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CN114702695A - 一种pha水凝胶及其制备方法及其应用 - Google Patents

一种pha水凝胶及其制备方法及其应用 Download PDF

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CN114702695A
CN114702695A CN202210420149.XA CN202210420149A CN114702695A CN 114702695 A CN114702695 A CN 114702695A CN 202210420149 A CN202210420149 A CN 202210420149A CN 114702695 A CN114702695 A CN 114702695A
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pha
hydrogel
gelatin
hyaluronic acid
raw material
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CN202210420149.XA
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郭建俊
宋春艳
吕金艳
余柳松
司徒卫
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Zhuhai Medfa Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Zhuhai Medfa Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种PHA水凝胶及其制备方法和应用。该PHA水凝胶，包括以下原料组分：PHA、透明质酸、明胶和光引发剂。本发明通过采用透明质酸、明胶与PHA作用形成凝胶的主要原料，在光引发剂和紫外光的作用下，形成水凝胶，通过控制各原料的用量，能够在温和条件下形成稳定的水凝胶，不会引起PHA中分子链的断裂，分子量稳定可控；且该水凝胶中PHA能够降解产生3‑羟基丁酸酯，有利于消炎、镇痛、促进细胞生长、促进血管生成，愈合伤口的能力强。

Description

一种PHA水凝胶及其制备方法及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种PHA水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶被广泛用于药物载体，目前高分子水凝胶占水凝胶市场的主导地位。但高分子水凝胶的残留物，因其不可降解性及毒性，也给应用带来了一定的限制，如常用的聚丙烯酰胺。因此，天然高分子水凝胶已引起了广泛的关注。
聚羟基脂肪酸酯(PHA)是一种可降解的生物高分子材料，其在体内降解释放3-羟基丁酸酯(3HB)能促进组织修复，并且大量文献表明PHA具有良好的生物相容性。也有文献表明PHA微球携带外泌体用于慢性创面的治疗，能够很好地缓解炎症反应；利用PHA微球携带间充质干细胞外泌体，能够实现体外促进血管生成。
采用聚羟基脂肪酸酯(PHA)制备水凝胶，可以用于外伤(如烧伤)外敷。外敷含聚羟基脂肪酸酯的水凝胶，PHA的降解产物3HB能够为烧伤患者提供营养来源。但是目前含聚羟基脂肪酸酯的水凝胶，在制备中采用高温，使聚羟基脂肪酸酯分子断裂，从而制备的水凝胶中PHA的分子量不可控，无法达到良好的愈合伤口的效果。
因此，亟需提供一种PHA水凝胶，水凝胶中PHA分子不发生断裂，分子量稳定可控，具有良好愈合伤口的效果。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种PHA水凝胶，水凝胶中PHA分子不发生断裂，分子量稳定可控，起到良好愈合伤口的效果。
本发明第一方面提供了一种PHA水凝胶。
具体地，一种PHA水凝胶，包括以下原料组分：PHA、透明质酸、明胶和光引发剂。
优选地，所述PHA选自聚-β-羟丁酸、3-羟基丁酸酯和3-羟基戊酸酯的共聚物(PHBV)，3-羟基丁酸与3-羟基己酸的共聚酯(PHBHHx)或聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)(P34HB)中的至少一种。
优选地，所述PHA可以为任意形态，如纯的PHA粉末或PHA微球等。所述PHA可以为任意剂型，如固体粉末或液体等。
优选地，所述PHA微球的制备方法如下：将PHA溶于溶剂中，与聚合物混合，去溶剂，制得所述PHA复合材料；然后将所述PHA复合材料溶于溶剂中，得到油相；将聚乙烯醇或透明质酸溶于水中，制得水相；将所述油相和所述水相混合得混合物，将所述混合物乳化后，固化，即制得PHA微球；所述聚合物为聚乙二醇、胶原蛋白、透明质酸或聚赖氨酸中的一种。
优选地，所述PHA微球可以包覆药物或包覆细胞，如消炎药物、间充质干细胞、神经干细胞、造血干细胞等。在敷后缓释到伤口组织，或附着在伤口处帮助伤口愈合。
优选地，所述透明质酸为改性透明质酸。
进一步优选地，所述改性透明质酸选自甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸、肉桂酸改性透明质酸、香豆素衍生物改性透明质酸或透明质酸与多巴胺接枝物中的至少一种。
优选地，所述明胶为改性明胶。
进一步优选地，所述改性明胶选自甲基丙烯酰胺基明胶、甲基丙烯酸化明胶、邻梭从苯甲酞化明胶、季铭化明胶或酸胺化明胶中的至少一种。
