CN114306602A - 靶向tert在调节皮肤及毛发色素中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及靶向TERT在调节皮肤及毛发色素中的应用。具体地，本发明发现靶向TERT的抑制剂和激动剂可以调节皮肤及其毛发上的色素沉积，从而可以用于制备调节皮肤及其毛发色素沉积的产品。本发明进一步表明，TERT的抑制剂和激动剂调节皮肤及其毛发上的色素沉积的同时不会造成皮肤衰老。
Description
技术领域
本发明涉及医学领域，具体地涉及靶向TERT在调节皮肤及毛发色素中的应用。
背景技术
皮肤主要包括真皮与上皮两个部分。其中皮肤上皮组织包含表皮、毛囊、皮脂腺、汗腺等。皮肤上皮组织位于人体最外层，是构成人类外观的主要组织。皮肤上皮细胞本身并无颜色，但皮肤中的黑色素细胞能够渗入包括表皮和毛囊在内的皮肤上皮组织，并通过制造黑色素来给皮肤和毛发着色。这一生物学过程能够避免皮肤受到光损伤并保持皮肤温度的恒定，同时也构成了“肤色”和“发色”这类显著人类外表特征的生物学基础。小鼠皮肤中的色素分布与人类略有不同，其身体皮肤上皮中的黑色素细胞主要集中于毛囊而非表皮中。
人类的肤色和发色不但受到遗传因素影响，同时也受到体内外环境因素的显著影响。其中，年龄是一个重要因素。衰老的表皮往往会出现色素沉着和色斑累积，同时毛发也会褪色而导致白发。然而，衰老并非影响皮肤及其毛发着色的唯一非遗传因素。例如：日晒可以在短时间内显著加深肤色并长期持续，而白癜风可以则导致区域性的皮肤褪色。在毛发中，精神压力等非年龄性因素也可显著促进其白化。
鉴于肤色和发色在人类外观中的重要性，干预皮肤及其毛发色素沉着的技术在皮肤医疗和美容领域具有广阔的应用前景。例如:减弱皮肤色素沉着的技术可以用于制作美白类护肤品；而促进皮肤色素沉着的技术可用于治疗白癜风和白发，也可用来替代具有致癌风险的日光浴。然而，目前对调节皮肤及其毛发色素沉着程度的分子机制仍少有了解，也缺乏高效的靶向干预药物。
因此本领域迫切需要研究靶向TERT在调节皮肤及毛发色素的应用。
发明内容
本发明的目的在于研究靶向TERT在调节皮肤及毛发色素的应用。具体的，本发明研究了靶向TERT的抑制剂和激动剂在调节皮肤及毛发色素沉积中的用途。本发明还研究了TERT抑制剂和激动剂调节皮肤及毛发色素沉积的作用机制。
在本发明的第一方面，提供了一种靶向TERT的化合物，或所含化合物的制剂的用途，用于制备治疗和/或缓解皮肤及其毛发着色问题的产品。
在另一优选例中，所述皮肤及其毛发着色问题包括：
a)选自下组的皮肤及其毛发过度着色性问题：肤色过深、肤色不匀、晒黑、日光性角化症、文身、各类色斑或色痣(包括雀斑、晒斑、老年斑、咖啡斑、黄褐斑、雀斑样痣、Riehl黑变病、色素痣、口周黑子、太田痣、色素性毛表皮痣、泛发黑子病、颜面-颈部毛毛囊性红斑黑变痣、色素性玫瑰糠疹、斑痣、先天性色素痣、褶皱部网状色素异常、蒙古斑等)、或其组合；和/或
b)选自下组的皮肤及其毛发着色不足问题：毛发白化、肤色过浅、白癜风、无色素痣、离心性后天性白斑、遗传性对称性色素异常症、贫血痣、或其组合；和/或
c)以深化或浅化皮肤或毛发颜色为目的的美容应用。
在另一优选例中，所述皮肤来源于哺乳动物。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括(但不限于)人、啮齿动物(如小鼠、大鼠)。
在另一优选例中，所述的靶向TERT的化合物包括：天然化合物、提取物(包括植物提取物，如黄芪提取物)、或其组合。
在另一优选例中，所述的靶向TERT的化合物包括：小分子化合物、miRNA、反义核酸(如反义RNA)、mRNA、抗体、基因编辑试剂、或其组合。
