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CN114829344B - 新型嘧啶衍生物及包含其的药学组合物 - Google Patents

新型嘧啶衍生物及包含其的药学组合物 Download PDF

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CN114829344B CN202080087166.5A CN202080087166A CN114829344B CN 114829344 B CN114829344 B CN 114829344B CN 202080087166 A CN202080087166 A CN 202080087166A CN 114829344 B CN114829344 B CN 114829344B
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Abstract

本发明涉及新型嘧啶衍生物及包含其的药学组合物，上述嘧啶衍生物具有优异的MLK3抑制活性及LRRK2抑制活，因此可有效地用作用于预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核的药学组合物。

Description

新型嘧啶衍生物及包含其的药学组合物
技术领域
本发明涉及新型嘧啶衍生物及包含其的药学组合物，更具体地，涉及一种包含具有混合谱系激酶3(MLK3)抑制活性及富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)抑制活性的新型嘧啶衍生物及包含其的用于预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核的药学组合物。
背景技术
蛋白激酶是一种催化将三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸基转移到蛋白质的特定残基(酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸)的反应的酶，参与调节对于细胞外介质和环境变化的细胞活性、生长和分化的信号。
通常，蛋白激酶根据其磷酸化的底物分为丝氨酸和/或苏氨酸激酶组(group)和酪氨酸激酶组(group)(Hanks，S.K.et al.，FASEB J.，9(8)，576-596，1995)。丝氨酸/苏氨酸激酶组包括蛋白激酶C异构体(isoform)(Newton，A.C.，J Biol Chem.，270(48)，28495-28498，1995)、周期蛋白-依赖性激酶(cyclin-dependent kiNases)组及cdc2(Pines，J.，Trends Biochem Sci.，18(6)，197，1993)。酪氨酸激酶组分为跨膜(spanning)生长因子受体(包括表皮生长因子受体)(Iwashita，S.et al.，Cell SigNal.，4(2)，123-132，1992)、细胞质非受体激酶(包括p56tck、p59fYn、ZAP-70)及C-末端Src激酶(Chan，A.C.et al.，AnnuRev Immunol.，12，555-592，1994)。
蛋白激酶活性异常升高与异常细胞作用引起的许多疾病直接或间接相关。例如，可由如下原因导致疾病：与突变、过表达或酶活性异常有关的激酶的适当调节机制的失败；或者细胞因子或参与激酶的上游或下游信号转导的因子的过多或缺乏。因此，激酶活性的选择性抑制可以成为用于治疗疾病的新药开发的有益的靶点。
混合谱系激酶3(MLK3)是混合谱系激酶(mixed lineage kiNase，MLK)家族(family)中的一员，可以利用各种信号转导体系调节在癌细胞增殖和存活中起重要作用的丝裂原活化蛋白激酶(MAP kiNases)(尤其，c-Jun氨基末端激酶(JNK))。
除此之外，最近正在进行许多研究，以开发抑制MLK3的酶活性的化合物，用作癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎等的治疗剂(Chadee，D.N.，Can JPhysiol Pharmacol.，91(4)，268-274，2013；RattaNasinchai，C.et al.，Cancers(Basel).，8(5)，51，2016；Xu，H.et al.，J Virol.，93(18)，e00758-19，2019；SamiNathan，P.et al.，J Neuroimmune Pharmacol.，14(1)，44-51，2019；Goodfellow，V.S.et al.，JMed Chem.，56(20)，8032-8048，2013；Jiang，J.X.et al.，Liver Int.，34(8)，1131-1132，2014；Tomita，K.et al.，JCI Insight.，2(15)，94488，2017；Ibrahim，S.H.et al.，LiverInt.，34(3)，427-437，2014；Parkinson Study Group PRECEPT Investigators，Neurology，69(15)，1480-1490，2007；Kline，E.M.et al.，Exp Neurol.，318，157-164，2019)。
富含亮氨酸的重复激酶2(leucin-rich repeat kiNase-2，LRRK2)是属于富含亮氨酸的重复激酶家族(leucin-rich repeat kiNase family)的蛋白质，由物种间相似性高的2527个氨基酸排列而成，其特征在于，在一种蛋白质中同时具有三磷酸鸟苷(GTP)水解酶(GTPase)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threonine kiNase)活性。已在包括脑在内的各种器官和组织中观察到表达的LRRK2，在细胞水平上，已知其存在于细胞质或细胞膜及线粒体外膜。目前，正在积极研究LRRK2的精确的生物体内功能，由于具有5个在功能上很重要的结构域(domain)，预期具有基于自磷酸化作用(Autophosphorylation)的自我活性调节作用和通过蛋白质相互作用及酶作用的细胞功能调节作用，尤其，已知分子伴侣机制(chaperone machinery)、细胞骨架排列(cytoskelecton arrangement)、蛋白质翻译机制(protein translatioNal machinery)、突触小泡内吞作用(synaptic vesicleendocytosis)、有丝分裂原活化蛋白激酶信号转导过程(mitogen-activated proteinkinases signaling cascades)、泛素/自噬蛋白降解过程(ubiquitin/autophage proteindegradation pathways)受LRRK2调节。
并且，关于LRRK2的酶活性，在多个现有论文(Liu，Z.et al.，Biochim BiophysActa Proteins Proteom.，1865(3)，274-280，2017；Herbst，S.et al.，ACS Infect Dis.，5(6)，809-815，2019；Hartlova，A.et al.，EMBO J.，37(12)，e98694，2018)中已有相关报道。
另一方面，作为与包含嘧啶衍生物作为有效成分的用于预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核的组合物相关的现有文献，韩国授权专利第10-0832602号公开了一种与MLK3酶活性相关的新型多环化合物及其用途，韩国授权专利第10-1876514号公开了一种新型嘧啶化合物及包含其作为有效成分的用于预防或治疗癌症的药学组合物，现有文献[Haidasz，E.A.et al.，Org Lett.，19(7)，1854-1857，2017]中公开了二氮杂吩噁嗪及二氮杂吩噻嗪衍生物的合成。然而，现有技术中，没有报告如本发明化学式1和2表示的嘧啶衍生物及上述衍生物的MLK3和LRRK2抑制活性，以及由此可以治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核。由此，本发明人在研究嘧啶衍生物过程中，通过确认MLK3抑制活性和对LRRK2的抑制活性来完成了本发明。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的涉及新型嘧啶衍生物及其用途，更具体地，提供一种具有MLK3抑制活性及LRRK2抑制活性的新型嘧啶衍生物以及包含其的用于预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核的药学组合物。
用于解决问题的手段
本发明涉及一种由下述化学式1至10表示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明涉及一种由下述化学式1表示的化合物、其光学异构体、或药学上可接受的盐。
[化学式1]
在上述化学式1中，
R1为选自由取代或未取代的C4-C12芳基、取代或未取代的C4-C12杂环烷基、取代或未取代的C4-C12杂双环烷基、取代或未取代的C4-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12杂环芳基组成的组中的一种以上的取代基；
其中，上述取代的芳基、杂环烷基、杂双环烷基、环烷基或杂芳基被选自由氢、组成的组中的一种以上的取代基取代；
X为选自由氢、卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基组成的组中的一种以上的取代基；
R2为选自由氢、C1-C4烷基或乙酰基组成的组中的一种以上的取代基；
R3为选自由取代或未取代的C4-C12芳基、取代或未取代的C4-C12杂双环烷基、取代或未取代的C4-C12杂双环芳基组成的组中的一种以上的取代基，
其中，上述取代的芳基、杂双环烷基、杂双环芳基被选自由氢、卤素、氰基、CF3、SH、三氟甲基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C4-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12杂环烷基、取代或未取代的C4-C12芳基、或者取代或未取代的C4-C12杂芳基组成的组中的一种以上的取代基取代，
再其中，上述取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被选自由氢、卤素、NH2、羟基、CF3、NO2、甲磺酰基(methylsulfonyl)、Boc(叔丁氧羰基)、甲基羰基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、哌嗪或C1-C6烷基组成的组中的一种以上的取代基取代。
本发明涉及一种由下述化学式2至化学式9表示的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
在上述化学式中，
R1为取代或未取代的C4-C12芳基；
其中，上述取代的芳基被选自由氢、组成的组中的一种以上的取代基取代；
X为选自由氢、卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基组成的组中的一种以上的取代基；
R2为选自由氢、C1-C4烷基或乙酰基组成的组中的一种以上的取代基；
R4为选自由氢、卤素、氰基、CF3、SH、三氟甲基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C4-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12杂环烷基、取代或未取代的C4-C12芳基、或者取代或未取代的C4-C12杂芳基组成的组中的一种以上的取代基，
上述取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被选自由氢、卤素、NH2、羟基、CF3、NO2、甲磺酰基、Boc(叔丁氧羰基)、甲基羰基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、哌嗪或C1-C6烷基组成的组中的一种以上的取代基取代；
R5为选自由氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硫代C1-C4烷基、氨基。
并且，本发明涉及一种由下述化学式10表示的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
[化学式10]
在上述化学式10中，
R1为取代或未取代的C4-C12芳基；
其中，上述取代的芳基被选自由氢、组成的组中的一种以上的取代基取代；
X为选自由氢、卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基组成的组中的一种以上的取代基；
R2为选自由氢、C1-C4烷基或乙酰基组成的组中的一种以上的取代基；
R6为选自由氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基酮、三氟甲基羰基、乙酰基、Boc(叔丁氧羰基)组成的组中的一种以上的取代基；
R7为选自由氢、C1-C6烷基、卤素、羟基组成的组中的一种以上的取代基；
n是0或1的整数；
m是0、1或2的整数。
除非另有说明，本发明中的下述术语具有以下含义。任何未定义的术语具有本领域中通常所理解的含义。
上述术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、臭(Br)、碘(I)。
上述术语“烷基”是指单键的直链或支链烃基。例如，甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基等。
上述术语“烷氧基”是指键合有单键的直链或支链饱和烃的氧基。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基等。
上述术语“环烷基”是指环状的单键的饱和烃基。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
上述术语“杂环烷基”、“杂双环烷基”、“杂双环芳基”或“杂芳基”是指含有一个以上的N、O、或S等杂原子的环状的饱和烃基，根据包含在环中的杂原子的数量、种类及碳原子数具有吲唑、吲哚、四氢异喹啉、喹啉、异喹啉、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃等。
上述术语“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子系的环的芳族取代产物，例如，苯基、苄基等。
此外，本发明的化合物可以含有一个以上的不对称碳原子，且可以以外消旋和光学活性形式存在。所有这些化合物和非对映异构体都包括在本发明的范围内。
在本发明中，上述药学上可接受的盐是指具有优选生物活性的化学式1至10的盐或复合体。作为这些盐的例子包括但不限于：由无机酸(例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；以及由有机酸(例如：乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸)形成的盐。上述化合物也可以以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐方式进行给药，尤其，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(例如，苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐(maleate)、苹果酸盐(malate)、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐及二苯乙酸盐)。本发明的化学式1至10的化合物不仅包括药学上可接受的盐，还可包括可通过常规方法制备的所有盐、水合物、溶剂化物及前药。
根据本发明的酸加成盐可通过常规方法制备而成，例如，可通过如下方法来制备：将化学式1至10的衍生物溶于有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等)，添加有机酸或无机酸，过滤生成的沉淀物并进行干燥，或者，通过减压蒸馏溶剂和过量的酸后进行干燥，并在有机溶剂条件下进行结晶化。
并且，可通过使用碱来制备药学上可接受的盐。例如，将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液，过滤未溶解的化合物盐，对滤液进行蒸发、干燥，以得到碱金属盐或碱土金属盐。此时，作为金属盐，制备成钠盐、钾盐或钙盐适于制药。并且，通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(例如，硝酸银)反应获得相应的盐。
另一方面，本发明涉及一种包含由上述化学式1至10表示的化合物作为有效成分的用于预防或治疗癌症、帕金森病、病毒感染性疾病及结核的药学组合物，由上述化学式1至10表示的化合物具有抑制MLK3和LRRK2两者的活性。
并且，上述癌症可选自由肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、黑色素瘤、血癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、小肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、阴道癌、睾丸癌、食管癌、胆管癌、淋巴腺癌、胆囊癌、内分泌腺癌、肾上腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胸腺瘤、间皮瘤、肾癌、脑癌、中枢神经系统肿瘤、脑干神经胶质瘤及垂体腺瘤组成的组，但不特别限定于此。
上述病毒感染性疾病可以是被选自由寨卡病毒(ZIKA virus)、获得性免疫缺陷综合征病毒(human immunodeficiency virus、HIV)、流感病毒(influenza virus)、新型甲型流感病毒(Influenza A virus subtype H1N1)、禽流感病毒(avian influenza virus)、鼻病毒(rhinovirus)、腺病毒(adenovirus)、冠状病毒(coronavirus)、副流感病毒(parainfluenza virus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、疱疹病毒(Herpesvirus、HSV)、轮状病毒(rotavirus)及肝炎病毒组成的组中的一种以上的病毒感染的疾病，但不特别限定于此。
根据本发明的药学组合物可以与常用的药学上可接受的载体一起剂型化成合适的形式。“药学上可接受的盐”是指生理上可接受的组合物，并且当对人类进行给药时通常不会引起过敏反应(例如胃肠道障碍、头晕)或类似反应。并且，上述组合物可分别根据常规的方法剂型化成口服型剂型(如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、乳液、糖浆、喷雾剂)、外用剂、栓剂及灭菌注射溶液的形式来使用。
可包含在上述组合物中的载体、赋形剂和稀释剂可包括乳糖、右旋糖，蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、水、对羟基苯甲酸甲酯(methyl paraoxybenzoate)、对羟基苯甲酸丙酯(propylparaoxybenzoate)、滑石、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。在进行制剂化的情况下，使用稀释剂或赋形剂制备，例如常用的填充剂、稳定化剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂等。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂通过在本发明的化合物中混合至少一种以上的赋形剂(例如，淀粉、微晶纤维素、蔗糖或乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素)来制备。并且，除了简单的赋形剂外，还使用硬脂酸镁和滑石粉等润滑剂。用于口服的液相制剂包括混悬剂、内服溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除作为常用的简单稀释剂的水和液体石蜡外，还包括各种赋形剂，如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。用于肠胃外给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冷冻干燥制剂、栓剂。作为非水性溶剂、混悬溶剂可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)及可注射酯(如油酸乙酯)。作为栓剂的基剂，可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇(Macrogol)，吐温(tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油、明胶等。为了制剂化成肠胃外给药用剂型，将上述化学式1至10的嘧啶衍生物化合物或其药学上可接受的盐灭菌，或者在水中与辅助剂(如防腐剂、稳定化剂、水合剂或乳化促进剂、渗透压调节用盐或缓冲剂等)及其他对治疗有用的物质一起进行混合来制备，并且，可将其制备成安瓿或小瓶单位给药剂型。
包含本发明中公开的化学式1至10的化合物作为有效成分的药学组合物可以通过各种途径对鼠、家畜和人等哺乳动物进行给药。
可以设想任何给药方式，例如，可通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射方式进行给药。给药量可根据带治疗对象的年龄、性别、体重、所治疗的具体疾病或病理状态、疾病或病理的严重程度、给药时间、给药途径、药物的吸收、分布和排泄率、所用其他药物的类型及开药人员的判断等而不同。基于这些因素的给药量确定在本领域技术人员的能力范围内，给药量范围一般在0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天。更优选的给药量为1mg/kg/天至500mg/kg/天。给药可以是每天给药一次，或者也可以分几次给药。上述给药量不以任何方式限定本发明的范围。
并且，为了预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核，可单独使用本发明的上述药学组合物，或者也可与手术、激素治疗、化学治疗和使用生物反应调节剂的方法联用。
发明的效果
本发明涉及新型嘧啶衍生物及其用途，上述嘧啶衍生物具有优异的MLK3抑制活性和LRRK2抑制活性，因此可有效地用作用于预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核的药学组合物。
具体实施方式
以下，对本发明的优选实施例进行详细说明。然而，本发明不限于这里描述的实施例并且可以以其他形式具体化，而是为了使这里介绍的内容透彻和完整，并将本发明的精神充分传达给本领域的技术人员而提供的。
实施例1.嘧啶衍生物的合成及物理化学特性的确认
本发明化合物1至119的合成过程及其物理化学特性如下。
化合物1：5-氯-N2-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5-Chloro-N2-(3,5-dimethoxyphenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式1]
向与乙氧基乙醇(ethoxyethanol)混合的0.08M的HCl(1ml)中添加2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]嘧啶-4-胺(2,5-Dichloro-N-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]phenyl]pyrimidin-4-amine)(30mg，0.087mmol)，在80℃温度条件下，将添加3,5-二甲氧基苯胺(3,5-dimethoxyaniline)(15mg，0.095mmol)的混合物过夜(overnight)加热。通过在上述反应物中加入水来终止反应，然后使用二氯甲烷(DCM)(2×25ml)进行萃取。此后，通过加入Na2SO4干燥有机层，在真空条件下除去溶剂后，上述粗反应物(crudemixture)使用EA:MC(1/4)作为洗脱液经薄层色谱法(preparative thin layerchromatography)纯化，获得了本发明化合物1(15mg，0.032mmol，38％，象牙色固体(ivorySolid))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.63(dd，J1＝9.0Hz，J2＝0.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.93(dd，J1＝7.5Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(t，J＝15Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.72(d，J＝6.0Hz，1H)，6.24-6.20(m，1H)，3.77(s，6H)，3.32-3.19(m，1H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)。
LC/MS(ESI)m/z 463.5[M+H]+。
化合物2：5-氯-N2-(3,5-二氯苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5-Chloro-N2-(3,5-dichlorophenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式2]
将3,5-二氯苯胺(15mg，0.095mmol)溶解于与乙氧基乙醇混合的0.08M的HCl(1ml)中，并添加嘧啶胺、2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]嘧啶-4-胺(30mg，0.087mmol)后，在80℃条件下过夜(overnight)加热。通过在上述反应物中加入水来终止反应，然后使用二氯甲烷(DCM)(2×25ml)进行萃取。此后，通过加入Na2SO4干燥有机层，在真空条件下除去溶剂后，上述粗反应物(crude mixture)使用乙酸乙酯/二氯甲烷(EA:MC)(1/4)作为洗脱液经薄层色谱法(preparative thin layer chromatography)纯化，获得了本发明化合物2(14mg，0.030mmol，34％，淡粉色固体(light pink Solid))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，8.47(dd，J1＝9.0Hz，J2＝0.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.96(dd，J1＝9.0Hz，J2＝0.0Hz，1H)，7.76(t，J＝15Hz，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)7.32(t，J＝18Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.05-7.00(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)。
LC/MS(ESI)m/z 471.3[M+H]+。
化合物3：5-氯-N2-(3,5-二甲基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5-Chloro-N2-(3,5-dimethylphenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式3]
向与乙氧基乙醇(ethoxyethanol)混合的0.08M的HCl(1ml)中添加嘧啶胺、2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]嘧啶-4-胺(30mg，0.087mmol)，在80℃温度条件下，将添加3,5-二甲基苯胺(0.022ml，0.17mmol)的混合物过夜(overnight)加热。通在上述反应物中加入水来终止反应，然后使用二氯甲烷(DCM)(2×25ml)进行萃取。此后，通过加入Na2SO4干燥有机层，在真空条件下除去溶剂后，上述粗反应物(crude mixture)使用EA:MC(1/4)作为洗脱液经薄层色谱法(preparative thin layer chromatography)纯化，获得了本发明化合物3(17mg，0.039mmol，45％，米色固体(beige Solid))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.69(s，1H)，10.58(s，1H)，8.45(dd，J1＝9.0Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.00(dd，J1＝9.0Hz，J2＝9.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.61(t，J＝15Hz，1H)，7.46(t，J＝15Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.90(s，1H)，3.30-3.17(m，1H)，2.29(s，6H)，1.36(s，3H)，1.34(s，3H)。
LC/MS(ESI)m/z 346.3[M+H]+。
化合物4：N2-(4-溴-3,5-二氟苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(N2-(4-Bromo-3,5-difluorophenyl)-5-chloro-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式4]
将4-溴-3,5-二氟苯胺(40mg，0.19mmol)溶解于与乙氧基乙醇混合的0.08MHCl(1ml)中，并添加嘧啶胺、2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]嘧啶-4-胺(30mg，0.087mmol)后，在80℃条件下过夜(overnight)加热。将上述反应物冷却至室温，过滤固体沉淀物。使用乙醇(EtOH)洗涤上述固体过滤物，干燥，获得了本发明化合物4(15mg，0.029mmol，33％，米色固体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.44(s，1H)，8.40(s，1H)，8.39-8.33(m，1H)，7.90(dd，J1＝14Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.82(t，J＝15Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，3.53-3.41(m，1H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)。
LC/MS(ESI)m/z 516.8[M+H]+。
化合物5：N2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(N2-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)-5-chloro-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式5]
