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CN119019454A - 一种杂芳基衍生物的制备及用途 - Google Patents

一种杂芳基衍生物的制备及用途 Download PDF

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CN119019454A
CN119019454A CN202310589148.2A CN202310589148A CN119019454A CN 119019454 A CN119019454 A CN 119019454A CN 202310589148 A CN202310589148 A CN 202310589148A CN 119019454 A CN119019454 A CN 119019454A
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dimethylphosphine oxide
dimethylphosphoryl
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程星
谢伟东
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Guangzhou Zhirui Medical Technology Co ltd
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Guangzhou Zhirui Medical Technology Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种杂芳基衍生物的制备及用途，所述的杂芳基衍生物能够用于治疗或预防与抑制一种或多种激酶活性相关的疾病，涉及医药领域。该杂芳基衍生物及其立体异构体、前体药物、溶剂化物、多晶型物、水合物、氘化类似物、前药、药学上可接受的盐或赋形剂作为活性成分在制备预防或治疗中枢神经系统疾病、癌症及免疫性疾病药物组合物中的应用。

Description

一种杂芳基衍生物的制备及用途
技术领域
本申请涉及有机化合物技术领域，具体涉及一种杂芳基衍生物的制备及用途。
背景技术
LRRK2(富亮氨酸重复激酶-2)蛋白属于富亮氨酸重复激酶家族，由具有高种间相似的2527个氨基酸序列组成。LRRK2蛋白的特征在于在单个蛋白中显示GTP酶和丝氨酸-苏氨酸激酶活性。在包括脑的多种器官和组织中观察到表达的LRRK2蛋白，并且其在细胞水平上存在于细胞质或细胞膜和线粒体外膜中。此外，LRRK2蛋白具有五个功能上重要的结构域，并且通过蛋白相互作用和酶促作用以及通过自身磷酸化的自动调节作用推断其调节细胞的功能。特别地，已知伴侣机制、细胞骨架排列、蛋白翻译机制、突触小泡内吞作用、促分裂原活化蛋白激酶-型号级联和泛素/自噬蛋白降解途径受LRRK2蛋白调节。
据报道，LRRK2蛋白与阿尔兹海默氏病相关的轻度认知障碍进程、左旋多巴诱导的运动障碍和神经前体分化相关的中枢神经系统疾病有关。此外，据报道，LRRK2蛋白的S2019S突变增加了非皮肤癌的发病率，例如急性髓性白血病、肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等。具体地，LRRK2蛋白的G2019S突变增加了LRRK2激酶结构域的催化活性。此外，据报道，LRRK2蛋白还与肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎相关。LRRK2高表达与卵巢癌患者的晚期临床特征和不良生存率高度相关，LRRK2的抑制或耗竭增加了治疗乳腺癌药物对卵巢癌细胞的敏感性，增强药效。
EGFR是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR分为三区：胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区。当EGFR受到相应配体结合后，会诱导其形成同型或者异型二聚体，从而激活胞内的酪氨酸激酶通路，使其自身磷酸化，从而引导下游的磷酸化，包括MAPK、Akt和JNK通路，诱导细胞增殖。EGFR突变激酶抑制剂是通过阻断内源性的ATP结合到胞内的激酶区域，从而抑制受体磷酸化及其下游信号转导分子的活化，阻断肿瘤细胞的增殖。
虽然，现在针对LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶抑制剂和EGFR突变激酶抑制剂的研究已经很多，但是于目前存在有限的治疗选择，仍然需要开发有效的、选择性的LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶抑制剂和EGFR突变激酶抑制剂用于治疗和/或预防与LRRK2或/和EGFR有关的神经变性疾病或其它疾病。
发明内容
本申请提供了一种杂芳基衍生物，并提供了该类化合物的应用。
本发明的技术方案如下：
一、杂芳基衍生物
一种杂芳基衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式Ⅰ如下：
其中：
X、Y彼此独立的选自卤素或氢，或者与它们所连接的含氮六元环一起形成含氮五元环；
优选地，Y选自Cl，X选自H，或它们所连接的含氮六元环一起形成
R1为5-6元芳基或含N、S的杂芳基，所述芳环和杂芳基被0-2个取代基取代，所述的取代基为C1-3烷基、或氰基取代的烷基；或两个取代基可以连接成环，所述环为5-7元的环烷基、内酰胺环烷基或含N、O的杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基被0-3个取代基所取代，所述取代基为C1-3烷基、酮基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、烷氨基、杂环烷甲酰基。
优选地，R 1为
中的一种。
优选地，所述的通式Ⅰ的化合物是下列之一：
(2-((5-氯-2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备；
(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-(2-((1H-吲唑-6-基)氨基)-7H-嘌呤-6-氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,2,2-三氟乙酮
1-(2-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮
(2-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨)苯基)二甲基氧化膦；
6-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(2-((2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
7-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(2-((2-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
2-(4-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
(2-((6-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((6-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-1H吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((6-((6-丙基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)基)-2,2,2-三氟乙酮；
(2-((6-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨)苯基)二甲基氧化膦；
1-(3-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
(2-((2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-2,2,2-三氟乙酮；
(2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
2-(4-((4-)((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(2-(((1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基苯基)二甲基氧化膦；
7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(2-(((1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
2-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((6-(丙胺基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,2,2-三氟乙酮；
(2-(5-氯-2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)胺)苯基二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-(5-氯-4-(2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
(2-((5-氯-2-((6-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂啉-6(5H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
2-(4-(5-氯-4-(2-二甲基膦酰基苯基)氨基嘧啶-2-基氨基)-3-甲基吡唑-2-甲基丙腈。
二、杂芳基衍生物的应用
本发明通式Ⅰ的杂芳基衍生物在LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶和/或EGFR突变激酶抑制活性实验中显示出显著的抑酶活性；
因此，本申请提供了杂芳基衍生物在制备与LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶抑制和/或EGFR突变激酶抑制相关药物中的应用。
一种LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶抑制剂，包含本发明所述杂芳基衍生物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、水合物、氘化类似物、前药、药学上可接受的盐或赋形剂。
一种EGFR突变激酶抑制剂，包含本发明所述杂芳基衍生物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、水合物、氘化类似物、前药、药学上可接受的盐或赋形剂。
一种LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶和EGFR突变激酶双重抑制剂，包含本发明所述杂芳基衍生物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、水合物、氘化类似物、前药、药学上可接受的盐或赋形剂。
