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CN113939306A - 用于治疗涉及生物膜的细菌感染的阿法比星 - Google Patents

用于治疗涉及生物膜的细菌感染的阿法比星 Download PDF

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CN113939306A CN202080042971.6A CN202080042971A CN113939306A CN 113939306 A CN113939306 A CN 113939306A CN 202080042971 A CN202080042971 A CN 202080042971A CN 113939306 A CN113939306 A CN 113939306A
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Abstract

本发明涉及阿法比星在治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的应用，其中所述方法包括将阿法比星与选自脂肽、糖肽和林可酰胺的至少一种其它试剂如达托霉素和/或万古霉素组合施用于患者。

Description

用于治疗涉及生物膜的细菌感染的阿法比星
技术领域
本发明涉及细菌感染的治疗。更具体地，本发明提供了用于治疗细菌感染的手段和方法，其中所述细菌被组织在生物膜中且优选含有葡萄球菌属细菌或由其组成的生物膜。为了实现所需的治疗效果，本发明依赖于阿法比星和选自由脂肽、糖肽和林可酰胺或其组合组成的组的至少一种其它试剂的组合。
背景技术
细菌可能以分离的形式(有时也称为浮游状态)在人体内存活。然而，细菌也可能形成生物膜，即细胞簇群落通常附着在固体的天然或异物表面上，例如牙科材料、医疗植入物(例如假体关节)等等。生物膜内有一定的组织程度，包括形成水通道作为递送营养物和去除代谢废物的循环系统。此外，细菌包埋在细胞外基质中，细胞外基质通常由多糖、蛋白质、磷壁酸、脂质和细胞外DNA组成。
人类免疫系统通常无法成功根除此类生物膜介导的感染，而且众所周知，涉及生物膜的细菌感染难以治疗，大多数可有效治疗浮游状态的细菌的抗生素药物针对生物膜介导的同一细菌的感染显示无效。这被认为是由生物膜包埋的细菌的不同防御机制的组合引起的，例如：
·细胞外基质阻止或阻碍药物进入细菌；
·组织在生物膜中的至少一些细菌被认为处于缓慢生长或非生长状态，其中很少或没有细胞外物质进入细胞；
·生物膜被认为包含具有不同抗性水平的不同细菌亚群；这提高了生物膜的至少一些亚群在抗生素药物攻击下存活的机会；
·生物膜内的细胞还可能依赖其他防御机制，例如某些基因的过度表达和对有害环境条件的应激反应。这些其他防御机制也可能在生物膜的不同亚群中有所不同。
因此，目前对于生物膜介导的细菌感染只有非常有限的治疗选择。当前抗生物膜治疗的护理标准依赖于利福平作为基石。然而，利福平的使用受到其毒性和患者不耐受的阻碍。此外，利福平单药治疗经常导致细菌耐药性的产生，这使得治疗无效，并使患者无法获得次佳治疗选择或没有治疗选择。此外，治疗由利福平抗性葡萄球菌引起的感染还涉及将外科手术转变为更复杂冗长的方案。
葡萄球菌的利福平抗性率因患者人群和国家而异。根据欧洲抗微生物药敏试验委员会2016年的数据，比率为0.5％至17％。然而，至少在一些国家，包括白俄罗斯、黑山、塞尔维亚和土耳其，侵袭性金黄色葡萄球菌临床分离株的利福平抗性水平已达到14％至24％。此外，利福平不耐受和毒性以及抗性可占所有急性葡萄球菌假体关节感染的25％，而从医疗植入物感染(更具体地，假体关节感染)中分离出的表皮葡萄球菌中，对利福平的抗性可高达39％。
凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)，尤其是表皮葡萄球菌(人类上皮表面最常见的共生体)已成为重要的机会性病原体。目前，表皮葡萄球菌是导管相关血流感染和早发性新生儿败血症的主要病原体。它也是生物医学装置相关感染的常见原因。这些感染的治疗挑战正越来越多地被认识到，因为绝大多数医院内表皮葡萄球菌感染可表现为多重耐药性(例如对β-内酰胺、氟喹诺酮和利福平的抗性)，并且由于其生物膜形成而在本质上可能是慢性的。
为了降低诱导利福平抗性的风险，尤其是在与医疗植入物相关的生物膜介导感染的情况下，护理治疗标准依赖于涉及利福平和第二抗生素药物的药物组合。第二抗生素药物通常选自萘夫西林、苯唑西林、头孢唑啉、万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、环丙沙星、左氧氟沙星、复方新诺明、米诺环素、强力霉素、口服第一代头孢菌素如头孢氨苄或者抗葡萄球菌青霉素如双氯西林、克林霉素、替考拉宁或梭链孢酸。然而，由于利福平和这些第二抗生素与特定的毒性相关，目前使用的利福平联合治疗会导致累积性不良事件。
此外，不建议在围手术期(手术前、手术中或手术后)、伤口仍然湿润或引流管尚未移除时以及计划进行另一次手术时使用利福平。这是由于存在诱导共生细菌(包括存在于皮肤上的葡萄球菌)对利福平产生抗性的风险。由于靠近开放的伤口和引流管，这些耐利福平的葡萄球菌会导致医疗植入物的重复感染。推迟使用利福平以尽量减少这种风险，这可能意味着最初的患者治疗效果不佳。
鉴于上文所概述的利福平越来越多的局限性，迫切需要提供不依赖利福平的生物膜介导的感染的替代治疗。因此，本发明的一个目的是提供用于治疗生物膜介导的细菌感染、尤其是涉及葡萄球菌属细菌的生物膜介导的感染的此类手段和方法，其不依赖于利福平作为药物。
本发明的另一个目的是提供治疗生物膜感染、优选涉及葡萄球菌属细菌的生物膜感染的手段和方法，其对于涉及早期(24小时)生物膜的的感染显示出≥20％、≥25％、≥30％、≥35％或≥40％的治愈率，且对于涉及晚期(72小时)生物膜的治愈率≥5％、≥10％或≥15％。确定任何手段或方法的治愈率完全在本领域技术人员的职权范围内。特别地，可以使用本文包括的实施例中描述的一种或多种模型和技术来确定治愈率。
本发明的另一个目的是提供用于治疗生物膜感染、优选涉及葡萄球菌属细菌的生物膜感染的手段和方法，其可用于具有湿伤口、插入的引流管或计划手术(例如围手术期)的患者。
本发明的另一目的是提供治疗生物膜感染、优选涉及葡萄球菌属细菌的生物膜感染的手段和方法，其可用于基于利福平的治疗由于包括但不限于抗性或患者不耐受等原因而不可行的情况。
在下文提供的详细描述中，本发明的其它目的将变得明显。
发明内容
本发明通过提供用于治疗生物膜介导的细菌感染和优选涉及葡萄球菌属(staphylococcus)细菌的生物膜感染的联合治疗来实现上述目的，其依赖于阿法比星和选自由脂肽、糖肽和林可酰胺(lincosamide)组成的组的至少一种其它抗生素试剂的组合作为必需的活性药物成分。所述至少一种其它试剂优选为选自由达托霉素(Daptomycin)、万古霉素(Vancomycin)、表面活性素、A54145、安福霉素、弗留米星(Friulimicin)、拉斯帕托霉素(laspartomycin)、WAP-8294A2、片野菌素、普鲁巴星A3、奥利万星、特拉万星、替考拉宁、达巴万星、雷莫拉宁、甘露肽霉素(Mannopeptimycin)、克林霉素、林可霉素和吡利霉素组成的组中的至少一种试剂，更优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素。还可以使用阿法比星与这些抗生素中的两种或更多种的组合。例如，可以使用三种抗生素阿法比星、达托霉素和万古霉素的组合，或阿法比星、达托霉素和克林霉素的组合，或阿法比星、万古霉素和克林霉素的组合。为简单起见，下面的描述将本发明的这些实施方式统称为“阿法比星与至少一种其他试剂的组合”等。因此，本发明特别涉及阿法比星与达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素(反之亦然)组合使用以治疗生物膜介导的感染，优选含有葡萄球菌的生物膜介导的感染。更具体地，本发明涉及以下实施方式：
1.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的阿法比星(Afabicin)，其中，所述方法包括将阿法比星与选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组的至少一种其它试剂组合施用于患者，其中所述脂肽优选为达托霉素(Daptomycin)，所述糖肽优选为万古霉素(Vancomycin)，且所述林可酰胺优选为克林霉素(Clindamycin)。
2.如条目1所述应用的阿法比星，其中，所述生物膜包含葡萄球菌属(staphylococcus)细菌或由葡萄球菌属细菌组成。
3.如条目1或2所述应用的阿法比星，其中，所述葡萄球菌属细菌选自由以下组成的组：
·金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，包括社区获得性金黄色葡萄球菌和医院获得性金黄色葡萄球菌，
·凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)，例如表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、模仿葡萄球菌(Staphylococcus simulans)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，其中所述CoNS优选为表皮葡萄球菌，
·甲氧西林易感性葡萄球菌或甲氧西林抗性葡萄球菌，其中所述葡萄球菌优选为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，
·金黄色葡萄球菌菌株或CoNS菌株，其中所述菌株对于一种或多种抗生素具有抗性，并且其中所述抗生素优选选自β-内酰胺、头孢菌素、糖肽如万古霉素、利奈唑胺、林可酰胺如克林霉素、利福平、脂肽如达托霉素、氟喹诺酮、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、磷霉素、梭链孢酸、替加环素、四环素和达巴万星(Dalbavancin)，并且其中所述CoNS菌株优选为表皮葡萄球菌，