将3,5-双(三氟甲基)苯胺(3,5-bis(trifluoromethyl)aniline)(0.030ml，0.19mmol)溶解于与乙氧基乙醇混合的0.08M的HCl(1ml)中，并添加嘧啶胺、2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]嘧啶-4-胺(30mg，0.087mmol)后，在80℃条件下过夜(overnight)加热。通过在上述反应物中加入水来终止反应，然后使用二氯甲烷(DCM)(2×25ml)进行萃取。此后，通过加入Na2SO4干燥有机层，在真空条件下除去溶剂后，上述粗反应物(crude mixture)使用100％的二氯甲烷(MC)作为洗脱液经薄层色谱法(preparativethin layer chromatography)纯化，获得了本发明化合物5(25mg，0.046mmol，53％，白色固体(white Solid))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.252(s，1H)，8.05(m，2H)，7.97(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.64(t，J＝15Hz，1H)，7.512(s，1H)，7.33(t，J＝16Hz，1H)，7.246(s，1H)，3.32-3.21(m，1H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)。
LC/MS(ESI)m/z 538.9[M+H]+。
化合物6：5-氯-N2-(3,5-二氟苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5-Chloro-N2-(3,5-difluorophenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式6]
将3,5-二氟苯胺(25mg，0.19mmol)溶解于与乙氧基乙醇混合的0.08M的HCl(1ml)中，并添加嘧啶胺、2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]嘧啶-4-胺(30mg，0.087mmol)后，在80℃条件下过夜(overnight)加热。将上述反应物冷却至室温，过滤固体沉淀物。使用EtOH洗涤上述固体过滤物，干燥，获得了本发明化合物6(32mg，0.073mmol，84％，淡粉色固体(light pink Solid))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.49(dd，J1＝9.0Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.209(s，1H)，7.95(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.73(t，J＝15Hz，1H)，7.33(t，J＝18Hz，1H)，7.24-7.13(m，1H)，7.09(s，1H)，6.50(t，J＝14Hz，1H)，3.31-3.20(m，1H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)。
LC/MS(ESI)m/z 438.9[M+H]+。
化合物7：(2-((5-氯-2-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphineoxide)
[反应式7]
向异丙醇(IPA)(0.6ml)中的5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-胺(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydroNaphthalene-2-amine)(39mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(2,5-Dichloro-N-(2-(dimethylphosphoryl)phenyl)pyrimidin-4-amine)(50mg，0.16mmol)后，添加了对甲苯磺酰胺(PTSA)(30mg，0.16mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。将粗混合物使用EA:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了米色固体的化合物7(43mg，0.089mmol，56％)。
LC/MS(ESI)m/z 483.7[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.90(s，1H)，8.64(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.58(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.20-7.09(m，2H)，1.87(s，3H)，1.83(s，3H)，1.70(s，4H)，1.30(s，6H)，1.26(s，6H)。
化合物8：(2-((5-氯-2-(喹啉-5-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(quinolin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosp hine oxide)
[反应式8]
向IPA(0.6ml)中的1H-吲哚-5-胺(1H-Indol-5-amine)(25mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(30mg，0.16mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。将粗混合物使用EA:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了固体的化合物8(9.5mg，0.022mmol，14％)。
LC/MS(ESI)m/z 424.5[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.12(s，1H)，8.96(dd，J＝6.0，4.0Hz，1H)，8.47-8.38(m，1H)，8.15-8.06(m，2H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.51(bs，1H)，7.43(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.24-7.14(m，1H)，7.07-6.95(m，2H)，1.84(s，3H)，1.79(s，3H)。
化合物9：(2-((2-(5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-(5-Amino-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式9]
向IPA(0.6ml)中的1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺(1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-5-amine)(28mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(30mg，0.16mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。对于粗混合物使用EA:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了固体的化合物9(14mg，0.033mmol，21％)。
LC/MS(ESI)m/z 428.6[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.79(s，1H)，8.77-8.62(m，1H)，8.08(s，1H)，7.57(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35-7.26(m，1H)，7.17-7.09(m，1H)，7.05(t，J＝9.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78-3.52(m，2H)，2.68(t，J＝6Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.83(s，3H)。
化合物10：(2-((5-氯-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((2-methylpyridin-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式10]
向N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.5ml)中的2-甲基吡啶-4-胺(2-Methylpyridin-4-amine)(26mg，0.24mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(46mg，0.24mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃条件下加热30分钟。将反应混合物倒入H2O并使用乙酸乙酯(EA)(2×25ml)进行萃取。使用Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并在真空条件下去除溶剂。对于粗混合物使用EA:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了化合物10。
LC/MS(ESI)m/z 325.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.81(s，1H)，8.82-8.75(m，1H)，8.05(s，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.13-7.05(m，1H)，1.87(s，3H)，1.83(s，3H)。
化合物11：(2-((2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-(Benzo[d]thiazol-6-ylamino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式11]
向溶解于DMF(0.5ml)的6-氨基苯并噻唑(6-aminobenzothiazole)(36mg，0.24mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)。然后，添加PTSA(46mg，0.24mmol)。将反应混合物在微波反应器中于180℃条件下加热30分钟。将反应混合物倒入H2O并使用乙酸乙酯(EA)(2×25ml)进行萃取。使用Na2SO4对合并的有机层进行干燥，在真空条件下去除溶剂。对于未纯化混合物使用MC:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了黄色固体的化合物11(26mg，0.060mmol，38％)。
LC/MS(ESI)m/z 430.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.97(s，1H)，8.89(s，1H)，8.62-8.54(m，2H)，8.17(s，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57-7.49(m，1H)，7.41(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.23-7.15(m，1H)，1.90(s，3H)，1.85(s，3H)。
化合物12：(2-((5-氯-2-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((4-fluorobenzyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylph osphine oxide)
[反应式12]
向溶解于二甲基亚砜(DMSO)(0.5ml)的(4-氟苯基)甲胺((4-fluorophenyl)methaNamine)(0.28ml，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(9.1mg，0.048mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃条件下加热30分钟。将反应使用水淬灭后，使用EtOAc(2×25ml)进行萃取。使用MgSO4对合并的有机层进行干燥，并在真空条件下去除溶剂。将粗混合物使用EA:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了固体的化合物12。
LC/MS(ESI)m/z 405.4[M+H]+，407.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.87(s，1H)，8.55-8.42(m，1H)，8.03(s，1H)，7.41-7.30(m，3H)，7.28-7.21(m，1H)，7.11-6.98(m，3H)，5.39-5.33(m，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.82(s，3H)。
化合物13：(2-((5-氯-2-(环戊氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphi neoxide)
[反应式13]
向溶解于DMSO(0.5ml)的环戊胺(cyclopentylamine)(0.019ml，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(9.1mg，0.048mmol)。将反应混合物在微波反应器中于130℃条件下加热30分钟。将反应使用水淬灭后，使用EtOAc(2×25ml)进行萃取。使用Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并在真空条件下去除溶剂。对于粗混合物使用DCM:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了米色固体的化合物13(45mg，0.12mmol，78％)。
LC/MS(ESI)m/z[M+H]+，[M+H]+。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.83(s，1H)，8.86-8.58(m，1H)，8.00(s，1H)，7.51(td，J＝8.7，7.2Hz，1H)，7.33-7.22(m，1H)，7.10(tdd，J＝7.4，2.4，1.1Hz，1H)，4.94(d，J＝7.1Hz，1H)，4.22(h，J＝6.5Hz，1H)，2.13-1.98(m，2H)，1.80-1.59(m，4H)，1.58-1.45(m，2H)。
化合物14：(2-((2-(苄氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-(Benzylamino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式14]
向溶解于DMSO(0.4ml)的苄胺(benzylamine)(0.021ml，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(9.1mg，0.048mmol)。将反应混合物在微波反应器中于130℃条件下加热30分钟。将反应使用水淬灭后，使用EtOAc(2×25ml)进行萃取。使用Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并在真空条件下去除溶剂。将粗混合物使用DCM:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了象牙色固体的化合物14(27mg，0.070mmol，44％)。
LC/MS(ESI)m/z[M+H]+，[M+H]+。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.85(s，1H)，8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.37(d，J＝4.4Hz，4H)，7.36-7.18(m，3H)，7.07(tdd，1H)，5.40(s，1H)，4.62(d，J＝5.9Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.81(s，3H)。
化合物15：(2-((5-氯-2-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(pyridin-4-ylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosph ine oxide)
[反应式15]
向溶解于DMSO(0.3ml)的4-氨基吡啶(4-Aminopyridine)(18mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(9.1mg，0.048mmol)。将反应混合物在微波反应器中于130℃条件下加热30分钟。将反应使用水淬灭后，使用EtOAc(2×25ml)进行萃取。使用Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并在真空条件下去除溶剂。将粗混合物使用DCM:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了象牙色固体的化合物15(4.7mg，0.013mmol，7.8％)。
LC/MS(ESI)m/z[M+H]+，[M+H]+。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ11.57(s，1H)，8.69(dd，J＝8.6，4.4Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，4H)，7.21(dt，J＝8.5，4.2Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.85(s，3H)。
化合物16：(2-((5-氯-2-(环己氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(cyclohexylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphi neoxide)
[反应式16]
向IPA(1mL)中的2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(51mg，0.16mmol)的溶液添加环己胺(cyclohexylamine)(0.66ml，0.57mmol)后，添加了PTSA(30mg，0.16mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。对于粗混合物使用EA:Hex(9.5/0.5)通过硅胶柱层析进行纯化。然后通过细粉化获得了白色固体的化合物16(46mg，0.12mmol，76％)。
LC/MS(ESI)m/z 379.5[M+H]+，[M-H]-。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.09(s，1H)，8.73(s，1H)，7.99(s，1H)，7.69-7.47(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，7.00(s，1H)，3.58(s，1H)，2.51(p，J＝3.9，1.8Hz，6H)，1.90(d，J＝7.8Hz，2H)，1.83(s，1H)，1.81(s，2H)，1.79(s，1H)，1.72(s，1H)，1.61(d，J＝12.6Hz，1H)，1.28(s，1H)，1.24(s，1H)。
化合物17：(2-((5-氯-2-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式17]
向2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(51mg，0.16mmol)的IP A(1ml)溶液中添加2-甲基苯并[d]噻唑-6-胺(39mg，0.24mmol)后，添加了PTSA(46mg，0.24mmol)。在90℃条件下，将反应混合物过夜加热。对于粗混合物使用EA:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了黄色固体的化合物17(1.7mg，0.0038mmol，2.4％)。
LC/MS(ESI)m/z[M+H]+，[M-H]-。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.97(s，1H)，8.58(q，J＝8.7，4.5Hz，1H)，8.43(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.51(m，J＝7.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.36(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.33-7.30(m，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.23-7.18(m，1H)，2.85(s，3H)，1.90(s，3H)，1.85(s，3H)。
化合物18：(2-((5-氯-2-(喹啉-6-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(quinolin-6-ylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosp hine oxide)
[反应式18]
向溶解于IPA(0.6ml)的喹啉-6-氨基(28mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA.H2O(36mg，0.19mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。薄层色谱法(TLC)显示形成了新的斑点(spot)，反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(20ml×2)进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。利用中压液相色谱(MPLC)，将未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物进行纯化，获得了蓬松固体的化合物18(51mg，0.120mmol，75％)。
LCMS：424.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.03(s，1H)，8.82(s，1H)，8.69-8.62(m，1H)，8.29(s，1H)，8.20(s，1H)，8.04(dd，J＝14.6，8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.30(m，3H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，1.90(s，3H)，1.87(s，3H)。
化合物19：(2-((5-氯-2-(喹啉-3-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(quinolin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosp hine oxide)
[反应式19]
向IPA(0.6ml)中的喹啉-3-胺(28mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(46mg，0.19mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(20ml×2)进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了蓬松固体的化合物19(60.0mg，0.141mmol，88％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.03(s，1H)，8.80(s，1H)，8.74(s，1H)，8.61-8.54(m，1H)，8.19(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(q，J＝9.0，8.5Hz，2H)，7.37-7.31(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.85(s，3H)。
LCMS：424.2[M+H]+。
化合物20：(2-((5-氯-2-(喹啉-8-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(quinolin-8-ylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosp hine oxide)
[反应式20]
向IPA(0.6ml)中的喹啉-8-胺(28mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(46mg，0.19mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(20ml×2)进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了蓬松固体的化合物20(55.0mg，0.141mmol，88％)。
LCMS 424.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.86(s，1H)，9.64(s，1H)，8.83(s，1H)，8.78-8.67(m，2H)，8.24(s，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47(q，J＝11.2，9.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝14.1，7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.84(s，3H)。
化合物21：(2-((5-氯-2-(异喹啉-5-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(isoquinolin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式21]
1)异喹啉-5-胺(isoquinolin-5-amine)的合成
向10ml的甲醇(MeOH)中的2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(100mg，0.413mmol)溶液中添加Pd/C(10mg，10mol％)，并在帕尔摇床(Parr shaker)过夜搅拌。TLC显示反应完成，过滤催化剂并蒸发溶剂，获得了紫色固体的化合物20-59(400mg，2.7mmol，96％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.18(s，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝4.6Hz，2H)，6.96(q，J＝4.4Hz，1H)，4.22(s，2H)。
2)(2-((5-氯-2-(异喹啉-5-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
向IPA(0.6ml)中的化合物20-59(25.0mg，0.17mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(46mg，0.19mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(20ml×2)进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。对于粗混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了蓬松固体的化合物21(25g，0.050mmol，31％)。
LCMS 424.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.86(s，1H)，9.64(s，1H)，8.83(s，1H)，8.78-8.67(m，2H)，8.24(s，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47(q，J＝11.2，9.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝14.1，7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.84(s，3H)。
化合物22：(2-((5-氯-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式22]
向5mL的小瓶(vial)中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50.0mg，0.158mmol)后，添加了2-氨基茚满盐酸盐(2-aminoindane hydrochloride)(22.1mg，0.166mmol)、PTSA(48.1mg，0.506mmol)，IPA(0.5ml)。在100℃条件下，将反应混合物加热6小时。反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(50ml×2)以及水进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。混合物使用MC(梯度)中4％至5％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了淡粉色固体的化合物22(8mg，0.0194mmol，12％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.95(s，1H)，10.58(s，1H)，8.73(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.46(td，J＝7.9，7.1，1.4Hz，1H)，7.27-7.17(m，4H)，7.16-7.09(m，1H)，7.09-6.99(m，1H)，3.99-3.83(m，1H)，3.24(dd，J＝15.8，6.8Hz，2H)，2.80(dd，J＝15.8，5.2Hz，2H)，1.87-1.85(m，3H)，1.84-1.82(m，3H)。
化合物23：(2-((5-氯-2-((2-巯基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((2-mercaptobenzo[d]thiazol-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式23]
向IPA(0.6ml)中的6-氨基苯并[d]噻唑-2-硫醇(6-aminobenzo[d]thiazole-2-thiol)(31mg，0.17mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(46mg，0.19mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(20ml×2)进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了絮状化合物23(21mg，0.045mmol，28％)。
LCMS：462.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，11.06(s，1H)，9.66(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，7.64(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36-7.13(m，2H)，1.80(s，3H)，1.76(s，3H)。
