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CN113940931B - 岩大戟内酯b在制备预防和治疗慢性肾脏病药物中的应用 - Google Patents

岩大戟内酯b在制备预防和治疗慢性肾脏病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种岩大戟内酯B在制备预防和治疗慢性肾脏病药物中的应用，岩大戟内酯B可通过抑制TGF‑β/Smads通路激活，抑制上皮‑间质转分化发生，从而发挥肾脏保护作用，可以用作梗阻性肾病和肾纤维化为主要病理特征的各种慢性肾脏病药物在临床上使用。

Description

岩大戟内酯B在制备预防和治疗慢性肾脏病药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种岩大戟内酯B在制备预防和治疗慢性肾脏病药物中的应用。
背景技术
目前世界上有超过10％的人患有慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease,CKD)，并且患病人数呈逐年上升趋势。随着近年来CKD患病率的快速增长，寻找更加安全有效的CKD药物尤为迫切。
岩大戟内酯B(Jolkinolide B)是从大戟科植物狼毒大戟(Euphorbiafischeriana)根部分离提取的松香烷型二萜类化合物，其结构式如下：
Figure BDA0003203911770000011
研究报道Jolkinolide B通过线粒体释放细胞色素C诱导MDA-MB-231乳腺癌细胞表达Caspase-3蛋白在癌症中具有治疗应用(Oncol.Rep.2012,27:1976-1980.)。Jolkinolide B通过内质网应激-Ca2+-线粒体信号通路诱导结肠癌细胞凋亡发挥抗结肠癌作用(Oncotarget.2017,8(53):91223-91237.)。Jolkinolide B还可通过抑制Akt/mTOR通路，下调HK2的表达，抑制糖酵解，从而对非小细胞肺癌产生抗癌作用(J.CellBiochem.2018,119(6):4967-4974.)。
目前有关岩大戟内酯类化合物的已公开发明专利可见药物用途。中国专利CN108272807A公开了岩大戟内酯A在制备抗骨质疏松的药物的应用；中国专利CN107998124A公开了岩大戟内酯B衍生物在治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用；中国专利CN108272806B公开了岩大戟内酯B和衍生物用作miR-21激活剂和骨髓间充质干细胞成骨分化促进剂的用途；中国专利CN112370447A公开了17-羟基岩大戟内酯B在制备抗抑郁药物中的用途；
但至今未见岩大戟内酯B在预防和治疗慢性肾脏病的任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种岩大戟内酯B在制备预防和治疗慢性肾脏病药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明提供的岩大戟内酯B在制备预防和治疗慢性肾脏病药物中的应用。
在上述应用中，所述岩大戟内酯B的化学结构如下：
Figure BDA0003203911770000021
通过一系列实验发现岩大戟内酯B表现出良好的抗慢性肾脏病活性。
以及本申请还公开了一种药物组合物，其含有有效剂量的上述所述岩大戟内酯B，以及一种或多种药学上可接受的增效剂、赋形剂。
优选地，所述增效剂选自血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(如吡非尼酮等)、中药及天然药物中的一种或几种。
优选地，所述赋形剂选自适用于口服制剂的如下药用赋形剂：填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体中的一种或几种；或选自适用于注射剂的如下药用赋形剂：溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂中的一种或几种。
进一步地，所述药物组合物的剂型为普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或微粒给药系统。
进一步地，所述药物组合物的剂型为口服及肠胃外给药形式的剂型；用于口服的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆或滴丸；用于肠胃外给药途径的剂型为水针剂、冻干粉针剂和输液剂。
优选地，所述口服制剂的药用填充剂选自水溶性填充剂和水不溶性填充剂。