·多重耐药性葡萄球菌菌株，其中所述多重耐药性葡萄球菌菌株优选选自由多重耐药性金黄色葡萄球菌菌株和多重耐药性CoNS菌株组成的组，并且其中所述多重耐药性CoNS菌株优选为表皮葡萄球菌，
其中，所述葡萄球菌属细菌优选为金黄色葡萄球菌和/或CoNS，其中所述CoNS优选为表皮葡萄球菌。
4.如项目1至3中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染与开放伤口和/或湿伤口和/或设有引流的伤口相关，并且优选地其中所述细菌感染与开放伤口相关。
5.如项目1至4中任一项所述应用的阿法比星，其中，阿法比星与所述至少一种其它试剂在围手术期(perioperative period)期间组合施用，并优选在手术前和/或手术后施用。
6.如项目1至5中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染涉及含有对利福平具有抗性的葡萄球菌属细菌的生物膜。
7.如项目1至6中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染涉及含有甲氧西林抗性葡萄球菌的生物膜，并且优选地其中所述葡萄球菌是金黄色葡萄球菌或CoNS，其中所述CoNS优选为表皮葡萄球菌。
8.如项目1至7中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染选自由以下组成的组：
ο医疗植入物相关感染，
ο骨髓炎，
ο囊性纤维化患者的感染，
ο胸膜肺感染如肺炎，优选其中胸膜肺感染是慢性的，并且更优选其中胸膜肺感染是阻塞性肺病，
ο心内膜炎，优选其中心内膜炎是自体瓣膜心内膜炎，
ο伤口感染，优选其中所述伤口感染是慢性的，
ο乳腺炎，
ο鼻窦炎，优选地其中所述鼻窦炎是慢性的，
ο中耳炎，优选地，其中所述中耳炎是慢性的，
ο尿路感染，
ο扁桃体炎，优选地其中所述扁桃体炎是慢性的，
ο喉炎，优选地其中所述喉炎是慢性的，
ο与肾结石相关的感染
ο胆道感染，
ο需氧性阴道炎，
ο脓毒性血栓性静脉炎，
ο与细胞内生物膜相关的感染，例如在库普弗细胞或扁桃体细胞中，以及
ο使患者易受感染的金黄色葡萄球菌定殖。
9.如项目1至8中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染是医疗植入物相关感染，并且其中所述医疗植入物是永久留置装置并且优选为假体关节。
10.如项目1至9中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染是医疗植入物相关感染，并且优选地选自导管相关感染、气管内插管相关感染、发音假体(voiceprostheses)相关感染、软组织填充物相关感染，其中所述软组织填充物可以是永久的或半永久的。
11.如项目1至10中任一项所述应用的阿法比星，其中，除将阿法比星与所述至少一种其它试剂组合施用以外，所述方法包括清创步骤。
12.如项目8、9、10或11所述应用的阿法比星，其中，除将阿法比星与所述至少一种其它试剂组合施用以外，所述方法包括置换所述医疗植入物的步骤。
13.如项目12所述应用的阿法比星，其中，将阿法比星与所述至少一种其它试剂组合施用的步骤在置换所述医疗植入物的步骤之前和/或之后进行，并且其中所述施用优选在置换所述医疗植入物的步骤之前和之后进行。
14.如项目1至13中任一项所述应用的阿法比星，其中，将阿法比星静脉内、口服、胃肠外和/或局部和/或透皮施用。
15.如项目1至14中任一项所述应用的阿法比星，其中，阿法比星在第一阶段静脉内施用并在第二阶段口服施用。
16.如项目1至15中任一项所述应用的阿法比星，其中，将所述至少一种其它试剂口服、胃肠外、透皮、静脉内和/或局部施用。
17.如项目12或13所述应用的阿法比星，其中，所述方法包括：移除所述医疗植入物的第一步骤，静脉内施用阿法比星与所述至少一种其它试剂的组合的第二步骤，引入新的医疗植入物的第三步骤，静脉内施用阿法比星与所述至少一种其它试剂的组合的第四步骤，和口服施用阿法比星与所述至少一种其它试剂的组合的第五步骤。
18.如项目1至17中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述至少一种其它试剂选自由达托霉素、万古霉素、表面活性素、A54145、安福霉素、弗留米星、拉斯帕托霉素、WAP-8294A2、片野菌素、普鲁巴星A3、奥利万星、特拉万星、替考拉宁、达巴万星、雷莫拉宁、甘露肽霉素、克林霉素、林可霉素和吡利霉素组成的组。
19.如项目18所述应用的阿法比星，其中，所述至少一种其它试剂是达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素。
20.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的达托霉素，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述方法如项目1至19中任一项所限定。
21.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的万古霉素，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述方法如项目1至19中任一项所限定。
22.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的克林霉素，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述方法如项目1至19中任一项所限定。
23.在有需要的患者中治疗涉及生物膜的细菌感染的方法，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述方法如项目1至19中任一项所限定。
24.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的药物组合物，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，所述药物组合物包含阿法比星和至少一种其它试剂，所述至少一种其它试剂选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组，优选选自由达托霉素、万古霉素、表面活性素、A54145、安福霉素、弗留米星、拉斯帕托霉素、WAP-8294A2、片野菌素、普鲁巴星A3、奥利万星、特拉万星、替考拉宁、达巴万星、雷莫拉宁、甘露肽霉素、克林霉素、林可霉素和吡利霉素组成的组的至少一种其它试剂，更优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素，并且其中所述方法如项目1至19中任一项所限定。
25.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的试剂盒，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述试剂盒含有阿法比星和至少一种其它试剂，所述至少一种其它试剂选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组，优选选自由达托霉素、万古霉素、表面活性素、A54145、安福霉素、弗留米星、拉斯帕托霉素、WAP-8294A2、片野菌素、普鲁巴星A3、奥利万星、特拉万星、替考拉宁、达巴万星、雷莫拉宁、甘露肽霉素、克林霉素、林可霉素和吡利霉素组成的组的至少一种其它试剂，更优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素，并且其中所述方法如项目1至19中任一项所限定。
在另一个更具体的方面，本发明涉及以下项目：
1.应用于治疗涉及含有葡萄球菌属细菌的生物膜的细菌感染的方法中的阿法比星，其中，所述方法包括将阿法比星与达托霉素和/或万古霉素组合施用于患者。
2.如条目1所述应用的阿法比星，其中，所述葡萄球菌属细菌选自由以下组成的组：
·金黄色葡萄球菌，包括社区获得性金黄色葡萄球菌和医院获得性金黄色葡萄球菌，
·凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)，例如表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、模仿葡萄球菌、人葡萄球菌，其中所述CoNS优选为表皮葡萄球菌，
·甲氧西林易感性葡萄球菌或甲氧西林抗性葡萄球菌，其中所述葡萄球菌优选为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，
·金黄色葡萄球菌菌株或CoNS菌株，其中所述菌株对于一种或多种抗生素具有抗性，并且其中所述抗生素优选选自β-内酰胺、头孢菌素、万古霉素、利奈唑胺、克林霉素、利福平、达托霉素、氟喹诺酮、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、磷霉素、梭链孢酸、替加环素、四环素和达巴万星，并且其中所述CoNS菌株优选为表皮葡萄球菌，
·多重耐药性葡萄球菌菌株，其中所述多重耐药性葡萄球菌菌株优选选自由多重耐药性金黄色葡萄球菌菌株和多重耐药性CoNS菌株组成的组，并且其中所述多重耐药性CoNS菌株优选为表皮葡萄球菌，
其中，所述葡萄球菌属细菌优选为金黄色葡萄球菌和/或CoNS，其中所述CoNS优选为表皮葡萄球菌。
3.如项目1或2所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染与开放伤口和/或湿伤口和/或设有引流的伤口相关，并且优选地其中所述细菌感染与开放伤口相关。
4.如项目1、2或3所述应用的阿法比星，其中，阿法比星与达托霉素和/或万古霉素在围手术期期间组合施用，并优选在手术前和/或手术后施用。
