CN113999127A - 一种芳胺化合物的合成方法及反应系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳胺化合物的合成方法及反应系统。其中，芳胺离子化合物的合成方法包括如下步骤：在连续流动反应器中，将水、离子化合物A与氮源Y进行亲核取代反应，得到芳胺离子化合物。本发明制备方法具有反应时间短，操作简单安全和无放大效应的特点。
Description
技术领域
本发明属于芳胺类化合物的合成领域，具体涉及一种芳胺化合物的合成方法及反应系统，尤其是一种利用流体化学技术、无催化剂条件下连续制备芳胺化合物的合成方法。
背景技术
芳胺类化合物是化学化工领域重要的原料和中间体，由于其特有的化学特性，因而广泛应用在医药、农药、染料、高分子材料等领域。常见的芳香胺合成方法有：还原胺化反应、Buchwald-Hartwig反应、Ullmann反应等。此类反应虽然可以实现温和条件下的芳胺类化合物的合成，但往往需要引入过渡态金属作为催化剂来催化目标化合物的定向可控合成。Dawei Ma等(Organic Letters,2003,5(14):2453-2455)开发了CuI/氨基酸催化体系应用于Ullmann类型的胺化反应并以高收率获得了N-芳胺以及N,N-二芳胺。然而这些方法由于催化剂的使用，合成路线成本高，原子经济性差。
亲核取代等经典反应为大量高附加值的芳胺化合物的合成提供了更简单廉价的合成路线，因而目前在实际工业生产中仍有应用。而传统釜式反应器中当使用甲胺等挥发性胺时，出于安全因素不得不采用更温和的反应条件，这种安全考虑在放大生产时将会变得尤为重要。近年来，通过采用多釜串联反应工艺、使用填充固载催化剂的固定床反应器、引入相转移催化剂等方法来提高生产效率，但都存在一些明显缺陷。例如，搅拌釜式反应器的密封和耐压能力弱，反应微环境和停留时间控制差，从原理上只能减少单釜体积而不能改变总体体积和停留时间；固定床反应器缺乏活性明显且稳定性好的催化剂，催化剂的填充和损耗对生产成本和稳定性影响较大；相转移催化剂对该反应体系作用不明显，还会增加生产成本，增大后处理难度。
发明内容
本发明所要解决的问题为现有芳胺的合成方法较为单一，为此，本发明提供了一种芳胺化合物的合成方法及反应系统，该方法具有操作简单，易于放大的优点。
本发明提供了一种芳胺离子化合物的合成方法，其包括如下步骤：在连续流动反应器中，将水、离子化合物A与氮源Y进行亲核取代反应，得到芳胺离子化合物；所述的亲核取代反应的反应温度为100～300℃；
所述的离子化合物A的阴离子如式I所示
所述的芳胺离子化合物中的阴离子如式II所示
X为羟基或卤素；
m为0、1、2、3或4；
R独立地为C1～C10的烷基、羟基、氰基、卤素、硝基、乙酰基或羧基；
R1和R2独立地为氢、甲基或乙基；
所述的离子化合物A中阳离子为无机阳离子；
当R1和R2为氢时，所述的氮源Y为铵源和/或NH3；当R1和R2不同时为氢时，所述的氮源Y为
在某一方案中，所述的铵源为本领域常规的铵源；所述的铵源可选自氨水、NH4Cl、NH4Ac和(NH4)2SO4中的一种或多种，例如氨水和/或NH4Cl，还例如氨水和NH4Cl。
在某一方案中，所述的
可为二甲胺、二乙胺、N-甲基乙胺或NH3，例如NH3。
在某一方案中，当所述的铵源为氨水和NH4Cl时，所述的氨水和NH4Cl的摩尔比为2.68：4。
在某一方案中，当所述的铵源为氨水时，所述的氨水和所述的离子化合物A的摩尔比为16.3：1。
在某一方案中，所述的铵源包含氨水时，所述的氨水为浓度为25％的氨水。
在某一方案中，所述的亲核取代反应的反应压力为900～1200psi，例如950～1050psi或900～1000psi。
在某一方案中，所述的离子化合物A与水的质量体积比为1：(1～30)g/mL，例如1：(1～15)g/mL，还例如1：(5～10)g/mL。
在某一方案中，所述的离子化合物A与所述的氮源Y的摩尔比为1：(3～33)，例如1：(3～18)，又例如1：6.68或1：16.3。
在某一方案中，所述的亲核取代反应的反应温度为200～300℃，例如220～285℃，又例如220～230℃或275～285℃。
在某一方案中，所述的亲核取代反应在连续流动反应器中的反应时间为50～90min，例如60min或61min。