优选地，所述粘合剂选自蒸馏水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、5％-20％的明胶溶液、3％-5％的聚乙烯吡咯烷酮溶液中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸镁中的任一种；崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
优选地，所述注射剂的药用溶剂选自注射用水和非水溶剂；所述非水溶剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇类、甘油、注射用大豆油；
优选地，所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C、谷胱甘肽中的一种或多种；助溶剂选自甘油、酒石酸、吐温80、聚乙二醇类、盐酸半胱氨酸中的一种或多种；吸附剂选自针用活性炭、交联聚维酮、分子筛中的任一种；渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、磷酸盐、枸橼酸盐中的任一种；pH调节剂选自柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠中的任一种；抑菌剂选自苯酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇、尼泊金类中的任意一种或多种。
本发明所述药物组合物可用于预防或治疗梗阻性肾病及肾纤维化为主要病理特征的慢性肾脏疾病。
优选地，所述岩大戟内酯B剂量为1-100mg/kg/日。
优选地，所述岩大戟内酯B剂量为1-30mg/kg/日。
更为优选地，所述岩大戟内酯B剂量为10-30mg/kg/日。
采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明已对岩大戟内酯B发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。
(2)本发明的岩大戟内酯B安全无毒，药理作用强，预示着良好的药用前景。
(3)本发明的产品原料来源于天然植物、价廉易得，制备工艺简单，并可做成口服剂型和注射剂型，使用方便。
(4)本发明的产品配制成的药物通过抑制TGF-β/Smads通路激活，抑制上皮-间质转分化发生，显著减轻肾纤维化，从而发挥肾脏保护作用。
附图说明
图1为岩大戟内酯B肾脏保护作用效果比较图；(其中，A-肾脏大体外观；B-肾脏H&E染色大体；C-肾皮质H&E染色；D-肾皮质Masson染色；E-肾小管损伤评分；F-肾小管间质胶原沉积面积(％))
图2为岩大戟内酯B对小鼠肾纤维化改善作用效果比较图；(其中，A-FN和ColⅠ免疫组化染色；B-FN和ColⅠ免疫组化平均光密度统计)
图3为岩大戟内酯B对UUO小鼠肾脏TGF-β/Smads信号通路的影响比较图，(其中，A-TGF-β1mRNA表达；TGF-β1蛋白表达；C-TGF-β1和p-Smad2/3免疫组化；TGF-β1和p-Smad2/3平均光密度)
图4为岩大戟内酯B对上皮-间质转分化的影响效果比较图(其中，A-Vimentin和E-cadherin免疫组化染色；B-Vimentin和E-cadherin免疫组化平均光密度统计)。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合具体的实施方式对本发明做进一步的解释说明。
实施例1
本实施例公开一种以岩大戟内酯B为原料药的片剂，其组份如下：
Figure BDA0003203911770000051
取岩大戟内酯B与羟丙基甲基纤维素、滑石粉、乳糖、硬脂酸镁混匀后，加入无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例2
本实施例公开一种以岩大戟内酯B为原料药的胶囊剂，其组分如下：
Figure BDA0003203911770000061
取岩大戟内酯B与淀粉、糊精、羟丙基纤维素混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊。
实施例3
本实施例公开一种以岩大戟内酯B为原料药的颗粒剂，其组份如下：
Figure BDA0003203911770000062
取岩大戟内酯B与蔗糖、淀粉、滑石粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装袋。
实施例4
本实施例公开一种以岩大戟内酯B为原料药的口服液，其组份如下：
Figure BDA0003203911770000063
Figure BDA0003203911770000071
上述组分混匀后，采用口服液常规制备方法，分装即可。
实施例5
本实施例公开一种以岩大戟内酯B为原料药的糖浆剂，其组份如下：