本申请所述的通式Ⅰ的杂芳基衍生物或其药学上可接受的盐或赋形剂、或药物组合物，或LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶和EGFR突变激酶双重抑制剂在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病、癌症及免疫性疾病药物中的应用。
其中，所述的中枢神经系统CNS)病症包括阿兹海默氏症、L多巴诱发性运动障碍、帕金森氏病、缺血性中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤；所述的癌症包括肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状瘤、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、脑癌等；所述的免疫性疾病包括麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
一种药物组合物，包含通式Ⅰ所述杂芳基衍生物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、水合物、氘化类似物、前药、药学上可接受的盐或赋形剂。
本发明所述的药物组合物还可以与其他药物的联合使用，所述其他药物为治疗乳腺癌的药物。
通式Ⅰ化合物药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖按和普鲁卡因等形成的盐。
本文中涉及到本发明化合物时，包括通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明式I化合物可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。
该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。
在本发明的化合物上进行新的结构修饰及深入研究有助于开发出新的LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶抑制剂、EGFR突变激酶抑制剂或LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶和EGFR突变激酶双重抑制剂，有助于开发出新的药物，具有有很好的应用前景和实用价值。
附图说明
图1为化合物23在LRRK2 R1441G MEFS中p-Rab10 Western Blot；
图2为化合物25在LRRK2 R1441G MEFS中p-Rab10 Western Blot；
图3为化合物32在LRRK2 R1441G MEFS中p-Rab10 Western Blot；
图4为脑组织免疫印迹实验(Western Blot)；
图5为血浆的免疫印迹实验(Western Blot)。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容包括但不局限于以下实施例。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：(2-((5-氯-2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
步骤1：向正丁醇(50mL)中依次加入2,6-二氯-7H-嘌呤(2.00g,10.6mmol)，(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(1.79g,10.6mmol)和TFA(60mg,0.53mmol)的悬浮液，该悬浮液在120℃下搅拌48h得反应液；反应液冷却至室温，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1-20/1)分离纯化，得到目标化合物1c(收率38.2％，1.30g，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ13.35(s,1H),11.94(s,1H),8.68(d,J＝4.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.62(dt,J＝15.6,8.0Hz,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),1.80(dd,J＝13.6,5.6Hz,6H)。
步骤2：向正丁醇(10mL)中依次加入1c(0.40g,1.24mmol)，6-氨基-1,4-苯并二氧杂环(188mg,1.24mmol)和TFA(14mg,0.12mmol)得悬浮液，该悬浮液在120℃下搅拌24h得反应液。反应液冷却至室温，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1-10/1)分离纯化，得到目标化合物(收率36.3％，197mg，灰色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ12.61(s,1H),11.41(s,1H),8.97(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),8.89(s,1H),7.87(s,1H),7.57 -7.52(m,3H),7.18-7.01(m,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.21(dd,J＝12.4,5.1Hz,4H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z：437.1[M+H]+。
实施例2：(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例1合成步骤得到实施例2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),11.26(s,1H),8.92(s,1H),8.79(s,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.67-7.49(m,2H),7.47(s,1H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),3.78(s,3H),1.80(s,3H),1.76(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:383.0[M+H]+。
实施例3：(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例1合成步骤得到实施例3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),11.44(s,1H),9.19(s,1H),9.14–9.07(m,1H),7.86(s,1H),7.60-7.50(m,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),3.75(s,3H),1.80(s,3H),1.77(s,3H).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ44.47(s)；LC-MS(ESI)m/z:383.1[M+H]+。
实施例4：(2-(2-((1H-吲唑-6-基)氨基)-7H-嘌呤-6-氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例1合成步骤得到实施例4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),11.48(s,1H),9.25(s,1H),9.01(s,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,2H),7.66-7.44(m,4H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(s,1H),1.82(s,3H),1.78(s,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ44.53(s)；LC-MS(ESI)m/z:419.25[M+H]+。
实施例5：(2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨)苯基)二甲基氧化膦的制备
步骤1：室温下，将1-(2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮5a(200mg，0.80mmol)和(2-((2-氯-7H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦5b(360mg，0.80mmol)溶于1,4-dioxane(5.0mL)中，氩气保护下向反应混合物中加入Pd2(dba)3(148mg，0.16mmol)、碳酸铯(510mg，1.6mmol)和xantphos(204.74mg，2.13mmol)升温至110℃下搅拌反应16小时。待反应混合物冷却至室温后，过滤，减压浓缩后得到褐色固体，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/0–10/1)分离纯化，得到目标化合物5c(收率69.28％，313mg，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:565.1[M+H]+。
步骤2：室温下，将5c(50mg，0.088mmol)溶于DCM(3mL)中，加入TFA(1mL)，在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物(15.32mg，收率40.07％，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),11.63(s,1H),9.69(s,1H),9.10(s,3H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),4.27(s,2H),3.56-3.49(m,2H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),1.81(s,3H),1.78(s,3H).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ44.72(s)；LC-MS(ESI)m/z：435.2[M+H]+。
实施例6：1-(2-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2，2，2-三氟乙酮的制备
步骤1：室温下，5c(80mg，0.14mmol)(MC22-424-048)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，在零摄氏度下向反应混合物中加入DIEPA(0.5mL，0.28mmol)、DMAP(1.7mg，0.014mmol)和TFAA(88.3mg，0.42mmol)升温至25℃下搅拌反应2小时。待反应结束后，加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/0–10/1)分离纯化，得到目标化合物6a(收率64.93％，68mg，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:661.0[M+H]+。