在某一方案中，所述的亲核取代的反应液在连续流动反应器中的流量为0.3～1.0mL/min，又例如0.5～0.8mL/min，再例如0.70mL/min或0.65mL/min。
在某一方案中，所述的离子化合物A中阳离子为本领域常规的阳离子，例如NH4 +、碱金属阳离子或碱土金属阳离子；还例如NH4 +或碱金属阳离子。
在某一方案中，当所述的离子化合物A中阳离子为碱金属阳离子时，所述的碱金属阳离子为Na+、K+或Li+。
在某一方案中，当所述的离子化合物A中阳离子为碱土金属阳离子时，所述的碱土金属阳离子为Mg2+或Ca2+。
在某一方案中，所述的离子化合物A中阳离子为NH4 +或Na+。
在某一方案中，所述的芳胺离子化合物中阳离子与所述的离子化合物A中阳离子相同。
在某一方案中，所述的R独立地为羟基或卤素。
在某一方案中，当所述的R为C1～C10的烷基时，所述C1～C10的烷基为C1～C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当R为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如溴和/或氟。
在某一方案中，当X为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，所述的X为羟基或氟。
在某一方案中，所述的m为1或2。
在某一方案中，所述的X位于羧酸根的邻位或间位。
在某一方案中，所述的各个R独立地位于羧酸根的间位和对位。
在某一方案中，当X为羟基时，X位于羧酸根的间位，或当X为卤素时，X位于羧酸根的邻位。
在某一方案中，当R为羟基时，R位于羧酸根的间位，或当R为卤素时，R位于羧酸根的间位或对位。
在某一方案中，X为氟或羟基；m为1或2；R独立地为C1～C4的烷基、羟基、氰基、卤素、硝基、乙酰基或羧基。
在某一方案中，R1和R2为氢。
在某一方案中，所述的如式I所示的离子化合物A的阴离子为如下任一结构：
在某一方案中，所述的离子化合物A为如下任一结构：
在某一方案中，所述的连续流动反应器的管道内径为1/8英寸。
在某一方案中，所述的连续流动反应器的管道壁厚为0.028毫米。
在某一方案中，所述的连续流动反应器的管道长为16.4米。
在某一方案中，所述的连续流动反应器的管道的材料为哈氏材质。
在某一方案中，所述的连续流动反应器用HC276接头连接哈氏管道。
在某一方案中，所述合成方法采用以下反应系统进行，所述的反应系统包括：依次连接的原料罐2、计量泵3、反应段控温区4、反应抑制段控温区6、取样阀9和产品收集罐10；所述的反应段控温区4中设置有连续流动反应器5；所述反应抑制段控温区6设置有反应抑制段管路7；反应抑制段控温区6和取样阀9之间设置有背压调节阀8。
在某一方案中，所述的反应系统还包括：氮源Y溶液罐13。
在某一方案中，所述的亲核取代反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，例如其为下述步骤：
(a)将反应液与水、氢氧化钠水溶液混合，加热，浓缩，得处理液；
(b)将步骤(a)的处理液与酸混合，析晶，过滤，得滤饼；
(c)将滤饼用水打浆，过滤即可。
在某一方案中，所述的步骤(a)里，所述的水与所述的反应液的体积比为6：1。
在某一方案中，所述的步骤(a)里，所述的氢氧化钠水溶液为30wt％的氢氧化钠水溶液。
在某一方案中，所述的步骤(a)里，所述的氢氧化钠水溶液与所述的反应液的体积比为4.5：1。
在某一方案中，所述的步骤(a)里，所述的加热的温度为85-95℃。
在某一方案中，所述的步骤(a)里，所述的加热的时间为12-13h。
在某一方案中，所述的步骤(a)里，所述的加热时伴随搅拌。
在某一方案中，所述的步骤(a)里，所述的浓缩的温度为45-65℃。