在另一优选例中，所述的靶向TERT的化合物用于上调(或增加)TERT的数量和/或活性；或用于下调(或减少)TERT的数量和/或活性。
在另一优选例中，所述的靶向TERT的化合物包括：TERT抑制剂或拮抗剂。
在另一优选例中，所述的TERT抑制剂或拮抗剂用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物用于：
(Y1)降低皮肤中黑色素细胞的数量或比例；
(Y2)降低皮肤中含有黑色素细胞的毛囊比例；
(Y3)所述(Y1)和(Y2)的组合。
在另一优选例中，所述的靶向TERT的化合物包括：TERT激动剂或促进剂。
在另一优选例中，所述的TERT激动剂或促进剂用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物用于：
(Z1)提高皮肤中黑色素细胞的数量或比例；
(Z2)提高皮肤中含有黑色素细胞的毛囊比例；
(Z3)所述(Z1)和(Z2)的组合。
在另一优选例中，所述的组合物包括：化妆品组合物、或药物组合物。在另一优选例中，所述的制剂或组合物的剂型选自下组：外用制剂、口服制剂、注射剂。
在另一优选例中，所述的外用制剂选自下组：霜剂、膏剂、乳液、洗发膏、洗发液、面膜、微针。
在另一优选例中，所述靶向TERT的化合物包括：
C1)选自下组的TERT抑制剂：BIBR1532、苏拉明钠(Suramin sodium)、GRN163L、BPPA、木香内酯(Costunolide)、端粒酶抑制剂IX、TMPyP4、曲古柳菌素A(Trichostatin A)、β-鲁布霉素(beta-Rubromycin)、大蒜素、姜黄素、silbinin、表没食子儿茶素没食子酸酯、或其组合；或
C2)选自下组的TERT激动剂：环黄芪醇(TAT2)、金雀异黄素、白藜芦醇、银杏提取物、TA-65、或其组合。
在另一优选例中，所述制剂还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述制剂为口服制剂或非口服制剂。
在另一优选例中，所述制剂选自下组：粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液、片剂、含片、或滴丸。
在另一优选例中，所述的制剂包括膳食补充剂、食品添加剂、试验用试剂
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
D1)选自下组的TERT抑制剂：BIBR1532、苏拉明钠(Suramin sodium)、GRN163L、BPPA、木香内酯(Costunolide)、端粒酶抑制剂IX、TMPyP4、曲古柳菌素A(Trichostatin A)、β-鲁布霉素(beta-Rubromycin)、大蒜素、姜黄素、silbinin、表没食子儿茶素没食子酸酯、或其组合；
D2)选自下组的TERT激动剂：环黄芪醇(TAT2)、金雀异黄素、白藜芦醇、银杏提取物、TA-65、或其组合；
D3)药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的第三方面，提供了一种第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗和/或缓解皮肤及其毛发着色问题的产品。
在另一优选例中，所述皮肤及其毛发着色问题包括：
a)选自下组的皮肤及其毛发过度着色性问题：肤色过深、肤色不匀、晒黑、日光性角化症、文身、各类色斑或色痣(包括雀斑、晒斑、老年斑、咖啡斑、黄褐斑、雀斑样痣、Riehl黑变病、色素痣、口周黑子、太田痣、色素性毛表皮痣、泛发黑子病、颜面-颈部毛毛囊性红斑黑变痣、色素性玫瑰糠疹、斑痣、先天性色素痣、褶皱部网状色素异常、蒙古斑等)、或其组合；和/或