5.如项目1、2、3或4所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染涉及含有对利福平具有抗性的葡萄球菌属细菌的生物膜。
6.如项目1至5中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染与含有甲氧西林抗性葡萄球菌的生物膜相关，并且优选地其中所述葡萄球菌是金黄色葡萄球菌或CoNS，其中所述CoNS优选为表皮葡萄球菌。
7.如项目1至6中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染选自由以下组成的组：
ο医疗植入物相关感染，
ο骨髓炎，
ο囊性纤维化患者的感染，
ο胸膜肺感染如肺炎，优选其中胸膜肺感染是慢性的，并且更优选其中胸膜肺感染是阻塞性肺病，
ο心内膜炎，优选其中心内膜炎是自体瓣膜心内膜炎，
ο伤口感染，优选其中所述伤口感染是慢性的，
ο乳腺炎，
ο鼻窦炎，优选地其中所述鼻窦炎是慢性的，
ο中耳炎，优选地，其中所述中耳炎是慢性的，
ο尿路感染，
ο扁桃体炎，优选地其中所述扁桃体炎是慢性的，
ο喉炎，优选地其中所述喉炎是慢性的，
ο与肾结石相关的感染
ο胆道感染，
ο需氧性阴道炎，
ο脓毒性血栓性静脉炎，
ο与细胞内生物膜相关的感染，例如在库普弗细胞或扁桃体细胞中，以及
ο使患者易受感染的金黄色葡萄球菌定殖。
8.如项目1至7中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染是医疗植入物相关感染，并且其中所述医疗植入物是永久留置装置并且优选为假体关节。
9.如项目1至8中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染是医疗植入物相关感染，并且优选地选自导管相关感染、气管内插管相关感染、发音假体相关感染、软组织填充物相关感染，其中所述软组织填充物可以是永久的或半永久的。
10.如项目1至9中任一项所述应用的阿法比星，其中，除将阿法比星与达托霉素和/或万古霉素组合施用以外，所述方法包括清创步骤。
11.如项目7、8、9或10所述应用的阿法比星，其中，除将阿法比星与达托霉素和/或万古霉素施用以外，所述方法包括置换所述医疗植入物的步骤。
12.如项目11所述应用的阿法比星，其中，将阿法比星与达托霉素和/或万古霉素组合施用的步骤在置换所述医疗植入物的步骤之前和/或之后进行，并且其中所述施用优选在置换所述医疗植入物的步骤之前和之后进行。
13.如项目1至12中任一项所述应用的阿法比星，其中，将阿法比星静脉内、口服、胃肠外和/或局部和/或透皮施用。
14.如项目1至13中任一项所述应用的阿法比星，其中，阿法比星在第一阶段静脉内施用并在第二阶段口服施用。
15.如项目1至14中任一项所述应用的阿法比星，其中，将达托霉素和/或万古霉素静脉内和/或局部施用。
16.如项目11或12所述应用的阿法比星，其中，所述方法包括：移除所述医疗植入物的第一步骤，静脉内施用阿法比星与达托霉素和/或万古霉素的组合的第二步骤，引入新的医疗植入物的第三步骤，静脉内施用阿法比星与达托霉素和/或万古霉素的组合的第四步骤，和口服施用阿法比星与达托霉素和/或万古霉素的组合的第五步骤。
17.应用于治疗涉及含有葡萄球菌属细菌的生物膜的细菌感染的方法中的达托霉素，其中，所述方法如项目1至16中任一项所限定。
18.应用于治疗涉及含有葡萄球菌属细菌的生物膜的细菌感染的方法中的万古霉素，其中，所述方法如项目1至16中任一项所限定。
19.在有需要的患者中治疗涉及含有葡萄球菌属细菌的生物膜的细菌感染的方法，其中，所述方法如项目1至16中任一项所限定。
本发明的其它实施方式将从下文提供的本发明的详细描述中变得明显。
附图说明
图1是列出基于不同情境的针对医疗植入物感染、更具体地假体关节感染的治疗选择的示意图。
图2是列出基于不同情境的针对医疗植入物感染、更具体地假体关节感染的治疗选择的示意图。
图3显示了5.5天抗生素治疗对小鼠组织笼模型中的生物膜包埋细菌的影响。对来自感染后24小时(基线，治疗前)的感染的未处理对照动物和来自第9天的抗生素处理和载体处理的动物的外植组织笼进行超声处理后，通过培养基铺平板来确定粘附细菌分数。标示出治愈率。使用非参数Kruskal-Wallis检验和随后的Dunn多重比较检验对载体和治疗组的比较进行统计分析(**p<0.005)；ns＝不显著。
图4图示了11天抗生素治疗对小鼠组织笼模型中生物膜包埋细菌的影响。对来自感染后24小时(基线，治疗前)的感染的未处理对照动物和来自第14天的抗生素处理和载体处理的动物的外植组织笼进行超声处理后，通过培养基铺平板来确定粘附细菌分数。标示出治愈率。使用非参数Kruskal-Wallis检验和随后的Dunn多重比较检验对载体和治疗组的比较进行统计分析(**p<0.005)；ns＝不显著。
具体实施方式
5.1定义
提供以下定义以帮助读者。除非另有定义，本文中使用的所有技术术语、符号和其他科学或医学术语或名词旨在具有化学和医学领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文定义了具有普遍理解的含义的术语，并且本文中包含的此类定义不应被解释为代表与本领域通常理解的术语定义的实质性差异。在歧义的情况下，在与本发明相一致的程度上，应使用WO 2013/190384 A中包含的定义和信息作为辅助。作为信息的补充来源，使用化学、药学和医学词典，尤其是
Figure BDA0003404054720000111
“Lexikon Chemie”,Thieme Verlag 1999、Remington“The Science and Practice of Pharmacy”,Pharmaceutical Press,2012和“Stedman’s Medical Dictionary”,Wolters Kluwer,2006被用作进一步的补充信息来源，但仅限于它们与本文和WO 2013/190384 A中提供的信息一致的程度。除非另有说明，否则对互联网页面的援引应理解为对2019年6月14日版本的相应页面的援引。
除非上下文另有说明，否则术语“一个”或“一种”表征物质或成分，但不限制其数目/数量。例如，提及“粘合剂”应理解为对单一粘合剂或者两种或更多种粘合剂的组合的指代。如果不使用物品也同样适用。例如，“与生物膜相关的感染”可能与一个、两个或多个单独的生物膜菌落有关。
在一些实施方式中，术语“约”是指与所述值的±10％的偏差。当“约”一词在本文中用于指代数字时，应当理解，本发明的另一实施方式包括不受“约”一词的存在而修饰的该数字。
对患者“施用”药物(以及该短语的语法等价物)是指直接施用，可以是由医疗专业人员施用于患者或可以是自行施用，和/或间接施用，这可能是开具药物处方的行为。例如，指导患者自行施用或为患者提供药物的处方的医生是在对患者施用该药物。
在本发明的上下文中，术语“生物膜”用于指一个或多个物种的微生物细胞的结构化聚集体，所述生物细胞被包裹在自我产生的基质中并粘附到生物表面或非生物表面。在本发明的上下文中，术语“生物膜”还用于指如上文所定义的微生物细胞的结构化聚集体，但是其已经通过清创术和/或其他物理和/或手术方法从生物表面或非生物表面剥离。
术语“组合产品”可以指：(i')由两种或多种受管制成分组成的产品，这些成分通过物理、化学或其他方式组合或混合并作为单一实体生产；(ii')两个或多个单独的产品一同包装在一个单一的包装中或作为一个单元，由药物和装置产品、装置和生物产品、或生物和药物产品组成；(iii')单独包装的药物、装置或生物产品，根据其研究计划或拟议标签，其仅旨在与经批准的单独指定的药物、装置或生物产品一起使用，其中需要两者来实现预期用途、适应症或效果，并且在批准拟议产品后，批准的产品的标签需要进行更改，例如以反映预期用途、剂型、强度、施用途径的变化或剂量的显著变化；(iv')任何单独包装的研究药物、装置或生物产品，根据其拟议标签，其仅可与另一种单独指定的研究药物、装置或生物产品一起使用，其中需要两者来实现预期用途、适应症或效果。
如本文所用，“组合治疗”、“与……组合”或“与……结合”表示具有至少两种不同治疗方式(treatment modality)(即，化合物、成分、靶向剂或治疗剂)的同期、并行、同时、依次或间歇性的治疗。因此，该术语是指在向受试者施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。组合的方式可以以任何顺序施用。以医疗护理人员或根据监管机构规定的方式和给药方案将治疗活性形式共同地(例如，在相同或分开的组合物、制剂或单位剂型中同时地)或分开地(例如，根据分开的组合物、制剂或单位剂型的合适的给药方案在同一天或在不同天并且以任何顺序)施用。一般而言，每种治疗方式将以针对该治疗方式确定的剂量和/或时间表进行施用。可选的是，可以在组合治疗中使用三种或更多种方式。此外，本文提供的组合治疗可以与其他类型的治疗结合使用。例如，可以另外施用其他抗生素药剂。
动词“包括”和“包含”引入开放列表，其允许额外存在未包含在所述列表中的其他组分。相比之下，动词“由……组成”引入封闭列表，其不允许额外存在其它未提及的组分。本申请只要使用动词“包括”和“包含”，都意味着包括选项“由……组成”作为优选的实施方式。
本申请以本发明的药物组合物的“组分”指代存在于最终产品中的任何材料，包括赋形剂并且也包括药物活性成分。术语“组分”还包括片剂包衣(如果存在)或胶囊壳(如果存在)。“赋形剂”是药物组合物的自身不发挥药学效果的所有组分，即除药物活性成分之外的所有组分。
如果感染涉及由难以治疗的微生物形成的生物膜，则感染是“难以治疗”的。这些尤其是对抗生素具有抗性的微生物，尤其是对口服施用的抗生素具有抗性的微生物，例如利福平抗性葡萄球菌、肠球菌，以及喹诺酮抗性革兰氏阴性杆菌和真菌。
“剂(dose)”和“剂量(dosage)”是指用于施用的活性剂或治疗剂的具体量。所述量包括在“剂型(dosage form)”中，剂型是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元包含经计算以产生所需起效、耐受性和治疗效果的预定量的活性剂，结合以一种或多种合适的药物赋形剂如载体。