在某一方案中，所述的步骤(a)里，所述的浓缩后处理液的体积与所述的反应液的体积比为(4.0～4.5)：1。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，所述的酸为本领域常规酸，所述的酸为盐酸或硫酸。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，所述的盐酸与所述的反应液的体积比为7.5：1。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，所述的盐酸为35％的盐酸水溶液。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，所述的硫酸为50％的硫酸水溶液。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，当所述的酸为硫酸时，步骤(a)的处理液加入酸后的pH为4.5-5.5。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，当所述的酸为盐酸时，所述的步骤(b)还包括加热。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，所述的加热的温度为95-105℃。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，所述的加热的时间为15-18h。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，所述的加热时伴随搅拌。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，所述的析晶的温度为0-10℃或10-25℃。
在某一方案中，所述的步骤(b)里，所述的析晶的时间为1-3h。
在某一方案中，所述的步骤(c)里，所述的水与所述的反应液的体积比为7.5：1。
在某一方案中，所述的步骤(c)里，所述的打浆的温度为10-20℃。
在某一方案中，所述的步骤(c)里，所述的打浆的时间为1-2h。
在某一方案中，所述的步骤(c)里，所述的打浆时的pH为3.5±0.1。
在某一方案中，所述的亲核取代反应的后处理为下述步骤：所得反应液，水(6X),30％NaOH(4.5X)加到反应釜中，调温到85-95℃，搅拌12-13h，在45-65℃浓缩到4.0-4.5V；加35％盐酸(7.5X)，调温到95-105℃,搅拌15-18h。缓慢调温到0-10℃，搅拌1-3h。过滤，滤饼和水(7.5X)被加到釜中，调温到10-20℃，搅拌1-2h。再用10％NaOH水溶液调pH＝3.5±0.1，搅拌2-8h，过滤得到产物。
在某一方案中，当所述的离子化合物A为
时，所述的亲核取代反应的后处理为下述步骤：所得反应液，水(6X),30％NaOH(4.5X)加到反应釜中，调温到85-95℃，搅拌12-13h，在45-65℃浓缩到4.0-4.5V；加35％盐酸(7.5X)，调温到95-105℃,搅拌15-18h。缓慢调温到0-10℃，搅拌1-3h。过滤，滤饼和水(7.5X)被加到釜中，调温到10-20℃，搅拌1-2h。再用10％NaOH水溶液调pH＝3.5±0.1，搅拌2-8h。过滤得到产物。
在某一方案中，所述的亲核取代反应的后处理为下述步骤：所得反应液，35％NaOH水溶液(1X)加到釜中，调温10-30℃，搅拌0.5-2h，调温60-70℃，搅拌12-13h，调温0-20℃，用50％H2SO4调pH＝4.5-5.5，搅拌2-6h，过滤，滤饼用水(2.5X)洗，滤饼和THF(5.5X)加到釜中，调温10-25℃，搅拌1-2h，加水(23X)，搅拌12-24h，过滤，滤饼用水(2X)洗。滤饼在40-45℃干燥12-24h。过滤得到产物。
在某一方案中，当所述的离子化合物A为
时，所述的亲核取代反应的后处理为下述步骤：所得反应液，35％NaOH水溶液(1X)加到釜中，调温10-30℃，搅拌0.5-2h，调温60-70℃，搅拌12-13h，调温0-20℃，用50％H2SO4调pH＝4.5-5.5，搅拌2-6h，过滤，滤饼用水(2.5X)洗，滤饼和THF(5.5X)加到釜中，调温10-25℃，搅拌1-2h，加水(23X)，搅拌12-24h，过滤，滤饼用水(2X)洗。滤饼在40-45℃干燥12-24h。过滤得到产物。
所述的芳胺离子化合物的合成方法还可包括下述步骤：在水中，如式B所示的酸与碱反应，得到所述的离子化合物A；
其中，X、R和m的定义如前所述。
在某一方案中，所述的碱为本领域常规的碱，所述的碱可以选自NaOH、NaHCO3、KOH和KHCO3中的一种或多种，例如NaOH和/或NaHCO3。