b)选自下组的皮肤及其毛发着色不足问题：毛发白化、肤色过浅、白癜风、无色素痣、离心性后天性白斑、遗传性对称性色素异常症、贫血痣、或其组合；和/或
c)以深化或浅化皮肤或毛发颜色为目的的美容应用。
在本发明的第四方面，提供了一种体外的缩短皮肤端粒的方法，包括步骤，将所述的皮肤细胞和医学有效量的TERT抑制剂接触。
在另一优选例中，所述TERT抑制剂选自：BIBR1532、苏拉明钠(Suramin sodium)、GRN163L、BPPA、木香内酯(Costunolide)、端粒酶抑制剂IX、TMPyP4、曲古柳菌素A(Trichostatin A)、β-鲁布霉素(beta-Rubromycin)、大蒜素、姜黄素、silbinin、表没食子儿茶素没食子酸酯、或其组合。
在另一优选例中，所述细胞来源于哺乳动物。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括(但不限于)小鼠、人。
在另一优选例中，所述细胞选自：上皮组织细胞、黑色素细胞、或其组合。
在本发明的第五方面，提供了一种体外的延长皮肤端粒的方法，包括步骤，将所述的皮肤细胞和医学有效量的TERT激动剂接触。
在另一优选例中，所述TERT抑制剂选自：环黄芪醇(TAT2)、金雀异黄素、白藜芦醇、银杏提取物、TA-65、或其组合。
在另一优选例中，所述细胞来源于哺乳动物。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括(但不限于)小鼠、人。
在另一优选例中，所述细胞选自：上皮组织细胞、黑色素细胞、或其组合。
在本发明的第六方面，提供了一种治疗和/或缓解皮肤及其毛发着色问题的方法，包括步骤：给有需要的对象施用医学有效量的第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述对象患有：
a)选自下组的皮肤及其毛发过度着色性问题：肤色过深、肤色不匀、晒黑、日光性角化症、文身、各类色斑或色痣(包括雀斑、晒斑、老年斑、咖啡斑、黄褐斑、雀斑样痣、Riehl黑变病、色素痣、口周黑子、太田痣、色素性毛表皮痣、泛发黑子病、颜面-颈部毛毛囊性红斑黑变痣、色素性玫瑰糠疹、斑痣、先天性色素痣、褶皱部网状色素异常、蒙古斑等)、或其组合；和/或
b)毛发白化、肤色过浅、白癜风、无色素痣、离心性后天性白斑、遗传性对称性色素异常症、贫血痣或其组合；和/或
c)以深化或浅化皮肤或毛发颜色为目的的美容应用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了TERT抑制剂促进脱色：其中，A为通过局部电离辐照诱导小鼠皮肤局部毛发白化(局部白化小鼠模型)的实验流程示意图。黄色为辐照区域(Rad)，灰色为对照区域(noRad)。小鼠在7周龄(P50)左右接受一次性辐照,五天后进行蜡脱毛(Wax1)以诱导毛发再生,之后28天(4周)左右观测其第一轮毛发再生完成后的皮肤表型(一轮表型)，或再次通过蜡脱毛(Wax2)诱导第二轮毛发再生，并在之后4周左右观测其第二轮毛发再生完成后的皮肤表型(二轮表型)。
其中，B.的顶部为在前述局部白化小鼠模型中进行TERT抑制剂BIBR-1532(+BI)或溶剂对照(+S)干预的实验流程示意图。药物处理的方式为每3天口服给药一次，总计5次共15天。左下为一轮表型时间点的代表性小鼠背皮照片。右侧为一轮表型时间点的小鼠Rad区毛发白化比率统计。n＝8.***:P
<0.001.
