CN114276287B

CN114276287B - N-(取代苄氧基)酰胺类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN114276287B
Application number: CN202111616924.0A
Authority: CN
Inventors: 韩林汝; 刘旭锋; 乔丽; 刘幸海
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2021-12-27
Filing date: 2021-12-27
Publication date: 2023-10-03
Anticipated expiration: 2041-12-27
Also published as: CN114276287A

Abstract

本发明公开了N‑(取代苄氧基)酰胺类化合物及其制备方法和应用，所述N‑(取代苄氧基)酰胺类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：

Description

N-(取代苄氧基)酰胺类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于化学合成与药物应用领域，具体涉及N-(取代苄氧基)酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

天然产物是大自然化学实验室的产品,很早以前人们就已发现天然产物的多种用途,包括染料、药物和农药等。天然产物有些可以直接作为农药使用,有些可以作为模型或灵感来开发创制新农药。这类农药在天然产物模型的基础上在化学结构、生物活性、毒理学和环境特性等方面有很大的改进。天然产物种类繁多、活性多样、易于降解,以活性天然产物作为先导化合物可以更快、更经济的发现活性更优的农药活性成分,所以近年来以天然产物为出发点研究新型农药一直是国内外农药学家工作的重点。

天然产物种类繁多、活性多样、易于降解,以活性天然产物作为先导化合物可以更快、更经济的发现活性更优的农药活性成分,所以近年来以天然产物为出发点创制新型农药一直是国内外农药学家工作的重点。本发明以Serlyticin-A为先导结构，吲哚乙酸、吲哚丙酸或吲哚丁酸天然产物为原料，进行结构衍生，设计并合成了新颖N-(取代苄氧基)-酰胺类化合物的吲哚衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供N-(取代苄氧基)酰胺类化合物及其制备方法和应用。

所述的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物，其特征在于结构式如式(Ⅰ)所示：

式(I)中，n为1-3的整数，R为C1-C3烷基、取代噻唑、苯基或取代苯基；所述的取代噻唑的取代基为卤素，取代苯基的取代基为C1-C5烷基、腈基或卤素。

所述的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物，其特征在于R为2-氯噻唑、2,4-二氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、苯基、4-溴苯基、3,4-二氯苯基、2-氟苯基、4-叔丁基苯基、3-腈基苯基、4-腈基苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、甲基或乙基。

所述的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)以甲醇或乙醇为溶剂，在添加钠的作用下，将式(1)所示的邻苯二甲酸酐与盐酸羟胺反应，生成式(2)所示的化合物2；

2)以DMF为溶剂，在添加氢氧化钠的作用下，将步骤1)中制得的化合物2与化合物3发生取代反应生成化合物4；

3)以甲醇或乙醇为溶剂，将步骤2)中制得的化合物4在水合肼的作用下发生肼解反应，制得化合物5；

4)最后以二氯甲烷为溶剂，将步骤3)中制得的化合物5与化合物6在缩合剂DCC和催化剂DMAP的作用下反应，得到如(I)所示的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物；

其反应过程如下：

式(3)～(5)中的取代基R与式(I)中相同，式(3)中X为卤素。

所述的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中，反应温度为30-50℃，反应时间为20-40min，钠与盐酸羟胺的摩尔比为1:0.9～1.2，邻苯二甲酸酐与盐酸羟胺的投料摩尔比为1：1～1.5。

所述的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中反应是于室温下搅拌反应5～15h，反应过程中TLC跟踪反应进程；化合物3与化合物2发生取代反应的摩尔比1:1～1:1.2，优选为1:1.1；化合物2与氢氧化钠的质量比为1:0.2～0.4，优选为1:0.33。

所述的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中反应是于加热回流下搅拌反应2～5h，化合物4与水合肼发生肼解反应的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:1.5。

所述的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中反应是于室温下搅拌反应1-3h，反应过程中TLC跟踪反应进程；缩合剂DCC、催化剂DMAP、化合物5和化合物6四者的摩尔比为1：0.4～0.6：0.8～1.2：0.8～1.2，优选为1：0.5：1：1。

所述的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物作为杀菌剂的应用。

所述的N-(取代苄氧基)酰胺类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备抑制小麦赤霉病菌、水稻稻瘟病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯水稻纹枯病菌、番茄早疫病菌、黄瓜灰霉病菌、花生褐斑病菌、黄瓜枯萎病菌或苹果轮纹病菌的杀菌剂。