术语“个体”、“患者”或“受试者”在本申请中可互换使用，并不意味着以任何方式进行限制。“个人”、“患者”或“受试者”可以是任何年龄、性别和身体状况。优选地，本发明的治疗方法和组合产品用于人患者。换言之，个体、患者或受试者优选地是人。本文对“个体”、“患者”或“受试者”的所有指代也应理解为对人的“人个体”、“人患者”或“人受试者”的指代。
“涉及生物膜的感染”、“生物膜相关感染”等术语在本文中用于表征其中细菌已形成生物膜的细菌感染。生物膜是否确实形成并不总是很明确，例如因为由于患者的状况而无法确定这一事实。在这种情况下，可以采用本发明的联合疗法。这可被视为防止生物膜形成的预防性治疗。同样，本文对可能存在或不存在生物膜的感染的任何指代旨在作为对其中生物膜已形成或可能已形成的对应感染的指代。
“输注”是指为了治疗目的通过静脉将含药物的溶液引入体内。通常，这是通过静脉输液袋实现的。
在本发明的上下文中，“药学上可接受的”是指那些在合理医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触的化合物、材料、组合物和/或剂型，且没有过度的毒性、刺激、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的稀释剂”是指与药物施用相容的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且在不限制本发明的范围的情况下包括：额外的缓冲剂；防腐剂；共溶剂；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；螯合剂如EDTA；金属配合物(例如，锌-蛋白质配合物)；可生物降解的聚合物，例如聚酯；成盐抗衡离子，如钠、多元糖醇；氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、2-苯丙氨酸、谷氨酸和苏氨酸；有机糖或糖醇，例如乳糖醇、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌糖(myoinisitose)、肌醇(myoinisitol)、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环醇(例如肌醇(inositol))、聚乙二醇；含硫还原剂，如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸钠、硫代甘油、α-单硫代甘油和硫代硫酸钠；低分子量蛋白质，例如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其他免疫球蛋白；和亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮。其他药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(第16版，Osol,A.编，1980)中所描述的那些，也可以包含在本文所述的药物组合物中，前提是它们不会不利地影响药物组合物的所需特性。
“药学上可接受的盐”在本发明的上下文中用于表征药物的任何形式的离子种类(酸加成盐、碱加成盐、两性离子/内盐等)，其是如上定义的药学上可接受的。除非另有说明，本申请中对药学活性化合物的所有指代都应理解为对游离形式的相应化合物的指代以及对相应化合物的药学上可接受的盐的指代。
术语“治疗有效量”是指具有治疗效果并且特别是能够治疗生物膜相关的葡萄球菌感染的药物物质(例如阿法比星和/或选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组的至少一种其它试剂)的量。治疗有效量的药物可以减少细菌细胞的数量；减少生物膜的尺寸或负担；抑制(即，在一定程度上减缓并且在某个实施方式中停止)细菌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上减缓并且在某个实施方式中停止)生物膜生长；在一定程度上缓解与感染相关的一种或多种症状；或其任何组合。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效地在具有生物膜相关葡萄球菌感染风险的患者中实现期望的预防结果的量。通常但不是必须的，因为预防剂量在疾病发生之前或其早期阶段在受试者中使用，所以预防有效量将小于治疗有效量。尽管如此，治疗有效量也是预防有效量。
本申请中使用的术语“治疗”和“疗法”是指一组卫生的、药理学的、手术的和/或物理的手段，其使用目的是治愈和/或缓解疾病和/或症状，目标是解决健康问题。术语“治疗”和“疗法”包括预防和治疗方法，因为两者都涉及维持和/或重建个体或动物的健康。不管症状、疾病和残疾的起源如何，施用合适的药物以减轻和/或治愈健康问题应在本申请的上下文中被解释为治疗或疗法的形式。
如本文所用，“单位剂型”是指适用于待治疗受试者的物理上离散的治疗制剂单元。然而，应当理解，本发明组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体活性剂的活性；采用的具体组成；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；使用的具体活性剂的施用时间和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物和/或附加疗法，以及医学领域中公知的类似因素。
如本文所用，术语“医疗植入物”是指旨在替代、支撑或增强生物结构的任何留置(放置在患者体内的)医疗装置。医疗植入物可以永久放置，例如支架或假体关节，或者它们可以暂时放置并在不再需要其时移除，例如化疗端口或矫形螺钉。
医疗植入物的非限制性实例包括支架、分流器，例如心室分流器、心室辅助装置、血管移植物、血管夹、人工关节、心律转复除颤器(除颤器)、起搏器、假体关节(例如人工髋关节和膝关节)、人工心脏瓣膜、乳房植入物、矫形螺钉、矫形棒、矫形板、人工椎间盘、宫内节育器(IUD)、冠状动脉支架、耳管、人工晶状体、隐形眼镜、导管(例如中心静脉导管、外周血管导管、腹膜透析导管、导尿管)、气管插管、发音假体、软组织填充物(永久性或半永久性组织填充物)。
如本文所用，术语“抗生素植入物”是指任何留置(放置在患者体内的)医疗器械，其中所述医疗器械植入患者体内的主要目的是通过输送抗生素来治疗或预防感染，例如细菌感染。抗生素植入物可以永久放置，或者它们可以暂时放置并在不再需要时移除，例如当感染已被根除时，或者它们可随着时间的推移在体内溶解。
抗生素植入物的非限制性实例包括载有抗生素的珠或间隔物。
本发明涉及阿法比星与至少一种选自脂肽、糖肽和林可酰胺的其他试剂的组合，其用于组合治疗、组合产品、含有药物组合的药物组合物、在单独容器中含有此类药物组合的试剂盒、包含这些药物之一与相应的其他药物(反之亦然)组合使用的组合物，以及包括施用这些产品中的至少一种的治疗方法。除非上下文另有说明，所有对本发明上述任何一个方面的援引也应理解为对本发明上述其他方面的援引。例如，对本发明方法的援引也应理解为对在这些方法中所要使用的本发明药物组合物的公开。同样，对本发明的药物组合物的援引也应理解为使用这些药物组合物的本发明方法的公开。
除非另有说明，本申请中的所有绝对量指示均以mg给出。除非另有说明，所有相对量指示均以基于药物组合物总重量的重量％(wt％)提供。如果药物组合物是包衣片剂的形式，包衣的重量不包括在所述总重量中。如果药物组合物为胶囊形式，则胶囊壳的重量也不包括在所述总重量中。在湿法制粒期间可能暂时存在但通过随后的干燥程序除去的任何液体的重量不包括在所述总重量中。
除非另有说明，活性物质阿法比星的所有绝对量指示(例如每日剂量)均基于游离酸形式的分子量。因此，如果使用阿法比星的盐形式，则需要在考虑相对分子量的情况下转换指定的绝对量。这可以使用以下等式(1)来完成：
m(盐)＝m(游离酸)*M(盐)/M(游离酸) (1)
其中m指示绝对量，M指示相应形式的分子量。
除非另有说明，活性物质阿法比星的所有相对量指示(例如组成范围)基于阿法比星的双乙醇胺盐(Afabicin Olamine)的分子量。因此，如果使用阿法比星的不同盐形式或游离酸形式，则需要考虑相对分子量来转换指定的绝对量。这可以使用以下等式(2)来完成：
w(s2)＝100*w(s1)*M(s2)/(M(s1)*(100+w(s1)*(M(s2)-M(s1))/M(s1))) (2)
其中w(s2)是第二盐形式或游离酸形式的相对量(以重量％计，基于含有该盐形式的组合物的总重量)；w(s1)是双乙醇胺盐形式的相对量(以重量％计，基于含有双乙醇胺盐形式的组合物的总重量；M(s2)是所述第二盐形式或游离酸形式的分子量；和M(s1)是双乙醇胺盐形式的分子量。
本申请中关于本发明的药物组合物“不含(free)”特定物质的说明，不存在此类物质的说明，以及所述物质不存在、省略等的说明，均应理解为药物组合物中所述物质的相对量小于0.1重量％，优选小于0.01重量％。根据特别优选的实施方式，所述物质完全不存在或仅以基于申请日时可用的分析技术无法检测到的少量存在。根据另一个实施方式，药物组合物包含如此少量的相应物质以致于它对活性成分阿法比星的溶出特性没有可测量的影响。
尽管以下主要通过描述本发明的“具体实施方式”(或使用类似的术语，例如“某些实施方式”等)来描述本发明，但对多个实施方式的公开也应理解为对对应的特征组合的公开，除非上下文另有说明。
5.2综述
与生物膜相关的感染非常难以治疗，并且在许多情况下，对浮游状态下的特定细菌具有治疗活性的抗生素药物在同一细菌以生物膜的形式存在时对其没有治疗活性。因此，对于与生物膜相关的感染只有少数有效的治疗方法。
已知阿法比星可有效治疗浮游状态葡萄球菌感染，但未知的是阿法比星是否也有效治疗涉及葡萄球菌的生物膜相关感染。初步实验表明，当用作单一治疗时，阿法比星仅显示中等的抗生物膜活性。许多其他抗生素药物也是如此，包括达托霉素和/或万古霉素。