其中，C.为上述B图小鼠的背皮毛囊切片免疫荧光分析。左侧为代表性照片，红色c-KIT染色(白色箭头)代表黑色素细胞。右侧为c-KIT染色阳性的毛囊比例统计。**:P<0.01。n＝6。比例尺50μm。
其中，D.为按上述B图方法处理的小鼠的背皮不同区域上皮组织在辐照后第5天的端粒长度(qRT-PCR法测量)统计。纵轴代表二倍体基因组中的平均端粒长度(kb)。n＝6。*:P<0.05。
其中，E.为上述B图小鼠背皮不同区域上皮组织中的毛囊干细胞含量(FACS测量)的相对统计。n.s.:无统计显著差异(P>0.1)。
其中，F.的左为上述B图小鼠在Wax2之后不同天数(d)的Rad区皮肤表面显微镜照片。比例尺500μm。右为对左图中d8时间点毛发长度的相对统计。n.s.:无统计显著差异(P>0.1)。
注：所有统计检验为双尾t检验，所有Error bar代表标准误(standard error)。
图2显示了TERT激动剂促进色素沉着：其中，A.顶部：在前述局部白化小鼠模型中进行TERT激活剂Cyclogalegenol(+CAG)或溶剂对照(+S)干预的实验流程示意图。药物处理的方式为每3天口服给药一次，总计5次共15天。左下：一轮表型时间点的代表性小鼠背皮照片。右侧：一轮表型时间点的小鼠Rad区毛发白化比率统计。n＝6.***:P<0.001。统计检验为双尾t检验，Error bar代表标准误(standard error)，下面的统计图标注均类似。
其中，B.按上述A图方法处理的小鼠的背皮不同区域上皮组织在辐照后第5天的端粒长度(qRT-PCR法测量)统计。纵轴代表二倍体基因组中的端粒长度(kb)。n＝6。*:P<0.05。**:P<0.01。
注：所有统计检验为双尾t检验，所有Error bar代表标准误(standard error)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外发现，靶向TERT的抑制剂和激动剂能有效地调节皮肤及毛发色素的沉积。具体地，实验表明，TERT抑制剂(如BIBR1532)，能够在不促进皮肤衰老的情况下显著减弱皮肤色素沉积，可以用于制备促进皮肤美白或拮抗色斑等过度着色性皮肤病的产品；而TERT激动剂(如环黄芪醇)，能够显著促进皮肤色素沉积，可以用于制备拮抗毛发白化或白癜风等着色不足性皮肤病的产品。在此基础上完成了本发明。
端粒
端粒(英文名：Telomere)是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体，它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。
端粒的长度反映细胞复制史及复制潜能，被称作细胞寿命的“有丝分裂钟”
端粒是短的多重复的非转录序列(TTAGGG)及一些结合蛋白组成特殊结构，除了提供非转录DNA的缓冲物外，它还能保护染色体末端免于融合和退化，在染色体定位、复制、保护和控制细胞生长及寿命方面具有重要作用，并与细胞凋亡、细胞转化和永生化密切相关。当细胞分裂一次，每条染色体的端粒就会逐次变短一些。
构成端粒的一部分基因约50～200个核苷酸，会因多次细胞分裂而不能达到完全复制(丢失)，以至细胞终止其功能不再分裂。因此，严重缩短的端粒是细胞老化的信号。在某些需要无限复制循环的细胞中，端粒的长度在每次细胞分裂后，被能合成端粒的特殊性DNA聚合酶-端粒酶所保留。
端粒DNA是由简单的DNA高度重复序列组成，端粒酶可用于给端粒DNA加尾，DNA分子每次分裂复制，端粒就缩短一点(如冈崎片段)，一旦端粒消耗殆尽，细胞将会立即激活凋亡机制，即细胞走向凋亡。
TERT
端粒酶逆转录酶(Telomerase reverse transcriptase，TERT)是一种核糖核蛋白聚合酶，能够在端粒末端添加TTAGGG重复序列从而维持端粒长度的稳定。
已知TERT在体外培养的细胞的衰老过程中发挥关键作用。在培养的成体细胞中，TERT活性随着细胞分裂次数的累积而逐步降低，进而导致端粒缩短与细胞衰老。然而，TERT与体内组织衰老的关系目前尚无定论。过表达TERT并不能显著延长小鼠寿命。在人类中也未见TERT与寿命或衰老明确相关的体内证据。