Figure BDA0003203911770000072
上述组分混匀后，采用糖浆剂常规制备方法，分装即可。
实施例6
本实施例公开一种以岩大戟内酯B为原料药的滴丸剂，其组份如下：
Figure BDA0003203911770000073
称取处方量的岩大戟内酯B加入适量无水乙醇，微热溶解后，加入处方量的聚乙二醇6000(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，继续静置于60℃水浴中保温30min，待气泡除尽后转入贮液筒内，在70-80℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，待冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸。
上述组分混匀后，采用滴丸剂常规制备方法，分装即可。
实施例7
本实施例公开一种以岩大戟内酯B为原料药的水针剂，其组份如下：
Figure BDA0003203911770000081
取岩大戟内酯B 30.0g，加入500mL注射用水，加热至60℃溶解，得到岩大戟内酯B溶液；冷却至室温，加入聚乙二醇60 100.0g，谷胱甘肽20.0g，柠檬酸钠适量，搅拌溶解；向溶液中加入总体积0.01％的针用活性炭，搅拌吸附14min，过滤脱炭；加注射用水至1000mL，灌封，灭菌得成品。
实施例8
本实施例公开一种以岩大戟内酯B为原料药的冻干粉针剂，其组份如下：
Figure BDA0003203911770000082
取处方量的岩大戟内酯B、吐温80分别溶于适量热注射用水中，再将吐温80溶液缓缓加入岩大戟内酯B溶液中，不断搅拌，使岩大戟内酯B全部溶解，加入甘露醇，用磷酸氢二钠调节pH为3.5～5.0，无菌注射用水加至1000mL，用0.22μm滤膜过滤，此滤液立即按10mL/支分装于经过灭菌的管制西林瓶中，置冻干机中，冻结约30h，压盖已经灭菌的丁基胶塞，轧铝盖，检查，包装即得。
实施例9
本实施例公开一种以岩大戟内酯B为原料药的输液剂，其组份如下：
Figure BDA0003203911770000091
取岩大戟内酯B 30.0g，加入500mL注射用水，加热至60℃溶解，得到岩大戟内酯B溶液；冷却至室温，加入盐酸半胱氨酸20.0g，维生素C 40.0g，磷酸缓冲液适量；搅拌溶解；向溶液中加入总体积0.01％的针用活性炭，搅拌吸附14min，过滤脱炭；加注射用水至1000mL，灌封，灭菌得成品。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用岩大戟内酯B抗慢性肾脏病的药理实验及结果来说明其在制药领域中的新应用。
步骤一、小鼠肾纤维化模型制备：
采用单侧输尿管结扎(UUO)制备小鼠肾纤维化模型。用1％戊巴比妥钠(0.1mL/10g)腹腔注射麻醉小鼠，以侧卧位或俯卧位固定小鼠，用拇指摸到肾脏的位置，消毒备皮，完成后用平镊夹起皮肤，沿肾脏正下方剪1cm左右纵切伤口，夹取皮下肌肉及脂肪，剪1cm左右纵行伤口。沿肾脏下方找到并分离输尿管，从输尿管下面穿过并打结，第一处打结部位为靠近肾脏2mm处，第二处打结部位为靠近第一个结3mm处，打结完成后剪断输尿管，缝合伤口。假手术组小鼠仅暴露输尿管，其余操作与模型组相同。
步骤二、分组及给药：
健康雄性C57BL/6小鼠随机分为6组，分别为：
假手术组(Sham)：5％CMC-Na按0.1mL/10g灌胃给药30min，进行假手术处理，后每日给药一次，连续给药10天。
模型组(UUO)：5％CMC-Na按0.1mL/10g灌胃给药30min，单侧输尿管结扎复制小鼠肾纤维化模型，后每日给药一次，连续给药10天。
岩大戟内酯B 3mg/kg组：岩大戟内酯B3mg/kg按0.1mL/10g灌胃给药30min，单侧输尿管结扎复制小鼠肾纤维化模型，后每日给药一次，连续给药10天。
岩大戟内酯B10mg/kg组：岩大戟内酯B10mg/kg按0.1mL/10g灌胃给药30min，单侧输尿管结扎复制小鼠肾纤维化模型，后每日给药一次，连续给药10天。
岩大戟内酯B 30mg/kg组：岩大戟内酯B 30mg/kg按0.1mL/10g灌胃给药30min，单侧输尿管结扎复制小鼠肾纤维化模型，后每日给药一次，连续给药10天。
岩大戟内酯B 100mg/kg组：岩大戟内酯B 100mg/kg按0.1mL/10g灌胃给药30min，单侧输尿管结扎复制小鼠肾纤维化模型，后每日给药一次，连续给药10天。
步骤三、结果及分析：