在某一方案中，所述的如式B所示的酸与碱的摩尔比为1：(1.02～1.2)。
在某一方案中，所述的如式B所示的酸与水的质量体积比为1：(1～30)g/mL，例如1：(1～15)g/mL，又例如1：(5～10)g/mL；还例如1：5(g/mL)或1：10(g/mL)。
在某一方案中，所述的芳胺离子化合物的合成方法的步骤如下：
如式B所示的化合物、水和碱加到原料罐2中，在15～50℃下搅拌5～120min，再将氮源Y加入到原料罐2中，在20～25℃下搅拌5～120min，过滤反应液，滤液以0.3～1.0mL/min流量通过计量泵3进入反应段控温区4的连续流动反应器5，连续流动反应器5的压力为900～1200psi，温度为200～300℃，反应液在连续流动反应器5中反应50～90min，流入反应抑制段控温区6的反应抑制段管路7，反应抑制段管路7温度为0-50℃。
在某一方案中，所述的芳胺离子化合物的合成方法的步骤如下：
如式B所示的化合物、水和碱加到原料罐2中，在15～50℃下搅拌5～120min，再将氮源Y加入到原料罐2中，在20～25℃下搅拌5～120min，过滤反应液，滤液以0.3～1.0mL/min流量通过计量泵3进入反应段控温区4的连续流动反应器5，连续流动反应器5的压力为900～1200psi，温度为200～300℃，反应液在连续流动反应器5中反应50～90min，流入反应抑制段控温区6的反应抑制段管路7，反应抑制段管路7温度为0-50℃，取样阀9取样分析，收集罐10收集产品。
在某一方案中，所述的氮源Y还可以从氮源Y溶液罐13通过计量泵14进入连续流动反应器5。
本发明还提供了一种芳胺化合物的合成方法，其包括以下步骤：
(1)按照上述的芳胺离子化合物的合成方法制备得到芳胺离子化合物；
(2)将步骤(1)得到的芳胺离子化合物进行酸化反应得到如式C所示的芳胺化合物；
X、R和m的定义如前所述。
在某一方案中，所述的步骤(2)中所述的反应为本领域常规的酸化反应。
本发明还提供一种反应系统，所述的反应系统包括：依次连接的原料罐2、计量泵3、反应段控温区4、反应抑制段控温区6、取样阀9和产品收集罐10；所述的反应段控温区4中设置有连续流动反应器5；所述反应抑制段控温区6设置有反应抑制段管路7；反应抑制段控温区6和取样阀9之间设置有背压调节阀8；所述反应系统应用于前述芳胺离子化合物的合成方法。
在某一方案中，所述的反应系统还包括：氮源Y溶液罐13。
本发明中，“eq”是指“当量”，为化学专业用语，其指该物质与特定物质的摩尔数相当的量。
术语“氮源”为具有一个或多个氮原子的含氮化合物，氮源为铵源(例如氨水、NH4Cl、NH4Ac或(NH4)2SO4)或有机胺(例如二甲胺、甲胺、二乙胺、乙胺或甲基乙基胺)。
术语“烷基”为具有指定碳原子数目的支链或直链的饱和脂肪族烃基；如在“C1～C10烷基”一般指包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1～C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在不违背领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明在水为溶剂，无需催化剂条件下，在连续流动反应器中离子化合物A与氮源Y反应制备得到芳胺离子化合物。本发明制备方法具有反应时间短，操作简单安全和无放大效应的特点。
附图说明
图1为芳胺离子化合物的合成工艺流程图(包含虚线部分为双股进料，不包含虚线部分为单股进料)
其中，1为氮气通入口(平衡反应体系压力)，2为原料罐，3、14为计量泵，4为反应段控温区，5为连续流动反应器，6为反应抑制段控温区，7为反应抑制段管路(用于冷却反应液)，8为背压调节阀，9为取样阀，10为产品收集罐，11为氮气排出口(平衡反应体系压力)，12为氮气通入口(平衡反应体系压力)，13为氮源Y溶液罐。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例使用的芳胺离子化合物的反应系统如图1所示，如式B所示的化合物、水、碱和氮源Y从原料罐2过滤后(氮源Y还可以从溶液罐13通过计量泵14进入连续流动反应器5)，滤液通过计量泵3进入反应段控温区4的连续流动反应器5，反应完成后流入反应抑制段控温区6的反应抑制段管路7(冷却反应)，反应液冷却后通过取样阀9取样分析，收集罐10收集产品。