步骤2：室温下，将6a(50mg，0.088mmol)溶于DCM(3mL)中，加入TFA(1mL)，在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物(10.23mg，收率19.3％，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.94(s,1H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.84(s,1H),7.72–7.45(m,2H),7.18(t,J＝6.6Hz,1H),4.78(d,J＝9.4Hz,2H),3.94(d,J＝5.6Hz,4H),2.96(d,J＝14.8Hz,2H),1.82(s,3H),1.79(s,3H)；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-68.40(s),-74.23(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ44.49；LC-MS(ESI)m/z：531.0[M+H]+。
实施例7：1-(2-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备
步骤1：室温下，将5c(70mg，0.12mmol)和2-羟基乙酸(74.5mg，0.98mmol)溶于DMF(5.0mL)中，向反应混合物中加入DIEPA(1.3mL，0.6mmol)和HATU(221.3mg，0.42mmol)于25℃下搅拌反应1小时。待反应结束后，加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/0–10/1)分离纯化，得到目标化合物7a(收率85.11％，90mg，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:623.1[M+H]+。
步骤2：室温下，7a(90mg，0.14mmol)(MC22-424-056)溶于DCM(3mL)中，加入TFA(1mL)，在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物7(18.89mg，收率27.39％，白色固体)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),11.62(s,1H),9.56(s,1H),9.11(s,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.74–7.43(m,4H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),4.58(d,J＝28Hz,2H),4.20(d,J＝12..4Hz,2H),3.82(s,1H),3.70(t,J＝5.6Hz,1H),2.89(s,1H),2.81(s,1H),1.81(s,3H),1.78(s,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ44.69(s)；LC-MS(ESI)m/z：493.0[M+H]+。
实施例8：二甲基(2-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨)苯基)氧化膦的制备
步骤1：室温下，将5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(49.01mg，0.29mmol)和5b(90mg，0.19mmol)溶于1,4-dioxane(10.0mL)中，氩气保护下向反应混合物中加入Brettphos G3Pd(18.12mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(39.4mg，0.40mmol)，升温至110℃下搅拌反应3小时。待反应混合物冷却至室温后，过滤，减压浓缩后得到褐色固体，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/0–15/1)分离纯化，得到目标化合物8b(收率52.24％，180mg，红色固体)。LC-MS(ESI)m/z:585.1[M+H]+。
步骤2：室温下，将8b(180mg，0.3mmol)溶于DCM(3.00mL)中，向溶液中缓慢滴加TFA(1.00mL),在室温下搅拌反应3小时，反应结束后，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物(45.38mg，收率33.32％，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.93(s,1H),11.60(s,1H),11.44(s,1H),9.01(s,1H),8.03(s,1H),7.67-7.57(m,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),4.36(s,2H),3.52(s,2H),2.93(s,5H),1.80(s,3H),1.77(s,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ43.88(s)；LC-MS(ESI)m/z：455.0[M+H]+。
实施例9：6-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
室温下，向6-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.20g,1.23mmol)和1c(0.40g,1.23mmol)的n-BuOH(40mL)溶剂中，加入TsOH·H2O(20mg,10wt％)，氩气置换三次后，加热至120℃搅拌48h。TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到棕色油状物，通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/0-30/1)纯化，得到目标化合物9(收率34.4％，190mg，灰色固体)。；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),11.39(s,1H),9.91(s,1H),9.02-8.76(m,2H),7.89(s,1H),7.66-7.36(m,4H),7.18-7.05(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.48-2.37(m,2H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ44.24(s)；LC-MS(ESI)m/z:448.2[M+H]+。
实施例10：(2-((2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
室温下，向化合物9(50mg,0.11mmol)的THF(5mL)溶液中加入BH3·Me2S(0.55mL,2Min THF,1.12mmol)，加热至50℃下搅拌4h。TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，缓慢滴加入甲醇(10mL)，加热回流0.5h。降至室温，加入稀盐酸(6M,10mL)，加热回流0.5h。反应液减压浓缩，得到棕色固体。经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(收率48.8％，23.65mg，棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),11.35(s,1H),8.96(s,1H),8.48(s,1H),7.80(s,1H),7.54(dd,J＝14.4,7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(dd,J＝21.6,14.1Hz,3H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),5.30(s,1H),3.39(d,J＝5.2Hz,2H),3.21-3.10(m,2H),2.69-2.58(m,2H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ44.29(s)；LC-MS(ESI)m/z:434.2[M+H]+。
实施例11：7-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
参照实施例9合成步骤得到实施例11。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.61(s,1H),11.44(s,1H),10.02(s,1H),9.06(s,1H),8.98(dd,J＝7.6,4.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.62-7.36(m,3H),7.16-7.00(m,3H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.48-2.39(m,2H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ44.46(s)；LC-MS(ESI)m/z:448.2[M+H]+。
实施例12：(2-((2-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例10合成步骤得到实施例12。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),11.39(s,1H),9.02(s,1H),8.67(s,1H),7.85(s,1H),7.61-7.44(m,2H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,2H),5.41(s,1H),4.43(s,1H),3.39(s,2H),3.21-3.12(m,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ44.36(s)；LC-MS(ESI)m/z:434.2[M+H]+。
实施例13：2-(4-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈的制备
参照实施例8合成步骤得到实施例12。1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.55(s,1H),11.41(s,1H),8.80(s,1H),8.32(s,1H),7.98 -7.95(m,2H),7.74–7.35(m,2H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),2.16(s,3H),1.93(s,6H),1.79(d,J＝13.4Hz,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO)δ44.34(s)；LC-MS(ESI)m/z:450.2[M+H]+。
实施例14：(2-((6-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦的制备