另一方面，TERT也被普遍认为是一个致癌基因，它的表达或活性上调与多种肿瘤中的发生和发展显著相关，因此也构成了一个极具潜力的抗癌标靶。在皮肤黑色素细胞中，TERT表达或活性升高与黑色素瘤的发生密切相关。
本发明首次揭示，TERT与皮肤及其毛发色素沉着的存在关联性。
活性成分
如本文所用，“本发明的活性成分”指靶向TERT的化合物，其中一类活性成分为TERT抑制剂或拮抗剂，它们可用于减少或下调TERT的活性或数量；另一类活性成分为TERT激动剂或促进剂，它们可增加或上调TERT的活性或数量。应理解，该术语包括单一的化合物、二种或多种化合物构成的组合、或提取物(尤其是天然提取物)。此外，该术语还包括任何可以上调或下调TERT的活性或数量的试剂，包括基因编辑试剂。例如基于Cas9的基因编辑试剂可以用于失活TERT基因。
此外，应理解，本发明的活性成分还可包括TERT本身，例如用于表达外源TERT的核酸序列(包括DNA序列和mRNA序列)、载体(如病毒载体)、或外源的重组TERT蛋白。例如，增加TERT蛋白或mRNA，可以增加皮肤中含有黑色素细胞的毛囊比例，从而使得毛发的颜色变深。
BIBR1532
BIBR1532(CAS:321674-73-1)，化学式C21H17NO3，是一种TERT的小分子抑制剂，其结构式如下所示：
BIBR1532是一种靶向TERT的非核苷类活性位点小分子抑制剂，可选择性地抑制端粒酶活性。
环黄芪醇
环黄芪醇Cycloastragenol(CAS:78574-94-4)，化学式C30H50O5，是一种靶向TERT的小分子激动剂。其结构式如下所示：
黄芪甲苷是中药黄芪的主要成分。环黄芪醇是黄芪甲苷的苷元，在自然界主要存在于黄芪中，属于环菠萝烷型四环三帖类化合物。由于它相对分子质量和空间位阻较黄芪甲苷小，使其相对黄芪甲苷而言具有更好的脂溶性，更容易透过细胞膜而被机体吸收。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物所述药物组合物包括：
D1)选自下组的TERT抑制剂：BIBR1532、苏拉明钠(Suramin sodium)、GRN163L、BPPA、木香内酯(Costunolide)、端粒酶抑制剂IX、TMPyP4、曲古柳菌素A(Trichostatin A)、β-鲁布霉素(beta-Rubromycin)、大蒜素、姜黄素、silbinin、表没食子儿茶素没食子酸酯、或其组合；
D2)选自下组的TERT激动剂：环黄芪醇(TAT2)、金雀异黄素、白藜芦醇、银杏提取物、TA-65、或其组合；
D3)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明还可与其他治疗剂一起使用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的组合物施用于哺乳动物，其中所述的本发明活性成分的给药剂量通常为0.001mg/kg～1000000mg/kg体重。
当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
a)本发明首次发现了，靶向TERT的抑制剂和激动剂在调节皮肤及其毛发色素沉积中的作用。
b)本发明研究发现，通过抑制或者激动TERT来调节皮肤及其毛发中的色素沉积，并不会加深皮肤的衰老。
c)本发明研究发现，TERT抑制剂削弱皮肤以及其毛发的着色。
d)本发明研究发现，TERT激动剂促进皮肤以及其毛发的着色。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
本实施例中应用到的材料以及方法，罗列如下：
材料和方法
1)动物模型
本专利中使用7周龄C57BL/6野生型小鼠作为实验小鼠来制作局部辐照诱导皮肤早衰的动物模型。所有C57BL/6野生型小鼠购买自上海斯莱克实验动物有限责任公司。
2)x射线局部辐照
x射线辐照在中国科学院营养与健康研究所动物平台按标准实验步骤操作。所有辐照实验均利用7周龄C57BL/6野生型小鼠。进行局部辐照时，将麻醉后的小鼠置于辐照仓中的铅盒中，铅盒垂直于放射源，铅盒上留有直径2厘米的小孔，将小鼠上半部置于小孔中，铅盒覆盖小鼠头部和下半身，用胶带适当固定小鼠四肢后进行辐照。小鼠在7周龄(P50)左右接受一次性辐照,五天后进行蜡脱毛(Wax)以诱导毛发再生,之后28天(4周)左右观测其第一轮毛发再生完成后的皮肤表型(一轮表型)，或再次通过蜡脱毛诱导第二轮毛发再生，并在之后4周左右观测其第二轮毛发再生完成后的皮肤表型(二轮表型)。一次性辐照剂量分为两种：低剂量辐照剂量为5Gy，高剂量辐照剂量为10Gy。前者导致轻度毛发白化，后者导致重度毛发白化。