本发明实施例中使用的连续流反应器的管道内径为1/8英寸；管道壁厚为0.028毫米；管道长为16.4米；管道的材料为哈氏材质，管道通过HC276接头连接。
实施例1.3-胺基-5-羟基苯甲酸的制备方法
将3,5-二羟基苯甲酸(20g，130mmol，1.0eq.)，氢氧化钠(6.24g，156mmol，1.2eq.)和水(100g，5X)加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min；将氨水(48.73g，2.68eq.氨水浓度为25％)和氯化铵(27.77g，519mmol，4eq.)加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min，原料反应液经过过滤后，滤液以0.7mL/min的流量进入连续流动反应器，反应器压力为950～1050psi，温度为275～285℃(1/8英寸的哈氏合金管路)，反应液在反应器中停留60min后进入反应抑制段管路冷却，冷却温度为室温，冷却后取样、分析并利用产品收集罐收集产品，其中，
的含量为55.4％。
的含量为21.2％(
可以经过氢氧化钠溶液高温反应转化成
)。
后处理步骤：
所得反应液，水(6X),30％NaOH(4.5X)加到反应釜中，调温到85-95℃，搅拌12-13h，在45-65℃浓缩到4.0-4.5V；加35％盐酸(7.5X)，调温到95-105℃,搅拌15-18h。缓慢调温到0-10℃，搅拌1-3h。过滤，滤饼和水(7.5X)被加到釜中，调温到10-20℃，搅拌1-2h。再用10％NaOH水溶液调pH＝3.5+0.1，搅拌2-8h。过滤得到产品
分离收率为65％，纯度为98％。
该工艺在工厂已放大到原料3,5-二羟基苯甲酸的投料量为144kg，结果显示
的分离收率为66％，纯度为98％。
实施例2.2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸的制备方法
将4-溴-2,3-二氟苯甲酸(15g，63mmol，1.0eq.)，碳酸氢钠(5.4g，64mmol，1.02eq.)和水(150g，10X)加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min；将氨水(143.4g，氨水浓度为25％，16.3eq.)加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min，原料反应液经过过滤后，滤液以0.65ml/min的流量进入连续流动反应器，管式反应器压力为900～1000psi，温度为220～230℃(1/8英寸的哈氏合金管路)，反应液在反应器中停留61min，冷却温度为室温，冷却后取样、分析并利用产品收集罐收集产品，将取得的样品通过HPLC分析可得样品中原料4-溴-2,3-二氟苯甲酸的含量为0.8％，产品
的含量为88.2％，纯度为92％。
后处理步骤：
所得反应液，35％NaOH水溶液(1X)加到釜中，调温10-30℃，搅拌0.5-2h，调温60-70℃，搅拌12-13h，调温0-20℃，用50％H2SO4调pH＝4.5-5.5，搅拌2-6h，过滤，滤饼用水(2.5X)洗，滤饼和THF(5.5X)加到釜中，调温10-25℃，搅拌1-2h，加水(23X)，搅拌12-24h，过滤，滤饼用水(2X)洗。滤饼在40-45℃干燥12-24h。过滤得到产品
分离收率为70％，纯度98％。
该工艺在工厂已放大到原料为4-溴-2,3-二氟苯甲酸的投料量为280kg，
的分离收率为72％，纯度为98％。
对比实施例1
3,5-二羟基苯甲酸(20g，130mmol，1.0eq.)和水(100g，5X)加到反应釜中,在20～25℃搅拌5min；将氨水(48.73g，2.68eq.氨水浓度为25％)和氯化铵(27.77g，519mmol，4eq.)加到反应釜中，在20～25℃搅拌5min，在180℃下反应40小时，经后处理，分离收率为68％(与实施例1后处理步骤相同)。