步骤1：室温下，向4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶14a(2.00g,10.6mmol)的THF(40mL)溶剂中，加入DHP(1.07g,12.7mmol)和TsOH·H2O(100mg,0.53mmol)，加热至40℃搅拌6h。TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-10/1)纯化分离，得到目标化合物14b(收率72.7％，2.10g，白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),6.00(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.12(dd,J＝10.4,3.1Hz,1H),3.80(td,J＝11.6,2.4Hz,1H),2.65-2.46(m,1H),2.14(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),1.95(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),1.83-1.71(m,2H),1.70-1.61(m,1H)。
步骤2：室温下，向14b(0.50g,1.83mmol)的NMP(10mL)溶液中加入(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(0.31g,1.83mmol)和DIEA(0.71g,5.49mmol)，氩气置换三次，加热至80℃搅拌4h。TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，倒入冰水(50mL)中，用EA(50mL×3)萃取，有机相经饱和NaCl水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状物，通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-1/2)纯化分离，得到目标化合物(收率28.3％，210mg，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:406.0[M+H]+。
步骤3：参照实施例5合成步骤1得到目标化合物14d(收率41.3％，53mg，棕色固体)。LC-MS(ESI)m/z:521.1[M+H]+。
步骤4：氩气保护下，向14d(85mg,0.15mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入HCl/MeOH(1mL,4M)，室温搅拌3h。TLC监测反应完全。反应液减压浓缩后得到棕色油状物，经Prep-TLC(DCM/MeOH/NH3·H2O＝10/1/0.001)纯化，得到目标化合物14(收率42.5％，30.3mg，棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(s,1H),12.05(s,1H),9.15(s,1H),9.02(s,1H),7.74(s,1H),7.62(dd,J＝
13.6,7.7Hz,1H),7.58-7.44(m,2H),7.14(d,J＝6.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(d,J＝7.6Hz,4H),1.85(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ47.95(s)；LC-MS(ESI)m/z:437.1[M+H]+。
实施例15：(2-((6-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-1H吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例14合成步骤得到实施例15，其中步骤3中，用KCO3替换Cs2CO3，其它步骤不变。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,1H),7.97(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),7.82(t,J＝6.4Hz,2H),7.70(dd,J＝7.2,5.6Hz,1H),4.23(d,J＝58.4Hz,2H),3.78(s,1H),3.50(s,1H),2.98(s,2H),1.80(d,J＝13.6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z:455.2[M+H]+。
实施例16：(2-((6-((6-丙基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦
参照实施例15合成步骤得到实施例16。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.31(s,1H),12.16(s,1H),11.28(s,1H),9.11(s,1H),7.81(s,1H),7.64(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.10(d,J＝4.8Hz,1H),3.17(d,J＝4.4Hz,1H),2.91(d,J＝11.6Hz,2H),2.65(d,J＝16.8Hz,1H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(dd,J＝16.0,8.4Hz,1H),1.99(s,1H),1.81(t,J＝20.4Hz,6H),1.59(d,J＝7.2Hz,1H),1.51-1.34(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ48.00-47.19(m)；LC-MS(ESI)m/z:497.3[M+H]+。
实施例17：1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
步骤1：参照实施例8合成步骤1得到化合物17a(收率20.95％，103mg，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:615.0[M+H]+。
步骤2：室温下，将17a(50mg，0.08mmol)溶于MeOH(1.00mL)，向溶液中缓慢滴加4NHCl/MeOH(2.00mL),在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物(3.84mg，收率9.05％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD–d4)δ8.71(s,1H),8.50–8.14(m,1H),7.92(s,1H),7.82–7.66(m,2H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),4.07(s,2H),3.35(s,2H),3.26–3.20(m,2H),1.92(d,J＝13.6Hz,6H).19F NMR(377MHz,MeOD–d4)δ-70.92(d,J＝39.0Hz),-77.17(s)；31P NMR(162MHz,MeOD–d4)δ67.56–61.58(m)；LC-MS(ESI)m/z：531.2[M+H]+。
实施例18：(2-((6-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨)苯基)二甲基氧化膦的制备
步骤1：以5a和14c为原料参照实施例8合成步骤1合成得到中间产物(收率30.13％，125mg，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:519.0[M+H]+。
步骤2：参照实施例17的步骤2合成得到目标产物。1H NMR(400MHz,MeOD–d4)δ8.67(s,1H),8.30(s,1H),7.87–7.63(m,3H),7.62–7.33(m,2H),4.42(s,2H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),3.33(s,4H),1.92(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,MeOD–d4)δ48.36–43.37(m)；LC-MS(ESI)m/z：435.3[M+H]+。
实施例19：1-(3-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备
以实施例18步骤1的产物为原料参照实施例7的步骤1和实施例14的步骤4合成得到实施例19。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.30(s,1H),13.24(s,1H),10.80(s,1H),10.26(s,1H),9.49(s,1H),9.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.85(s,1H),8.73-8.51(m,2H),8.21(t,J＝7.2Hz,1H),5.64(d,J＝27.6Hz,2H),5.26(d,J＝11.6Hz,2H),4.75(s,2H),3.91(d,J＝32.0Hz,2H),2.91(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,MeOD–d4)δδ49.35(s)；LC-MS(ESI)m/z：493.1[M+H]+。
实施例20：(2-((2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦的制备
步骤1：步骤室温下，将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2g，10.64mmol)和DIEA(2.744g，10.638mmol溶于DMF(40.0mL)中，在零摄氏度下向反应混合物中加入SEM-Cl(2.744g，21.28mmol)，室温搅拌反应2小时。待反应结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0–2/1)分离纯化，得到目标化合物(收率84.45％，2.86g，透明油状)。LC-MS(ESI)m/z:318.0[M+H]+。
步骤2：室温下，将2，4-二氯-7-(2-三甲基硅基乙氧基)甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.0g，6.28mmol)(MC22-424-096)和(2-氨基苯基)二甲基氧化膦溶于DMF(40mL)中，加入叔丁醇钾(1.408g，12.56mmol)，在零摄氏度下搅拌反应2小时，待反应结束后，加入水(80mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0–2/1)分离纯化，得到目标化合物(收率84.45％，2.86g，灰色固体)。LC-MS(ESI)m/z：451.0[M+H]+。
步骤3：参考实施例8的合成步骤1得到20d。LC-MS(ESI)m/z：566.0[M+H]+。
步骤4：将20d(148mg)溶于DCM(3.00mL)中，向溶液中缓慢滴加TFA(1.00mL),在室温下搅拌反应3小时，反应结束后，减压浓缩，残余物溶于MeOH(2.50mL)中，向溶液中缓慢滴加NH3H2O(2.50mL),在室温下搅拌反应6小时，反应结束后，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物(31.24mg，收率24.13％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD–d4)δ8.88–8.75(m,1H),7.68-7.39(m,2H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),6.98–6.91(m,1H),6.86(d,J＝3.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(d,J＝3.6Hz,1H),4.24-4.18(m,4H),1.88-1.83(m,6H)；31P NMR(162MHz,MeOD–d4)δ49.22(s)；LC-MS(ESI)m/z：436.05[M+H]+。