本发明基于以下出人预料的发现，即当将阿法比星与至少一种选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组的其他抗生素剂组合时，可以提供生物膜感染，更具体地涉及葡萄球菌属细菌的生物膜感染的有效治疗。优选地，所述至少一种其它试剂选自由达托霉素、万古霉素、表面活性素、A54145、安福霉素、弗留米星、拉斯帕托霉素、WAP-8294A2、片野菌素、普鲁巴星A3、奥利万星、特拉万星、替考拉宁、达巴万星、雷莫拉宁、甘露肽霉素、克林霉素、林可霉素和吡利霉素组成的组，更优选地其为达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素。在本发明的所有实施方式中，这些试剂可以以游离形式或以药学上可接受的盐的形式使用。类似地，对于任何这些试剂的水合物、溶剂化物和/或多晶型的可能应用也没有特别限制。因此，对阿法比星和/或任何上述其他试剂的指代应理解为还包括对各自的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型的指代。因此，本发明提供了生物膜感染的治疗、优选涉及葡萄球菌属细菌的生物膜感染的治疗，其涉及使用阿法比星与至少一种选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组的其他抗生素试剂的组合，例如优选上文列出的试剂，更优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素。这包括提供阿法比星与至少一种选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组的其他抗生素组合用于治疗生物膜感染，优选涉及葡萄球菌属细菌的生物膜感染；它还包括提供达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素与阿法比星的组合用于治疗生物膜感染，优选涉及葡萄球菌属细菌的生物膜感染；它还包括提供阿法比星与至少一种选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组的其他抗生素试剂的组合(例如优选上文列出的试剂，更优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)用于治疗治疗生物膜感染，优选涉及葡萄球菌属细菌的生物膜感染。它还包括在有需要的患者中治疗生物膜感染和优选地涉及葡萄球菌属细菌的生物膜感染的方法，包括施用阿法比星与施用至少一种选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组的其他抗生素剂(例如优选上文列出的试剂，更优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)的组合。
阿法比星和至少一种其它试剂可以存在于同一组合物中，或可以不存在于同一组合物中。两种以上的药物可以以不同的药物组合物的形式、通过不同的施用途径、在不同的施用时间和不同的施用间隔等进行施用。
5.3阿法比星
阿法比星是{6-[(1E)-3-{甲基[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-氧代-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-基}甲基磷酸二氢酯的INN名称。该化合物的其他名称是((E)-6-[(N-甲基-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-基]甲基磷酸酯，和(2E)-2-丙烯酰胺，N-甲基-N-[(3-甲基-2-苯并呋喃基)甲基]-3-[5,6,7,8-四氢-7-氧代-8-[(膦酰氧基)甲基]-1,8-萘啶-3-基]。它有时也称为Debio 1450。它是一种葡萄球菌选择性抗生素药物，其具有作为FabI抑制剂的活性。值得注意的是，阿法比星针对对包括β-内酰胺、万古霉素、达托霉素和利奈唑胺在内的抗生素具有抗性的葡萄球菌菌株也具有活性。阿法比星对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)也有活性。阿法比星具有以下结构：
Figure BDA0003404054720000181
阿法比星的游离酸形式归属于以下CAS RN 1518800-35-5。
阿法比星(Debio 1450)在WO 2013/190 384中特别有描述。阿法比星在治疗糖尿病足感染中的具体用途在WO 2017/144 717中有所描述。这些早期申请的公开内容通过援引整体并入进入本申请。
本申请中所有对阿法比星的指代应理解为对如上所示游离酸形式的阿法比星的指代，或者是作为对阿法比星的药学上可接受的盐的指代。一个优选的实施方式涉及阿法比星的双乙醇胺盐或BES(有时也称为Afabicin Olamine，或阿法比星双乙醇胺盐，或Debio1450BES)的用途。CAS RN 1518800-36-6归属于该双乙醇胺盐。也有利地使用阿法比星的游离酸形式和双乙醇胺盐的混合物。根据本申请的特别优选的实施方式，所有对阿法比星的指代应理解为对任选地与游离酸形式的阿法比星组合的阿法比星双乙醇胺盐的指代。在最优选的实施方式中，使用阿法比星双乙醇胺盐与游离酸形式的阿法比星的组合，其中游离酸与双乙醇胺盐的摩尔比在0.7至0.9的范围内，甚至更优选0.75至0.85。
阿法比星是一种前药。药物活性代谢物是(E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)丙烯酰胺，也称为Debio 1452(有时也称为AFN-1252)，其CAS RN为620175-39-5。它具有以下结构：
Figure BDA0003404054720000191
根据本发明的又一个实施方式，可以使用母体化合物Debio 1452或其药学上可接受的盐代替前药化合物。根据该实施方式，对阿法比星的应用的指代应因此理解为对Debio1452的指代，条件是Debio 1452在可行的施用形式方面受到更多限制。
5.4达托霉素
达托霉素是一种天然存在的脂肽，具有以下结构：
Figure BDA0003404054720000192
达托霉素在欧盟由Novartis销售，在美国由Cubist Pharmaceuticals销售。它的作用模式是它被引入细菌细胞膜内从而在细胞膜中产生孔洞，这导致细菌细胞去极化并最终死亡。它通常通过静脉注射或输注施用。它以商品名
Figure BDA0003404054720000202
销售。有关其实际应用的详细信息可参见欧洲药品管理局发布的产品特性摘要：https://www.ema.europa.eu/en/ documents/product-information/cubicin-epar-product-information_en.pdf。
5.5万古霉素
万古霉素是一种糖肽抗生素药物。其具有以下结构：
Figure BDA0003404054720000201
万古霉素由Eli Lilly开发。它尤其可以以商品名
Figure BDA0003404054720000203
获得。它通过被引入革兰氏阳性菌的细胞膜起效，这由于渗透压导致细胞膜变弱并最终破坏。它通常以静脉内施用。有关其应用的详细信息可见于相应的维基百科条目“万古霉素”(2019年5月17日版本)、其中引用的参考文献和已公布的产品特性摘要，尤其可见于：https:// www.medicines.org.uk/emc/product/6255/smpc#PRODUCTINFO。
5.6克林霉素
克林霉素通过抑制核糖体易位而充当细菌蛋白质合成抑制剂。其具有以下化学结构：
Figure BDA0003404054720000211
克林霉素属于林可酰胺抗生素组。它可以口服(以胶囊或片剂的形式)、局部(作为乳膏或凝胶)或肠胃外(通过IV输注或IM或SC注射)施用。它可以商品名
Figure BDA0003404054720000212
和
Figure BDA0003404054720000213
商购获得。该药物有仿制版本(generic version)可用。有关克林霉素的更多信息可以见于相应的维基百科条目“克林霉素”(2020年6月5日版本)和其中引用的参考文献。有关其使用的详细信息可见于https://www.drugs.com/clindamycin.html以及公布的产品特性摘要，该摘要尤其可见于：对于输注液，https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/29227；对于胶囊，https://www.medicines.org.uk/emc/product/7337/smpc。
5.7其它试剂
所述至少一种其它试剂也可以是属于脂肽、糖肽和林可酰胺的组的另一种试剂。该组的成员特别是表面活性素、A54145、安福霉素、弗留米星、拉斯帕托霉素、WAP-8294A2、片野菌素、普鲁巴星A3、奥利万星、特拉万星、替考拉宁、达巴万星、雷莫拉宁、甘露肽霉素、克林霉素、林可霉素和吡利霉素。
关于脂肽的信息可见于例如，R.H.Baltz等，Nat Prod Rep.,2005Dec；22(6):717-41.doi:10.1039/b416648p.Epub 2005年11月4日(可获自https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16311632)和其中引用的文献。
关于糖肽的信息可见于例如，S.Li和E.S.Starkey Arch Dis Child Educ PractEd.2016Dec；101(6):323-326.doi:10.1136/archdischild-2015-309270.Epub 2016年7月7日(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27389546/)和其中引用的文献。
