CN114456150A - Nr2b受体拮抗剂或其可药用的盐、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐、制备方法及用途，结构如下(通式I)。本发明首次公开了具有NR2B受体拮抗活性的化合物及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途，此类化合物在抑郁症治疗中具有积极的潜在用途。本发明实施例化合物57表现对神经细胞的高的保护作用，在0.01μM浓度时，能够使细胞存活率从75％提升至94％。本发明实施例化合物28在小鼠悬尾实验中，显示出与阳性药Traxoprodil等同的抗抑郁作用。本发明合成路线简易，实施性强。
Description
技术领域
本发明涉及化工医药及制备方法和用途，特别涉及NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐、制备方法及用途。
背景技术
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一类离子型谷氨酸受体，它对钙离子具有高通透性，这使得NMDA受体在突触可塑性(Synaptic plasticity)及兴奋毒性方面具有重要作用。另外，由于NMDA受体参与了神经系统的多种重要生理功能，其异常又可引起中枢神经系统的功能紊乱，因此NMDA受体本身已成为治疗某些神经精神性疾病的靶点，包括抑郁症、神经性疼痛、阿兹海默氏(Alzheimer’s)病及帕金森氏(Parkinson’s) 病等。
功能性NMDA受体由不同亚基组成，其组成亚基有3种，即NR1、NR2、NR3。 NR1包含8种不同的亚单(NR1-1a/b-4a/b)，NR2包含4种不同的亚单位(NR2A-2D)， NR3包含2种亚单位(NR3A，NR3B)。NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位。目前认为NMDA受体主要是由两个NR1亚单位和两个NR2亚单位组成的异四聚体，其中两个NR1亚单位和NR2亚单位可以相同，亦可不同。
诸多研究表明，NMDA受体、尤其是含有NR2B亚单位的通道拮抗剂或别构调节剂已经作为治疗重度抑郁症的治疗剂。NR2B受体含有除针对谷氨酸盐的配体结合位点之外的额外配体结合位点。常见的非选择性NMDA抑制剂，诸如氯胺酮(Ketamine) 是通道阻断剂，干扰钙离子运输通过通道。氯胺酮在人类临床试验中作为静脉给药药物已展示快速且持久的抗抑郁性质。但此类药物因其中枢神经系统副作用(包括解离作用) 只治疗价值十分有限。
在NMDA受体NR2B亚单位的N末端结构域中也已鉴别出别构、非竞争性结合位点。选择性在该位点结合的试剂(例如塔索普迪(Traxoprodil))在人类临床试验中作为静脉给药药物展现出持续的抗抑郁疗效及改进的副作用特征。然而，对此类药物的研发因生物利用度低、药代动力学较差及缺乏针对其它药理学靶(包括hERG离子通道) 的选择性而受阻。阻断hERG离子通道可导致心率失常，因此针对此通道的选择性至关重要。目前，在重度抑郁症的治疗中，开发有效的、高选择性的NR2B受体拮抗剂或负向别构调节剂是科研人员研究的一大热点。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐。
本发明的另一目的是提供所述NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐的制备方法和用途。
技术方案：本发明NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐，结构如下：
其中，
X是
Z是
Y是CO或CH2；
W是CH或N；
M是NH、OH；
R1、R2分别选自氢原子、C1-6的烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基或羟基；
R3是氢原子、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基或甲磺酰胺基；
m、n各自独立地选自0、1或2。
进一步地，所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。所述卤素为氟、氯、溴或碘。
所述的NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐，为如下任一种：
2-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
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2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
3-((2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-苯基)-2-氧代吡咯烷、
1-(4-氟苯基)-3-((2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-苯基-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-苯基-2-氧代吡咯烷。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-4中任一项所述的 NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐及药学上可接受的载体或辅料。
权利要求1所述的NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐的制备方法，包括如下步骤：
或者
其中，
步骤1：内酯与三溴化磷、液溴反应生成Int-1；
步骤2：在N，N-二甲基甲酰胺中，用氯化亚砜对Int-1进行酰化，得到Int-2；
步骤3：Int-2与X-NH2在三乙胺、无水乙醚条件下缩合得到Int-3；
步骤4：在无水四氢呋喃中，Int-3在氢化钠条件下关环得到Int-4；
步骤5：Int-4与氨水反应，生成Int-5；
步骤6：Int-5与Int-6进行亲核取代，获得本发明化合物；
步骤7：Int-4与Int-9进行亲核取代，获得本发明化合物。
所述的NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。进一步地，所述中枢神经系统疾病为抑郁症、重度抑郁症、阿尔兹海默症、神经性疼痛或帕金森症。