优选地，所述改性透明质酸为甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸，所述改性明胶为甲基丙烯酰胺基明胶。试验发现选用甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸和甲基丙烯酰胺基明胶，有利于PHA在紫外光下形成质地均匀、稳定的凝胶，可以减少紫外光的照射时间，避免PHA中分子链的断裂，使PHA分子量保持不变。
优选地，所述光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂。
优选地，所述PHA水凝胶的原料组分还包括水。
优选地，按重量份计，所述PHA水凝胶，包括以下原料组分：
Figure BDA0003606044790000021
进一步优选地，按重量份计，所述PHA水凝胶，包括以下原料组分：
Figure BDA0003606044790000031
更优选地，按重量份计，所述PHA水凝胶，包括以下原料组分：
Figure BDA0003606044790000032
优选地，所述PHA水凝胶的原料组分还包括海藻酸盐、甲壳素、壳聚糖或羧甲基壳聚糖中的至少一种。
优选地，所述PHA水凝胶的原料组分还包括糖肽、脂质体、纳米银、多巴胺或抗菌多肽中的至少一种。
本发明第二方面提供了一种PHA水凝胶的制备方法。
具体的，一种PHA水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将所述PHA、所述透明质酸、所述明胶和所述光引发剂，与水混合；然后于紫外光下反应，制得所述PHA水凝胶。
优选地，所述反应的温度为10-40℃，所述反应的时间为10-40min；进一步优选地，所述反应的温度为15-35℃，所述反应的时间为10-30min。
更为具体地，一种PHA水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将所述PHA、所述甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸、所述甲基丙烯酸化明胶和所述光引发剂，与水混合；然后于紫外光下反应，制得所述PHA水凝胶。
优选地，所述甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸的制备方法如下：将透明质酸溶解于水中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐，于10-40℃下反应，反应后透析，冻干，即制得所述甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸。
优选地，所述透析使用截留分子量为800-1200kDa的纤维素透析袋。
优选地，所述甲基丙烯酸化明胶的制备方法如下：将明胶溶于水中，然后加入甲基丙烯酸甲酯，于40-60℃下反应，反应后透析，冻干，即制得所述甲基丙烯酸化明胶。
优选地，所述透析使用截留分子量为800-1200kDa的纤维素透析袋。
本发明第三方面提供了一种PHA水凝胶的应用。
具体地，上述PHA水凝胶在制备创面外用材料或药物中的应用；所述创面外用材料或药物具有如下(1)-(4)中至少一项所述功能：
(1)镇痛；
(2)消炎；
(3)止血；
(4)促进组织愈合。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明通过采用透明质酸、明胶与PHA作用形成凝胶的主要原料，在光引发剂和紫外光的作用下，形成水凝胶，通过控制各原料的用量，能够在温和条件下形成稳定的水凝胶，不会引起PHA中分子链的断裂，分子量稳定可控；且该水凝胶中PHA能够降解产生3-羟基丁酸酯，有利于消炎、镇痛、促进细胞生长、促进血管生成，愈合伤口的能力强。
附图说明
图1为实施例1制备的PHA水凝胶的显微图；
图2为对比例1制备的PHA水凝胶的显微图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
一种PHA复合水凝胶，所述水凝胶包含如下质量百分比的原料组分：甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸12.5wt％、甲基丙烯酸化明胶10wt％、PHA微球0.5wt％、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂0.1wt％、水余量。
一种PHA复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸：称取1g透明质酸溶解在100mL蒸馏水中，待透明质酸完全溶解后，加入0.25g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.125gN-羟基琥珀酰亚胺、0.125g N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐，然后室温(25℃)下反应24h，用截留分子量为1000kDa的纤维素透析袋进行透析，再于-80℃下冻干，得到甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸(HA-AEMA)。
(2)制备甲基丙烯酸化明胶：称取10g明胶溶解，加入到100mL的蒸馏水中，于50℃下溶解后，加入15g甲基丙烯酸甲酯，于50℃下反应4h，用截留分子量为1000kDa的纤维素透析袋进行透析，再于-80℃下冻干，得甲基丙烯酸化明胶(GelMA)。