上述反应有大量原料(3,5-二羟基苯甲酸)不溶于水，因此上述反应条件不能用于连续流反应器。
对比实施例2
4-溴-2,3-二氟苯甲酸(0.183g，0.77mmol，1.0eq.)，乙醇(2.196g，12X)和水(2.013g，11X)加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min；将氨水(0.496g，4.6eq.氨水浓度为25％)，加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min，溶清，将原料溶液过滤，反应液经过过滤后，滤液在反应釜中分别以210℃和230℃的温度反应30min，后冷却，冷却温度为室温，冷却后取样、分析，产品
的含量分别只有23％和20％，含有大量酯化杂质，且酯化杂质在后处理中也不会转化为最终产物。
对比实施例3
4-溴-2,3-二氟苯甲酸(1g，4.219mmol，1.0eq.)和1,4-二氧六环(10.3g，10X)在20～25℃搅拌5min；将氨水(16.38g，27.7eq.氨水浓度为25％)，加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min，溶清，将原料溶液过滤，滤液在反应釜中以温度为200℃反应30min和50min后冷却，冷却温度为室温，冷却后取样、分析，产品
的含量只有54％和72％，含有42％和22％4-溴-2,3-二氟苯甲酸没有反应完。
对比实施例4
4-溴-2,3-二氟苯甲酸(1g，4.219mmol，1.0eq.)和异丙醇(7.86g，7.9X)在20～25℃搅拌5min；将氨水(16.38g，27.7eq.氨水浓度为25％)，加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min，溶清，将原料溶液过滤，滤液在反应釜中以温度为200℃反应30min和50min后冷却，冷却温度为室温，冷却后取样、分析，产品
的含量只有46％和62％，含有50％和32％的4-溴-2,3-二氟苯甲酸没有反应完。
对比实施例5
4-溴-2,3-二氟苯甲酸(1g，4.219mmol，1.0eq.)和1,4-二氧六环(10.3g，10X)在20～25℃搅拌5min；将氨水(16.38g，27.7eq.氨水浓度为25％)，加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min，溶清，将原料溶液过滤，滤液在反应釜中以温度为210℃分别反应30min和60min后冷却，冷却温度为室温，冷却后取样、分析，产品
的含量只有77％和66％，含有20％的4-溴-2,3-二氟苯甲酸没有反应完，且出现了固体。
对比实施例6
4-溴-2,3-二氟苯甲酸(1g，4.219mmol，1.0eq.)，三乙胺(0.56g，1.3eq)和水(5g，5X)在20～25℃搅拌5分钟；将氨水(9.555g，16.5eq.氨水浓度为25％)，加到原料罐中，在20～25℃搅拌5分钟，溶清，将原料溶液过滤，滤液在反应釜中以温度为210℃分别反应30min和60min后进入冷却，冷却温度为室温，冷却后取样、分析，产品的纯度有73％和87％，含有29％和4％原料没有反应完。
对比实施例7
4-溴-2,3-二氟苯甲酸(10g，42.19mmol，1.0eq.)，三乙胺(5.63g，1.3eq)和水(50g，5X)在20～25℃搅拌5min；将氨水(95.55g，16.5eq.氨水浓度为25％)，加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min，溶清，将原料溶液过滤，滤液以0.7mL/min的流量进入连续流动反应器，反应器压力为950～1050psi，温度为210℃(1/8英寸的哈氏合金管路)，反应液在反应器中停留49min后进入冷却反应罐冷却，冷却温度为室温，冷却后取样、分析并利用产品收集罐收集产品，产品
的含量为3～8％。
对比实施例8
4-溴-2,3-二氟苯甲酸(1g，4.219mmol，1.0eq.)，碳酸氢钠(0.362g，1.02eq)和水(10g，10X)在20～25℃搅拌5min；将氨水(9.555g，16.5eq.氨水浓度为25％)加到原料罐中，在20～25℃搅拌5min，溶清，将原料溶液过滤，滤液在反应釜中以温度为210℃反应60min后冷却，冷却温度为室温，冷却后取样、分析，产品