关于林可酰胺的信息可见于例如，J.Spízek和T.Rezanka BiochemPharmacol.2017Jun 1；133:20-28.doi:10.1016/j.bcp.2016.12.001.Epub 2016年12月7日(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27389546/)和其中引用的文献。
关于表面活性素的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及R.Sen,Adv Exp Med Biol.2010；672:316-23.doi:10.1007/978-1-4419-5979-9_24(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27940264/)和其中引用的文献。
关于A54145的信息可见于D.S.Fukuda等，J Antibiot(Tokyo),1990Jun；43(6):601-6.doi:10.7164/antibiotics.43.601(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 2380108/)和其中引用的文献。
关于安福霉素的信息可见于M.Singh等，Scientific Reports|6:31757|DOI:10.1038/srep31757(可获自https://www.nature.com/articles/srep31757.pdf)和其中引用的文献。
关于弗留米星的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及T.Schneider等，Antimicrob Agents Chemother.2009Apr；53(4):1610-8.doi:10.1128/AAC.01040-08.Epub 2009年1月21日(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 19164139/)和其中引用的文献。
关于拉斯帕托霉素的信息可见于D.B.Borders等，Nat.Prod.2007,70,3,443–446(可获自https://pubs.acs.org/doi/10.1021/np068056f)和其中引用的文献。
关于WAP-8294A2的信息可见于A.Kato等，The Journal of Antibiotics,64,373–379,2011(可获自https://www.nature.com/articles/ja20119)和其中引用的文献。
关于片野菌素的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及H.Maki等，Antimicrob Agents Chemother.2001Jun；45(6):1823-7.doi:10.1128/AAC.45.6.1823-1827.2001(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11353632/)和其中引用的文献。后者的论文也提供了关于普鲁巴星A3的信息。
关于奥利万星的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及J.Mattox等，Consult Pharm.2016Feb；31(2):86-95.doi:10.4140/TCP.n.2016.86.(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26842686/)和其中引用的文献。
关于特拉万星的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及B.DasTher Adv Infect Dis.2017Mar；4(2):49-73.doi:10.1177/2049936117690501(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28634536/)和其中引用的文献。
关于替考拉宁的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及K.W.SheaMed Clin North Am.1995Jul；79(4):833-44.doi:10.1016/s0025-7125(16)30042-6(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7791426/)和其中引用的文献。
关于达巴万星的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及V.R.Anderson and G.M.Keating Drugs 2008；68(5):639-48；discussion 649-51.doi:10.2165/00003495-200868050-00006.(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 18370443/)和其中引用的文献。
关于雷莫拉宁的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及D.K.Farver等，Ann Pharmacother.2005May；39(5):863-8.doi:10.1345/aph.1E397.Epub2005Mar 22(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15784805/)和其中引用的文献。
关于甘露肽霉素的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及H.HeAppl Microbiol Biotechnol.2005Jun；67(4):444-52.doi:10.1007/s00253-004-1884-z.Epub 2005Feb 9(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15702316/)和其中引用的文献。
关于林可霉素(和克林霉素)的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及J.Spízek和T.Rezanka Appl Microbiol Biotechnol.2004May；64(4):455-64.doi:10.1007/s00253-003-1545-7.Epub 2004年2月5日(可获自https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14762701/)和其中引用的文献。
关于吡利霉素的信息可见于相应的维基百科条目(2020年6月10日)以及R.D.Birkenmeyer等，J Med Chem.1984Feb；27(2):216-23.doi:10.1021/jm00368a020.(可获自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6363698/)和其中引用的文献。
5.8药物组合物
5.8.1阿法比星组合物
阿法比星可以口服、局部、透皮或肠胃外施用，尤其包括静脉内施用。根据施用类型，将以合适的方式调整制剂。2019年2月14日提交的共同未决欧洲专利申请第19157255.1号和2020年2月14日提交的相关国际专利申请PCT/EP2020/053882描述了设计用于口服施用的合适制剂。本专利申请中描述的制剂也可用于实施本发明。因此，该申请的公开内容通过援引整体并入本申请。
特别地，用于口服施用的阿法比星制剂优选为选自片剂和胶囊剂的固体制剂。还优选此类制剂包含组氨酸化合物。这可以是组氨酸本身或组氨酸的药学上可接受的盐。根据特别优选的实施方式，使用含有内部相(即颗粒内部相)和外部相(即颗粒外部相)的片剂，其中阿法比星主要或仅包含在内部部分中。组氨酸化合物优选也仅存在于内部相中。
用于口服施用的阿法比星制剂优选包含其他药学上可接受的赋形剂，包括一种或多种选自粘合剂、稀释剂、表面活性剂、崩解剂等的赋形剂。
对于粘合剂组分，优选从由以下组成的组中选择粘合剂：聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(聚(1-乙烯基吡咯烷酮-co-乙酸乙烯酯))、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)(一种嵌段共聚物，其具有第一聚(环氧乙烷)嵌段、第二和中心的聚(环氧丙烷)嵌段和第三聚(环氧乙烷)嵌段)、聚乙二醇、铝硅酸镁、明胶、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如卡波普(carbopol))、角叉菜胶、糊精、葡萄糖结合剂(dextrates)(由淀粉的受控酶水解产生的纯化的糖类混合物)、右旋葡萄糖、聚右旋葡萄糖、瓜尔胶、氢化植物油、液体葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、蜡、麦芽糊精、淀粉(预胶化淀粉和普通淀粉)、羟丙基淀粉、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、聚环氧乙烷、海藻酸钠、乙基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、壳聚糖及其混合物。