化合物24：(2-((5-氯-2-异丙氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-isopropoxypyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式24]
向5mL小瓶中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(100mg，0.316mmol)后，添加了吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)(37.9mg，0.285mmol)、PTSA(96.3mg，0.506mmol)，IPA(1ml)。在100℃条件下，将反应混合物加热6小时。反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(30ml×2)及水萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。混合物使用MC中5％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了化合物24(22mg，0.0533mmol，17％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.04(s，1H)，8.66(d，J＝9.1Hz，1H)，8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝6.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，5.27-5.10(m，1H)，1.83(s，3H)，1.81(s，3H)，1.39(q，J＝2.5Hz，6H)。
化合物25：(2-((5-氯-2-((6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((6-ethoxybenzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式25]
向溶解于二恶烷(0.6ml)的2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑(2-Amino-6-ethoxybenzothiazole)(37mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床(celite bed)过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物25(42.0mg，0.103mmol，55％)。
LCMS：474.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，11.49(s，1H)，8.89(s，1H)，8.37(s，1H)，7.70-7.55(m，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，1.80(d，J＝13.6Hz，6H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
化合物26：(2-((5-氯-2-((4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((4-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式26]
向二恶烷(0.6ml)中4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(34mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体化合物26(45.0mg，0.097mmol，61％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ11.08(s，1H)，8.75(s，1H)，8.57(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.24-7.15(m，2H)，6.87(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，4.02(s，3H)，1.88(s，3H)，1.83(s，3H)。
化合物27：(2-((5-氯-2-((4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((4-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式27]
向二恶烷(0.6ml)中的4-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(31mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物27(40.0mg，0.0901mmol，56％)。
LCMS：444.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ11.13(s，1H)，9.26(s，1H)，8.61(dd，J＝8.5，4ff.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.49(m，1H)，7.34(ddd，J＝14.0，7.7，1.6Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，2.68(s，3H)，1.90(s，3H)，1.86(s，3H)。
化合物28：(2-((5-氯-2-((6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((6-nitrobenzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式28]
向溶解于二恶烷(0.6ml)中的2-氨基-6-硝基苯并噻唑(2-Amino-6-nitrobenzothiazole)(37mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物28(22.0mg，0.0463mmol，28％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，11.65(s，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.25(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71-7.52(m，3H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，1.83(s，3H)，1.79(s，3H)。
化合物29：(2-((5-氯-2-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式29]
向溶解于二恶烷(1ml)的2-氨基-6-氯-苯并噻唑(2-Amino-6-chloro-benzothiazole)(35mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(4.0mg，0.016mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9.2mg，0.016mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应混合物经硅藻土床过滤器(Celite Filter)过滤并使用MeOH洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用MC中5％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了亮绿色固体的化合物29(9.4mg，12％)。
LC/MS：464.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.07(s，1H)，9.55(s，1H)，8.49(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.75-7.62(m，2H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.28(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，1.90(s，3H)，1.87(s，3H)。
化合物30：(((5-氯嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))双(2,1-亚苯基))双(二甲基氧化膦)((((5-chloropyrimidine-2,4-diyl)bis(azanediyl))bis(2,1-phenylene))bis(dimethylphosphine oxide))
[反应式30]
向5mL的小瓶中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(10.0mg，0.0316mmol)后，添加了PTSA(10.8mg，0.0569mmol)，IPA(0.5ml)。使用微波在130℃条件下将反应混合物加热20分钟。对于反应混合物使用MC中5％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了化合物30。
LC/MS：448.82[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.96(s，1H)，10.60(s，1H)，8.75(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，8.64-8.49(m，1H)，8.16(s，1H)，7.57(ddt，J＝8.7，7.3，1.5Hz，1H)，7.47(ddt，J＝8.6，7.3，1.4Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.12(tdd，J＝7.5，2.4，1.1Hz，1H)，7.03(tdd，J＝7.6，2.4，1.1Hz，1H)，1.85(dd，J＝13.1，4.7Hz，12H)。
化合物31：(2-((5-氯-2-((6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((6-(methylsulfonyl)benzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式31]
向二恶烷(1mL)中的2-氨基-6-(甲基磺酰基)苯并噻唑(43mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(4.0mg，0.016mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9.2mg，0.016mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应混合物经硅藻土床过滤器过滤并使用MeOH洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用MC中5％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物31(39.1mg，0.0708mmol，49％)。
LC/MS：508.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.15(s，1H)，11.08(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38-8.33(m，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.35(ddd，J＝13.9，7.6，1.5Hz，2H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，3.10(s，3H)，1.90(s，3H)，1.87(s，3H)。
化合物32：(2-((5-氯-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((6-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式32]
向2-氨基-6-(三氟甲基)苯并噻唑(41mg，0.19mmol)的二恶烷(1mL)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(4.0mg，0.016mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9.2mg，0.016mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热20分钟。反应混合物经硅藻土床过滤器过滤并使用MeOH洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用MC中5％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了亮棕色固体的化合物32(14.3mg，0.0452mmol，18％)。
LC/MS：498.5[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.08(s，1H)，10.91(s，1H)，8.42(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.44 -7.28(m，3H)，7.17(t，J＝6.9Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.85(s，3H)。
化合物33：(2-((2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-(Benzo[d]thiazol-2-ylamino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式33]
向溶解于二恶烷(0.6ml)中的苯并[d]噻唑-2-胺(38mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物33(17mg，0.039mmol，24％)。
LCMS：413.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ11.50(s，1H)，9.42-9.31(m，1H)，8.68(s，1H)，8.32(s，1H)，7.72-7.57(m，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.7Hz，2H)，7.19(dd，J＝12.8，6.7Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.84(s，3H)。
化合物34：(2-((5-氯-2-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式34]
向二恶烷(0.6ml)中的6-氟苯并[d]噻唑-2-胺(32mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物34(31.0mg，0.0692mmol，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，11.52(s，0H)，8.87(s，1H)，8.39(s，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30-7.19(m，2H)，1.82(s，3H)，1.78(s，3H)。
化合物35：(2-((5-氯-2-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((6-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式35]
向二恶烷(0.6ml)中的6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(32mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物35(46.0mg，0.103mmol，64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，11.46(s，1H)，8.85(s，1H)，8.38(s，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.58(t，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)。
化合物36：(2-((5-氯-2-((6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((6-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式36]
向二恶烷(0.6ml)中的6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(33mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物36(46.0mg，0.103mmol，64％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.05(s，1H)，9.36(s，1H)，8.55(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.36-7.29(m，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.87(s，3H)，1.84(s，3H)。
化合物37：5-氟-N2,N2-二甲基-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(5-Fluoro-N2,N2-dimethyl-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-dia mine)
[反应式37]
向IPA(1ml)中的化合物20-127(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加4-氨基-8-氟喹啉(5-amino-1H-indazole)(22.6mg，0.170mmol)后，添加了PTSA(46.2mg，0.243mmol)。在150℃条件下将反应混合物加热16小时。过滤固体，使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM进行萃取。将反应混合物使用5％的MeOH:MC通过硅胶柱层析进行纯化，获得了黄色固体化合物37(26.5mg，0.0835mmol，52％)。
LC/MS：318.52[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝3.4Hz，1H)，4.66(d，J＝7.3Hz，1H)，4.06(tdt，J＝11.0，7.8，4.1Hz，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.09(s，6H)，2.91(ddd，J＝12.3，11.1，2.8Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.26-2.14(m，2H)，1.66(dtd，J＝12.9，10.8，4.1Hz，2H)。
化合物38：5-氟-N2-(8-氟喹啉-4-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(5-Fluoro-N2-(8-fluoroquinolin-4-yl)-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式38]
向二恶烷(1ml)中的化合物20-136C(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加8-氟喹啉-4-胺(30.8mg，0.194mmol)后，添加了Pd(OAc)2(3.64mg，0.0162mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9.2mg，0.0162mmol)、碳酸铯(105mg，0.324mmol)。使用微波在110℃条件下将反应混合物加热20分钟。反应混合物经硅藻土床过滤器过滤并使用MeOH洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用80％的EA(于己烷中(in Hex))通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物38(52.4mg，0.121mmol，74％)。
LC/MS：435.51[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(d，J＝5.2Hz，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(d，J＝2.9Hz，1H)，7.75(dt，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.49(td，J＝8.1，5.2Hz，1H)，7.42(ddd，J＝10.2，7.8，1.3Hz，1H)，5.11-5.00(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，3.87(dd，J＝10.1，6.3Hz，2H)，2.94(td，J＝12.0，2.6Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.24(dd，J＝13.0，3.8Hz，2H)，1.79-1.70(m，2H)。
化合物39：(2-((5-氯-2-((3,4-二甲基异恶唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(((5-Chloro-2-((3,4-dimethylisoxazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式39]
向IPA(3ml)中(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(316mg，1.00mmol)的溶液中添加了3,4-二甲基异恶唑-5-胺(3,4-Dimethylisoxazol-5-amine)(168mg，1.50mmol)。在90℃条件下将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温后，浓缩去除IPA。向反应混合物中添加水，将反应混合物使用重碳酸钠进行碱化并使用DCM进行萃取。有机层利用硫酸钠干燥，并在真空条件下蒸发溶剂。对于残留物使用DCM中5％的MeOH通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物39(220mg，0.0696mmol，56％)。
LC/MS 392.30[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(s，1H)，8.69-8.59(m，1H)，8.20(s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，2.47(s，3H)，1.87(s，3H)，1.86-1.85(s，3H)，1.82(s，3H)。
化合物40：(2-((5-氯-2-((3,4-二甲基异恶唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐((2-((5-Chloro-2-((3,4-dimethylisoxazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide hydrochloride)
[反应式40]
向乙氧基乙醇中的0.08M的HCl中的(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(500mg，1.58mmol)溶液中添加了3,4-二甲基异恶唑-5-胺(3,4-Dimethylisoxazol-5-amine)(195mg，1.74mmol)。在90℃条件下，将反应混合物搅拌8小时。使用冰浴将反应混合物冷却至0℃，过滤固体并使用2-乙氧基乙醇(3ml)洗涤。在高真空条件下干燥固体，获得了白色固体的化合物40(380mg，0.970mmol，61％)。
LC/MS：392.51[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，10.20(s，br，2H)，8.60(s，1H)，8.43(m，1H)，7.76-7.64(m，2H)，7.30(m，1H)，2.65(s，3H)，1.99(s，3H)，1.84(s，3H)，1.82(s，3H)。
化合物41：7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(7-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinoline-1(2H)-one)
[反应式41]
向IPA(1ml)中的2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(51mg，0.16mmol)的溶液中添加7-氨基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(7-Amino-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one)(31mg，0.19mmol)后，添加了PTSA(30mg，0.16mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。过滤沉淀的固体，并使用EtOH洗涤，干燥，获得了化合物41。
LC/MS(ESI)m/z[M+H]+，[M-H]-。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.94(s，1H)，8.64-8.60(m，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.34-7.26(m，3H)，7.20-7.11(m，1H)，6.14(s，1H)，3.61-3.56(m，2H)，3.51(s，1H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.835(s，3H)。
化合物42：1-(7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1,1-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
[反应式42]
向IPA(1mL)中的2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(51mg，0.16mmol)的溶液中添加1-(7-氨基-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-Amino-1,1-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)(52mg，0.19mmol)后，添加了PTSA(30mg，0.16mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。过滤沉淀的固体，并使用EtOH洗涤，干燥，获得了化合物42。
LC/MS(ESI)m/z[M+H]+，[M-H]-。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.88(s，1H)，8.57-8.53(m，1H)，8.57-8.53(m，1H)，8.14(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，3.67(t，J＝3Hz，2H)，2.88(t，J＝6Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.84(s，3H)，1.79(s，6H)。
化合物43：1-(7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)(乙基)氨基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)(ethyl)amino)-1,1-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
[反应式43]
向IPA(1mL)中的2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(51mg，0.16mmol)的溶液中添加1-(7-(乙基氨基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(57mg，0.19mmol)后，添加了PTSA(30mg，0.16mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。过滤沉淀的固体，并使用EtOH洗涤，干燥，获得化合物43。
LC/MS(ESI)m/z 580.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.9(s，br，1H)，8.27-8.26(m，1H)，8.06(s，1H)，7.23-6.99(m，6H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72-3.70(m，2H)，2.99-2.96(m，2H)，1.85(s，3H)，1.80(s，3H)，1.77(s，6H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物44：(2-((5-氯-2-((1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式44]
在室温条件下，向溶解于THF(2ml)、MeOH(1ml)及H2O(0.5ml)的化合物018(14mg，0.03mmol)溶液中添加一水氢氧化锂(2.5mg，0.06mmol)，并在室温条件下，将反应混合物搅拌2小时。过滤沉淀的固体，并使用EtOH洗涤，干燥，获得了化合物44。
LC/MS(ESI)m/z 456.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(s，br，1H)，9.30(s，br，1H)，8.50(s，1H)，8.29(s，1H)，7.70-7.49(m，4H)，7.40(s，1H)，7.19-7.10(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，2.90-2.85(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，1.85(s，3H)，1.80(s，3H)，1.35(s，6H)。
化合物45：(2-((5-氯-2-((2-(5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((2-(5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimet hylphosphine oxide)
[反应式45]