(3)制备PHA微球：以二氯甲烷为溶剂，制备浓度为20mg/mL的P34HB(聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)，重均分子量为3-6W)溶液；然后取400mL P34HB溶液，加入8gPEG4000，搅拌溶解，放入1L的旋蒸瓶中，于45℃油浴温度下旋转蒸发20h，采用-10℃冷凝水回收溶剂；再将旋转蒸发后的膏状物于-40℃下冷冻干燥，制得PHA复合材料。采用二氯甲烷作为溶剂，将上述方法制备的PHA复合材料配制成质量浓度为30mg/mL的PHA复合材料溶液，即得到油相；将聚乙烯醇(PVA)溶于280mL水中，配制PVA质量浓度为1.5％的水相；取40mL步骤(2)制备的油相与水相混合，得混合液；将混合液加入到中科森辉常规膜乳化器中，设置缓冲压力为0.015MPa，检查气密性：0.03MPa，6.1μm，无气泡；然后搭载使用6.1μm膜管，调试乳化压力为0.012MPa，乳化搅拌转速为220r/min，乳化60min；乳化结束后，加入280mL水，于120r/min的转速下搅拌40h，自然挥发掉有机溶剂；最后冻干31h，制得PHA微球。
(4)将0.25g甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸、0.2g甲基丙烯酸化明胶、10mg PHA微球和2mg苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂，加入到2mL的去离子水中，搅拌均匀；然后于紫外光下照射20min，得到PHA水凝胶。图1为PHA水凝胶的显微图，由图1可知，水凝胶质地均匀，无杂质，一体性好。
实施例2
一种PHA复合水凝胶，所述水凝胶包含如下质量百分比的原料组分：甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸12.5wt％、甲基丙烯酸化明胶10wt％、PHA 0.5wt％、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂0.1wt％、水余量。
一种PHA复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸：称取1g透明质酸溶解在100mL蒸馏水中，待透明质酸完全溶解后，加入0.25g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.125gN-羟基琥珀酰亚胺、0.125g N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐，然后室温(25℃)下反应24h，用截留分子量为1000kDa的纤维素透析袋进行透析，再于-80℃下冻干，得到甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸(HA-AEMA)。
(2)制备甲基丙烯酸化明胶：称取10g明胶溶解，加入到100mL的蒸馏水中，于50℃下溶解后，加入15g甲基丙烯酸甲酯，于50℃下反应4h，用截留分子量为1000kDa的纤维素透析袋进行透析，再于-80℃下冻干，得甲基丙烯酸化明胶(GelMA)。
(3)将0.25g甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸、0.2g甲基丙烯酸化明胶、10mg PHA和2mg苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂，加入到2mL的去离子水中，搅拌均匀；然后于紫外光下照射20min，得到PHA水凝胶。
试验发明，当甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸替换为其他改性透明质酸，或将甲基丙烯酸化明胶替换为时其他明胶时，形成质地均匀、一体性良好的水凝胶，需要紫外光照射40-60min。
对比例1
一种PHA水凝胶，所述水凝胶包含如下质量百分比的原料组分：实施例1制备的甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸12.5wt％、实施例1制备的甲基丙烯酸化明胶10wt％、实施例1制备的PHA微球5wt％、光引发剂0.1wt％、水余量。
一种PHA水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将0.25g甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸、0.2g甲基丙烯酸化明胶、100mgPHA微球和2mg苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂，加入到2mL的去离子水中，搅拌均匀；然后于紫外光下照射20min，得到PHA水凝胶。图2为PHA水凝胶的显微图，由图2可知，水凝胶质地不均匀，呈现出非均一透明的状态，PHA微球不能很好的分散于其他成分中，在实际应用中稳定性较弱，作用不可控。
对比例2
一种PHA水凝胶，水凝胶包含如下质量百分比的原料组分：实施例1制备的甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸12.5wt％、实施例1制备的甲基丙烯酸化明胶10wt％、实施例1制备的PHA微球0.001wt％、光引发剂0.1wt％、余量为水。
一种PHA水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将0.25g甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸、0.2g甲基丙烯酸化明胶、20μg PHA微球和2mg苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂，加入到2mL的去离子水中，搅拌均匀；然后于紫外光下照射20min，得到PHA水凝胶。