实施例21：(2-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦的制备
步骤1：参考实施例8的合成步骤1得到带保护基产物。LC-MS(ESI)m/z:584.1[M+H]+。
步骤2：参考实施例20的合成步骤4得到目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ11.76(s,1H),11.51(s,1H),11.03(s,1H),9.33 -9.10(m,1H),7.63–7.53(m,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),6.45–6.39(m,1H),3.58(s,2H),2.78(d,J＝5.4Hz,2H),2.67(s,2H),2.44(s,3H),1.83(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO–d6)δ47.07(s)；LC-MS(ESI)m/z：454.0[M+H]+。
实施例22：1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备
参照实施例7的步骤1和实施例20的步骤4合成得到实施例22。1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ11.93-11.90(m,2H),9.03(s,1H),7.84(d,J＝26.8Hz,2H),7.70-7.50(m,2H),7.26-7.11(m,2H),6.49(s,1H),4.62(d,J＝21.6Hz,2H),4.22(d,J＝16.4Hz,2H),3.74(s,2H),3.00(s,2H),1.85(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO–d6)δ47.15(s)；LC-MS(ESI)m/z：492.3[M+H]+。
实施例23：1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-2,2,2-三氟乙酮的制备
室温下，将实施例24溶于DCM(5.00mL)中，向溶液中加入TEA(68.8mg，0.68mmol)和TFAA(214mg，1.02mmol),在室温下搅拌反应1小时，反应结束后，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物(6.23mg，收率3.46％，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.02(s,1H),11.88(s,1H),9.03(s,1H),7.89(s,2H),7.71–7.52(m,2H),7.18(s,2H),6.50(s,1H),4.79(d,J＝9.6Hz,2H),3.96(d,J＝6.0Hz,2H),3.03(d,J＝14.0Hz,2H),1.85(d,J＝13.6Hz,6H)；19F NMR(377MHz,DMSO–d6)δ-68.45(d,J＝30.1Hz),-74.01(s)；31P NMR(162MHz,DMSO–d6)δ47.09(s)；LC-MS(ESI)m/z：530.1[M+H]+。
实施例24：(2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例8合成步骤1和实施例20的步骤4脱保护得到目标产物24。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),11.77(s,1H),10.24(s,1H),9.21(s,1H),9.11(s,1H),8.04(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(dd,J＝14.2,7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.47(s,1H),4.29(s,2H),3.53(s,2H),3.07(d,J＝5.9Hz,2H),1.84(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO–d6)δ47.15(s)；LC-MS(ESI)m/z：434.2[M+H]+。
实施例25：2-(4-((4-)((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈的制备
步骤1：2-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈和20c为原料按照参考实施例8的合成步骤1得到带保护基产物。LC-MS(ESI)m/z:579.3[M+H]+。
步骤2：参考实施例20的合成步骤4脱保护得到目标产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.36-11.17(m,1H),9.27-8.97(m,1H),8.78-8.62(m,1H),8.20-8.02(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.15-7.04(m,1H),6.60-6.42(m,1H),6.41-6.31(m,1H),2.29(s,3H),1.98(s,6H),1.88(d,J＝13.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ48.08-47.28(m)；LC-MS(ESI)m/z:449.1[M+H]+。
实施例26：6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(H)-酮的制备
参照实施例9合成步骤得到实施例26。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),11.77(s,1H),10.24(s,1H),9.21(s,1H),9.11(s,1H),8.04(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(dd,J＝14.2,7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.47(s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.48-2.37(m,2H),1.80(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ47.12(s)；LC-MS(ESI)m/z:447.2[M+H]+。
实施例27：(2-((1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例10合成步骤得到实施例27。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.75(m,1H),7.68-7.39(m,2H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),6.98-6.91(m,1H),6.86(d,J＝3.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(d,J＝3.6Hz,1H),3.39(d,J＝5.2Hz,2H),3.21-3.10(m,2H),2.69-2.58(m,2H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ47.26(s)；LC-MS(ESI)m/z:433.2[M+H]+。
实施例28：7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
参照实施例9合成步骤得到实施例28。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),11.77(s,1H),10.24(s,1H),9.21(s,1H),9.11(s,1H),8.04(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(dd,J＝14.2,7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.47(s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.48-2.39(m,2H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ47.36(s)；LC-MS(ESI)m/z:447.2[M+H]+。
实施例29：(2-(((1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氨基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例10合成步骤得到实施例29。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88-8.75(m,1H),7.68-7.39(m,2H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),6.98-6.91(m,1H),6.86(d,J＝3.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(d,J＝3.6Hz,1H),3.39(s,2H),3.21-3.12(m,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ47.13(s)；LC-MS(ESI)m/z:433.2[M+H]+。
实施例30：1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备
参照实施例20的合成步骤1和合成步骤2得到(2-((2-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，再跟5a参照实施例实施例8的合成步骤1和实施例22的合成步骤得到目标产物。1H NMR(400MHz,MeOD–d4)δ8.47-8.40(m,1H),7.79-7.64(m,4H),7.43(t,J＝7.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.71-6.63(m,1H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),4.38(s,1H),4.34(s,1H),3.99(s,1H),3.81(d,J＝6.0Hz,1H),3.36(s,1H),3.24–3.07(m,2H), 1.90 (d, J ＝ 13.6 Hz, 6H)；31P NMR (162MHz, MeOD–d4) δ 49.01-47.51 (m)；LC-MS(ESI)m/z：492.1[M+H]+。