向IPA(0.6mL)中的1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺(28mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(36mg，0.19mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(20ml×2)进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了棕色固体的化合物45(9.0mg，0.0127mmol，8％)。
LCMS：707.2[M+H]+。
LCMS：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ11.12(s，1H)，10.81(s，1H)，8.65(dd，J＝8.6，4.4Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.6，4.7Hz，1H)，8.06(d，J＝9.8Hz，2H)，7.64-7.50(m，2H)，7.33(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.26-7.05(m，5H)，7.05-6.97(m，1H)，6.81(s，1H)，4.95(s，2H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，2.88(t，J＝5.9Hz，2H)，1.86(d，J＝9.8Hz，6H)，1.81(d，J＝9.8Hz，6H)。
化合物46：1-(7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
[反应式46]
1)2,2,2-三氟-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(2,2,2-trifluoro-N-(4-nitrophenethyl)acetamide)的合成
在室温条件下，向DCM(200ml)中的2-(4-硝基苯基)乙烷-1-胺(10.0g，49.5mmol)的溶液中添加了三氟乙酸酐(TFAA)(26.0g，124mmol)。使用滴液漏斗将三乙胺(TEA)(13.0g，124mmol)加入冰浴，并在室温条件下搅拌至反应完成。TLC显示消耗了起始物质。将反应使用30ml的水淬灭，并使用DCM/水进行萃取。使用1N的HCl(水性)100ml洗涤DCM层。然后，DCM层利用硫酸钠干燥，并在真空条件下蒸发溶剂，获得了象牙色固体的化合物20-001(14.0g，53.4mmol，粗产品(crude)>100％)。
*未进行纯化，进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，6.53(s，br，1H)，3.67(q，J＝6.9Hz，2H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)。
2)2,2,2-三氟-1-(7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(2,2,2-trifluoro-1-(7-nitro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one)的合成
在0℃条件下，向250ml的圆底烧瓶(RB)中填满50ml的乙酸和75ml的硫酸。向该溶液中添加了化合物20-001(13.0g，79.4mmol)、多聚甲醛(paraformaldehyde)(0.183g，6.11mmol)。将温度升至35℃并进行搅拌直至反应完成。TLC显示反应完成，将反应混合物小心地倒在水中进行稀释。随后，对水性层随后使用EtOAc(250ml×2)进行萃取。有机层利用硫酸钠干燥，并在真空条件下蒸发溶剂，获得了白色固体的化合物20-004(11.0g，42.0mmol，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(q，J＝9.0，7.6Hz，2H)，7.44-7.29(m，1H)，4.88(d，J＝17.8Hz，2H)，4.01 -3.81(m，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)。
3)1-(7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-yl)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-amino-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)的合成
在35psi条件下，使用parr反应器向EA(50ml)中的化合物20-004(11.0g，40.1mmol)溶液中添加了10％的Pd/C(1.10g)。使用硅藻土床过滤器去除Pd/C后，浓缩滤液获得了象牙色固体的化合物20-006(9.20g，37.7mmol，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(t，J＝8.6Hz，1H)，6.57(t，J＝8.7Hz，1H)，6.45(d，J＝13.1Hz，1H)，4.66(d，J＝22.0Hz，2H)，3.82(d，J＝18.8Hz，2H)，3.64(s，2H)，2.84(s，2H)。
4)1-(7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮的合成
向7mL小瓶中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(100mg，0.316mmol)后，添加了化合物20-006(81.2mg，0.332mmol)，PTSA(90.3mg，0.475mmol)，IPA(1ml)。在95℃条件下将反应混合物过夜加热。反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(50ml×2)萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。对于粗混合物使用5％的MeOH:DCM通过MPLC进行纯化，获得了象牙色固体的化合物46(58.6mg，37.7mmol，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.54(d，J＝7.3Hz，1H)，8.21-8.07(m，1H)，7.57(dd，J＝26.9，21.2Hz，2H)，7.34(dd，J＝14.4，7.9Hz，1H)，7.27-7.01(m，3H)，6.98(s，1H)，4.72(d，J＝13.8Hz，2H)，3.99-3.75(m，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，1.89(d，J＝2.3Hz，3H)，1.85(d，J＝2.4Hz，3H)。
化合物47：(2-((5-氯-2-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式47]
在室温条件下，向THF/MeOH/水(2:1:0.5)(1ml)中的化合物20-007(46.6mg，0.0764mmol)溶液添加了LiOH·H2O(24.1mg，0.572mmol)。30小时后，使用旋转蒸发仪浓缩溶剂并添加了EA/MC。使用注射过滤器去除固体。进行酸/碱操作后，对于滤液进行粉碎、纯化获得了白色固体的化合物47(11.0mg，0.0257mmol，34％)。
LC/MS：426.19[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.87(s，1H)，8.58(dt，J＝7.4，3.4Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，2H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，7.08-6.94(m，2H)，3.97(s，2H)，3.15(dt，J＝6.1，3.7Hz，2H)，2.79(d，J＝6.2Hz，2H)，1.85(s，1H)，1.82(s，3H)。
化合物48：1-(6-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(6-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
[反应式48]
向5mL的小瓶中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(2,5-Dichloro-N-(2-(dimethylphosphoryl)phenyl)pyrimidin-4-amine)(50.0mg，0.316mmol)后，添加了化合物16-321(40.6mg，0.166mmol)、PTSA(45.1mg，0.237mmol)、IPA(0.5ml)。在100℃条件下，将反应混合物加热5小时。反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(50ml×2)以及水进行萃取。有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。混合物使用MC(梯度)中4％至9％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了白色和淡粉色固体的化合物48(35.8mg，0.06835mmol，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.98(s，1H)，8.67-8.53(m，1H)，8.14(d，J＝0.8Hz，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.43-7.29(m，2H)，7.17(dddd，J＝8.6，7.5，2.3，1.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝14.8，8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，4.76(d，J＝18.4Hz，2H)，3.96-3.81(m，2H)，3.00-2.86(m，2H)，1.89(s，3H)，1.84(s，3H)。
化合物49：(2-((5-氯-2-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式49]
在室温条件下，向溶解于THF/MeOH/水(2:1:0.5)(1ml)的化合物20-029(7.0mg，0.0134mmol)溶液中添加了LiOH·H2O(2.0mg，0.0477mmol)。30分钟后，使用旋转蒸发仪浓缩溶剂，并使用1N的HCl和NaOH进行酸/碱操作，获得了白色固体的化合物49(5.5mg，0.0105mmol，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.90(s，1H)，8.65-8.57(m，1H)，8.09(s，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.16-7.08(m，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.00(s，2H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，1.87(s，3H)，1.84(s，3H)。
化合物50：1-(7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-4,4-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
[反应式50]
向7mL的小瓶中添加化合物17-039(2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺)(47.0mg，0.149mmol)后，添加了1-(7-(氨基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(42.1mg，0.156mmol)、PTSA(54.2mg，0.285mmol)、IPA(0.5ml)。在95℃条件下，将反应混合物加热4小时。反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(50ml×2)以及水进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。混合物使用DCM(梯度)中3％至7％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物50(35.8mg，0.0648mmol，44％)。
LC/MS：552.6[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.90(d，J＝15.7Hz，1H)，8.59-8.43(m，1H)，8.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.65-7.41(m，2H)，7.37-7.27(m，2H)，7.26-7.12(m，2H)，6.97(d，J＝4.0Hz，1H)，4.72(d，J＝4.0Hz，2H)，3.67(s，1H)，3.59-3.48(m，1H)，1.88(s，3H)，1.83(s，3H)，1.30(d，J＝2.9Hz，6H)。
化合物51：(2-((5-氯-2-((1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式51]
在室温条件下，向THF/MeOH/水(2:1:0.5)(0.5ml)中的化合物20-035(20.0mg，0.0370mmol)溶液中添加了LiOH·H2O(5.55mg，0.132mmol)。30分钟后，使用旋转蒸发仪浓缩溶剂，使用1N的HCl和NaOH进行酸/碱操作，获得了白色固体的化合物51(11.3mg，0.0210mmol，69％)。
LC/MS：442.5[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.87(s，1H)，8.61-8.56(m，1H)，8.10(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.35(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.30(td，J＝7.2，6.7，2.0Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.12(tdd，J＝7.6，2.4，1.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.08(q，J＝6.6Hz，1H)，3.28(dt，J＝12.6，5.0Hz，1H)，3.02(ddd，J＝12.9，8.9，4.7Hz，1H)，2.89-2.78(m，1H)，2.71(dt，J＝16.1，4.6Hz，1H)，1.84(dd，J＝13.1，5.8Hz，6H)，1.37(d，J＝6.6Hz，3H)。
化合物52：(2-((5-氯-2-((4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式52]
在室温条件下，向THF/MeOH/水(2:1:0.5)(0.5ml)中的化合物20-036(10.0mg，0.0181mmol)溶液中添加了LiOH·H2O(2.71mg，0.0645mmol)。30分钟后，使用旋转蒸发仪浓缩溶剂，并使用1N的HCl和NaOH进行酸/碱操作，获得了白色固体的化合物52(7.78mg，0.0171mmol，94％)。
LC/MS：456.6[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，8.59(ddd，J＝8.5，4.4，1.1Hz，1H)，8.09(d，J＝3.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，7.2Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.25(d，J＝1.5Hz，2H)，7.17-7.08(m，1H)，6.90(s，1H)，3.96(s，2H)，2.86(s，2H)，1.85(s，3H)，1.82(s，3H)1.27(s，6H)。
化合物53：1-(7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1-isopropyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
[反应式53]
向溶解于二恶烷(1ml)的1-(7-(氨基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(45mg，0.19mmol)溶液中添加化合物18-012(2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺)(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(4.0mg，0.016mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9.2mg，0.016mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应混合物经硅藻土床过滤器过滤并使用MeOH洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用MC中5％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了黄绿色固体的化合物53(14.8mg，0.0262mmol，16％)。
LC/MS：566.7[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.02(s，1H)，9.46(s，1H)，8.30(s，1H)，8.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.69-7.55(m，3H)，7.46(d，J＝9.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.93(d，J＝9.5Hz，1H)，3.97-3.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，1.92-1.58(m，6H)，0.89-0.74(m，6H)。
化合物54：1-(7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
[反应式54]
向5mL的小瓶中添加化合物17-045(2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺)(50.0mg，0.316mmol)后，添加了1-(7-(氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(42.9mg，0.166mmol)、PTSA(54.2mg，0.285mmol)、IPA(0.5ml)。在100℃条件下，将反应混合物加热4小时。反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(50ml×2)以及水进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。混合物使用CM(梯度)中3％至7％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物54(63.6mg，0.118mmol，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.83(s，1H)，8.49(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.64-7.41(m，2H)，7.37-7.27(m，1H)，7.25-7.11(m，2H)，7.06(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.50(q，J＝6.8Hz，1H)，4.13-3.98(m，1H)，3.67-3.46(m，1H)，3.09-2.90(m，1H)，2.81(d，J＝16.2Hz，1H)，1.93-1.74(m，6H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。
化合物55：(2-((5-氯-2-((1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式55]
在室温条件下，向THF/MeOH/水(2:1:0.5)(1ml)中的化合物20-050(9.7mg，0.0177mmol)溶液中添加了LiOH·H2O(2.6mg，2.55mmol)。6小时后，使用旋转蒸发仪浓缩溶剂，并使用1N的HCl和NaOH进行酸/碱操作，获得了淡黄色固体的化合物55(1.9mg，0.00213mmol，14％)。
LC/MS：468.95[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.87(s，1H)，8.58(dd，J＝8.6，4.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.12(tdd，J＝7.6，2.4，1.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.90(d，J＝3.7Hz，1H)，3.30(ddd，J＝11.9，5.2，3.1Hz，1H)，2.92(ddd，J＝11.9，10.3，4.0Hz，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.65(d，J＝15.7Hz，1H)，2.20(ddd，J＝9.5，6.7，3.2Hz，1H)，1.84(dd，J＝13.1，8.1Hz，6H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，0.71(d，J＝6.8Hz，3H)。
化合物56：2,2,2-三氟-1-(7-((5-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(2,2,2-Trifluoro-1-(7-((5-fluoro-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)amino)pyrimi din-2-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one)
[反应式56]
1)4-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-((2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate)
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine)(800mg，4.80mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-Butyl4-aminopiperidine-1-carboxylate)(996mg，4.80mmol)及N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(948μL，5.76mmol)溶解于四氢呋喃(THF)(30ml)。将反应混合物在回流条件下过夜加热。冷却后，通过水/EA分离EA层，利用硫酸钠干燥，并通过旋转蒸发去除溶剂。对于反应混合物使用己烷(Hex)中30％的EA通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物20-098b(1.33g，4.02mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，5.64(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，4.13(ddq，J＝11.0，7.2，3.8Hz，1H)，4.13-4.01(m，2H)，2.87(t，J＝12.9Hz，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.48-1.43(m，1H)，1.41(s，9H)，1.39(s，1H)。
2)2-氯-5-氟-N-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-chloro-5-fluoro-N-(piperidin-4-yl)pyrimidin-4-amine)
在0℃条件下，向DCM(20ml)中的化合物20-098b(600mg，1.81mmol)溶液中添加了含4N的HCl的二恶烷(1.80mL，3.62mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌6小时后，添加三氟乙酸(TFA)(4ml)搅拌1小时。将反应蒸发后，使用DCM进行萃取。将水层使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM进行萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空条件下去除溶剂，获得了白色固体的化合物20-101(415mg，1.80mmol，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，5.15-4.97(m，1H)，4.19-4.05(m，1H)，3.12(dt，J＝13.3，4.1Hz，2H)，2.78(ddd，J＝12.7，11.4，2.6Hz，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.42(dtd，J＝12.5，11.2，4.0Hz，2H)。
3)2-氯-5-氟-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-chloro-5-fluoro-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidin-4-amine)
将化合物20-101(360mg，1.56mmol)溶解于DCM(50ml)后，在0℃条件下进行冷却。向溶液中添加DIPEA(2.69ml，15.6mmol)并搅拌10分钟。10分钟后，添加甲磺酰氯(241μL，3.12mmol)，升温至室温后，搅拌20分钟。对于反应混合物使用DCM(100ml×2)进行萃取，并使用盐水(50ml)洗涤。合并的有机层使用Na2SO4进行干燥，并在真空条件下去除溶剂。对于反应混合物使用EA及己烷(hex)进行粉碎、纯化获得了黄色固体的化合物20-105(418mg，1.35mmol，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，5.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19(tdt，J＝11.7，8.2，4.2Hz，1H)，3.94-3.83(m，2H)，2.92(td，J＝12.2，2.6Hz，2H)，2.25-2.17(m，2H)，1.70(dtd，J＝12.9，11.5，4.2Hz，2H)。
4)2,2,2-三氟-1-(7-((5-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮
向IPA(1ml)中的化合物20-105(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加HYP-19(41.5mg，0.170mmol)后，添加了PTSA(55.4mg，0.243mmol)。在90℃条件下，将反应混合物加热6小时。过滤固体，使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM纯化。对于反应混合物使用DCM中5％的MeOH通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物56(38.8mg，0.0751mmol，46％)。
LC/MS：518.27[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.09(d，J＝11.7Hz，1H)，7.90(d，J＝3.7Hz，1H)，7.72(d，J＝55.9Hz，1H)，7.50-7.33(m，2H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.11-3.99(m，1H)，3.81(s，2H)，3.65(d，J＝11.7Hz，2H)，2.91(d，J＝6.7Hz，3H)，2.84(d，J＝10.8Hz，4H)，2.02(d，J＝12.0Hz，2H)，1.67(tt，J＝12.3，6.3Hz，2H)。
化合物57：5-氟-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-N2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺(5-Fluoro-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)pyrimidine-2,4-di amine)
[反应式57]
在室温条件下，向溶解于THF/MeOH/水(2:1:0.5)(7ml)的化合物20-110(27.0mg，0.0523mmol)溶液中添加了LiOH·H2O(7.68mg，0.183mmol)。1小时后，使用旋转蒸发仪浓缩溶剂，并使用1N的HCl和1N的NaOH进行酸/碱操作，获得了白色固体的化合物57(22.0mg，0.0523mmol，99％)。
LC/MS：421.33[M+H+]。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.83(d，J＝7.5Hz，1H)，4.15-4.07(m，1H)，4.03(s，2H)，3.86(d，J＝12.5Hz，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(td，J＝12.0，2.7Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.24(d，J＝13.6Hz，2H)，1.76-1.66(m，2H)。
化合物58：2,2,2-三氟-1-(7-((5-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(2,2,2-Trifluoro-1-(7-((5-fluoro-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)amino)pyrimi din-2-yl)amino)-1-isopropyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one)
[反应式58]
向IPA(1ml)中的化合物20-105(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加1-(7-(氨基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(48.7mg，0.170mmol)后，添加了PTSA(46.2mg，0.243mmol)。在90℃的条件下，将反应混合物加热4小时。对于反应混合物使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM进行萃取。对于反应混合物使用DCM中5％的MeOH通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物58(47.9mg，0.0236mmol，54％)。