的含量为83％，含有11％的4-溴-2,3-二氟苯甲酸没有反应完。
Claims (10)
1.一种芳胺离子化合物的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：在连续流动反应器中，将水、离子化合物A与氮源Y进行亲核取代反应，得到芳胺离子化合物；所述的亲核取代反应的反应温度为100～300℃；
所述的离子化合物A的阴离子如式I所示
所述的芳胺离子化合物中的阴离子如式II所示
X为羟基或卤素；
m为0、1、2、3或4；
R独立地为C1～C10的烷基、羟基、氰基、卤素、硝基、乙酰基或羧基；
R1和R2独立地为氢、甲基或乙基；
所述的离子化合物A中阳离子为无机阳离子；
当R1和R2为氢时，所述的氮源Y为铵源和/或NH3；当R1和R2不同时为氢时，所述的氮源Y为
2.根据权利要求1所述的芳胺离子化合物的合成方法，其特征在于，所述的铵源选自氨水、NH4Cl、NH4Ac和(NH4)2SO4中的一种或多种，例如氨水和/或NH4Cl，还例如氨水和NH4Cl；
和/或，所述的亲核取代反应的反应压力为900～1200psi，例如950～1050psi或900～1000psi；
和/或，所述的
为二甲胺、二乙胺、N-甲基乙胺或NH3，例如NH3；
和/或，所述的离子化合物A与水的质量体积比为1：(1～30)g/mL，例如1：(1～15)g/mL，还例如1：(5～10)g/mL；
和/或，所述的离子化合物A与所述的氮源Y的摩尔比为1：(3～33)，例如1：(3～18)，又例如1：6.68或1：16.3；
和/或，所述的亲核取代反应的反应温度为200～300℃，例如220～285℃，又例如220～230℃或275～285℃；
和/或，所述的亲核取代反应在连续流动反应器中的反应时间为50～90min，例如60min或61min；
和/或，所述的亲核取代反应的反应液在连续流动反应器中的流量为0.3～1.0mL/min，又例如0.5～0.8mL/min，再例如0.70mL/min或0.65mL/min；
和/或，所述的离子化合物A中阳离子为NH4 +、碱金属阳离子或碱土金属阳离子，还例如NH4 +或碱金属阳离子；较佳地，当所述的离子化合物A中阳离子为碱金属阳离子时，所述的碱金属阳离子为Na+、K+或Li+；或，当所述的离子化合物A中阳离子为碱土金属阳离子时，所述的碱土金属阳离子为Mg2+或Ca2+；
和/或，所述的芳胺离子化合物中阳离子与所述的离子化合物A中阳离子相同；
和/或，当所述的R为C1～C10的烷基时，所述C1～C10的烷基为C1～C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基；
和/或，当R为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如溴和/或氟；
和/或，当X为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
和/或，所述的m为1或2；
和/或，所述的X位于羧酸根的邻位或间位；较佳地，当X为羟基时，X位于羧酸根的间位，或当X为卤素时，X位于羧酸根的邻位；
和/或，所述的R独立地位于羧酸根的间位和对位；较佳地，当R为羟基时，R位于羧酸根的间位，或当R为卤素时，R位于羧酸根的间位或对位；
和/或，所述的R1和R2为氢；
和/或，所述的连续流动反应器的管道内径为1/8英寸；
和/或，所述的连续流动反应器的管道壁厚为0.028毫米；
和/或，所述的连续流动反应器的管道长为16.4米；
和/或，所述的连续流动反应器的管道的材料为哈氏材质；
和/或，所述的连续流动反应器用HC276接头连接哈氏管道；
和/或，所述的亲核取代反应的后处理为下述步骤：(a)将反应液与水、氢氧化钠水溶液混合，加热，浓缩，得处理液；(b)将步骤(a)的处理液与盐酸混合，析晶，过滤，得滤饼；(c)将滤饼用水打浆，过滤即可。
3.根据权利要求2所述的芳胺离子化合物的合成方法，其特征在于，当所述的铵源包含氨水时，所述的氨水为浓度为25％的氨水；
和/或，当所述的铵源为氨水和NH4Cl时，所述的氨水和NH4Cl的摩尔比为2.68：4；
