CN114773352A - 制备取代的烟酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种用于制备式(1)的取代的烟酰胺的方法，包括以下步骤：
Description
技术领域
本发明涉及N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺合成工艺。
背景技术
N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺是α5-GABAA 受体的拮抗剂，并且描述于中国专利申请CN2019101857359中。
α5-GABAA 受体的拮抗剂近期鉴定为可用于治疗疼痛，特别是神经性病理疼痛（WO），并且N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺鉴定为候选药物，其结构如式(1)所示：
现有技术中用于制备N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺的方法产率低且步骤繁琐。因此，本领域中需要一种高产率、步骤简便的用于制备式(1)的N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺的方法。
发明内容
本发明提供一种用于制备式(1)的N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺的方法，该方法具有步骤简便、生产效率高、条件温和、后处理简单和/或收率高等优点。所述方法包括以下步骤：
步骤1）：以式(I)的1，4-二氯酞嗪、式(II)的5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-羰基酰肼和式(IV)的6-（羟甲基）烟酸甲酯为起始原料，在质子或非质子溶剂中，在碱的存在下反应得到式(V)的6-（（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]呔嗪-6-基）氧基）甲基烟酸甲酯；
优选地，在步骤1）中，反应温度为10~150℃，优选为30~90 ℃，更优选为40~80℃，最优选为50~60℃；
优选地，在步骤1）中，反应时间为1~72小时，优选的是3~48小时；
优选地，在步骤1）中，所述质子或非质子溶剂为：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其组合。
优选地，在步骤1）中，所述碱为无机碱或有机碱。优选地，所述碱为无机碱，优选地，所述无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属乙酸盐、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合；更优选地，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合；或者所述有机碱为含氮类有机碱化合物，例如三乙胺、吡啶。
具体地，步骤1为两步反应以一锅法进行。在质子或非质子溶剂中，在碱的存在下，式(I)的1，4-二氯酞嗪、式(II)的5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-羰基酰肼反应生成式(III)的中间体 3-（6-氯-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-基）-5-（甲氧基甲基）异噁唑，然后式(III)的中间体3-（6-氯-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-基）-5-（甲氧基甲基）异噁唑与式(IV)的6-（羟甲基）烟酸甲酯发生取代反应得到式(V)的6-（（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]呔嗪-6-基）氧基）甲基烟酸甲酯；
合成路线（一）
步骤2）：式(V)的6-（（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]呔嗪-6-基）氧基）甲基烟酸甲酯在质子或非质子溶剂中在无机碱的存在下发生皂化反应得到式(VI)的6-（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基）氧基）甲基烟酸；
优选地，在步骤2）中，反应温度10~90℃，优选的为30~60℃，更优选为50~60℃；
优选地，在步骤2）中，反应时间为1~10小时，优选的是3~8小时；
优选地，在步骤2）中，所述质子或非质子溶剂为：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，或其混合物。
优选地，在步骤2）中，所述无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属乙酸盐、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合；更优选地，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合；
步骤3）：将式(VI)的6-（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基）氧基）甲基烟酸与异丙胺在质子或非质子溶剂和缩合剂的存在下反应得到式（1）的N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺；
优选地，在步骤3）中，反应温度为10~80℃，优选为20~60 ℃，更优选为30~50 ℃；
优选地，在步骤3）中，反应时间为1~10小时，优选的是3~8小时；
优选地，在步骤3）中，所述质子或非质子溶剂为：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其组合。
优选地，在步骤3）中，所述缩合剂选自碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）、苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐 （PyBOP）和7-氮杂苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐（PyAOP）、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）或其组合。
具体实施方式
除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本发明时使用的各种术语的意义和范围。
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其它等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
应理解，本发明详述的上述实施方式以及下面实施例仅用于本发明而不用于限制本发明的范围，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。上述实施例中具体的参数等也仅是适合范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围选择，而非要限定于下文实施例中的具体数值和具体步骤。
实施例1
步骤1：
室温下，在反应釜中加入31.73kg乙腈，搅拌下加入2.00 kg 1，4-二氯酞嗪I和1.81 kg 5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-羰基酰肼II，搅拌升温至回流（80℃）反应2小时后。体系降温至40℃以下，下加入31.73 kg乙腈，1.77kg 6-（羟甲基）烟酸甲酯IV，搅拌15-30分钟，加入8.53 kg磷酸钾，升温至45-55℃搅拌20-24小时，加入水，搅拌，过滤，把滤饼置于50-60℃烘箱干燥，得3.85 kg 6-（（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]呔嗪-6-基）氧基）甲基烟酸甲酯V,收率85.9%。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 3.39 (s, 3 H) 3.89(s,3H)， 4.71 (s, 2 H) 5.81 (s, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.89(d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.98 – 8.05 (m, 1 H) 8.10 –8.18 (m, 1 H) 8.35 (dd, J=7.83, 1.96 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=7.83 Hz, 1 H)9.10 -9.13 (m, 1 H) LCMS:[M+H]+＝447。
步骤2：