LC/MS：560.33[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝3.2Hz，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12-7.03(m，2H)，6.84(s，1H)，5.18(d，J＝9.3Hz，1H)，4.85(d，J＝7.7Hz，1H)，4.13(tdt，J＝11.6，8.2，4.2Hz，1H)，4.05-3.89(m，2H)，3.88-3.74(m，2H)，3.07(td，J＝11.9，2.6Hz，1H)，3.00-2.94(m，2H)，2.92(d，J＝2.7Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.29-2.17(m，3H)，2.14 -2.03(m，1H)，1.76-1.62(m，2H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
化合物59：2,2,2-三氟-1-(7-((5-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(2,2,2-Trifluoro-1-(7-((5-fluoro-4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one)
[反应式59]
向在IPA(1ml)中的化合物20-105(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加1-(7-(氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(43.9mg，0.170mmol)后，添加了PTSA(46.2mg，0.243mmol)。在90℃条件下，将反应混合物加热12小时。对于反应混合物使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM进行萃取。对于反应混合物使用DCM中5％的MeOH通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物59(63.2mg，0.119mmol，74％)。
LC/MS：531.31[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，J＝4.9，3.2Hz，1H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝18.4Hz，1H)，5.55(q，J＝6.9Hz，1H)，4.86(d，J＝7.6Hz，1H)，4.19-4.09(m，1H)，4.09-4.01(m，1H)，3.89(dd，J＝21.3，12.5Hz，3H)，3.68-3.55(m，1H)，3.04-2.93(m，2H)，2.91(s，3H)，2.89-2.78(m，3H)，2.23(t，J＝16.5Hz，2H)，1.71(ddt，J＝19.1，12.8，6.0Hz，2H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H)。
化合物60：5-氟-N2-(1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(5-Fluoro-N2-(1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-dia mine)
[反应式60]
在40℃条件下，向溶解于THF/MeOH/水(2:1:0.5)(7ml)中的化合物20-117(27.0mg，0.0523mmol)溶液中添加了LiOH·H2O(7.68mg，0.183mmol)。6小时后，使用旋转蒸发仪浓缩溶剂，并使用1N的HCl及1N的NaOH进行酸/碱操作，获得了白色固体的化合物60(19.4mg，0.0523mmol，78％)。
LC/MS：464.33[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝3.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.85(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，4.09(dt，J＝7.3，3.8Hz，1H)，3.93(d，J＝3.7Hz，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.29(ddd，J＝11.9，5.2，3.1Hz，1H)，2.91(dddd，J＝11.8，10.2，5.7，3.2Hz，3H)，2.78(td，J＝10.3，3.7Hz，1H)，2.63(dt，J＝15.7，3.5Hz，1H)，2.32(td，J＝6.9，3.8Hz，1H)，2.19(dt，J＝11.3，3.4Hz，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，0.76(d，J＝6.7Hz，3H)。
化合物61：5-氟-N2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(5-Fluoro-N2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式61]
在40℃条件下，向溶解于THF/MeOH/水(2:1:0.5)(7ml)中的化合物20-118(28.0mg，0.0528mmol)溶液中添加了LiOH·H2O(7.36mg，0.185mmol)。之后，将反应混合物搅拌6小时，使用旋转蒸发仪浓缩溶剂，并使用1N的HCl及1N的NaOH进行酸/碱操作，获得了白色固体的化合物61(17.6mg，0.0528mmol，80％)。
LC/MS：435.31[M+H+]。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.87(s，1H)，7.88(d，J＝3.7Hz，1H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，4.06(d，J＝7.4Hz，1H)，3.90(d，J＝6.8Hz，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.39(d，J＝7.0Hz，2H)，3.06(dt，J＝10.4，5.0Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.83(d，J＝12.0Hz，2H)，2.76(d，J＝4.4Hz，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.56(s，1H)，1.99(d，J＝12.5Hz，2H)，1.66(t，J＝6.2Hz，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。
化合物62：1-(7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
[反应式62]
向IPA(2.0ml)中的2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(30.0mg，0.0949mmol)的溶液中添加化合物VP-20-318(26.0mg，0.0949mmol)后，添加了PTSA(36.0mg，0.189mmol)。在90℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，过滤固体，溶解于水，使用重碳酸钠以pH 7-8进行碱性化，使用10ml的MC洗涤，并使用DCM(20ml×2)进行萃取，干燥有机层。在真空条件下，蒸馏硫酸钠和溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC通过MPLC进行纯化，获得了灰白色絮状的化合物62(28.0mg，0.0505mmol，53％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.79(d，J＝7.4Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.3，4.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.15(s，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.59-7.53(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，6.68-6.63(m，1H)，4.66-4.57(m，2H)，3.93-3.83(m，5H)，2.96-2.88(m，2H)，1.88(d，J＝1.7Hz，3H)，1.86(d，J＝1.7Hz，3H)。
化合物63：(2-((5-氯-2-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式63]
在室温条件下，向THF:MeOH:H2O(2:10:0.5)中的化合物20-326(28.0mg，0.0505mmol)溶液中添加LiOH·H2O(5.4mg，0.126mmol)，并搅拌12小时，TLC确认了反应完成。蒸发溶剂，对于残留物使用1N的HCl(aq)进行酸化，并使用MC(20ml×2)洗涤，水性层使用固体重碳酸钠进行碱化，并将水性层使用DCM(20ml×2)进行萃取，合并的有机层利用硫酸钠干燥，过滤。在真空条件下，蒸发溶剂，获得了略微带有白色的棕色固体化合物63(16mg，0.0349mmol，9％)。
LCMS：458.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.79(s，1H)，8.58(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.32(ddd，J＝14.0，7.7，1.6Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.61(s，1H)，3.90(d，J＝3.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.18-3.11(m，2H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，2.20(s，1H)，1.86(d，J＝13.2Hz，6H)。
化合物64：(2-((2-((1H-吲唑-6-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((1H-Indazol-6-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式64]
向IPA(0.6mL)中的1H-吲唑-6-胺(26mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(30mg，0.16mmol)。对于粗混合物使用EA:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了固体的化合物64(22mg，0.053mmol，33％)。
LC/MS(ESI)m/z 413.5[M+H]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，11.28(s，1H)，9.56(s，1H)，8.78-8.68(m，1H)，8.25(s，1H)，8.03(bs，1H)，7.94(bs，1H)，7.66-7.48(m，3H)，3.32(dd，J＝9.0Hz，1H)，7.18(t，J＝9.0Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.78(s，3H)。
化合物65：(2-((2-((1H-吲哚-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((1H-Indol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式65]
向IPA(0.6mL)中的1H-吲哚-5-胺(25mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(30mg，0.16mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。将粗混合物使用EA:MeOH(9.5/0.5)通过硅胶柱层析纯化，获得了灰色固体的化合物65(15mg，0.036mmol，23％)。
LC/MS(ESI)m/z 412.6[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，10.96(s，1H)，9.20(s，1H)，8.64(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.86(s，1H)，7.57(dd，J＝15，9.0Hz，1H)，7.38(t，J＝9.0Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.24-7.10(m，2H)，6.35-6.31(m，1H)，1.80(s，3H)，1.76(s，3H)。
化合物66：(2-((2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((1H-Indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式66]
向IPA(0.6mL)中的1H-吲唑-5-胺(28mg，0.17mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(46mg，0.19mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，反应使用重碳酸钠淬灭，并使用DCM(20ml×2)进行萃取。有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏去除溶剂。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了絮状化合物66(20mg，0.048mmol，30％)。
LCMS：413.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，11.09(s，1H)，9.39(s，1H)，8.56(s，1H)，8.18(d，J＝2.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68-7.53(m，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，1.79(s，3H)，1.76(s，3H)。
化合物67：(2-((2-((3-溴-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((3-Bromo-1H-indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式67]
1)3-溴-1H-吲唑-5-胺(3-bromo-1H-indazol-5-amine)的合成
向10ml的MeOH中的3-溴-5-硝基-1H-吲唑(100mg，0.413mmol)溶液中添加Pd/C(10mg，10mol％)，并在parr摇床过夜搅拌。TLC显示反应完成，过滤催化剂并蒸发溶剂，获得了紫色固体的化合物20-052(77mg，0.363mmol，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.33(s，1H)，9.85(s，2H)，8.19(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(d，J＝9.1Hz，1H)。
2)2-((2-((3-溴-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(2-((2-((3-bromo-1H-indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)di methylphosphine oxide)
向IPA(0.6mL)中的化合物20-052(36.0mg，0.17mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(46mg，0.19mmol)。在80℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(20ml×2)进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，并在真空条件下蒸馏溶剂。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了絮状化合物67(25mg，0.050mmol，31％)。
LCMS：492.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，11.08(s，1H)，9.40(s，1H)，8.57(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝6.7Hz，3H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，1.79(s，3H)，1.76(s，3H)。
化合物68：(2-((2-((1H-吲哚-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((1H-Indol-4-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式68]
向5mL的小瓶中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(114mg，0.360mmol)后，添加了1H-吲哚-4-胺(1H-Indol-4-amine)(50.0mg，0.378mmol)、PTSA(103mg，0.541mmol)、IPA(1ml)。在95℃条件下，将反应混合物加热15小时。反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(50ml×2)以及水进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。粉碎固体，经纯化获得了灰色固体形态的化合物68(60.5mg，0.147mmol，41％)。
LC/MS：412.30[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.92(s，1H)，8.63(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，8.25(s，br，1H)，7.81(dd，J＝5.2，3.4Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.24-7.13(m，5H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，6.58(t，J＝2.8Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.84(s，3H)。
化合物69：(2-((5-氯-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((2-methyl-1H-indol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式69]
向5mL的小瓶中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(103mg，0.326mmol)后，添加了2-甲基-1H-吲哚-5-胺(2-Methyl-1H-indol-5-amine)(50.0mg，0.342mmol)、PTSA(93mg，0.541mmol)、IPA(1ml)。在95℃条件下，将反应混合物加热15小时。反应使用重碳酸钠淬灭，并使用DCM(50ml×2)及水进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥。在真空条件下蒸馏去除溶剂。混合物使用MC中3％至5％(梯度(gradient))的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物69(34.2mg，0.147mmol，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.88(s，1H)，8.68(s，1H)，8.07(s，1H)，7.87(s，1H)，7.66(d，J＝60.2Hz，1H)，7.32(d，J＝25.7Hz，1H)，7.24-6.96(m，4H)，6.91(d，J＝12.4Hz，1H)，6.16(s，1H)，3.49(s，3H)，1.84(s，3H)，1.82(s，3H)。
化合物70：7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(7-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methyl-1H-indole-3-carbonitrile)
[反应式70]
向5mL的小瓶中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(100mg，0.316mmol)后，添加了7-氨基-4-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(7-Amino-4-methyl-1H-indole-3-carbonitrile)(43.3mg，0.253mmol)、PTSA(96.3mg，0.506mmol)、IPA(1ml)。在100℃条件下，将反应混合物加热6小时。反应使用重碳酸钠淬灭，并使用DCM(50ml×2)及水进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。混合物使用MC中5％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物70(46.1mg，0.102mmol，32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.96(s，br，1H)，11.21(s，1H)，9.18(s，1H)，8.12(d，J＝16.6Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.51(d，J＝10.7Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，2H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，2.66(s，3H)，1.77(s，3H)，1.73(s，3H)。
化合物71：(2-((2-((1H-吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((1H-Indol-7-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式71]
1)化合物20-019的合成
向50ml的RB填满甲醇。向该溶液中添加了7-硝基吲哚(7-nitroindole)(350mg，2.16mmol)及10％的Pd/C(35mg)。15小时后，使用注射过滤器去除Pd/C。使用旋转蒸发仪浓缩滤液，获得了淡紫色固体的化合物20-019(302mg，2.28mmol，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.22 -7.15(m，1H)，7.11(s，1H)，6.96(td，J＝7.9，2.5Hz，1H)，6.58(dd，J＝7.5，2.6Hz，1H)，6.52(d，J＝3.2Hz，1H)。
2)(2-((2-((1H-吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
向5mL的小瓶中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(100mg，0.316mmol)后，添加了化合物20-019(44.2mg，0.332mmol)、PTSA(96.3mg，0.506mmol)、IPA(1ml)。在90℃条件下，将反应混合物加热5小时。反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(50ml×2)以及水进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。混合物使用MC(梯度)中4％至8％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了白色+淡粉色固体的化合物71(85.8mg，0.208mmol，66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.18(s，1H)，10.93(s，1H)，9.11(s，1H)，8.20(s，br，1H)，8.17(s，1H)，7.50(ddd，J＝14.0，7.7，1.7Hz，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，2H)，7.28(t，J＝2.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.46(dd，J＝3.1，1.9Hz，1H)，1.75(s，3H)，1.73(s，3H)。
化合物72：1-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)异吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(5-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)isoindolin-2-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
[反应式72]
向5mL的小瓶中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50.0mg，0.316mmol)后，添加了化合物17-122(38.2mg，0.166mmol)、PTSA(45.1mg，0.237mmol)、IPA(0.5ml)。在100℃条件下，将反应混合物加热6小时。反应使用重碳酸钠淬灭并使用DCM(50ml×2)以及水进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸馏溶剂。混合物使用MC(梯度)中4％至7％的MeOH通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物72(47.8mg，0.0938mmol，59％)。
LCMS：510.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.52(dt，J＝9.5，5.2Hz，1H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(d，J＝4.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.25 -7.12(m，2H)，7.02(d，J＝3.6Hz，1H)，4.99(d，J＝7.8Hz，2H)，4.87(d，J＝8.4Hz，2H)，1.87(s，3H)，1.83(s，3H)。
化合物73：(2-((5-氯-2-(异吲哚啉-5-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(isoindolin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式73]
在室温条件下，向THF/MeOH/水(2:1:0.5)(1ml)中的化合物20-030(20.0mg，0.0392mmol)溶液中添加了LiOH·H2O(4.0mg，0.0953mmol)。12小时后，使用旋转蒸发仪浓缩溶剂，并使用1N的HCl和NaOH进行酸/碱操作，获得了白色固体的化合物73(10.0mg，0.0105mmol，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.92(s，1H)，8.61(dt，J＝8.3，3.8Hz，1H)，8.12(d，J＝3.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.25-7.09(m，2H)，7.02(s，1H)，4.24(d，J＝3.3Hz，4H)，1.88(s，3H)，1.85(s，3H)。
化合物74：(2-((5-氯-2-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethyl Phosphine oxide)
[反应式74]
向二恶烷(0.6ml)中的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)(26mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物74(26.0mg，0.0628mmol 40％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.49(s，1H)，9.31(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)，8.27(s，2H)，7.81(s，1H)，7.72(t，J＝2.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝10.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，6.86-6.82(m，1H)，6.81-6.77(m，1H)，1.87(s，3H)，1.84(s，3H)。
化合物75：(2-((5-氯-2-((2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((2-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethyl phosphine oxide)
[反应式75]
向二恶烷(0.6ml)中的2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(32mg，0.19mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了棕色固体化合物75(31.0mg，0.0645mmol，40％)。
LCMS：381.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.70(s，1H)，11.29(s，1H)，9.60(s，1H)，8.71(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.67(s，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)。
化合物76：(2-((5-氯-2-((2-巯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((2-mercapto-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式76]
向二恶烷(0.6ml)中的5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇(26mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物76(16.0mg，0.0359mmol22％)。