3)TERT抑制剂和激活剂处理
BIBR1532(CAS:321674-73-1)，购买自Selleck(S1186)，化学式C21H17NO3。
在小鼠实验中，将BIBR1532粉末溶解于DMSO中，制成20mg/ml储备液，口服时按照1：25稀释比稀释于Corn oil(Sigma,C8267)中，每只小鼠按照5mg/kg剂量口服，每三天一次，共计五次。对照组口服同等溶剂。
环黄芪醇Cycloastragenol(CAS:78574-94-4)，购买自Selleck(S3894)，化学式C30H50O5。
在小鼠实验中，将Cycloastragenol粉末溶解于DMSO中，制成40mg/ml储备液，口服时按照1：25稀释比稀释于Corn oil(Sigma,C8267)中，每只小鼠按照15mg/kg剂量口服，每三天一次，共计五次。对照组口服同等溶剂。
4)小鼠背皮毛囊干细胞的流式分析
小鼠用二氧化碳致死装置处死后剃毛并取背皮，用手术刀去除真皮面脂肪组织后用PBS清洗，并置于Trypsin-EDTA(ThermoFisher,25200056)中4℃过夜消化。第二天用刀片刮取细胞，收集细胞悬液，置于PFE(PBS+1％FBS+1μM EDTA)染色液中于冰上进行CD34(1：100,eBioscience,11-0341-82)，CD49f(1：100,biolegend,313602)染色。染色结束后清洗细胞并加入活细胞染料Helix NP NIR(biolegend,425301)。染色后的细胞在流式分析仪(BD,CytoFLEX LX)上检测。流式检测CD34+CD49fhi活细胞群为毛囊干细胞，用流式分析软件FlowJo分析每组内毛囊干细胞所占的百分比，并与野生型小鼠未处理部位的百分比取比值。
5)小鼠毛发再生能力测试
用蜡去毛的方法完全移除现有毛发，以此激活毛发再生，并追踪拍照观测其再生速率。毛发反复再生能力测试的方法是在毛发首次再生完成后再次进行二次蜡脱毛以重复此过程。毛发再生过程中分别用相机(Canon)和毛发检测仪(Hair and Scalp)拍照记录。
6)毛发颜色统计
用镊子将小鼠辐照区与未辐照区中心位置5mm x 5mm区域内的毛发拔下来，置于载玻片上并在体式显微镜下(Nikon,SMZ745T)拍照计算白色毛发所占百分比。
7)切片免疫荧光分析
首先将切片置于4％PFA中固定10分钟，再将切片置于封闭液(2.5％normaldonkey serum，2.5％normal goat serum，1％BSA，0.3％Triton X-100)中进行封闭/通透。然后将一抗稀释于封闭液中、滴加到切片上并进行4℃过夜孵育。第二天进行偶联荧光基团的二抗孵育，并用Fluoromount-G mounting media(Invitrogen)封片剂(含DAPI)封片。切片照片于Zeiss Axio Imager A2(Zeiss)显微镜下拍摄。免疫荧光染色中的抗体稀释比例：K14(rabbit，1:1000，本实验室)；c-Kit(rat，1:200，Biolegend)。
8)端粒长度分析
利用前期研究中描述的方法利用qRT-PCR进行端粒长度分析，得到二倍体基因组中的端粒长度(Kb)。
9)皮肤上皮组织分离
为了得到小鼠背部上皮组织(包括表皮与毛囊)，根据前期研究中所描述的实验流程对小鼠背皮进行了EDTA消化。具体来说，用PBS清洗取下的小鼠背皮并用手术剪将其剪成2mm x 2mm大小的小块，之后置于5mM EDTA(diluted in PBS)中于37℃水浴锅中消化6hr。消化完成后用PBS清洗两次并用镊子将上皮组织从真皮上剥离下来。
10)统计分析
用Excel软件进行双尾t检验检测两组数据的显著性。本研究中的统计图均以平均值(Average)±标准误(Standard Error)表示。P值以95％或99％的置信区间计算。P<0.05认为有显著的统计学差异。*：p<0.05，**：p<0.01，***p<0.001。