对制备的PHA水凝胶进行分析，发现本对比例制备的水凝胶非均一透明的状态，PHA微球因为过少不能良好地分散，在实际应用中作用较弱。
对比例3
一种PHA复合物，复合物包含如下质量百分比的原料组分：实施例1制备的甲基丙烯酸化明胶22.5wt％、实施例1制备的PHA微球0.5wt％、光引发剂0.1wt％、余量为水。
一种PHA水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将0.45g甲基丙烯酸化明胶、10mg PHA和2mg苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂，加入到2mL的去离子水中，搅拌均匀；然后于紫外光下照射20min，得到PHA复合物。
实验发现，本对比例所制备的产物是一种很坚硬的块状固体，不成水凝胶态。由此可见，要制备出PHA水凝胶，透明质酸是不可缺少的。
对比例4
一种PHA水凝胶，水凝胶包含如下质量百分比的原料组分：实施例1制备的甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸22.5wt％、实施例1制备的PHA微球0.5wt％、光引发剂0.1wt％、余量为水。
一种PHA水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将0.45g甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸、10mg PHA微球和2mg苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(0.1wt％)，加入到2mL的去离子水中，搅拌均匀；然后于紫外光下照射20min，得到PHA水凝胶。
实验发现，本对比例所制备的产物是一种成液态，不成凝胶态。由此可见，要制备出PHA水凝胶，明胶和透明质酸是缺一不可的。
产品效果测试
(1)含PHA的水凝胶治疗浅二度与深二度烧伤创面的临床试验
临床试验选浅二度与深二度烧伤创面患者各15例，局部使用水凝胶，实验组伤口创面采用含有实施例1、实施例2和对比例1的水凝胶敷料涂抹2g厚度为2毫米，外层用普通纱布包扎；对照组伤口创面采用外涂磺胺嘧啶银软膏单层凡士林油涂抹2g厚度为2毫米，外层用普通纱布包扎。统计各组创面愈合的天数(平均天数)，试验结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003606044790000081
临床试验结果证明，含PHA水凝胶具有显著的促进伤口愈合的作用。
2.镇痛实验
小鼠剪尾实验，将小鼠剪尾，分别12例，局部使用水凝胶，实验组伤口创面采用含有实施例1的水凝胶敷料涂抹2g厚度为2毫米，外层用普通纱布包扎；对照组伤口创面采用外涂磺胺嘧啶银软膏单层凡士林油涂抹2g厚度为2毫米，纱布覆盖，外加多层无菌纱布包扎。计量小鼠致痛后产生的扭体次数(平均扭体次数)，实验结果如表2所示。
表2
组别 动物数 小鼠扭体次数
对照组 12 40.2
实施例1 12 29.5
实验表明本发明所制备的PHA水凝胶具有良好的镇痛作用。

Claims (10)

1.一种PHA水凝胶，其特征在于，包括以下原料组分：PHA、透明质酸、明胶和光引发剂。
2.根据权利要求1所述的PHA水凝胶，其特征在于，所述透明质酸为改性透明质酸；优选地，所述改性透明质酸选自甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸、肉桂酸改性透明质酸、香豆素衍生物改性透明质酸或透明质酸与多巴胺接枝物中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的PHA水凝胶，其特征在于，所述明胶为改性明胶；优选地，所述改性明胶选自甲基丙烯酰胺基明胶、甲基丙烯酸化明胶、邻梭从苯甲酞化明胶、季铭化明胶或酸胺化明胶中的至少一种。
4.根据权利要求2或3所述的PHA水凝胶，其特征在于，所述改性透明质酸为甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸，所述改性明胶为甲基丙烯酰胺基明胶。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的PHA水凝胶，其特征在于，所述PHA水凝胶的原料组分还包括水；按重量份计，所述PHA水凝胶，包括以下原料组分：
Figure FDA0003606044780000011
6.根据权利要求5所述的PHA水凝胶，其特征在于，所述PHA水凝胶，包括以下原料组分：
Figure FDA0003606044780000012
7.根据权利要求6所述的PHA水凝胶，其特征在于，所述PHA水凝胶的原料组分还包括糖肽、脂质体、纳米银、多巴胺或抗菌多肽中的至少一种。
8.权利要求1-7中任一项所述的PHA水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述PHA、所述透明质酸、所述明胶和所述光引发剂，与水混合；然后于紫外光下反应，制得所述PHA水凝胶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为10-40℃，所述反应的时间为10-40min。
10.权利要求1-7中任一项所述的PHA水凝胶在制备创面外用材料或药物中的应用；所述创面外用材料或药物具有如下(1)-(4)中至少一项所述功能：
(1)镇痛；
(2)消炎；
(3)止血；
(4)促进组织愈合。
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