对于稀释剂组分，优选从由以下组成的组中选择稀释剂：甘露醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖(包括无水或一水合物形式)、磷酸钙(包括磷酸氢钙和磷酸钙)、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、硫酸钙、蔗糖、果糖、麦芽糖、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、海藻糖、硅酸铝、右旋葡萄糖、环糊精(天然或改性)、淀粉(预胶化淀粉和普通淀粉)、麦芽糖糊精、纤维素(微晶、硅化微晶)、葡萄糖、糊精、葡萄糖结合剂(由淀粉的受控酶促水解产生的纯化的糖类混合物)、右旋葡萄糖、聚右旋葡萄糖、海藻酸铵、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、海藻酸钠、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯、壳聚糖及其混合物。
对于表面活性剂组分，优选从由以下组成的组中选择表面活性剂：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠、脱氧胆酸钠、脱水山梨醇酯、聚环氧乙烷、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(用脂肪酸酯化的乙氧基化脱水山梨醇，其中数字表示聚乙二醇的重复单元数)、脂肪酸的蔗糖酯、泰洛沙泊、卵磷脂及其混合物。
对于崩解剂组分，优选从由以下组成的组中选择崩解剂：交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、硅铝酸镁、胶体二氧化硅、海藻酸钠、海藻酸钙、预胶化淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸、瓜尔胶、(甲基)丙烯酸的均聚物和共聚物及其盐(例如波拉克林(polacrillin)钾)，以及它们的混合物。
此外，优选依赖于不包含纤维素类赋形剂(即包含纤维素型主链，其中纤维素主链的羟基可以被可变取代基团例如C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基-(C＝O)-C1-6烷基修饰)的制剂。同样优选避免使用淀粉材料作为赋形剂，类似于上述纤维素材料的描述，淀粉材料要理解为具有直链淀粉或支链淀粉骨架结构的材料，其中羟基可以如上文所解释的那样被修饰。
如果将阿法比星制剂口服施用，则特别优选施用具有内部相和外部相的片剂，各相具有以下组成。
内部相：
48重量％至52重量％Afabicin Olamine,
17重量％至21重量％组氨酸，
4.75重量％至6.75重量％粘合剂，
4.0重量％至6.0重量％表面活性剂，和
1.6重量％至3.6重量％崩解剂，
以及外部相：
10.5重量％至14.5重量％稀释剂(此量不包括上文所述的组氨酸)，
0.75重量％至2.75重量％崩解剂，
0.1重量％至0.7重量％助流剂，和
2.0重量％至4.0重量％润滑剂。
就阿法比星的其他施用形式而言，没有特别限制。特别地，可以提供阿法比星用于局部施用、透皮施用或肠胃外施用(静脉内、肌肉内或皮下)，其中各自的制剂没有特别限制。
局部阿法比星制剂可以是乳膏剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂、糊剂、混悬剂、滴剂、泡沫剂和溶液的形式。
透皮阿法比星制剂可以是伤口敷料、透皮贴剂。
肠胃外阿法比星制剂可以是包含阿法比星和任选的至少一种其它试剂的溶液剂、混悬剂、凝胶剂、在注射前可重构的固体(粉末、冻干产品)或抗生素植入物(例如珠和/或间隔物)的形式，所述至少一种其它试剂选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组，例如达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素。
乳膏剂可以是油包水乳液或水包油乳液或多层乳液。乳膏剂可含有胶束、脂质体、溶剂、油、表面活性剂、增溶剂、防腐剂(conservative)和/或渗透促进剂。
凝胶剂可含有胶凝剂、增溶剂、溶剂、防腐剂、渗透促进剂和/或表面活性剂。
软膏剂和糊剂可含有溶剂、流变改性剂、表面活性剂、渗透促进剂、防腐剂、油和/或蜡。
溶液、混悬剂、泡沫剂和滴剂可含有溶剂、增溶剂、粘度调节剂、防腐剂、渗透促进剂、表面活性剂。
用于肠胃外施用(包括静脉内、肌肉内或皮下施用)的制剂可以以固体形式提供在小瓶中，使得它们可以在合适的溶剂(例如水、NaCl水溶液例如0.9重量％NaCl溶液，葡萄糖水溶液、右旋葡萄糖溶液)中稀释。除了药物物质之外，固体组分还可包含缓冲剂、增溶剂、稳定剂、填充剂、渗透剂、表面活性剂和/或粘度调节剂。肠胃外施用的制剂也可以以液体形式提供，例如在输液袋或预填装注射器中。在这种情况下，液体制剂中可以存在与上文列出的相同的组分。
还可以想到其他肠胃外施用类型，尤其包括医疗植入物，其在医疗植入物中或在医疗植入物的涂层中包含阿法比星(和任选的至少一种上文和下文提及的其他试剂，例如最优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)。
在一个实施方式中，肠胃外施用类型是提供给患者的抗生素植入物，其唯一目的是释放抗生素。例如，抗生素植入物可包含惰性材料珠粒，例如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)或硫酸钙，其在其孔内和/或在其表面上携带阿法比星(和任选的至少一种上文和下文提及的其他试剂，例如最优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)。或者，抗生素植入物可包含可生物降解的基质材料如PLGA和阿法比星(和任选的至少一种上文和下文提及的其他试剂，例如最优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)的混合物。混合基质随着时间的推移释放抗生素，同时基质材料在患者体内降解。该实施方式可用于生物膜感染的治疗性治疗。
在另一个实施方式中，肠胃外施用类型是出于(其他)治疗原因而被植入的医疗植入物，例如人工关节。在该实施方式中，可以选择为此类医疗植入物的表面提供包含阿法比星(和任选的至少一种上文和下文提及的其他试剂，例如最优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)的涂层。此类涂层可包含含药层和任选的其他层，例如含药层下方的粘合剂层和/或用于控制释放的顶层。除了各自的药物外，这些层还可以包含功能性聚合物，例如聚偏氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚二甲基硅氧烷、聚对二甲苯、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚酰亚胺和/或聚氨酯。或者，阿法比星(和任选的至少一种上文和下文提及的其他试剂，例如最优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)可以直接地或通过合适的间隔部分粘附到医疗植入物的材料上。该实施方式可用于预防生物膜感染。
阿法比星与至少一种上文和下文提及的其他试剂(例如最优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)的组合也可应用于医疗器械，例如手术器械或缝合线。这可以防止所述医疗器械上的细菌生长。所述医疗器械还可以在手术部位或伤口部位(例如在缝合的情况下)递送阿法比星和上文和下文提及的至少一种其它试剂的组合。
本文使用的术语医疗器械是指在医疗环境中用于诊断或治疗患者的任何工具，例如手术工具，如手术刀和镊子、剪刀和缝合线。
如本文所用，术语“医疗器械”包括牙科器械。
5.8.2至少一种其它试剂的组合物
对于用于施用至少一种其他药剂的组合物没有特别限制。通常，至少一种另外的抗生素剂可以以可商购和/或已获得上市许可和/或被执业医师普遍认可为安全和有效的任何形式施用。方便且因此优选的是依赖于已被授权且可商购的相应试剂的组合物和施用形式。例如，达托霉素和万古霉素通常是静脉内施用的。可以使用任何适合注射或输注的制剂。
这些可包含与上文列出的相同成分与阿法比星的组合。优选分别使用可商购的
Figure BDA0003404054720000271
和
Figure BDA0003404054720000272
制剂。
达托霉素和/或万古霉素也可以作为局部施用的制剂提供。对于局部制剂的类型没有特别限制。同样，上文提供的关于局部阿法比星制剂的信息也类似地适用于局部达托霉素和/或万古霉素制剂。此外，如WO2015/118496中所述(其公开内容通过援引以其整体并入)，达托霉素和/或万古霉素可以以凝胶形式提供。
克林霉素可以不同形式和不同施用类型商购。可以使用所有这些组合物。优选使用商购组合物，但本发明不限于使用所述商购组合物。
在使用另一种上文和下文所述的其他试剂时也适用类似的考虑。对施用形式、组合物类型、组合物中存在的赋形剂等没有限制。
5.8.3联合组合物
如果阿法比星和至少一种其他抗生素剂将通过相同途径施用，则也可在同一药物组合物中加入抗生素剂。例如，如果阿法比星要静脉内施用，它也可以以一同包含阿法比星和至少一种其它试剂(例如，最优选地，达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)的组合物的形式提供。例如，这可以是与商业
Figure BDA0003404054720000281
制剂相当的组合物。所述商业
Figure BDA0003404054720000282
制剂包含粉末形式的达托霉素以及作为赋形剂的氢氧化钠。该固体制剂以用于用氯化钠9mg/ml(0.9％)溶液重构的小瓶形式提供。因此，组合制剂可由达托霉素、阿法比星和氢氧化钠以及任选的其他赋形剂(以来自重构的固体形式)组成，或作为这些组分在0.9％氯化钠溶液中的溶液。
类似地，可以使用包含阿法比星和万古霉素或克林霉素的注射用组合制剂，其基于商业
Figure BDA0003404054720000283
制剂或可商购的克林霉素制剂中的一种。