在反应釜中加入水，搅拌下加入3.82 kg 6-（（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]呔嗪-6-基）氧基）甲基烟酸甲酯V和四氢呋喃，30℃下滴加氢氧化锂水溶液，升温至50℃反应1-小时，反应完毕，反应液中加入水，过滤，滤饼真空烘箱干燥得到3.18kg 6-（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基）氧基）甲基烟酸VI，收率85.9%。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.39 (s, 3 H)4.71 (s, 2 H) 5.81 (s, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.98 –8.05 (m, 1 H) 8.10 –8.18 (m, 1 H) 8.33 (dd, J=7.83, 1.96 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H)9.09 - 9.13 (m, 1 H) 13.46(s,1H) LCMS:[M+H]+＝433。
步骤3：
在反应釜中加入DMF、3.12 kg 6-（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基）氧基）甲基烟酸VI和4.10 kg HBTU，搅拌下滴加1.28 kg异丙胺,保持30℃，滴加完毕继续搅拌1小时，反应完毕，加水，过滤，收集滤饼。滤饼烘箱干燥得到3.27 kg白色固体N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺（1），收率为85.8%。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm1.28 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 3.52 (s, 3 H) 4.30 (dq, J=13.57, 6.56 Hz, 1 H) 4.69(s, 2 H) 5.78 (s, 2 H) 6.17 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.79 - 7.86 (m,2 H) 7.96 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=7.83, 1.96 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=7.83Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.91 - 9.02 (m, 1 H),LC-MS:m/z(ES+) [M+H]+=474。
合成路线（二）如下：
比较例1
步骤1：室温下，在反应釜中加入80 mL乙腈，搅拌下加入3.98 g 1，4-二氯酞嗪I和3.42 g 5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-羰基酰肼II，搅拌升温至回流（80℃）反应2小时后，体系降温至40℃以下，析出固体，过滤，干燥得到淡黄色固体产物（III）5.9 g，收率93.7%。
步骤2：室温下，在反应釜中加入32 mL乙腈，上一步产物（III）1.58 g，0.84 g 6-（羟甲基）烟酸甲酯IV，搅拌15~30分钟，加入4.04 g磷酸钾，升温至45-55℃搅拌20-24小时，加入水，搅拌，过滤，把滤饼置于50-60℃烘箱干燥，得2.02 g 6-（（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]呔嗪-6-基）氧基）甲基烟酸甲酯V,收率90.5%。
合成路线（二）是两步法反应得到关键化合物V，但是此合成工艺路线的相对于合成路线（一）一锅法的不足之处是工艺操作复杂和时间长，且产率还更低。
合成路线（一）已经经过放大工艺验证且具有很强的可操作性和工艺稳定性好。合成规模为公斤级以上，因此，更适合工业化生产。而合成路线（二）合成规模只是克级的，合成稳定性较差。
综上所述，本发明的方法具有步骤简便、生产效率高、条件温和、后处理简单和/或收率高等优点，适合N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺的工业化生产。
Claims (13)
1.一种用于制备式(1)的N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺的方法，其包括以下步骤：
步骤1）：以式(I)的1，4-二氯酞嗪、式(II)的5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-羰基酰肼和式(IV)的6-（羟甲基）烟酸甲酯为起始原料，在质子或非质子溶剂中，在碱的存在下反应，一锅法得到式(V)的6-（（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]呔嗪-6-基）氧基）甲基烟酸甲酯；
步骤2）：式(V)的6-（（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]呔嗪-6-基）氧基）甲基烟酸甲酯在质子或非质子溶剂中在无机碱的存在下发生皂化反应得到式(VI)的6-（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基）氧基）甲基烟酸；
步骤3）：将式(VI)的6-（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基）氧基）甲基烟酸与异丙胺在质子或非质子溶剂和缩合剂的存在下反应得到式（1）的N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特张在于，所述在步骤1）、2）和3）中，所述质子或非质子溶剂为：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特张在于，在步骤1）中，所述碱为无机碱或有机碱。
4.如权利要求3所述的方法，其特张在于，在步骤1）中，所述无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属乙酸盐、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合。
5.如权利要求3所述的方法，其特张在于，在步骤1）中，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合。
6.如权利要求3所述的方法，其特张在于，在步骤1）中，所述有机碱为含氮类有机碱化合物。
7.如权利要求3所述的方法，其特张在于，在步骤1）中，所述有机碱为三乙胺或吡啶。
8.如权利要求1所述的方法，其特张在于，在步骤1）中，反应温度为10~150℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特张在于，在步骤2）中，反应温度为10~90℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特张在于，在步骤2）中，所述无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属乙酸盐、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合。
11.如权利要求1所述的方法，其特张在于，在步骤2）中，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合。
12.如权利要求1所述的方法，其特张在于，在步骤3）中，反应温度为10~80℃。
13.如权利要求1所述的方法，其特张在于，在步骤3）中，所述缩合剂选自碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐和7-氮杂苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）或其组合。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: Method for preparing substituted nicotinamide Effective date of registration: 20230814 Granted publication date: 20230317 Pledgee: China Minsheng Banking Corp Shanghai branch Pledgor: SHANGHAI SIMR BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.|Shanghai Semerode Biotechnology Co.,Ltd.|RUDONG SIMR BIOTECH Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000463 |