LCMS：445.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，11.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.61(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.45(ddd，J＝14.1，7.7，1.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90-6.84(m，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.09(t，J＝7.8Hz，1H)，5.15(s，2H)，1.76(s，3H)，1.74(s，3H)。
化合物77：(2-((5-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylamino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式77]
向二恶烷(0.6ml)中的咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(26.4mg，0.19mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了Pd(OAc)2(0.71mg，0.0032mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.8mg，0.0048mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用5％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物77(16.0mg，0.0359mmol，22％)。
LCMS：413.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，11.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.61(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.45(ddd，J＝14.1，7.7，1.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90-6.84(m，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.09(t，J＝7.8Hz，1H)，5.15(s，2H)，1.76(s，3H)，1.74(s，3H)。
化合物78：(2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式78]
向IPA(1ml)中的2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50.0mg，0.158mmol)的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(1-Methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-amine)(24.6mg，0.166mmol)后，添加了PTSA(54.2mg，0.285mmol)。在90℃条件下，将反应混合物加热3小时。过滤反应混合物，使用MC洗涤固体后，使用重碳酸钠进行碱化，获得了白色固体的化合物78(7.12mg，0.0166mmol，10％)。
LC/MS：426.38[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.99(s，1H)，8.53-8.49(m，1H)，8.49(s，1H)，8.12(s，1H)，7.92(s，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.17-7.09(m，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，1H)，4.17(s，3H)，1.86(s，3H)，1.83(s，3H)。
化合物79：(2-((2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式79]
向IPA(1ml)中的2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50.0mg，0.158mmol)的溶液中添加1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(23.2mg，0.174mmol)后，添加了PTSA(45.1mg，0.316mmol)。在90℃条件下，将反应混合物加热14小时。过滤反应混合物，使用MC洗涤固体后，使用重碳酸钠进行碱化。对于反应混合物使用DCM中5％的MeOH通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物79(43.8mg，0.106mmol，67％)。
LC/MS：411.82[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.51(s，1H)，11.13(s，1H)，9.34(s，1H)，8.53(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.57(ddd，J＝13.9，7.7，1.6Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.34(d，J＝9.5Hz，1H)，7.15(tdd，J＝7.5，2.2，1.1Hz，1H)，6.36(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，1.79(s，3H)，1.76(s，3H)。
化合物80：(2-((5-氯-2-((1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((1-isopropyl-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式80]
向二恶烷(2ml)中的1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(1-Isopropyl-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-amine)(15.1mg，0.086mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(25.0mg，0.0799mmol)后，添加了Pd(OAc)2(1.77mg，0.00799mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4.56mg，0.00790mmol)、碳酸铯(52.0mg，0.160mmol)。使用微波在160℃条件下将反应混合物加热40分钟。反应物质经硅藻土床过滤并使用EA洗涤，在真空条件下蒸发溶剂，对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物80(16.0mg，0.0350mmol，43％)。
LCMS：456.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ11.01(s，1H)，8.78(d，J＝1.1Hz，1H)，8.72-8.62(m，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，4.66(h，J＝6.5Hz，1H)，1.89(d，J＝13.2Hz，6H)，1.55(d，J＝6.6Hz，6H)。
化合物81：(2-((2-((3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((3-Bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethyl phosphine oxide)
[反应式81]
1)3-溴-1H-吲唑-5-胺(3-bromo-1H-indazol-5-amine)的合成
向10ml的MeOH中的3-溴-5-硝基-1H-吲唑(1.0g，4.13mmol)的溶液中添加Pd/C(100mg，10mol％)，并在parr摇床过夜搅拌。TLC显示反应完成，过滤催化剂并蒸发溶剂，得到了略微不纯的紫色固体的3-溴-1H-吲唑-5-胺(691mg，3.25mmol，78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.54(d，J＝1.9Hz，1H)，5.02(s，2H)。
2)(2-((2-((3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
向IPA(10ml)中的3-溴-1H-吲唑-5-胺(890mg，2.82mmol)溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(890mg，2.82mmol)后，添加了PTSA(804mg，4.23mmol)。在90℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，反应使用重碳酸钠淬灭，并使用DCM(20ml×2)进行萃取，有机层经硫酸钠过滤，在真空条件下蒸馏溶剂。对于粗混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了絮状化合物81(350mg，0.713mmol，25％)。
LCMS：493.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，11.09(s，1H)，9.40(s，1H)，8.57(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(ddd，J＝13.8，7.7，1.6Hz，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.24-7.15(m，1H)，1.80(s，3H)，1.76(s，3H)。
化合物82：(2-((2-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式82]
向IPA(0.6mL)中的3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(22.8mg，0.17mmol)的溶液中添加2,5-二氯-N-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-胺(50mg，0.16mmol)后，添加了PTSA(46mg，0.19mmol)。在90℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示形成了新的斑点，过滤固体，溶解于水，使用重碳酸钠(pH 7-8)，使用10ml的MC洗涤，并使用DCM(20ml×2)进行萃取，干燥有机层。真空蒸馏硫酸钠和溶剂，获得了蓬松的固体形态的化合物82(21mg，0.050mmol，31％)。
LCMS：414.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，11.11(s，1H)，9.58(s，1H)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(s，2H)，8.22(s，1H)，8.03(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(ddd，J＝13.9，7.7，1.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25 -7.17(m，1H)，1.78(d，J＝13.5Hz，6H)。
化合物83：(2-((5-氯-2-((3-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(2-fluoropyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethyl phosphine oxide)
[反应式83]
向二恶烷/水(2ml)中的化合物20-214(50.0mg，0.101mmol)的溶液中添加2-氟吡啶-3-硼酸(2-Fluoropyridine-3-boronic acid)(17.3mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(Bistriphenylphosphoin palladium dichloride)(14.1mg，0.0202mmol)及碳酸钠(Sodium carbonate)(32.1mg，0.303mmol)。使用微波在110℃条件下将反应混合物加热10分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物83(7.0mg，0.014mmol，13％)。
LCMS：508[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.45(s，1H)，11.15(s，1H)，9.47(s，1H)，8.51(s，1H)，8.33-8.25(m，2H)，8.19(s，1H)，8.09(d，J＝2.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.4，1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.11(s，1H)，7.01-6.88(m，1H)，1.81(s，3H)，1.77(s，3H)。
化合物84：(2-((2-((3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethyl phosphine oxide)
[反应式84]
向溶解于二恶烷/水(2mL)的化合物20-214(50.0mg，0.101mmol)溶液中添加(1H-吡唑-4-基)硼酸((1H-pyrazol-4-yl)boronic acid)(20.2mg，0.181mmol)、双三苯基膦二氯化钯(20.2mg，0.181mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.1mg，0.0202mmol)及碳酸钠(32.1mg，0.303mmol)。使用微波在110℃条件下将反应混合物加热10分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物84(9.0mg，0.018mmol，18％)。
LCMS：479.1[M+H]+。
化合物85：4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl tert-butyl4-(5-((5-chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)
[反应式85]
向溶解于二恶烷/水(2ml)的化合物20-214(50.0mg，0.101mmol)溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(20.2mg，0.181mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.1mg，0.0202mmol)及碳酸钠(32.1mg，0.303mmol)。使用微波在110℃条件下，将反应混合物加热10分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物85(19.0mg，0.0319mmol，31％)。
LCMS：594.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，11.21(s，1H)，9.35(s，1H)，8.59(s，1H)，8.27-8.14(m，2H)，7.62-7.49(m，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.91(s，2H)，3.61-3.48(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)，1.43(s，9H)。
化合物86：5-氟-N2-(1H-吲唑-5-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(5-Fluoro-N2-(1H-indazol-5-yl)-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式86]
向IPA(1ml)中的化合物20-105(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加5-氨基-1H-吲唑(5-Amino-1H-indazole)(22.6mg，0.170mmol)后，添加了PTSA(46.2mg，0.243mmol)。在90℃条件下，将反应混合物加热15小时。对于反应混合物使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM进行萃取。反应混合物，通过硅胶柱层析纯化，其中，使用己烷(hex)中80％的EA进行20分钟，使用MC中5％的MeOH进行20分钟，获得了白色固体的化合物86(9.25mg，0.0228mmol，14％)。
LC/MS：406.21[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.83(s，1H)，9.00(s，1H)，8.248.18(m，1H)，7.95(s，1H)，7.89(d，J＝3.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，4.084.00(m，1H)，3.63(d，J＝12.2Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.892.80(m，2H)，2.02(d，J＝12.7Hz，2H)，1.65(qd，J＝12.0，4.1Hz，2H)。
化合物87：5-氟-N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(5-Fluoro-N2-(1H-indazol-6-yl)-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式87]
向IPA(1ml)中化合物20-105(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加5-氨基-1H-吲唑(22.6mg，0.170mmol)后，添加了PTSA(46.2mg，0.243mmol)。在90℃条件下，将反应混合物加热7小时。过滤固体，使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM进行萃取。对于反应混合物使用Hex中80％的EA通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物87(9.25mg，0.0228mmol，14％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.73(s，1H)，9.23(s，1H)，8.19(s，1H)，7.95(d，J＝3.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，4.10(dt，J＝7.6，3.9Hz，1H)，3.62(d，J＝12.1Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.88(d，J＝10.3Hz，2H)，2.02(d，J＝12.4Hz，2H)，1.73-1.61(m，2H)。
化合物88：N2-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氟-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(N2-(3-Bromo-1H-indazol-5-yl)-5-fluoro-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式88]
向IPA(1ml)中的化合物20-127(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加3-溴-1H-吲唑-5-胺(36.1mg，0.170mmol)后，添加了PTSA(46.2mg，0.243mmol)。在90℃条件下，将反应混合物加热16小时。过滤固体，使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM进行萃取。对于反应混合物使用Hex中80％的EA通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物88(61.1mg，0.126mmol，78％)。
LC/MS：486.21[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(s，1H)，9.21(s，1H)，8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.93(d，J＝3.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，4.21-4.07(m，1H)，3.60(d，J＝12.2Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.90-2.83(m，2H)，2.00(d，J＝14.4Hz，2H)，1.74-1.59(q，2H)。
化合物89：5-氟-N2-(1H-吲哚-5-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(5-Fluoro-N2-(1H-indol-5-yl)-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式89]
向IPA(1ml)中的化合物20-127(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加5-氨基-吲哚(22.5mg，0.170mmol)后，添加了PTSA(46.2mg，0.243mmol)。在90℃条件下，将反应混合物加热16小时。过滤固体，使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM进行萃取。对于反应混合物使用Hex中80％的EA通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物89(29.0mg，0.0717mmol，45％)。
LC/MS：405.27[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.84(s，1H)，8.74(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，J＝3.8Hz，1H)，7.25(d，J＝1.9Hz，3H)，6.31(t，J＝2.5Hz，1H)，4.03(q，J＝7.0Hz，1H)，3.63(d，J＝11.9Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.88-2.78(m，2H)，2.01(d，J＝17.1Hz，2H)，1.63(q，J＝11.6，10.9Hz，2H)。
化合物90：5-氟-N2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(5-Fluoro-N2-(2-methyl-1H-indol-5-yl)-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine)
[反应式90]
向溶解于IPA(1ml)的化合物20-127(50.0mg，0.162mmol)溶液中添加5-氨基-2-甲基吲哚(24.9mg，0.170mmol)后，添加了PTSA(46.2mg，0.243mmol)。在90℃条件下，将反应混合物加热16小时。对于反应混合物使用重碳酸钠进行碱化后，使用DCM进行萃取。对于反应混合物使用Hex中80％的EA通过硅胶柱层析纯化，获得了白色固体的化合物90(25.4mg，0.0607mmol，38％)。
LC/MS：419.37[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.81(dd，J＝15.8，2.9Hz，2H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21-6.99(m，2H)，6.00(s，1H)，4.03(d，J＝7.5Hz，1H)，3.63(d，J＝11.9Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.89-2.73(m，2H)，2.34(s，3H)，2.06-1.94(m，2H)，1.74-1.55(m，2H)。
化合物91：2-((5-氯-2-((3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(2-((5-Chloro-2-((3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethyl phosphineoxide)
[反应式91]
在室温条件下，向0.25ml的DCM中化合物20-228(1.0g，1.3mol)的溶液中添加4N的HCl/二恶烷(0.0105mL，0.042mmol)，搅拌2小时，蒸发溶剂。将残留物溶解于水，使用DCM洗涤，使用重碳酸钠对水性层进行碱化，并使用DCM(15ml×2)进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥。在真空条件下蒸发有机层，获得了白色固体的化合物91(6.0mg，0.012mmol，75％)。
LCMS：494.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，11.23(s，1H)，9.33(s，1H)，8.62(s，1H)，8.18(s，1H)，8.15(s，1H)，7.64 -7.52(m，2H)，7.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，6.36(s，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.55(s，2H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H)。
化合物92：5-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲醛(5-(5-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)furan-2-carbaldehyde)
[反应式92]
向溶解于二恶烷/水(2ml)的化合物20-214(50.0mg，0.101mmol)溶液中添加(5-甲酰基呋喃-2-基)硼酸((5-formylfuran-2-yl)boronic acid)(25.3mg，0.181mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.1mg，0.0202mmol)及碳酸钠(32.1mg，0.303mmol)。使用微波在110℃条件下将反应混合物加热30分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物92(9.0mg，0.018mmol，18％)。
LCMS：507.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，11.27(s，1H)，9.57(s，1H)，9.50(s，1H)，8.61(s，1H)，8.51(s，1H)，8.23(s，1H)，7.66-7.55(m，3H)，7.50(dd，J＝14.5，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝3.7Hz，2H)，6.99-6.90(m，1H)，1.81(s，3H)，1.77(s，3H)。
化合物93：(2-((5-氯-2-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethyl phosphineoxide)
[反应式93]
向溶解于二恶烷/水(2ml)的化合物20-214(50.0mg，0.101mmol)的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑(4-(4,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-isopropyl-1H-pyrazole)(42.7mg，0.181mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.1mg，0.0202mmol)及碳酸钠(32.1mg，0.303mmol)。在110℃条件下，使用微波将反应混合物加热30分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于粗混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了棕色固体的化合物93(16.0mg，0.0307mmol，30％)。
LCMS：521.96[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，11.19(s，1H)，9.32(s，1H)，8.58(d，J＝16.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84-7.67(m，1H)，7.61-7.41(m，4H)，6.99(s，2H)，4.58-4.47(m，1H)，1.78(s，3H)，1.76(s，3H)，1.42(d，J＝6.7Hz，6H)。
化合物94：(2-((5-氯-2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphineoxide)
[反应式94]
向溶解于二恶烷/水(2ml)的化合物20-214(50.0mg，0.101mmol)的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(4-(4,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-isopropyl-1H-pyrazole)(42.7mg，0.181mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.1mg，0.0202mmol)及碳酸钠(32.1mg，0.303mmol)。使用微波在110℃条件下将反应混合物加热30分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于粗混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物94(24.0mg，0.0486mmol，48％)。
LCMS：493.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，11.21(s，1H)，9.33(s，1H)，8.57(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，7.84-7.65(m，1H)，7.59-7.42(m，3H)，7.13-6.92(m，1H)，3.85(s，3H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H)。