实施例31：2-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例20的合成步骤得到实施例31。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.38-8.31(m,1H),7.72-7.52(m,2H),7.48(d,J＝2.8Hz，1H),7.32(t,J＝6.8Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.87-6.81(m,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(d,J＝2.8Hz,1H), 4.24 (s, 4H),1.87 (d, J＝13.6Hz,6H)；31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 48.29 (s)；LC-MS(ESI)m/z：436.0[M+H]+。
实施例32：(2-((5-氯-2-((6-(丙胺基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
以叔丁基(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)(丙基)氨基甲酸酯为原料，参照实施例14合成步骤得到实施例15，其中步骤3中，用KCO3替换Cs2CO3，其它步骤不变。1HNMR(400MHz,MeOD):δ8.54(s,1H),8.27(s,1H),7.84-7.54(m,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),3.50(s,1H),3.08-3.04(m,3H),2.87-2.51(m,3H),2.30(d,J＝10.8Hz,1H),2.05-1.61(m,9H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)；31P NMR(162MHz,MeOD)δ45.94(s)；LC-MS(ESI)m/z:491.0[M+H]+。
实施例33：1-(2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
氩气保护下向1-(2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(400mg,1.63mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(515mg,1.63mmol)，Pd2dba3(74mg,0.08mmol)，BINAP(105mg,0.16mmol)，和Cs2CO3(1.06g,3.26mmol)，氮气置换后加热至100℃，搅拌13h，待反应混合物冷却至室温后，经硅藻土过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0–1/1)纯化分离，得到目标化合物33(收率：5.2％，44.2mg,黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),9.87(d,J＝3.2Hz,1H),8.84(s,1H),8.25(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.62 -7.56(m,3H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),4.74(d,J＝10.0Hz,2H),4.05-3.75(m,2H),2.93(dd,J＝12.4,6.0Hz,2H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z:525.2[M+H]+。
实施例34：：(2-(5-氯-2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)胺)苯基二甲基氧化膦的制备
常温下将1-(2-(5-氯-4-(2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(57mg,0.108mmol)溶于THF(1mL)和MeOH(2mL)中，加入K2CO3(45mg,0.325mmol),然后在60℃下搅拌3h，TLC(DCM/MeOH＝15/1)监测反应完全，待反应混合物冷却至室温后加水(20mL)淬灭稀释，用DCM(20mL×3)萃取，有机相用饱和NaCl水溶液(20mL×3)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化分离，得到目标化合物34(收率：58.8％，27.4mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.41(s,1H),9.96(s,1H),9.11(s,2H),8.86(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.45(m,3H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.26(s,2H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),3.00(t,J＝6.0Hz,2H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z:429.0[M+H]+。
实施例35：(2-((5-氯-2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例1合成步骤得到实施例35。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.64-8.61(m,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),6.92 -6.90(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(d,J ＝ 2.4 Hz, 4H), 1.83 (d,J ＝ 13.2 Hz, 6H)；31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 44.02 (s)；LC-MS(ESI)m/z:431.1[M+H]+。
实施例36：1-(2-(5-氯-4-(2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备
以实施例34为原料，参照实施例7步骤1得到目标化合物36。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),9.79(s,1H),8.86(d,J＝14.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(dd,J＝14.8,8.4Hz,3H),7.18(s,1H),4.60(s,2H),4.54(s,1H),4.25–4.14(m,2H),3.79(s,1H),3.68(s,1H),2.88(s,1H),2.80(s,1H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z:487.2[M+H]+。
实施例37：(2-((5-氯-2-((6-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参照实施例8步骤1合成得到目标化合物37。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.84–7.54(m,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),2.65-3.69(m,8H),2.82(s,3H),1.72(d,J＝13.6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z:463.2[M+H]+。
实施例38：(2-((-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂啉-6(5H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮的制备
以实施例37为原料，参照实施例34脱保护，再参照实施例7步骤1得到目标化合物38。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.52(s,1H),8.09(s,1H),7.72–7.43(m,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),2.65-3.65(m,16H),2.52(m,1H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z:561.2[M+H]+。
实施例39：2-(4-(5-氯-4-(2-二甲基膦酰基苯基)氨基嘧啶-2-基氨基)-3-甲基吡唑-2-甲基丙腈的制备
参照实施例8步骤1得到目标实施例39。1H NMR(400MHz,DMSO)δ
11.24-11.11(m,1H),8.74-8.64(m,1H),8.51-8.31(m,1H)，8.16-8.08(m,1H),8.01-7.87(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.49-7.32(m,1H),7.17-7.05(m,1H),2.13(s,3H),1.89(s,6H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z:444.1[M+H]+。
效果实验：
实验例1：体外评价待测化合物对LRRK2和LRRK2(G2019S)激酶抑制活性
实验目的：利用Promega的ADP-Glo Kinase Assay检测的方法，评价待测化合物对LRRK2以及LRRK2(G2019S)激酶的抑制活性，计算IC50值。
材料与试剂：ADP-Glo Kinase Assay(Promega，V9102)；LRRK2(Invitrogen、PV4873)；LRRK2(G2019S)(Carna、09-146)；LRRK2 tide(SignalChem、L10-58)；ATP(Promega、V910B)；DTT(SignalChem、D86-09B)；DMSO(Sigma、D8418)；GNE-0877(MCE、HY-13488)
实验步骤：
1、1x激酶缓冲液的制备：1x激酶反应缓冲液和4x蒸馏水，1.5mM DTT。
2、将阳性对照和受试化合物溶解于DMSO中，配制成10mM，作为储备液。分别将上述所得储备液使用DMSO稀释至100uM，再依次进行3倍梯度稀释，获得10个浓度梯度，其中100μM为起始浓度。LRRK2激酶和LRRK2(G2019S)激酶的阴性对照：100％ DMSO。使用Echo 550将化合物稀释液转移到测定板(784075，Greiner)的每个孔中,使受试化合物和阳性对照GNE-0877在LRRK2和LRRK2(G2019S)激酶测试最终反应液中的浓度分别为1000nM、333.33nM、111.11nM、37.037nM、12.345nM、4.1152nM、1.3717nM、0.4572nM、0.1524nM、0.0508nM。
3、密封分析板，将复合板以1000g离心1min。
4、1x激酶缓冲液中制备2×酶：用1×激酶反应缓冲液分别配制2x LRRK2和2xLRRK2(G2019S)激酶溶液。
5、将2.5μl 2x酶加入384孔测定板(784075，Greiner)中，1000g离心板30s，室温孵育10分钟。
6、在1×激酶缓冲液中制备2×底物和ATP混合物。通过加入2.5μl 2×底物和ATP混合物，将平板在1000g下离心30秒。密封测定板，室温孵育2小时。
7、加入4μl ADP-Glo试剂。在室温下培养40分钟。
8、添加8μl激酶检测试剂。在室温下培养40分钟。