本发明化合物的形式，包含具有通式I的化合物的盐、溶剂化物和N-氧化物，盐包括但不限于酸加成盐和/或碱加成盐。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的具有通式I的化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。所有这些形式都属于本发明。
有益效果：本发明首次公开了具有NR2B受体拮抗活性的化合物及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途，此类化合物在抑郁症治疗中具有积极的潜在用途。本发明实施例化合物57表现对神经细胞的高的保护作用，在0.01μM浓度时，能够使细胞存活率从 75％提升至94％。本发明实施例化合物28在小鼠悬尾实验中，显示出与阳性药Traxoprodil相同的抗抑郁作用。本发明合成路线简单，实施性强。
附图说明
图1为生物活性测试结果。
具体实施方式
在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂表示的比例是体积混合比例，除非另作说明。
利用Fourier变换类型NMR，测定1H-NMR(质子核磁共振波谱)。对于分析，使用ACD/SpecManager等。不描述活性氢(例如羟基、氨基等等)的峰。
利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷射离子化)方法等。数据表示那些实测值。通常，观察分子离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
在下面实施例和实验实施例中，使用下列缩写：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺，
THF：四氢呋喃，
DCM：二氯甲烷，
r.t.：室温。
部分
的结构式及制备方法：
实施例1
2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氯
在100mL单口中加入吲哚(1.17g)和40mL无水乙醚，0℃下缓慢滴加草酰氯(0.22mL)，滴加完毕后，继续在0℃下反应约1.5小时。TLC监控反应进程，反应完全后，直接抽滤，用冰的无水乙醚洗涤，得黄色粉末1.82g，即标题化合物。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例2
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氯
利用与实施例1中一样的方法，由5-溴-1H-吲哚与草酰氯反应获得标题化合物。
实施例3
2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氯
利用与实施例1中一样的方法，由5-甲氧基-1H-吲哚与草酰氯反应获得标题化合物。
实施例4
2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙-1-酮醋酸盐
(A)2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰胺
在100mL单口瓶中，加入2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氯(1.04g)和30mL无水乙醚，然后滴加浓氨水溶液(10mL)，室温搅拌5分钟。TLC监控反应进程，反应完全后，抽滤，水洗，冷的无水乙醚洗涤，得浅黄色固体0.80g，即标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO)δppm12.18(s，1H)，8.73(s，1H)，8.26(dd，J＝6.2，2.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.72(s， 1H)，7.61-7.48(m，1H)，7.33-7.15(m，2H).MS(ESI)：[M-H]-187.1 m/z。
(B)1H-吲哚-3-羰基氰化物
在50mL偕二口瓶中加入2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰胺(0.75g)和15mL DMF，抽换气3次，氩气保护，冰浴条件下，滴加SOCl2(0.71mL)。TLC监控反应进程，反应约30分钟，待反应完全后，冰浴条件下，滴加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得浅黄色固体0.56g，即标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ ppm 12.90(s，1H)，8.63(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(m， 2H).MS(ESI)：[M-H]-169.1 m/z。
(C)2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙-1-酮醋酸盐
在100mL单口瓶中加入1H-吲哚-3-羰基氰化物(0.34g)和30mL醋酸，然后加入 Pd/C(0.05g，10％)，抽换气后，常温下氢气球鼓气。TLC监控反应进程，反应完全后，将反应混合物用硅藻土过滤，脱溶，加乙醚重结晶，抽滤，得棕色粉末0.27g，即标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.33(s，1H)，8.21-8.12(m，1H)，7.56- 7.42(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，4.05(s，2H)，1.84(s，3H).MS(ESI)：[M+H]+175.1 m/z。
实施例5
2-氨基-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮醋酸盐
利用与实施例4中一样的方法，由5-甲氧基-1H-吲哚代替(4)中的吲哚，反应当量不变，获得标题化合物。
以下为部分本发明化合物的制备方法：
实施例6
N-(1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺的制备
(A)2，4-二溴丁酸