化合物95：(2-((5-氯-2-((3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethyl phosphineoxide)
[反应式95]
向溶解于二恶烷/水(2ml)的化合物20-214(50.0mg，0.101mmol)的溶液中添加1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1-propyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)(42.7mg，0.181mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.1mg，0.0202mmol)及碳酸钠(32.1mg，0.303mmol)。使用微波在110℃条件下，将反应混合物加热30分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物95(27.0mg，0.0518mmol，51％)。
LCMS：521.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，11.19(s，1H)，9.31(s，1H)，8.65-8.49(m，1H)，8.19(d，J＝3.0Hz，2H)，8.16-8.11(m，1H)，7.89(s，1H)，7.79(td，J＝7.9，3.6Hz，1H)，7.70(ddd，J＝13.6，8.4，1.3Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H)，1.82-1.77(m，5H)，1.76(s，3H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)。
化合物96：(2-((5-氯-2-((3-苯基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-phenyl-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式96]
向溶解于二恶烷/水(2ml)的化合物20-214(50.0mg，0.101mmol)的溶液中添加苯硼酸(phenylboronic acid)(18.5mg，0.151mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.1mg，0.0202mmol)及碳酸钠(32.1mg，0.303mmol)。使用微波在110℃条件下，将反应混合物加热30分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于粗混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物96(14.0mg，0.0286mmol，28％)。
LCMS：489.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，9.62(s，1H)，8.53(s，1H)，8.28-8.18(m，2H)，7.92(dd，J＝7.3，1.6Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，2H)，7.40-7.34(m，1H)，7.03(s，2H)，1.79(d，J＝13.5Hz，6H)。
化合物97：(2-((5-氯-2-((3-(3-硝基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(3-nitrophenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethyloxide phosphine)
[反应式97]
向溶解于二恶烷/水(2ml)的化合物20-214(50.0mg，0.101mmol)的溶液中添加了双三苯基膦二氯化钯(14.1mg，0.0202mmol)及碳酸钠(32.1mg，0.303mmol)。在110℃条件下，使用微波将反应混合物加热30分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于粗混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了绿色固体的化合物97(16.0mg，0.0299mmol，29％)。
LCMS：534.6.[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.44(s，1H)，11.26(s，1H)，9.57(s，1H)，8.58(d，J＝39.6Hz，3H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.20-8.12(m，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53-7.41(m，1H)，7.24-6.73(m，2H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)。
化合物98：(2-((5-氯-2-((3-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(2-fluoropyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)amino)pyrimidine-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式98]
向溶解于二恶烷/水(2ml)的化合物20-289(30.0mg，0.0610mmol)的溶液中添加(2-氟吡啶-3-基)硼酸((2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid)(13.0mg，0.0915mmol)后，添加了双三苯基磷二氯化钯(8.5mg，0.0122mmol)及碳酸钠(20.1mg，0.183mmol)。使用微波在110℃条件下，将反应混合物加热30分钟。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于粗混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物98(5.0mg，0.0098mmol，16％)。
LCMS：509.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.90(s，1H)，8.79(dd，J＝12.6，2.5Hz，2H)，8.73-8.47(m，2H)，8.45-8.38(m，1H)，8.31(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.20(s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.15(ddd，J＝14.0，7.7，1.6Hz，1H)，6.98(t，J＝7.9Hz，1H)，6.72(t，J＝7.3Hz，1H)，1.93(s，3H)，1.90(s，3H)。
化合物99：1-(4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(1-(4-(5-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)-3,6-Dih ydropyridin-1(2H)-yl)ethan-1-one)
[反应式99]
在0℃条件下，向1mL的DCM中的化合物20-353(20.0mg，0.0405mmol)的混悬溶液中添加乙酸酐(6.21mg，0.0608mmol)，并向该反应混合物中添加TEA(12.8mg，0.121mmol)，搅拌2小时。TLC显示消耗了起始物质。使用5ml的水淬灭摩擦，并使用DCM(20ml×2)进行萃取，有机层利用硫酸钠干燥，并在真空条件下蒸发有机层，获得了白色固体形态的化合物99(7.00mg，0.013mmol，32％)。
核磁共振(NMR)显示生成物以3：2的比例的旋转异构体(rotamer)形式存在。
LCMS：536.6[M+H]+，558.6[M+Na]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.18-11.02(m，1H)，8.69-8.55(m，1H)，8.30(s，0.6H)，8.19(s，0.4H)，8.16-8.10(m，1H)，7.46(s，1H)，7.46-7.28(m，1.6H)，7.28-7.13(m，2.4H)，7.10-6.97(m，1H)，6.42-6.35(m，0.4H)，6.28-6.21(m，0.6H)，4.14-4.05(m，0.80H)，3.99(s，1.20H)，3.82(t，J＝5.6Hz，0.8H)，3.67(t，J＝5.6Hz，1.2H)，2.89-2.80(m，1.2H)，2.81-2.73(m，0.8H)，2.20(s，2.0H)，2.13(s，1H)，1.93(s，2H)，1.90(s，3H)，1.86(s，1H)。
化合物100：(2-((2-((3-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((2-((3-(3-Aminophenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式100]
在室温条件下，向5ml的MeOH中的化合物20-004(30.0mg，0.0561mmol)的混悬溶液中添加了Pd/C(3.0mg，10mol％)。在氢气气氛(50psi)条件下，将生成的混合物在parr反应器中振荡12小时。TLC显示反应完成，催化剂经硅藻土床过滤并使用MeOH洗涤，在真空条件下完全蒸发溶剂。对于未纯化混合物使用15％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了灰白色固体的化合物100(9.0mg，0.0178mmol，31％)。
LCMS：504.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.11-11.04(m，1H)，9.18-9.09(m，1H)，8.65-8.58(m，1H)，8.46-8.39(m，1H)，8.17-8.05(m，2H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝14.2，7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝7.7Hz，1H)，6.98-6.89(m，2H)，6.72(s，1H)，6.65(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，5.97(d，J＝5.9Hz，2H)，1.76-1.68(m，6H)。
化合物101：(2-((5-氯-2-((3-(5-(羟基甲基)呋喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(5-(hydroxymethyl)furan-2-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphineoxide)
[反应式101]
1)5-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲醛(5-(5-((5-chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)furan-2-carbaldehyde)
向二恶烷:水(5ml)中的化合物20-343(200mg，0.406mmol)溶液中添加(5-甲酰基呋喃-2-基)硼酸((5-formylfuran-2-yl)boronic acid)(102mg，0.488mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(57.0mg，0.0812mmol)及碳酸钠(129mg，1.21mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热4小时。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:EA作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了橙色固体的化合物20-351(30.0mg，0.059mmol，14.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，11.27(s，1H)，9.57(s，1H)，9.50(s，1H)，8.61(s，1H)，8.51(s，1H)，8.23(s，1H)，7.66-7.55(m，3H)，7.50(dd，J＝14.5，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝3.7Hz，2H)，6.99-6.90(m，1H)，1.81(s，3H)，1.77(s，3H)。
2)(2-((5-氯-2-((3-(5-(羟基甲基)呋喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-chloro-2-((3-(5-(hydroxymethyl)furan-2-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
向0℃的MeOH(1ml)中的化合物20-351(15.0mg，0.0295mmol)的混悬液中添加硼氢化钠(Sodium borohydride)(1.67mg，0.0355mmol)，并在0℃条件下搅拌20分钟。TLC显示形成了新的斑点，反应使用水淬灭并完全蒸发溶剂。使用水稀释残留物并使用DCM(15ml×2)进行萃取，合并的有机层利用硫酸钠脱水并在真空条件下蒸发溶剂。对于粗混合物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物101(3.50mg，0.00687mmol，23％)。
LCMS：509[M+H]+。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ11.07(s，1H)，8.67(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.54(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.20-7.13(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.79(d，J＝3.3Hz，1H)，6.40(d，J＝3.3Hz，1H)，4.64(s，2H)，2.09-2.04(m，1H)，1.88(s，3H)，1.85(s，3H)。
化合物102：4-(5-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-Butyl 4-(5-((4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)piperidin-1-carboxylate)
[反应式102]
1)4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-(5-((5-chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)-3,6-dih ydropyridine-1(2H)-carboxylate)
向溶解于二恶烷/水(2ml)中的20-343(150mg，0.305mmol)溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(tert-Butyl4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2)-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxyl rate)(170mg，0.549mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(42.8mg，0.061mmol)及碳酸钠(97.0mg，0.915mmol)。使用微波在110℃条件下将反应混合物加热4小时。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物并进行纯化，获得了灰白色固体的化合物20-346(176mg，0.296mmol，72％)。
LCMS：594.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，11.21(s，1H)，9.35(s，1H)，8.59(s，1H)，8.27-8.14(m，2H)，7.62-7.49(m，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.91(s，2H)，3.61-3.48(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)，1.43(s，9H)。
2)4-(5-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-(5-((4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate)
在室温条件下，向0.5ml的DMF及EtOH(4.5ml)中的化合物20-346(50.0mg，0.0843mmol)的混悬溶液中添加了Pt/O2(7.5mg，15mol％)。将生成的混合物在氢气气氛(50psi)条件下，利用parr反应器振荡36小时。TLC显示生成新的斑点，混合物经硅藻土床过滤并使用EtOH进行洗涤。在真空条件下完全蒸发溶剂。对于未纯化混合物使用15％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了紫色固体的化合物102(7.0mg，0.0124mmol，14％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，1H)，10.95(s，1H)，9.18(s，1H)，8.52(s，1H)，8.13-8.02(m，2H)，7.66-7.53(m，2H)，7.43-7.32(m，2H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，6.09(d，J＝5.7Hz，1H)，4.10-3.97(m，2H)，3.19-3.09(m，1H)，2.89(s，2H)，1.93(d，J＝13.3Hz，2H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)，1.75-1.64(m，2H)，1.42(s，9H)。
化合物103：(2-((2-((3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐(Dimethyl(2-((2-((3-(piperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)phosphine oxide hydrochloride)
[反应式103]
1)4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-(5-((5-chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)-3,6-dih ydropyridine-1(2H)-carboxylate)
向溶解于二恶烷/水(2ml)中的化合物20-343(150mg，0.305mmol)溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(170mg，0.549mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(42.8mg，0.061mmol)及碳酸钠(97.0mg，0.915mmol)。在110℃将反应混合物使用微波加热4小时。TLC显示生成新的斑点，固体被过滤且溶剂在真空条件下蒸发。对于未纯化混合物使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了灰白色固体的化合物20-346(176mg，0.296mmol，72％)。
LCMS：594.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，11.21(s，1H)，9.35(s，1H)，8.59(s，1H)，8.27-8.14(m，2H)，7.62-7.49(m，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.91(s，2H)，3.61-3.48(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)，1.43(s，9H)。
2)4-(5-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-(5-((4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate)
在室温条件下，向0.5ml的DMF及EtOH(4.5ml)中的化合物20-346(50.0mg，0.0843mmol)的混悬溶液中添加了Pt/O2(7.5mg，15mol％)。在氢气气氛(50psi)条件下，将生成的混合物在parr反应器中振荡36小时。TLC显示生成新的斑点，混合物经硅藻土床过滤并使用EtOH进行洗涤。在真空条件下完全蒸发溶剂。对于未纯化混合物使用15％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了紫色固体化合物20-362(7.0mg，0.0124mmol，14％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，1H)，10.95(s，1H)，9.18(s，1H)，8.52(s，1H)，8.13-8.02(m，2H)，7.66-7.53(m，2H)，7.43-7.32(m，2H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，6.09(d，J＝5.7Hz，1H)，4.10-3.97(m，2H)，3.19-3.09(m，1H)，2.89(s，2H)，1.93(d，J＝13.3Hz，2H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)，1.75-1.64(m，2H)，1.42(s，9H)。
3)(2-((2-((3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐(dimethyl(2-((2-((3-(piperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)phosphine oxide hydrochloride)
在室温条件下，向1ml的DCM中的化合物20-362(5.0mg，0.0084mmol)的混悬液中添加HCl(0.005ml，0.020mmol)并搅拌2小时。TLC显示反应完成。在真空条件下完全蒸发溶剂，使用二乙醚(diethyl ether)洗涤残留物，获得了吸湿性紫色固体的化合物103(2.6mg，0.0050mmol，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01(s，1H)，12.06(s，1H)，10.86(s，1H)，9.42-8.87(m，3H)，7.96(d，J＝45.0Hz，3H)，7.72(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.12(m，3H)，6.37(d，J＝7.2Hz，1H)，3.42-3.23(m，3H)，3.03(s，2H)，2.08(s，3H)，1.80(d，J＝13.6Hz，6H)。
化合物104：(2-((5-氯-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(pyridin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式104]
向二恶烷(5ml)中的20-343(50.0mg，0.102mmol)的溶液中添加4-吡啶基硼酸(4-pyridylboronic acid)(20.7mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)及碳酸钠(32.4mg，0.306mmol)。在110℃条件下，将反应混合物过夜加热。TLC显示生成新的斑点，且在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得黄色固体的化合物104(6.10mg，0.012mmol，12.3％)。
1H NMR(300MHz，Methanol-d4)δ8.52-8.42(m，4H)，8.14(s，1H)，7.95-7.90(m，5H)，7.56(d，J＝1.3Hz，2H)，7.52-7.43(m，1H)，7.11-7.04(m，1H)，6.99-6.90(m，1H)，1.92(s，3H)，1.88(s，3H)。
化合物105：4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲腈(4-(5-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)benzonitrile)
[反应式105]
向二恶烷/水(9:1)(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)的溶液中添加4-氰基苯硼酸(17.9mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(32.4mg，0.306mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热24小时。TLC显示形成了新的斑点，且在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物105(26.2mg，0.051mmol，50.0％)。
LC/MS:514.5[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.38(s，1H)，11.23(s，1H)，9.48(s，1H)，8.62-8.49(m，1H)，8.36(s，1H)，8.25-8.18(m，3H)，7.83-7.74(m，1H)，7.73-7.44(m，4H)，7.12-6.85(m，2H)，1.82(d，J＝3.5Hz，3H)，1.77(d，J＝3.5Hz，3H)。
化合物106：1-(4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯基)乙烷-1-酮(1-(4-(5-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)phenyl)ethan-1-one)
[反应式106]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)溶液中添加(4-乙酰苯基)硼酸((4-acetylphenyl)boronic acid)(4.4mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(32.4mg，0.306mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热4小时。TCL显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了黄色固体的化合物106(28.4mg，0.053mmol，52.4％)。
LC/MS：531.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.33(d，J＝21.4Hz，1H)，11.22(d，J＝5.8Hz，1H)，9.49(s，1H)，8.72-8.39(m，2H)，8.23(s，1H)，8.01(q，2H)，7.93-7.82(m，1H)，7.71-7.36(m，4H)，7.18 -7.08(m，1H)，6.91(s，1H)，2.61(s，1H)，1.82(d，J＝3.4Hz，3H)，1.77(s，2H)。
化合物107：(2-((5-氯-2-((3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphi ne oxide)
[反应式107]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)的溶液中添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸((3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid)(21.3mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热4小时。TLC显示形成了新的斑点，且在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物107(3.6mg，0.0067mmol，6.58％)。
LC/MS:514.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，11.24(d，J＝17.3Hz，1H)，9.52-9.47(m，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04-7.93(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.66(d，J＝9.1Hz，2H)，7.60(d，J＝7.8Hz，0H)，7.58-7.39(m，3H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99-6.88(m，1H)，1.82(s，3H)，1.77(s，3H)。
化合物108：(2-((5-氯-2-((3-(4-羟基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式108]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)溶液中添加(4-羟基苯基)硼酸((4-hydroxyphenyl)boronic acid)(16.8mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热4小时。TCL显示形成了新的斑点，且在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物108(18.2mg，0.036mmol，35.7％)。
LC/MS:505.31[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，11.17(s，1H)，9.56(s，1H)，9.36(s，1H)，8.57(s，1H)，8.19(s，2H)，7.77-7.66(m，2H)，7.65-7.58(m，1H)，7.57-7.44(m，3H)，7.08-6.97(m，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，1.81(s，3H)，1.76(s，3H)。
化合物109：(2-((5-氯-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyridin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式109]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)的溶液中添加(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸((3-fluoro-4-methoxyphenyl)boronic acid)(20.7mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热24小时。TLC显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物109(17.8mg，0.033mmol，32.8％)。