9、读取Envision 2104读板器上的发光信号。
抑制百分率的计算：抑制率(％)＝100-(Signalcmpd-SignalAve PC)/(SignalAveVC-SignalAve PC)×100。
计算IC50以及拟合化合物量效曲线：用GraphPad 8.0，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
式中，X:化合物浓度log值；Y:化合物抑制百分率。
质量控制：Z factor>0.5；S/B>2。阳性对照IC50在历史数据的3倍至5倍范围内。
表1：LRRK2和LRRK2(G2019S)激酶抑制活性测试效果
实验例2
实验目的：利用AlphaLISA检测方法评价待测化合物对Hek293 LRRK2细胞中的LRRK2蛋白磷酸化水平的抑制能力。
材料与试剂：Hek293-LRRK2 WT细胞(稳转细胞系，Pharmaron)，DMEM(Gibco)，AlphaLISA SureFire Ultra p-LRRK2(Ser935)，Assay(PerkinElmer，ALSU-PLRRK2-A500)，G418(Gibco、10131027)，Penicillin-Streptomycin(Gibco，15140-122)，FBS(Gibco，10099-141)。
实验步骤：
所有细胞均按照ATCC的建议进行培养。对细胞进行指数分析。细胞培养基：DMEM培养基，10％FBS和1*PS，500ug/ml G418。培养条件：37℃，空气，95％；二氧化碳(CO2)，5％。从烧瓶中收集活力大于90％的细胞，将25μl Hek293-LRRK2细胞悬浮液以80000个/孔的速度分配到384孔的细胞培养板中，细胞在37℃、5％CO2培养箱中过夜。
待测化合物溶解于DMSO中配制成10mM，作为储备液。所有化合物使用DMSO溶液稀释2倍后，依次进行3倍梯度稀释，9个浓度梯度，以及无化合物的DMSO样品，待测化合物共10个储液浓度，通过Echo将25nl系列稀释液加入384孔的细胞板中，在37℃、5％ CO2培养箱中培养2小时。
检测：根据制造商的方案制备细胞裂解物并进行检测，通过Envision读取AlphaScreen值。
计算抑制百分率：抑制率(％)＝100-(Signalcmpd-SignalAve PC)/(SignalAveVC-SignalAve PC)×100
SignalAve PC：整个阳性对照孔AlphaScreen读取的平均值
SignalAve VC：整个空白对照孔AlphaScreen读取的平均值
计算IC50以及拟合化合物量效曲线：用GraphPad 6.0，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
式中，X：化合物浓度log值；Y：化合物抑制百分率。
数据复核：数据从读取器中导出并手动分析。将发光值转换为抑制％。所有IC50首先通过Prism Graphpad 5.0使用％抑制来计算。然后使用发光值再次计算IC50，以检查分析结果的准确性。
实验结果：Hek293 LRRK2细胞中的LRRK2蛋白磷酸化抑制活性测试效果如表2。
实验例3
实验目的：通过Western Blot方法评估待测化合物对LRRK2 R1441G小鼠胚胎成纤维细胞中LRRK2蛋白底物Rab10的磷酸化水平的抑制能力。
1、细胞系：(LRRK2R1441G小鼠胚胎成纤维细胞，稳转细胞系)
2、待测化合物溶解于DMSO中配制成10mM，作为储备液。储备液，使用DMSO溶液稀释10倍或100倍后，依次进行2倍或10倍梯度稀释，4个浓度梯度，以及无化合物的DMSO样品，待测化合物共5个储液浓度。
3、LRRK2 R1441G小鼠胚胎成纤维细胞使用DMEM培养基在37℃、5％(v/v)CO2条件下培养，指数生长期进行实验。
4、轻轻弃去培养基上清，用PBS清洗细胞2次。用胰酶消化液消化细胞，用完全培养基终止消化，收集细胞并计数。将细胞种到96孔细胞培养板中，每孔5×104个细胞，100μL培养基。细胞培养板在37℃、5％(v/v)CO2培养箱中培养2小时。
5、每孔细胞中加入100nL制备好的化合物工作液。受试化合物的终浓度为：100、10、1、0.1nM或1000、500、100、10nM。
6、细胞培养板在37℃，5％ CO2培养箱中培养1小时。
7、蛋白提取及制样：弃去细胞培养板中的培养基，向每孔中加入45ul细胞裂解工作液，冰上孵育30分钟。使用4x制样工作液进行样品制备，70℃加热10min。剩余蛋白样品-80℃保存。
8、Western Blot：在预制胶中，每孔上样1-10ug，恒压120V进行电泳，约60min。使用PVDF膜进行转膜，恒流300mA，1小时。转膜后，用封闭液室温封闭1小时。一抗工作液4℃孵育过夜。用1×TBST缓冲液洗膜，3×10min。二抗工作液室温孵育1小时。用1×TBST缓冲液洗膜，3×10min，用显色液进行曝光显色。
9、数据分析
使用ImagJ软件，计算各个条带的灰度值，进行半定量分析。使用ImagJ软件计算p-Rab10和Actin各个条带的灰度值，设定加入0nM化合物的样品为p-Rab10/Actin％＝100％，计算其他处理浓度下，Rab10/Actin％的相对值。
用GraphPad 8.0，利用非线性拟合公式来得到化合物的IC50。
拟合公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X：化合物浓度log值；Y：化合物抑制百分率。
实验结果：化合物抑制LRRK2 R1441G小鼠胚胎成纤维细胞中p-Rab10活性测试效果如表2。
表2：化合物抑制Hek293 LRRK2细胞中的LRRK2蛋白磷酸化和抑制LRRK2 R1441G小鼠胚胎成纤维细胞中p-Rab10活性测试效果。
注：“-”表示未测试
实验结果如表1和表2所示，证实本发明的实施例化合物有效抑制LRRK2、LRRK2(G2019S)和Rab10激酶，因此本发明的实施例化合物可以有效的用于治疗和预防与LRRK2、LRRK2(G2019S)和Rab10激酶相关的疾病的药物组合物中。
实验例4：体外评价待测化合物对EGFR T790M/C797S/L858R激酶的抑制活性
实验目的：利用Cisbio的HTRF KinEASE-TK kit检测方法，评价待测化合物对EGFRT790M/C797S/L858R激酶的抑制活性，计算IC50值。
材料与试剂：HTRF KinEASE-TK kit(Cisbio)；EGFR T790M/C797S/L858R(signalchem)；ATP(Promega、V910B)；DTT(Invitrogen)；DMSO(Sigma)
实验步骤：
1、将阳性对照和受试化合物溶解于DMSO中，配制成10mM，作为储备液。分别将上述所得储备液使用DMSO稀释至100μM，再依次进行3倍梯度稀释，获得10个浓度梯度，其中100μM为起始浓度。阴性对照：100％ DMSO。向Echo 550向反应板(784075，Greiner)每孔中转移稀释好的待测化合物工作液。受试化合物和阳性对照在EGFR T790M/C797S/L858R激酶测试反应液中最终的浓度分别为1000nM、250nM、62.5nM、15.62nM、3.9nM、0.97nM、0.24nM、0.06nM。
2、用封板膜封住反应板，1000g离心1分钟。
3、用1×的酶反应缓冲液配制准备2×激酶
4、向反应板中加入5μL上述配制的激酶溶液，再用封板膜封住反应板，1000g离心30秒，室温放置10分钟。
5、用1×的酶反应缓冲液配制2x激酶底物and ATP混合液。
6、向反应板中加入5μL上述溶液，1000g离心30秒，开始反应40分钟。
7、每个反应孔中加入5ul 4×Sa-XL 665配置的HTRF检测缓冲液和5uL TK-antibody-Cryptate,1000g离心30秒，室温孵育1小时。
8、在Envision 2104平板读取器上读取615nm(Cryptate)和665nm(XL665)处的荧光信号值。
抑制百分率的计算：
抑制率(％)＝100-(Ratiocmpd-RatioAve PC)/(RatioAve VC-RatioAve PC)×100。
Ration为每个测试孔665nM/615nM读数的比值
RatioAve PC：整个阳性对照孔的平均Ratio值
RatioAve_VC：整个阴性对照孔的平均Ratio值
计算IC50以及拟合化合物量效曲线：用GraphPad 6.0，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
式中，X：化合物浓度log值；Y：化合物抑制百分率。
质量控制：Z factor>0.5；S/B>2，阳性对照IC50在历史数据的3倍至5倍范围内。
实验结果:EGFR T790M/C797S/L858R激酶抑制活性测试效果如表3。
实验例5：体外评价待测化合物对Ba/F3-FL EGFR Del19/T790M/C797S细胞的抑制活性
利用检测方法评价待测化合物对Ba/F3-FL EGFR Del19/T790M/C797S细胞的活性抑制能力。
材料与试剂：(Promega，G7573)；RPMI-1640(VivaCell，C3010-0500)；Fetal bovine serum(VivaCell；C04001-500)；Ba/F3-FL EGFR Del19/T790M/C797S(Precedo，RPMI-1640+10％FBS+1％P/S)
实验与步骤：
受试化合物工作储备液的制备：待测化合物溶解于DMSO中配制成10mM，作为储备液，98μL生长培养基中加入2μL 10mM的储备液进行稀释得到20uM。细胞接种：自旋下降悬浮细胞并再悬浮于生长培养基中，然后用细胞计数器计数。将生长培养基中的细胞悬浮液稀释至所需密度，将95μL的细胞悬浮液置于96孔板中。
抑制试验：根据平板图，将5μL 20uM化合物添加到96孔板中。每个孔中的最终DMSO浓度为0.1％。在37℃、5％CO2下培养72小时。
检测：在检测之前将测定板平衡至室温，向每个孔中加入50μL CellTiter试剂，在轨道振荡器上震荡混合物2分钟以诱导细胞裂解。在室温下培养10分钟以稳定发光信号，记录Paradigm上的荧光值。
数据分析：按下式计算抑制百分率：
抑制率(％)＝100-(RLU compound-RLU blank)/((RLU control-RLU blank)×100
计算IC50以及拟合化合物量效曲线
用GraphPad 7.0，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
实验结果:Ba/F3-FL EGFR Del19/T790M/C797S细胞的抑制活性如表3。
表3
注：“-”表示未测试
实验结果如表3所示，证实本发明的实施例化合物有效抑制EGFR T790M/C797S/L858R和EGFR Del19/T790M/C797S活性，因此本发明的实施例化合物可以有效的用于治疗和预防与GFR T790M/C797S/L858R和EGFR Del19/T790M/C797S相关的疾病的药物组合物中。
实验例6体内药效实验
实验目的：评价化合物对CD-1小鼠体内LRRK2水平的药效学研究，为临床研究提供参考。
实验材料：CD-1小鼠(6-8周龄，雄性，25.6-29.5g)；实验动物提供商：北京斯贝福生物技术有限公司。
实验过程：
1、动物饲养及动物分组及处理
1.1检疫
检疫期7天，常规健康检查由兽医完成，表现异常的动物在实验前剔除。
1.2动物饲养条件
实验动物饲养在SPF级恒温恒湿的层流清洁房间内，每3只鼠一笼。饲养室温度为22±3℃，湿度为40-80％，灯光12小时明暗交替。笼具是由聚碳酸酯制成。使用软制玉米芯高压消毒清洁垫料，每周更换两次。饮用水经过高压灭菌处理，食物经过钴60射线照射。动物可以自由摄取无菌食物和饮水。
1.3动物编号
每只笼具均有笼具标签，标明动物数量、性别、品系、接收时间、组别以及实验开始时间。每只动物在尾部标记单独的动物编号。
