℃，搅拌子转速为300r/min。在5、15、30、45、60和90min时取样1ml，同时补充1ml空白PBS。各时间点样品经0.22μm滤膜过滤后用HPLC进样检测得峰面积，利用外标法计算浓度(P_n)，根据下述公式计算累积释放百分率(R_n)。

实验结果：前30min快速释放，30min后释放速率明显放缓，到60min时CBD已基本从自溶微针贴片中释放完全，90min时释放量未见明显增加，累积释放百分率达到(98.60±1.99)％。药物从基质中释放的速度较快表明微针基质释药性能良好。

实施例四

招募20名志愿者，其中女性15名，男性5名，年龄25-50岁。第一晚先记录每名志愿者的自主入睡时长和睡眠持续时间，第二天晚上使用本发明的抗抑郁微针贴片贴于脖后，与第一晚同一时间上床睡觉，记录入睡时长和睡眠持续时间。结果如下表。

表2抗抑郁微针睡眠监测

通过睡眠时长进行监测，原来睡眠时间为2小时，贴后逐渐延长到6小时；原来入睡时长1.6小时，贴后逐渐缩短到0.4小时。

上面结合附图对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本发明的保护之内。

Claims (6)

1.一种抗抑郁助眠的自溶性无痛微针贴片，其特征在于，所述自溶性无痛微针贴片由水溶性大麻二酚微胶囊与微针基质材料组成；所述微针基质材料由透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和水组成，所述透明质酸钠的分子量为5000-10000；所述自溶性无痛微针贴片采用穿透角质层但不接触真皮层的物理促渗方式递送药物；所述水溶性大麻二酚微胶囊的粒径为200-500 μm，由水溶性材料包裹大麻二酚形成；所述水溶性大麻二酚微胶囊设置于所述自溶性无痛微针贴片的针头部分，在所述自溶性无痛微针贴片中所占百分含量为2.5%。

2.如权利要求1所述的自溶性无痛微针贴片，其特征在于，所述水溶性材料包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。

3.如权利要求1所述的自溶性无痛微针贴片，其特征在于，所述透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和水的质量百分比为透明质酸钠：聚乙烯吡咯烷酮：水 = 1-5：1-5：10-15。

4.如权利要求1所述的自溶性无痛微针贴片，其特征在于，所述自溶性无痛微针贴片每平方厘米含有100-400个微针，所述微针包括三角锥形微针和圆锥形微针。

5.权利要求1-4任一项所述的自溶性无痛微针贴片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）用乙醇溶解纯度高于99%的大麻二酚晶体，必要时加热至50℃以上加速溶解，溶解完全后冷却至室温；

（2）将α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精中的任意一种用纯水或乙醇加热溶解，待溶解完全后将步骤（1）的溶液加入其中搅拌混合均匀；

（3）将步骤（2）制备的混合溶液置入密闭容器中，用超声波发生器超声处理1-4h，超声波功率5000-8000W，温度20-60℃；超声处理结束后进行减压浓缩和干燥脱水；

（4）将步骤（3）的物料转移至喷雾干燥器中，喷雾压力100-200大气压，物料以300-600ml/h的速度进料，热风进风流量为0.3-0.8m³/min，进风温度100-200℃，得到水溶性大麻二酚微胶囊；

（5）将分子量为5000-10000的透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮完全溶解于水中，然后加入所述水溶性大麻二酚微胶囊搅拌均匀形成聚合物溶液，所述聚合物溶液中各物质的质量比为水溶性大麻二酚微胶囊：透明质酸钠：聚乙烯吡咯烷酮：水 = 0.4：2.5：1.5：12；将所述聚合物溶液导入模具并在真空环境下加压促使所述聚合物溶液进入模具中，使聚合物溶液填充到微针针头。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性大麻二酚微胶囊的粒径为200-500 μm。