LC/MS:537.17[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.11(s，1H)，11.23(s，1H)，9.43(s，1H)，8.59(s，1H)，8.20(s，1H)，8.20(s，1H)，7.70-7.61(m，3H)，7.58-7.47(m，2H)，7.28-7.15(m，2H)，7.06-6.93(m，1H)，3.88(s，3H)，1.81(s，3H)，1.77(s，3H)。
化合物110：(2-((5-氯-2-((3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphineoxide)
[反应式110]
向溶解于9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)溶液中添加(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸((4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid)(25.1mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热24小时。TLC显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物110(30.9mg，0.054mmol，53.4％)。
LC/MS:573.15[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，11.24(s，1H)，9.45(s，1H)，8.64-8.53(m，1H)，8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.42(d，2H)，7.17-6.87(m，2H)，1.81(s，3H)，1.76(s，3H)。
化合物111：(2-((5-氯-2-((3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式111]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)的溶液中添加(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸((4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid)(72.1mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热4小时。TLC显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了灰白色固体的化合物111(29.2mg，0.049mmol，48.9％)。
LC/MS:591.08[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.42(s，1H)，11.33(s，1H)，9.56(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(s，1H)，8.28(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.60-7.45(m，2H)，7.12-6.93(m，1H)，6.91-6.79(m，1H)，1.83(s，3H)，1.79(s，3H)。
化合物112：(2-((5-氯-2-((3-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(3-Chloro-4-methylphenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式112]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)的溶液中添加3-氯-4-甲基苯基硼酸(3-chloro-4-methylphenyl boronic acid)(20.8mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热4小时。TLC显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了灰白色固体的化合物112(42.2mg，0.079mmol，77.7％)。
LC/MS:537.24[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，11.27(s，1H)，9.48(s，1H)，8.67-8.53(m，1H)，8.20(s，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.75(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.60-7.51(m，3H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.05(m，1H)，7.00-6.89(m，1H)，2.37(s，3H)，1.82(s，3H)，1.77(s，3H)。
化合物113：(2-((5-氯-2-((3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(3-Chloro-5-methoxyphenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式113]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)的溶液中添加3-氯-5-甲氧基苯硼酸(3-Chloro-5-methoxybenzeneboronic acid)(22.7mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热5小时。TLC显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物113(22.4mg，0.040mmol，40％)。
LC/MS:553.24[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，11.25(d，J＝7.7Hz，1H)，9.49(s，1H)，8.62(s，1H)，8.35-8.21(m，1H)，8.19(s，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.42-7.37(m，1H)，7.24-7.11(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，3.84(s，3H)，1.83-1.79(m，3H)，1.79-1.75(m，3H)。
化合物114：(2-((5-氯-2-((3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphineoxide)
[反应式114]
向溶解于9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)溶液中添加(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸((4-(methyl sulfonyl)phenyl)boronic acid)(24.4mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热5小时。TLC显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物114(27.9mg，0.049mmol，49％)。
LC/MS:567.21[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，11.22(s，1H)，9.54(s，1H)，8.56-8.48(m，2H)，8.15-8.06(m，2H)，7.95-7.86(m，2H)，7.67-7.53(m，3H)，7.55-7.40(m，2H)，6.88-6.83(m，1H)，3.25(s，3H)，1.84(s，3H)，1.79(s，3H)。
化合物115：(2-((5-氯-2-((3-(3-氟-5-异丙氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(3-fluoro-5-isopropoxyphenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylph osphine oxide)
[反应式115]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)溶液中添加((3-氟-5-异丙氧基苯基)硼酸((3-fluoro-5-isopropoxyphenyl)boronic acid)(24.2mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热24小时。TLC显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了灰白色固体的化合物115(38.1mg，0.067mmol，0.67％)。
LC/MS:565.26[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，11.25(s，1H)，9.47(s，1H)，8.71 -8.53(m，1H)，8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，7.78-7.67(m，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.27(s，1H)，7.20(d，J＝9.6Hz，2H)，7.07-6.95(m，1H)，6.84-6.76(m，1H)，4.77-4.65(m，1H)，1.81(s，3H)，1.76(s，3H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)。
化合物116：3-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲腈(3-(5-((5-Chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)benzonitrile)
[反应式116]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)的溶液中添加(3-氰基苯基)硼酸((3-cyanophenyl)boronic acid)(17.9mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)，碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热24小时。TLC显示形成了新的斑点，且在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了灰白色固体的化合物116(34.2mg，0.067mmol，66％)。
LC/MS:541.09[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，11.33(s，1H)，9.55(s，1H)，8.55(s，1H)，8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝10.0Hz，3H)，7.82-7.76(m，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.58(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝14.0，7.6Hz，1H)，7.15-6.99(m，1H)，6.94(s，1H)，1.80(d，J＝13.5Hz，6H)。
化合物117：4-(4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(tert-Butyl4-(4-(5-((5-chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indazol-3-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate)
[反应式117]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)溶液中添加4-(4-Boc-哌嗪基)苯基硼酸(4-(4-Boc-piperazino)phenylboronic acid)(37.4mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热24小时。TLC显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为溶剂混合物，通过MPLC进行纯化，获得了灰白色固体的化合物117(37.4mg，0.056mmol，55％)。
LC/MS：673.33[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，11.25(s，1H)，9.39(s，1H)，8.72-8.53(m，1H)，8.28-8.15(m，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68-7.59(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.18-6.96(m，4H)，3.54-3.44(m，4H)，3.22-3.12(m，4H)，1.81(s，3H)，1.76(s，3H)，1.44(s，9H)。
化合物118：(2-((5-氯-2-((3-(3-羟基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(3-hydroxyphenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式118]
向9:1的二恶烷/水(5ml)中的化合物20-343(50.0mg，0.102mmol)的溶液中添加(3-羟基苯基)硼酸((3-hydroxyphenyl)boronic acid)(16.8mg，0.122mmol)后，添加了双三苯基膦二氯化钯(14.3mg，0.0204mmol)、碳酸钠(65.8mg，0.202mmol)。在110℃条件下，将反应混合物加热24小时。TLC显示生成新的斑点，在真空条件下溶剂完全蒸发。对于残留物使用10％的MeOH:MC作为混合溶剂通过MPLC进行纯化，获得了白色固体的化合物118(18.7mg，0.037mmol，37％)。
LCMS：505.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.07(s，1H)，11.21(s，1H)，9.48(s，1H)，8.23-8.17(m，2H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.39-7.31(m，2H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.06-6.97(m，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，1.79(s，3H)，1.76(s，3H)。
化合物119：(2-((5-氯-2-((3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦((2-((5-Chloro-2-((3-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)-1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide)
[反应式119]
在室温条件下，向5ml的DCM中的化合物117(80.0mg，0.134mmol)的溶液中添加二恶烷(0.083ml，0.335mmol)中的4N的HCl并搅拌2小时。TLC显示反应完成。在真空条件下完全蒸发溶剂。将残留物溶解于15ml的水中，并使用DCM(15ml×2)进行洗涤，使用重碳酸钠粉末对水性层进行碱化后，使用DCM(20ml×3)进行萃取。合并的有机层利用硫酸钠干燥，并在真空条件下蒸发溶剂，获得了灰白色固体的化合物119(56.0mg，0.112mmol，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，11.23(s，1H)，9.39(s，1H)，8.61(s，1H)，8.28-8.17(m，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.21-7.07(m，1H)，7.05-6.94(m，3H)，3.16-3.02(m，4H)，2.91-2.79(m，4H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H)。
实施例2.本发明化合物的酶抑制活性及抗癌活性的确认
利用上述实施例1中合成的本发明化合物1至119，确认了mlK3/LRRK2酶抑制活性及HepG2/HS746T癌细胞中的抗癌活性，并将其结果示于表1。
MLK3及LRRK2酶抑制活性由欧陆(eurofins)进行评估。简而言之，在反应液(8mM的MOPS(pH 7.0)，0.2mM的EDTA，0.33mg/mL的髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein)，5mM的DTT)中将人重组mlK3蛋白与化合物进行混合后，加入10mM的乙酸镁(Magnesiumacetate)和γ-32P-ATP(gamma-33P-ATP)混合物，在常温条件下使其反应120分钟。然后，添加0.5％的磷酸(phosphoric acid)终止反应，并对于全部混合液的10uL，在P30过滤膜(filtermat)上进行点样(spotting)，使用0.425％的磷酸(phosphoric acid)洗涤(washing)4分钟，共洗涤4次，并用甲醇(methanol)洗涤1次后，使用闪烁计数(scintillation counting)测量MLK3的活性值，并以与对照组相比的百分比比值(％值)进行评估。就LRRK2的活性而言，在反应液(50mM的HEPES(pH 8.0)、0.2mM的EDTA、0.01％的Brij-35、1％(w/v)的牛血清白蛋白(BSA)、5mM的二硫苏糖醇(DTT)、250uM的底物肽(RLGRDKYKTLRQIRQ))中将人重组LRRK2蛋白与化合物进行混合后，加入10mM的乙酸镁(Magnesium acetate)和γ-32P-ATP(gamma-33P-ATP)混合物，在常温条件下使其反应40分钟。然后，添加0.5％的磷酸(phosphoric acid)终止反应，并对于全部混合液的10uL，在P30过滤膜(filtermat)上进行点样(spotting)，使用0.425％的磷酸(phosphoric acid)洗涤(washing)4分钟，共洗涤4次，并用甲醇(methanol)洗涤1次后，使用闪烁计数(scintillation counting)测量LRRK2的活性值，并以与对照组相比的百分比比值(％值)进行评估。
抗癌活性按以下方式评估。HepG2和HS746T癌细胞购自韩国细胞系银行，按照提供的方法进行培养。在96孔板中，使用100uL细胞培养液在每孔中接种4000个细胞，24小时后使用化合物处理，并在72小时后使用CCK-8评价了细胞活力，其中，以相对于对照组的百分比比值(％值)进行了评价。
[表1]
参照上述表1，本发明嘧啶化合物在0.001～1μM浓度同时表现出对MLK3和LRRK2的抑制活性，在HepG2/HS746T癌细胞实验中表现出优异的抗癌活性。
因此，可以确认本发明的化合物可用于预防或治疗作为mLK3和LRRK2抑制活性相关的疾病的癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核。
<制剂例1.散剂的制备>
混合2g的本发明化合物10((2-((5-氯-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)、1g的乳糖，并填充至气密包装袋来制备散剂。
<制剂例2.片剂的制备>
混合100mg的本发明化合物10((2-((5-氯-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)、100mg的微晶纤维素、60mg的乳糖水合物、20mg低取代羟丙基纤维素和2mg的硬脂酸镁后，根据常规的片剂制备方法通过压片来制备片剂。
<制剂例3.胶囊剂的制备>
混合100mg的本发明化合物47(2-((5-氯-2-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)、100mg的微晶纤维素、60mg的乳糖水合物、20mg低取代羟丙基纤维素和2mg的硬脂酸镁后，根据常规的胶囊剂的制备方法，混合上述成分并填充在明胶胶囊中以制备胶囊。
<制剂例4.丸剂的制备>
混合90mg的本发明化合物47(2-((5-氯-2-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)、5mg糯米淀粉及5mg的纯净水和少量的作为已知吸湿性的添加剂的糊精、麦芽糊精、玉米淀粉、微晶纤维素(MCC)后，根据常规方法制备100mg的丸剂。
<制剂例5.注射剂的制备>
混合10mg的本发明化合物47(2-((5-氯-2-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)、适量的注射用灭菌蒸馏水和适量的pH调节剂后，根据常规的注射剂的制备方法对于每个安瓿(2ml)按照上述成分含量进行制备。

Claims (5)

1.一种由下述化学式2至化学式6表示的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
在所述化学式中，
R1为
X为氢或卤素取代基；
R2为选自由氢、C1-C4烷基或乙酰基组成的组中的取代基；
R4为选自由氢、卤素、氰基、CF3、SH、三氟甲基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C4-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12杂环烷基、取代或未取代的C4-C12芳基、或者取代或未取代的C4-C12杂芳基组成的组中的取代基，
所述取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基为选自由氢、卤素、NH2、羟基、CF3、NO2、甲磺酰基、Boc、甲基羰基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、哌嗪或C1-C6烷基组成的组中的取代基；
R5为选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硫代C1-C4烷基、氨基的取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
所述化合物、或其药学上可接受的盐选自由以下化合物组成的组：
化合物11：(2-((2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物17：(2-((5-氯-2-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物23：(2-((5-氯-2-((2-巯基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物64：(2-((2-((1H-吲唑-6-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物65：(2-((2-((1H-吲哚-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物66：(2-((2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物67：(2-((2-((3-溴-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物68：(2-((2-((1H-吲哚-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物71：(2-((2-((1H-吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物81：(2-((2-((3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物82：(2-((2-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物83：(2-((5-氯-2-((3-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物84：(2-((2-((3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物85：4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
化合物91：2-((5-氯-2-((3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物92：5-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲醛；
化合物93：(2-((5-氯-2-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物94：(2-((5-氯-2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物95：(2-((5-氯-2-((3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物96：(2-((5-氯-2-((3-苯基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物97：(2-((5-氯-2-((3-(3-硝基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物98：(2-((5-氯-2-((3-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物99：1-(4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮；
化合物100：(2-((2-((3-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物101：(2-((5-氯-2-((3-(5-(羟基甲基)呋喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物102：4-(5-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
化合物103：(2-((2-((3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐；
化合物104：(2-((5-氯-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物105：4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲腈；
化合物106：1-(4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯基)乙烷-1-酮；
化合物107：(2-((5-氯-2-((3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物108：(2-((5-氯-2-((3-(4-羟基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物109：(2-((5-氯-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物110：(2-((5-氯-2-((3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物111：(2-((5-氯-2-((3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物112：(2-((5-氯-2-((3-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物113：(2-((5-氯-2-((3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物114：(2-((5-氯-2-((3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物115：(2-((5-氯-2-((3-(3-氟-5-异丙氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物116：3-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲腈；
化合物117：4-(4-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
化合物118：(2-((5-氯-2-((3-(3-羟基苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；以及
化合物119：(2-((5-氯-2-((3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。
3.一种用于预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核的药学组合物，其中，
包含根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
4.根据权利要求3所述的用于预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核的药学组合物，其中，
所述癌症选自由肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、黑色素瘤、血癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、小肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、阴道癌、睾丸癌、食管癌、胆管癌、淋巴腺癌、胆囊癌、内分泌腺癌、肾上腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胸腺瘤、间皮瘤、肾癌、脑癌、中枢神经系统肿瘤、脑干胶质瘤及垂体腺瘤组成的组。
5.根据权利要求3所述的用于预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎及结核的药学组合物，其中，
所述病毒感染性疾病通过选自由寨卡病毒、获得性免疫缺陷综合征病毒、流感病毒、新型甲型流感病毒、禽流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒、轮状病毒及肝炎病毒组成的组中的一种以上的病毒诱发。
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