实施例1TERT在毛发着色中的作用
1.1方法
在之前的研究中，本发明人发现局部电离辐照能够在不影响小鼠整体健康的条件下诱导局部皮肤的一系列早衰表型，包括毛发白化、毛发再生速率下降、毛囊干细胞耗竭等(专利申请号：201911175875.4)。以此为基础建立的局部白化小鼠模型，允许对调控皮肤及其毛发的着色和脱色过程的潜在干预手段进行灵敏的体内功能分析(图1A)。
1.2结果
利用这个模型，本发明人发现抑制TERT是削弱皮肤及其毛发着色的有效途径。在低剂量(5Gy)局部电离辐射处理下，喂食溶剂对照的野生型小鼠辐照区皮肤毛发呈现出部分的脱色，外观为灰白色。
喂食TERT抑制剂BIBR-1532的同龄同性别野生型小鼠辐照区皮肤毛发的脱色程度大幅度加强，外观为纯白色(图1B左下)。对这些毛发颜色的统计显示BIBR-1532处理显著提高了辐照区的白色毛发比例(图1B右侧)。
切片免疫荧光分析表明，发现BIBR-1532处理显著降低了辐照区皮肤中含有黑色素细胞的毛囊比例(图1C)。
对皮肤上皮组织中的端粒长度分析表明，BIBR-1532处理确实显著缩短了皮肤上皮端粒长度(图1D)。因此，这些结果显示抑制TERT能够显著削弱皮肤及其毛发着色。
实施例2TERT调节毛发着色的机制
2.1方法
TERT被普遍认为具有衰老拮抗作用。因此抑制TERT可能通过加深皮肤衰老程度促进毛发白化。为了检验这个假说，在本实施例中对毛发白化之外的其他典型皮肤毛囊衰老表型(如毛囊干细胞耗竭与毛发再生减缓)进行了分析。
2.2结果
对皮肤上皮中毛囊干细胞比例进行流式细胞(FACS)分析，结果表明BIBR-1532处理并未明显降低辐照区皮肤上皮中的毛囊干细胞比例(图1E)。
通过对毛发再生过程的追踪观察，结果表明BIBR-1532处理并未明显减缓辐照区皮肤的毛发再生速率(图1F)。
因此，这些结果显示抑制TERT并不加深皮肤的衰老程度。这也提示TERT在体外细胞培养中的抗衰老作用并不适用于体内组织，干预TERT对体内皮肤及其毛发着色的影响与衰老无关。
实施例3TERT激动剂在调节毛发着色的应用
3.1方法
如果TERT是促进皮肤及其毛发着色的关键标靶，那么TERT激活剂应该具有着色促进效应。为了检验这个假说，对TERT激活剂环黄芪醇(CAG)在高剂量辐照(10Gy)产生的局部白化小鼠模型中的作用进行了分析。
3.2结果
结果表明，喂食溶剂对照的野生型小鼠辐照区皮肤毛发呈现出强烈的脱色现象，外观为纯白色。而喂食环黄芪醇的同龄同性别野生型小鼠辐照区皮肤毛发的脱色程度大幅度削弱，外观为灰白色(图2A)。
对这些毛发颜色的统计显示，环黄芪醇处理显著降低了辐照区的白色毛发比例(图2A)。通过对皮肤上皮组织中的端粒长度分析，确认了CAG处理确实显著延长了皮肤上皮端粒长度(图2B)。
因此，这些结果显示，激活TERT能够显著促进皮肤及其毛发着色。
讨论
端粒(Telomere)是真核生物染色体末端的核酸简单重复序列与蛋白结合形成的复合结构，能够维持染色体结构的完整性并参与染色体分裂次数的调控。端粒酶逆转录酶(Telomerase reverse transcriptase，TERT)是一种核糖核蛋白聚合酶，能够在端粒末端添加TTAGGG重复序列从而维持端粒长度的稳定。
由于TERT的致癌作用，迄今已有多种靶向TERT的小分子抑制剂作为抗癌药物被研发出来。主要包括：BIBR-1532(CAS:321674-73-1)、Suramin sodium、GRN163L、BPPA、Costunolide、Telomerase Inhibitor IX、TMPyP4、Trichostatin A、beta-Rubromycin等。然而，目前尚无这些药物能够调控皮肤及其毛发色素沉着的报道。
另一方面，TERT的小分子激活剂则相对稀少。环黄芪醇Cycloastragenol(CAS:78574-94-4)又名Cyclogalegenol(CAS:84605-18-5)，是一种存在于中药黄芪及其它多种植物中的天然产物。环黄芪醇在神经细胞中具有激活TERT的作用。黄芪是一种被认为具有抗衰老作用的中药，在皮肤中具有扩张血管、改善营养、防治脱发、促进毛发生长的作用,是美容美发配方中常用药物之一。然而，目前尚未有黄芪调控皮肤及其毛发色素沉着的明确证据。此外，黄芪作为一种中药，其成分非常复杂，包括多种黄芪多糖、皂苷类、黄酮类和氨基酸等。环黄芪醇在黄芪药效中的具体角色目前尚不明确，目前也未见环黄芪醇调控皮肤及其毛发色素沉着的报道。