氩气保护下，在100mL三口瓶中加入丁内酯(20.00g)和PBr3(0.40mL)，将混合物升温至110℃，并在反应混合物液面以下缓慢加入Br2(11.00mL)，滴加完全后，将反应温度保持在100-110℃，继续反应1小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，通入空气除去多余的溴，得浅黄色油状液体53.33g，即标题化合物。1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm 10.27(s，1H)，4.57(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，3.69-3.47(m，2H)，2.63-2.48 (m，2H).MS(ESI)：[M+Na]+265.9 m/z。
(B)2，4-二溴丁酰氯
在50mL单口瓶中加入2，4-二溴丁酸(2.40g)、15mL氯化亚砜和1滴DMF，将反应液升温至回流搅拌2小时。反应完全后，反应液冷却至室温，减压除去过量的氯化亚砜，即标题化合物，为无色油状液体，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
(C)N-苄基-2，4-二溴丁酰胺
在100mL单口瓶中加入苄胺(0.96g)、三乙胺(1.11g)和30mL无水乙醚，然后滴加上述2，4-二溴丁酰氯的无水乙醚溶液10mL。滴加完毕后，室温下搅拌2小时。TLC 监控反应进程，反应完全后，减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离纯化，得为白色固体2.42g，即标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 9.13(s，1H)，7.20-6.91(m， 5H)，4.54(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，4.42(d，J＝5.5Hz，2H)，3.63-3.46(m，2H)，2.61-2.46 (m，2H).MS(ESI)：[M+Na]+355.9 m/z。
(D)N-苄基-3-溴吡咯烷丁-2-酮
在100mL单口瓶中加入N-苄基-2，4-二溴丁酰胺(1.66g)和30mL无水THF，然后分批加入NaH(0.24g)，室温搅拌12小时。TLC监控反应进程，反应完全后，加水淬灭。分离有机层，并将得到的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶柱色谱分离色谱纯化，得浅黄色油状液体1.12g，即标题化合物。1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm 7.35-7.25(m，5H)，4.58-4.41(m，3H)，3.42(dt，J＝10.0，7.2Hz，1H)，3.20 (ddd，J＝10.1，8.0，2.4Hz，1H)，2.56(dq，J＝15.0，7.6Hz，1H)，2.38-2.26(m，1H).MS(ESI)： [M+H]+254.0 m/z。
(E)3-氨基-1-苄基吡咯烷丁-2-酮
在100mL单口瓶中加入N-苄基-3-溴吡咯烷丁-2-酮(0.76g)和20mL CH3CN，然后加入氨水溶液(10mL)，将反应液在40℃搅拌过夜。TLC监控反应进程，反应完全后，减压除去CH3CN，将剩余的水溶液用二氯甲烷萃取(20mL两次)。分离有机层，并将得到的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得无色油状液体0.56g，即标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.38-7.15(m，5H)，4.45(s，2H)，3.57(t，J＝9.0Hz，1H)， 3.22-3.13(m，2H)，2.46-2.31(m，1H)，2.09(s，2H)，1.70(dq，J＝12.5，9.3Hz， 1H).MS(ESI)：[M+H]+205.0 m/z。
(F)N-(1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺
氮气保护下，在50mL单口瓶中加入化合物9(0.21g)和10mL无水DCM，然后滴加化合物7(0.19g)的无水DCM溶液5mL。滴加完毕后，室温下搅拌。TLC监控反应进程，反应完全后，减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱分离纯化，得白色固体0.27g，即标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 12.26(s，1H)，9.08(d，J＝8.6Hz，1H)， 8.78(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31-8.20(m，1H)，7.59-7.49(m，1H)，7.41-7.20(m，7H)，4.64 (q，J＝9.2Hz，1H)，4.43(dd，J＝37.5，15.1Hz，2H)，3.25(dd，J＝9.1，3.7Hz，2H)，2.31(dd，J ＝8.9，3.4Hz，1H)，2.17-1.96(m，1H).MS(ESI)：[M+H]+362.2 m/z。
实施例7
3-((1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-苄基-2-氧吡咯烷
在50mL单口瓶中加入N-苄基-3-溴吡咯烷丁-2-酮(Int-4，0.25g)、2-氨基-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮醋酸盐(Int-9，0.22g)、碳酸钾和20mL CH3CN，升温至回流反应。TLC监控反应进程，反应完全后，减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱分离纯化，得白色固体0.16g，即标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 12.03(s，1H)， 8.40(s，1H)，8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.28-7.18(m，3H)，7.13(d，J ＝3.8Hz，4H)，4.35(s，2H)，4.17-3.93(m，2H)，3.44(s，1H)，3.14(dd，J＝15.7，8.1Hz，2H)， 2.77(s，1H)，2.28(s，4H)，1.86-1.67(m，1H).MS(ESI)：[M+H]+348.2 m/z。