实验结束后各组动物麻醉取材，取结扎侧肾组织，分为两部分，一部分置于冻存管中放入液氮冷冻，另一部分置于4％多聚甲醛溶液中固定。固定后组织脱水包埋切片，进行H&E及Masson染色观察病理组织学改变，免疫组织化学染色分析TGF-β1、p-Smad2/3、FN、ColI、E-Cadherin及vimentin表达变化，采用软件Image Pro Plus进行半定量分析。冷冻肾组织组织提取蛋白，蛋白免疫印迹法(Westernblot)检测小鼠肾脏FN、ColⅠ、TGF-β1蛋白水平，用软件Image J对蛋白条带进行灰度分析，记录灰度值，进行半定量比较分析，以目的基因条带与内参GAPDH的比值表示蛋白的表达水平。数据以平均值±标准误(Mean±S.E.M.,Standard Error of Mean)的形式表示，实验结果采用GraphPad Prism 6.0软件进行分析，多组比较采用one-way ANOVA单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验进行统计学比较，P<0.05认为具有统计学意义。
实验结果表明：UUO小鼠肾脏发生病理改变，肾小管扩张、间质胶原沉积，肾脏纤维化；岩大戟内酯B给药组能够显著减轻小鼠肾脏病理损伤，减少胶原沉积，改善肾脏纤维化。UUO小鼠肾脏TGF-β/Smads通路激活、上皮-间充质转分化；岩大戟内酯B给药组显著抑制TGF-β/Smads通路，改善上皮-间充质转分化。
图1为岩大戟内酯B对UUO小鼠肾脏形态学和组织病理的影响。H&E染色大体形态学结果显示模型组小鼠肾脏肾皮质变薄，肾盂扩张严重，岩大戟内酯B给药组能够减轻肾盂扩张程度，增加模型小鼠肾皮质厚度；H&E染色结果显示模型组肾小管结构排列紊乱，出现明显扩张及萎缩，岩大戟内酯B(3，10，30和100mg/kg)均能改善肾小管损伤，减轻肾小管的扩张及萎缩程度(***P<0.001)；MASSON染色结果显示，模型组小鼠肾脏肾小管间质胶原纤维沉积较假手术组明显增加，岩大戟内酯B(3，10，30和100mg/kg)均能够减少UUO小鼠肾小管间质胶原纤维的沉积(***P<0.001)。
由图1的结果综合还可以看出岩大戟内酯B各剂量对小鼠肾脏形态学和组织病理的影响尤以岩大戟内酯B10-30mg/kg效果显著。相对于岩大戟内酯B1-9mg/kg剂量区间，岩大戟内酯B10-30mg/kg对小鼠肾脏形态学和组织病理的治疗效果至少提高了30％以上，如岩大戟内酯B 10mg/kg对小鼠肾小管间质胶原沉积面积比岩大戟内酯B 3mg/kg降低了2倍以上等。相对于岩大戟内酯B31-100mg/kg的剂量区间，岩大戟内酯B10-30mg/kg对小鼠肾脏形态学和组织病理的治疗效果提高了20％以上，如岩大戟内酯B 30mg/kg对小鼠肾小管间质胶原沉积面积比岩大戟内酯B 100mg/kg降低了约20％等。
图2为岩大戟内酯B对UUO小鼠肾脏纤维化的影响。免疫组化结果显示，模型组与假手术组比肾小管间质FN和ColⅠ表达水平明显升高(##P<0.01)，与模型组相比，岩大戟内酯B30mg/kg组FN和ColⅠ蛋白表达显著降低(*P<0.05)。
图3为岩大戟内酯B对UUO小鼠肾脏TGF-β信号通路的影响。与假手术组比，模型组大鼠肾组织TGF-β1mRNA及蛋白表达显著升高(###P<0.01)，下游信号分子p-Smad2/3蛋白表达明显上调(##P<0.01)；与模型组相比，岩大戟内酯B 30mg/kg组肾组织TGF-β1mRNA水平显著下调(**P<0.01)；岩大戟内酯B 30mg/kg组与10mg/kg组TGF-β1、p-Smad2/3蛋白表达水平也明显下调(*P<0.05,***P<0.001)。
图4为岩大戟内酯B对UUO小鼠肾脏上皮-间充质转分化的影响。免疫组化结果显示，模型组小鼠与假手术组比肾组织E-cadherin表达显著降低(##P<0.01)，Vimentin蛋白表达水平明显升高(##P<0.01)，表明UUO模型小鼠发生了明显的上皮-间充质转分化；与模型组相比，岩大戟内酯B 30mg/kg组Vimentin蛋白表达水平显著下调(***P<0.001)，同时E-cadherin蛋白表达水平显著升高(*P<0.05)，岩大戟内酯B10mg/kg组UUO模型小鼠肾间质Vimentin蛋白表达水平显著下调(***P<0.001)，同时E-cadherin蛋白表达水平略有升高，但差异无统计学意义。
上述实验结果表明，岩大戟内酯B主要通过抑制TGF-β/Smads信号通路激活,减轻上皮-间充质转分化，改善UUO小鼠肾脏纤维化，从而发挥治疗慢性肾脏病作用。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (1)

1.岩大戟内酯B在制备预防和治疗慢性肾脏病药物中的应用,其特征在于，所述岩大戟内酯B是在制备预防和治疗慢性肾脏病药物中的唯一药效成分，且治疗慢性肾脏病的主要机制为抑制TGF-β/Smads通路激活，延缓或阻断上皮-间质转分化发生。
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