和/或，当所述的铵源为氨水时，所述的氨水和所述的离子化合物A的摩尔比为16.3：1；
和/或，X为氟或羟基；
和/或，所述的R独立地为羟基或卤素；
和/或，所述的离子化合物A中阳离子为NH4 +或Na+；
和/或，所述的亲核取代反应的后处理为下述步骤：所得反应液，水(6X),30％NaOH(4.5X)加到反应釜中，调温到85-95℃，搅拌12-13h，在45-65℃浓缩到4.0-4.5V；加35％盐酸(7.5X)，调温到95-105℃,搅拌15-18h；缓慢调温到0-10℃，搅拌1-3h；过滤，滤饼和水(7.5X)被加到釜中，调温到10-20℃，搅拌1-2h；再用10％NaOH水溶液调pH＝3.5±0.1，搅拌2-8h；过滤得到产物；或者，所得反应液，35％NaOH水溶液(1X)加到釜中，调温10-30℃，搅拌0.5-2h，调温60-70℃，搅拌12-13h，调温0-20℃，用50％H2SO4调pH＝4.5-5.5，搅拌2-6h，过滤，滤饼用水(2.5X)洗，滤饼和THF(5.5X)加到釜中，调温10-25℃，搅拌1-2h，加水(23X)，搅拌12-24h，过滤，滤饼用水(2X)洗；滤饼在40-45℃干燥12-24h；过滤得到产物。
4.根据权利要求1所述的芳胺离子化合物的合成方法，其特征在于，X为氟或羟基；m为1或2；R独立地为C1～C4的烷基、羟基、氰基、卤素、硝基、乙酰基或羧基；
较佳地，所述的如式I所示的离子化合物A的阴离子为如下任一结构：
更佳地，所述的离子化合物A为如下任一结构：
5.根据权利要求1～4中任一项所述的芳胺离子化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法采用以下反应系统进行，所述的反应系统包括：依次连接的原料罐、计量泵、反应段控温区、反应抑制段控温区、取样阀和产品收集罐；所述的反应段控温区中设置有连续流动反应器；所述反应抑制段控温区设置有反应抑制段管路；反应抑制段控温区和取样阀之间设置有背压调节阀。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的芳胺离子化合物的合成方法，其特征在于，其还包括：在水中，将如式B所示的酸与碱进行反应，得到所述的离子化合物A；
7.根据权利要求6所述的芳胺离子化合物的合成方法，其特征在于，所述的碱选自NaOH、NaHCO3、KOH和KHCO3中的一种或多种，例如NaOH和/或NaHCO3；
和/或，所述的如式B所示的酸与水的质量体积比为1：(1～30)g/mL，例如1：(1～15)g/mL，又例如1：(5～10)g/mL；还例如1：5(g/mL)或1：10(g/mL)；
和/或，所述的如式B所示的酸与碱的摩尔比为1：(1.02～1.2)。
8.根据权利要求6或7所述的芳胺离子化合物的合成方法，其特征在于，将如式B所示的化合物、水和碱加到原料罐中，在15～50℃下搅拌5～120min，再将氮源Y加入到原料罐中，在20～25℃下搅拌5～120min，过滤反应液，滤液以0.3～1.0mL/min流量通过计量泵进入反应段控温区的连续流动反应器，连续流动反应器的压力为900～1200psi，温度为200～300℃，反应液在连续流动反应器中反应50～90min，流入反应抑制段控温区的反应抑制段管路，反应抑制段管路温度为0-50℃。
9.一种芳胺化合物的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)按照权利要求1～8中任一项所述的芳胺离子化合物的合成方法制备得到芳胺离子化合物；
(2)将步骤(1)得到的芳胺离子化合物进行酸化反应得到如式C所示的芳胺化合物；
10.一种反应系统，其特征在于，所述的反应系统包括：依次连接的原料罐、计量泵、反应段控温区、反应抑制段控温区、取样阀和产品收集罐；所述的反应段控温区中设置有连续流动反应器；所述反应抑制段控温区设置有反应抑制段管路；反应抑制段控温区和取样阀之间设置有背压调节阀；所述反应系统应用于权利要求1～8中任一项所述的芳胺离子化合物的合成方法；
较佳地，所述的反应系统还包括：氮源Y溶液罐13。
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