本发明还可以用表1所示化合物来说明，但不仅限于表1。
表1：部分如通式I所示的本发明化合物
实例62：生物活性测试实施例(细胞保护活性实验)
实验目的：评价化合物对神经细胞保护活性
实验原理：
谷氨酸诱导的细胞毒性试验可以测定选择性NR2B拮抗剂的细胞保护活性。在谷氨酸诱导的细胞毒性模型中，选择性NR2B拮抗剂可以保护细胞，提高细胞存活率。
CCK-8试剂(Cell Counting Kit-8细胞计数试剂)中含有WST-8，化学名为2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2，4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐，它在电子载体1- 甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-MethoxyPMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)，生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。用酶联免疫检测仪在450nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量，从而反映化合物对受体的亲和力。
实验方法：
1.取处于对数生长期的HT-22细胞，弃培养液，经含EDTA的0.25％Trypsin消化细胞，制成细胞悬液。
2.用DMEM/F12培养基(含10％FBS，1％双抗)调整细胞密度为50000/mL，接种至96孔板，100μL/孔，每孔细胞数量约为50000个，置37℃，5％CO2细胞培养箱中培养24小时。
3.NMDA溶液(100mM)，按照1∶16.6的比例将NMDA溶液稀释至DMEM/F12 培养基(含10％FBS，1％双抗)，制备含10μM NMDA的细胞培养基。
4.含药培养基的配制：采用含10μM NMDA的细胞培养基作为稀释液，分别将受试化合物和阳性药进行稀释，使其终浓度为10μM，1μM，0.1μM，0.01μM。
5.将细胞培养板中的细胞培养基更换为含10μM NMDA的细胞培养基90μL，空白组更换为不含NMDA的细胞培养基90μL。
6.Control组加入正常DMEM/F12培养基10μL，模型组加入含10μM NMDA的细胞培养基10μL，其它孔分别加入不同浓度的受试化合物和阳性药，使浓度为10μM，1μM， 0.1μM，0.01μM。
7.24小时后，在每个孔中加入20μL的CCK-8溶液，继续置于培养箱中孵育4小时。孵育结束后弃掉上清，每孔加入150μL DMSO，置于37℃的烘箱中孵育10分钟后使用酶标仪在450nm的波长下测定其吸光度(OD)值。同时，利用SPSS统计软件，计算细胞存活率。
细胞存活率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液和药物溶液)；
Ac：对照孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液，不含药物)；
Ab：空白孔吸光度(含培养基、CCK-8溶液，不含细胞、药物)。
实验结果：
表2 实施例15、30-39、41-47、49-56、58-60在1μM剂量浓度的实验结果：
表3 实施例28、40、48、52、54、57在10μM，1μM，0.1μM，0.01μM剂量浓度的实验结果：
结果显示：多个化合物对NMDA损伤的HT-22细胞表现出保护作用；实施例57在0.01μM时能够使细胞存活率从75％提升至94％；实施例28在10μM时可以使细胞存活率从75％提升至88％；这表明实施例57、28对NMDA损伤的HT-22细胞表现出了显著的保护活性。
实例63：生物活性测试实施例(小鼠悬尾实验)
实验目的：评价化合物的抗抑郁活性
实验原理：实验中悬尾小鼠为克服不正常的体位会进行奋力挣扎，但挣扎一定时间后，将保持静止状态，显示“绝望”状态，小鼠静止时间的长短反映了其抑郁程度，静止时间越长，抑郁程度越严重；而给予抗抑郁药物后，会有效降低其不动时间。
实验方法：
用DMSO配制化合物实施例28的溶液，浓度为10mg/kg，在行为测试前2小时灌胃给药。所有溶液在实验前立即制备，并以20ml/kg的恒定体积给予，阳性对照药为Traxoprodil和度洛西汀(Duloxetine)，剂量为10mg/kg。
40只小鼠按体质量随机分为4组(空白对照组、Traxoprodil阳性药组、Duloxetine阳性药组、受试药组)，每组10只。实验开始前2小时受试动物分别灌胃给予空白对照药、受试药和阳性对照药。实验开始时将动物尾部与固定杆连接，使小鼠保持倒悬的状态，同时用摄像机对接下来6分钟内小鼠在悬尾状态下的运动情况进行录像。实验结束后利用计算机软件对小鼠悬尾状态下的视频进行分析，并记录小鼠在悬尾状态下的静止不动时间，实验结果见图1。
结果显示：单次灌胃给予10mg/kg剂量的实施例28后进行悬尾实验，相比于对照组，测试化合物28显示出与阳性药Traxoprodil相同的抗抑郁作用。
Claims (8)
1.一种NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐，结构如下：
其中，
X是
Z是
Y是CO或CH2；
W是CH或N；
M是NH、OH；
R1、R2分别选自氢原子、C1-6的烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基或羟基；
R3是氢原子、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基或甲磺酰胺基；
m、n各自独立地选自0、1或2。
2.根据权利要求1所述的NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐，其特征在于：所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐或酒石酸盐等。
3.根据权利要求1所述的NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐，其特征在于：所述卤素为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐，为如下任一种：