本发明提供了N-(取代苄氧基)酰胺类化合物及其制备方法和应用，N-(取代苄氧基)酰胺类化合物的制备方法简单、操作方便，化合物结构经核磁氢谱进行了确认，本发明实施例中对所得的45个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：所有化合物均具有一定的抑菌活性,在吲哚酰胺类化合物中，A9和A11化合物在50μg/mL的浓度下对辣椒疫霉病菌的抑制率均超过了70％；A5化合物在50μg/mL的浓度下对水稻纹枯病菌的抑制率超过了70.0％以上；B5化合物在50μg/mL的浓度下对水稻纹枯病菌的抑制率超过了60％；C1化合物在50μg/mL的浓度下对水稻纹枯病菌的抑制率超过了75％。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1化合物2的制备：

将钠(0.25g,11.0mmol)溶解在甲醇(5mL)中，冰浴冷却，然后加入到盐酸羟胺(0.76g,11.0mmol)的甲醇(5mL)中，搅拌10min，配制得到游离的羟胺甲醇溶液。将上述配制的游离的羟胺甲醇溶液加入到邻苯二甲酸酐(1.48g,10.0mmol)的甲醇(10mL)中，室温搅拌30min，升温至40℃反应30min。加入三乙胺(3mL)，回流搅拌3h。过滤，黄色滤液旋干，加入冷水溶解，盐酸酸化，冰箱放置过夜析出白色针状固体，收率80％，即为中间体2(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)。

实施例2化合物4-1的制备：

将化合物2(0.33g,2.0mmol)和DMF(10mL)加入到50mL圆底瓶中，待固体溶解后加入氢氧化钠(0.1g)，混合搅拌20min，溶液逐渐由淡黄色变为深红色，而后滴加1.95mmol的2-氯-5-氯甲基噻唑，室温下搅拌10h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，加入水(5mL)，析出大量固体，抽滤，用正己烷(10mL)洗涤，烘干得到化合物4-1。

实施例3化合物4-2～4-15的制备：

将化合物2(0.33g,2.0mmol)和DMF(10mL)加入到50mL圆底瓶中，待固体溶解后加入氢氧化钠(0.1g)，混合搅拌20min，溶液逐渐由淡黄色变为深红色，而后滴加1.95mmol苄类化合物(R为苯基或取代苯基，X为氯)，室温下搅拌10h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，加入水(5mL)，析出大量固体，抽滤，用正己烷(10mL)洗涤，烘干得到化合物4-2～4-15。

实施例4化合物5的制备：

将实施例2-3得到的2.0mmol化合物4-1～4-15分别加入到10mL圆底瓶中，在加入甲醇(15mL)，同时加入质量分数85％的水合肼(3.0mmol)，升温回流3h，反应结束后过滤除去不溶物，旋蒸除去甲醇，乙醚(15mL)分成三次加入到旋蒸剩余物中，过滤除去不溶物，浓缩合并得到的乙醚溶液，得到化合物5。

实施例5目标产物I的制备：

化合物5的制备方法参见实施例4中。

在100mL反应瓶中加入到15-20mL二氯甲烷(CH₂Cl₂)作溶剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.5mmol)作催化剂，N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，1mmol)作活化试剂，再加入化合物5(1mmol)和化合物6(1mmol)，室温搅拌1.5-2h，TLC(VEA:VPE＝1:1，v/v)跟踪反应进程，等到反应结束后冷却静置，抽滤，收集滤液，最后加入柱层析硅胶，减压旋转蒸发除去溶剂，经柱层析提纯得到目标化合物I的纯品。具体数据见表1和表2。

实施例1-5中涉及的反应过程如下：

式(3)～(5)中的取代基R与式(I)中相同，式(3)中X为Cl。式(I)中，n为1-3的整数。化合物3、化合物4-1～4-15、化合物5和目标目标化合物I中取代基R列于表1中，相对应目标化合物I的外观及反应收率一并列于表1中。各目标化合物I的氢谱数据列于表2中。

表1 N-(取代苄氧基)酰胺类化合物理化数据

表2 N-(取代苄氧基)酰胺类化合物氢谱数据

实施例6杀菌活性测试

(1)试验对象：水稻稻瘟病菌(Pyricularia oryae)、辣椒疫霉病菌(Phytophthoracapsici)、黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)、苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、水稻纹枯水稻纹枯病菌(Riziocotinia solani、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、番茄早疫病菌(Alternaria solani)、花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)。

供试培养基:PDA培养基、NA培养基及燕麦培养基。

试验材料:培养皿(90mm)、培养皿(55mm)、打孔器(5mm)、接种针、灭菌牙签(若干)、硫酸纸，EP管(15mL，70个)、EP管(50mL)、移液枪(20μL)、灭菌枪头(黄色)、封口膜、直尺、三角瓶(250mL)。

(2)试验处理:各化合物用DMSO溶解成质量分数1％的EC母液备用。采用抑菌圈法，评价供试化合物在50ppm剂量下对试验靶标的室内杀菌活性，另设溶剂清水对照(QCK)及有效含量为50ppm的吲哚乙酸对照(YCK)。