1.4动物分组及处理
在给药当天，根据动物体重将动物随机分为6组，每组3只，具体分组及给药方案见表4。
表4动物分组及给药
注：溶媒(乙醇：0.5％甲基纤维素(1:19))。
2、给药和血液采集及组织收集
按顺序给与溶媒或待测化合物，给药5小时后，采用二氧化碳麻醉处死小鼠，小鼠心脏穿刺收集血液，收集于含有EDTA-K2的EP管中，立即将血液样本于4℃，2000g离心5min，收集上清液并转移至新的EP管中，血浆保存于-80℃冰箱用于Western blot分析(LRRK2、LRRK2-pS935)。
血液采集后解剖收集所有动物脑，置于干冰急冻，存与-80℃冰箱用于Westernblot分析(LRRK2、LRRK2-pS935)。
3、实验方法和步骤
3.1缓冲液制备：
3.1.1RIPA裂解缓冲液：
50mL RIPA裂解缓冲液包含有以下成分：
complete ultra TabletsMini.EDTA-free,easypack和磷酸酶抑制剂cocktail。
直至使用前，将制备好的裂解缓冲液放在冰上；
3.1 2转膜缓冲液：
加入并溶解100mL 10×转膜缓冲液和200mL甲醇于700mL ddH2O中。
3.1.3MOPS电泳缓冲液：
100mL 20×MOPS缓冲液用ddH2O稀释至2000mL。
3.1.4TBST缓冲液：
用ddH2O将100mL 10×TBST缓冲液稀释至1000mL。
3.1.5封闭缓冲液：
2.5g脱脂牛奶溶解于50mL 1×TBST缓冲液中，并于4℃保存。
3.1.6第一抗体溶液：
用封闭缓冲液按1：1000的比例稀释目标第一抗体，用封闭缓冲液按1：5000的比例稀释内参抗体。
3.1.7第二抗体溶液：
第二抗体以1：5000的比例用抗体溶液稀释。
3.2.蛋白质裂解物制备
3.2.1将样品(约30mg)重悬在300μL的裂解缓冲液中，在冷藏室中，用研磨珠以30Hz的频率将样品在TissueLyserⅡ上均匀化3分钟。将试管放在冰上，样品在4℃下混合30分钟。
3.2.2在4℃下以12000g离心15分钟，沉淀所有残留的未溶解组织。将上清液收集到干净的Eppendorf离心管中，小体积等分上清液，并在-80℃中储存。
3.2.3使用BCA测定法测定3μg/μl的蛋白质浓度。
3.3免疫印迹实验
3.3.1从每个样品中提取30μg蛋白质，在120V的恒定电压中电泳，直到蓝色标记到达凝胶末端。
3.3.2使用Transblot(0.3A，1.5h)转印至NC膜。
3.3.3转印后，在室温下用封闭缓冲液将膜封闭1小时。
3.3.4在4℃下将膜与使用抗体稀释缓冲液在推荐稀释度下的第一抗体孵育过夜。
3.3.5用1×TBST清洗膜6×5min，并在室温下用第二抗体孵育膜1小时。
3.3.6用1×TBST清洗膜6×5min，并用Odyssey CLx检测。
3.3.7使用Image studio分析目标波段的比例。
4、实验结果：
4.1脑组织免疫印迹实验(Western Blot)结果见图4。
4.2血浆的免疫印迹实验(Western Blot)结果见图5。
结论:本发明化合物在小鼠脑组织中，对LRRK2磷酸化水平有明显地抑制作用。
实验例7肿瘤模型体内药效
实验目的：评价化合物在人卵巢癌模型中的药效
1雌性BALB/c裸鼠，5-6周。
2Day 0所有动物皮下接种OVCAR8细胞；待平均肿瘤体积到达150-200mm3左右，进行表5分组给药。
表5
每天1次笼旁观察，每次给药详细观察；开始给药后，每周俩次测量体重和肿瘤体积；结束实验当天动物按组拍照，剥离肿瘤重量称重及剥离的肿瘤按组整体拍照。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (11)

1.一种杂芳基衍生物，其特征在于：结构通式Ⅰ如下：
其中：
X、Y彼此独立的选自卤素或氢，或者与它们所连接的含氮六元环一起形成含氮五元环；
R1为5-6元芳基或含N、S的杂芳基，所述芳环和杂芳基被0-2个取代基取代，所述的取代基为C1-3烷基、或氰基取代的烷基；或两个取代基可以连接成环，所述环为5-7元的环烷基、内酰胺环烷基或含N、O的杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基被0-3个取代基所取代，所述取代基为C1-3烷基、酮基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、烷氨基、杂环烷甲酰基。
2.根据权利要求1所述的杂芳基衍生物，其特征在于：Y选自Cl，X选自H，或它们所连接的含氮六元环一起形成
3.根据权利要求1所述的杂芳基衍生物，其特征在于：
R1为 中的一种。
4.根据权利要求1所述的杂芳基衍生物，其特征在于：所述的通式Ⅰ的化合物是下列之一：
(2-((5-氯-2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备；
(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-(2-((1H-吲唑-6-基)氨基)-7H-嘌呤-6-氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,2,2-三氟乙酮；；
1-(2-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮
(2-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨)苯基)二甲基氧化膦；
6-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(2-((2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
7-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(2-((2-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
2-(4-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
(2-((6-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((6-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-1H吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((6-((6-丙基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)基)-2,2,2-三氟乙酮；
(2-((6-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨)苯基)二甲基氧化膦；
1-(3-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
(2-((2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-2,2,2-三氟乙酮；
(2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
2-(4-((4-)((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(2-(((1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基苯基)二甲基氧化膦；
7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(H)-酮；
(2-(((1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
2-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((6-(丙胺基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,2,2-三氟乙酮；
(2-(5-氯-2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)胺)苯基二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
1-(2-(5-氯-4-(2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
(2-((5-氯-2-((6-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂啉-6(5H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
2-(4-(5-氯-4-(2-二甲基膦酰基苯基)氨基嘧啶-2-基氨基)-3-甲基吡唑-2-甲基丙腈。
5.权利要求1-3任一项所述的杂芳基衍生物在制备LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶和/或EGFR突变激酶抑制剂药物中的应用。
6.一种LRRK2激酶或/和异常LRRK2突变激酶或/和EGFR突变激酶抑制剂药物，其特征在于：包含权利要求1-3任一项所述的杂芳基衍生物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、水合物、氘化类似物、前药、药学上可接受的盐或赋形剂或赋形剂。
7.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-3任一项所述的杂芳基衍生物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、水合物、氘化类似物、前药、药学上可接受的盐或赋形剂。
8.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为权利要求7中所述的药物与其他药物的联合用药，所述其他药物为治疗乳腺癌的药物。
9.根据权利要求6所述的LRRK2激酶或/和异常LRRK2突变激酶或/和EGFR突变激酶抑制剂药物或权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，其剂型为片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂，经口服或非肠道途径给药。
10.权利要求1-3任一项所述的杂芳基衍生物，或权利要求6所述的LRRK2激酶或异常LRRK2突变激酶或/和EGFR突变激酶抑制剂药物，或权利要求7或8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病、癌症及免疫性疾病药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：所述的中枢神经系统CNS)病症包括阿兹海默氏症、L多巴诱发性运动障碍、帕金森氏病、缺血性中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤；所述的癌症包括肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状瘤、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、脑癌等；所述的免疫性疾病包括麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
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