2-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-(甲磺酰氨基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-(甲磺酰氨基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
3-((2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-苄基-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-氟苄基)2-氧代吡咯烷、
1-(4-氟苄基)-3-((2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-2-氧代吡咯烷、
1-(4-氟苄基)-3-((2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-2-氧代吡咯烷、
N-(3-((1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰)-1H-吲哚-5-基)甲磺酰胺、
N-(3-((1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰)-1H-吲哚-5-基)甲磺酰胺、
2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-甲基)苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-甲基)苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-甲基)苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-甲基)苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-N-(2-氧-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(iH-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
N-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺、
3-((2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-(4-苯基)-2-氧代吡咯烷、
1-(4-氟苯基)-3-((2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-苯基-2-氧代吡咯烷、
3-((2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-1-苯基-2-氧代吡咯烷。
5.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-4中任一项所述的NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐及药学上可接受的载体或辅料。
6.权利要求1所述的NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
其中，
步骤1：内酯与三溴化磷、液溴反应生成Int-1；
步骤2：在N，N-二甲基甲酰胺中，用氯化亚砜对Int-1进行酰化，得到Int-2；
步骤3：Int-2与X-NH2在三乙胺、无水乙醚条件下缩合得到Int-3；
步骤4：在无水四氢呋喃中，Int-3在氢化钠条件下关环得到Int-4；
步骤5：Int-4与氨水反应，生成Int-5；
步骤6：Int-5与Int-6进行亲核取代，获得本发明化合物；
步骤7：Int-4与Int-9进行亲核取代，获得本发明化合物。
7.权利要求1-6任一项所述的NR2B受体拮抗剂或其可药用的盐在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的用途，所述中枢神经系统疾病为抑郁症、重度抑郁症、阿尔兹海默症、神经性疼痛或帕金森症。
Priority Applications (1)
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| CN202210035794.XA CN114456150A (zh) | 2022-01-12 | 2022-01-12 | Nr2b受体拮抗剂或其可药用的盐、制备方法及用途 |
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| CN114456150A true CN114456150A (zh) | 2022-05-10 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115974849A (zh) * | 2022-12-28 | 2023-04-18 | 中国药科大学 | 一种吲哚氧乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用 |
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-
2022
- 2022-01-12 CN CN202210035794.XA patent/CN114456150A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115974849A (zh) * | 2022-12-28 | 2023-04-18 | 中国药科大学 | 一种吲哚氧乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用 |
| CN115974849B (zh) * | 2022-12-28 | 2024-06-21 | 中国药科大学 | 一种吲哚氧乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用 |
| WO2025113519A1 (zh) * | 2023-11-28 | 2025-06-05 | 成都地奥制药集团有限公司 | 内酰胺环类化合物及其用途 |
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