本发明人的研究首次意外发现，通过靶向TERT，能有效地调节皮肤及毛发色素的沉积。一方面，TERT抑制剂(如BIBR1532)能够在不影响皮肤衰老程度的情况下显著减弱皮肤色素沉积或减少皮肤中黑色素细胞的数量或比例，因而可用于促进皮肤美白或拮抗色斑，或用于治疗过度着色性皮肤病。另一方面，TERT激动剂(如环黄芪醇)能够在不影响皮肤衰老程度的情况下显著促进皮肤色素沉积或增加皮肤中黑色素细胞的数量或比例，可以用于拮抗毛发白化，或用于治疗白癜风等着色不足性皮肤病。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种靶向TERT的化合物，或所含化合物的制剂的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或缓解皮肤及其毛发着色问题的产品。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述皮肤及其毛发着色问题包括：
a)选自下组的皮肤及其毛发过度着色性问题：肤色过深、肤色不匀、晒黑、日光性角化症、文身、各类色斑或色痣(包括雀斑、晒斑、老年斑、咖啡斑、黄褐斑、雀斑样痣、Riehl黑变病、色素痣、口周黑子、太田痣、色素性毛表皮痣、泛发黑子病、颜面-颈部毛毛囊性红斑黑变痣、色素性玫瑰糠疹、斑痣、先天性色素痣、褶皱部网状色素异常、蒙古斑等)、或其组合；和/或
b)选自下组的皮肤及其毛发着色不足问题：毛发白化、肤色过浅、白癜风、无色素痣、离心性后天性白斑、遗传性对称性色素异常症、贫血痣、或其组合；和/或
c)以深化或浅化皮肤或毛发颜色为目的的美容应用。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述靶向TERT的化合物包括：
C1)选自下组的TERT抑制剂：BIBR1532、苏拉明钠(Suramin sodium)、GRN163L、BPPA、木香内酯(Costunolide)、端粒酶抑制剂IX、TMPyP4、曲古柳菌素A(Trichostatin A)、β-鲁布霉素(beta-Rubromycin)、大蒜素、姜黄素、silbinin、表没食子儿茶素没食子酸酯、或其组合；或
C2)选自下组的TERT激动剂：环黄芪醇(TAT2)、金雀异黄素、白藜芦醇、银杏提取物、TA-65、或其组合。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述制剂为口服制剂或非口服制剂。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
D1)选自下组的TERT抑制剂：BIBR1532、苏拉明钠(Suramin sodium)、GRN163L、BPPA、木香内酯(Costunolide)、端粒酶抑制剂IX、TMPyP4、曲古柳菌素A(Trichostatin A)、β-鲁布霉素(beta-Rubromycin)、大蒜素、姜黄素、silbinin、表没食子儿茶素没食子酸酯、或其组合；
D2)选自下组的TERT激动剂：环黄芪醇(TAT2)、金雀异黄素、白藜芦醇、银杏提取物、TA-65、或其组合；
D3)药学上可接受的载体或赋形剂。
6.一种如权利要求5所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或缓解皮肤及其毛发着色问题的产品。
7.一种体外的缩短皮肤端粒的方法，其特征在于，包括步骤，将所述的皮肤细胞和医学有效量的TERT抑制剂接触。
8.一种体外的延长皮肤端粒的方法，其特征在于，包括步骤，将所述的皮肤细胞和医学有效量的TERT激动剂接触。
9.一种治疗和/或缓解皮肤及其毛发着色问题的方法，其特征在于，包括步骤：给有需要的对象施用医学有效量的权利要求5所述的药物组合物。
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