(3)试验方法:用移液枪吸取50微升的EC母液，稀释于吐温水中，配成500ppm的药液。用移液枪吸取1ml药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9ml的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48～72h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径于菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。

上述抑菌率计算公式中的对照菌落纯生长量，是指在溶剂清水对照(QCK)下检测的结果。

活性测试结果如表3所示；

表3 N-(取代苄氧基)酰胺类化合物杀菌活性

N-(取代苄氧基)酰胺类化合物(45个)杀菌活性结果表明(表3)，在50μg/mL剂量下，45个样品对10个靶标具有一定的抑制活性，I-9和I-11化合物在50μg/mL的浓度下对辣椒疫霉病菌的抑制率均超过了70％；I-5化合物在50μg/mL的浓度下对水稻纹枯病菌的抑制率超过了70.0％以上；I-20化合物在50μg/mL的浓度下对水稻纹枯病菌的抑制率超过了60％；I-31化合物在50μg/mL的浓度下对水稻纹枯病菌的抑制率超过了75％。

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims

1.一种N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备杀菌剂的应用，其特征在于N-(取代苄氧基)酰胺类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：

式(I)中，n为1时，R为3,4-二氯苯基，杀菌剂用于抑制番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、油菜菌核或水稻纹枯；R为2,4-二氯苯基，杀菌剂用于抑制小麦赤霉、辣椒疫霉、水稻纹枯或苹果轮纹；

n为2时：

R为2-甲基苯基，杀菌剂用于抑制水稻稻瘟；

R为3-氟苯基、2-氟苯基或3-腈基苯基，杀菌剂用于抑制苹果轮纹；

n为3时：

R为苯基，杀菌剂用于抑制番茄早疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯或苹果轮纹；

R为3,4-二氯苯基，杀菌剂用于抑制水稻稻瘟、油菜菌核、水稻纹枯或黄瓜枯萎；

R为2-甲基苯基，杀菌剂用于抑制辣椒疫霉或黄瓜灰霉；

R为3-氟苯基，杀菌剂用于抑制番茄早疫、小麦赤霉、黄瓜灰霉、黄瓜枯萎或苹果轮纹；

R为2,4-二氯苯基，杀菌剂用于抑制番茄早疫、水稻纹枯、黄瓜枯萎或花生褐斑；

R为4-溴苯基，杀菌剂用于抑制番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒疫霉、油菜菌核或黄瓜灰霉；

R为甲基，杀菌剂用于抑制辣椒疫霉；

R为乙基，杀菌剂用于抑制水稻纹枯。

2.如权利要求1所述的一种N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备杀菌剂的应用，其特征在于N-(取代苄氧基)酰胺类化合物的制备方法包括如下步骤：

1)以甲醇或乙醇为溶剂，在添加钠的作用下，式(1)所示的邻苯二甲酸酐与盐酸羟胺反应，生成式(2)所示的化合物2；

其反应过程如下：

式(3)～(5)中的取代基R与式(I)中相同，式(6)中的n与式(I)中相同，式(3)中X为卤素。

3.如权利要求2所述的一种N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备杀菌剂的应用，其特征在于步骤1)中，反应温度为30-50℃，反应时间为20-40min，钠与盐酸羟胺的摩尔比为1:0.9～1.2，邻苯二甲酸酐与盐酸羟胺的投料摩尔比为1：1～1.5。

4.如权利要求2所述的一种N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备杀菌剂的应用，其特征在于步骤2)中反应是于室温下搅拌反应5～15h，反应过程中TLC跟踪反应进程；化合物3与化合物2发生取代反应的摩尔比1:1～1:1.2；化合物2与氢氧化钠的质量比为1:0.2～0.4。

5.如权利要求4所述的一种N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备杀菌剂的应用，其特征在于化合物3与化合物2发生取代反应的摩尔比为1:1.1；化合物2与氢氧化钠的质量比为1:0.33。

6.如权利要求2所述的一种N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备杀菌剂的应用，其特征在于步骤3)中反应是于加热回流下搅拌反应2～5h，化合物4与水合肼发生肼解反应的摩尔比为1:1～1:3。

7.如权利要求6所述的一种N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备杀菌剂的应用，其特征在于步骤3)中化合物4与水合肼发生肼解反应的摩尔比为1:1.5。

8.如权利要求2所述的一种N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备杀菌剂的应用，其特征在于步骤4)中反应是于室温下搅拌反应1-3h，反应过程中TLC跟踪反应进程；缩合剂DCC、催化剂DMAP、化合物5和化合物6四者的摩尔比为1：0.4～0.6：0.8～1.2：0.8～1.2。

9.如权利要求8所述的一种N-(取代苄氧基)酰胺类化合物用于制备杀菌剂的应用，其特征在于步骤4)缩合剂DCC、催化剂DMAP、化合物5和化合物6四者的摩尔比为1：0.5：1：1。