在另一个实施方式中，包含阿法比星和至少一种其他试剂(例如达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)的组合的组合物是用于局部施用的组合物，特别是与上关于阿法比星组合物和达托霉素组合物所述的相同类型的局部组合物，例如凝胶组合物。根据一个具体实施方式，此类局部组合物可以是包含阿法比星和所述至少一种其他试剂(最优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)的凝胶组合物。这种凝胶有利地直接施用于植入物周围的开放伤口中，从而理想地提供与生物膜的直接接触。
5.9与生物膜相关的感染
5.9.1葡萄球菌类型
本发明的联合治疗可用于治疗任何生物膜感染，优选任何包含任何特定葡萄球菌属物种或由其组成的生物膜感染，所述葡萄球菌属物种包括例如以下物种：
·对常用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染的抗生素具有抗性的葡萄球菌属物种，所述抗生素包括但不限于β-内酰胺如青霉素(例如，苯唑西林、氨苄青霉素)和头孢菌素(例如，头孢唑林、头孢他啉)、万古霉素、利奈唑胺、克林霉素、利福平、达托霉素，氟喹诺酮如左氧氟沙星和环丙沙星，甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、磷霉素、梭链孢酸、替加环素和四环素如强力霉素和达巴万星
·多重耐药性葡萄球菌菌株
·金黄色葡萄球菌
·社区获得性金黄色葡萄球菌
·医院获得性金黄色葡萄球菌
·甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)
·甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)
·对常用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染的抗生素具有抗性的金黄色葡萄球菌菌株，所述抗生素包括但不限于
β-内酰胺如青霉素(例如，苯唑西林、氨苄青霉素)和头孢菌素(例如，头孢唑林、头孢他啉)、万古霉素、利奈唑胺、克林霉素、利福平、达托霉素，
氟喹诺酮如左氧氟沙星和环丙沙星，
甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、磷霉素、梭链孢酸、替加环素和四环素如强力霉素和达巴万星
·多重耐药性金黄色葡萄球菌菌株
·凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)
·对常用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染的抗生素具有抗性的凝固酶阴性葡萄球菌菌株，所述抗生素包括但不限于β-内酰胺如
青霉素(例如，苯唑西林、氨苄青霉素)和头孢菌素(例如，头孢唑林、头孢他啉)、万古霉素、利奈唑胺、克林霉素、利福平、达托霉素，氟喹诺酮如左氧氟沙星和环丙沙星，甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、磷霉素、梭链孢酸、替加环素和四环素如强力霉素和达巴万星
·多重耐药性CoNS菌株
·表皮葡萄球菌
·甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(MRSE)
·甲氧西林敏感性表皮葡萄球菌(MSSE)
·对常用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染的抗生素具有抗性的表皮葡萄球菌菌株，所述抗生素包括但不限于β-内酰胺如青霉素(例如，苯唑西林、氨苄青霉素)和头孢菌素(例如，头孢唑林、头孢他啉)、万古霉素、利奈唑胺、克林霉素、利福平、达托霉素，氟喹诺酮如左氧氟沙星和环丙沙星，甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、磷霉素、梭链孢酸、替加环素和四环素如强力霉素和达巴万星
·多重耐药性表皮葡萄球菌菌株
·溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)
·路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)
·模仿葡萄球菌(Staphylococcus simulans)
·人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)
·阿尔莱特葡萄球菌(Staphylococcus arlettae)
·耳葡萄球菌(Staphylococcus auricularis)
·头葡萄球菌(Staphylococcus capitis)
·山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)
·科氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)
·马葡萄球菌(Staphylococcus equorum)
·鸡葡萄球菌(Staphylococcus gallinarum)
·杰氏葡萄球菌(Staphylococcus jettensis)
·克氏葡萄球菌(Staphylococcus kloosii)
·迟缓葡萄球菌(Staphylococcus lentus)
·马西里葡萄球菌(Staphylococcus massiliensis)，
·巴氏葡萄球菌(Staphylococcus pasteuri)
·帕氏葡萄球菌(Staphylococcus pattenkoferi)
·岩葡萄球菌(Staphylococcus petrasii)
·解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)
·腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)
·施氏葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi)
·松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciur)
·琥珀葡萄球菌(Staphylococcus succinus)
·小牛肉葡萄球菌(Staphylococcus vitulinus)
·沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)
·木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)
在具体的实施方式中，葡萄球菌属细菌选自金黄色葡萄球菌和CoNS，例如表皮葡萄球菌。这也包括所有抗生素抗性菌株，包括但不限于MRSA、MRSE和对利福平有抗性的菌株。
当然，本发明的联合治疗也可用于治疗包括两种以上葡萄球菌物种的生物膜介导的细菌感染。类似地，待治疗的生物膜介导的感染可能包括葡萄球菌物种以及其他微生物(例如细菌、真菌)。在这种情况下，可能有利的是另外使用一种或多种适于处理另外存在的微生物的其他抗生素剂。这在那些另外存在的微生物既对阿法比星治疗不敏感也对达托霉素和/或万古霉素治疗不敏感的情况下尤其重要。
5.9.2生物膜感染的位点和类型
生物膜可能在人体的各个部位形成，包括例如人体部位的天然表面(牙科材料、骨骼等)或外来表面(医疗植入物，例如隐形眼镜、假体关节等)。因此，已知多种感染可能涉及生物膜，尤其是含有葡萄球菌属细菌的生物膜。这些包括以下：
ο医疗植入物相关感染；
ο骨髓炎；
ο囊性纤维化患者的感染；
ο胸膜肺感染如肺炎，优选其中胸膜肺感染是慢性的，并且更优选其中胸膜肺感染是阻塞性肺病；
ο心内膜炎，优选其中心内膜炎是自体瓣膜心内膜炎；
ο伤口感染，优选其中所述伤口感染是慢性的；
ο乳腺炎；
ο鼻窦炎，优选地其中所述鼻窦炎是慢性的；
ο中耳炎，优选地，其中所述中耳炎是慢性的；
ο尿路感染；
ο扁桃体炎，优选地其中所述扁桃体炎是慢性的；
ο喉炎，优选地其中所述喉炎是慢性的；
ο与肾结石相关的感染；
ο胆道感染；
ο需氧性阴道炎；
ο脓毒性血栓性静脉炎；
ο与细胞内生物膜相关的感染，例如在库普弗细胞或扁桃体细胞中，以及
ο使携带者易受感染的金黄色葡萄球菌定殖。
医疗植入物相关感染可以是与任何医疗植入物相关的感染，例如关节假体、骨科植入物、心脏瓣膜、乳房植入物、心室分流器、起搏器、除颤器、心室辅助装置、血管移植物、气管内插管、发音假体、软组织填充物(包括永久性或半永久性组织填充物)，导管相关感染例如中央静脉导管、外周血管导管、腹膜透析导管、导尿管的感染，隐形眼镜上生物膜引起的角膜炎。具体地，医疗植入物相关感染将是与作为永久留置装置的医疗植入物相关的感染，例如关节假体、矫形植入物、心脏瓣膜、乳房植入物、心室分流器、起搏器、除颤器、心室辅助装置、血管移植物。与医疗植入物相关的感染包括上文列出的感染，例如可能刚发生或其发生可能与医疗植入物有关的骨髓炎。
对于易于用本发明的手段和方法进行治疗的生物膜感染的位点和类型没有特别限制。根据一个优选的实施方式，本发明的联合治疗用于治疗与生物膜相关的假体关节感染(PJI)。
如上所述，所有对医学适应症的指代可能涉及或可能不涉及生物膜的形成，其旨在具体指代其中生物膜实际上形成或假定要形成的相应医学适应症的那些形式，例如，假体关节感染旨在指代其中生物膜实际上形成或假定要形成的假体关节感染。
5.10治疗方法
5.10.1剂量
如上所述，阿法比星可以游离酸形式、乙醇胺盐形式(或任何其他合适的盐形式)使用，或者可以使用这些不同形式的组合。对于阿法比星提供的量指示是指游离酸形式的量。如果使用阿法比星的盐，则必须考虑到阿法比星盐的更高的分子量而相应地调整其量。对于以mg为单位的绝对量指示，这最容易做到。如果需要，可以将调整后的值转换为相对量。
通常，阿法比星制剂的单一单位剂量至少每天施用一次，优选每天施用两次。每日剂量由医生考虑感染的严重程度、患者的性别、体重、年龄和一般状况来确定。对于人的典型日剂量范围为120至480mg。典型的日剂量是每天两次每次120或240mg，每天总共240至480mg。因此，本发明优选地依赖于120mg或240mg的活性药物成分的单位剂量强度(以阿法比星计算；例如，如果使用Afabicin Olamine，就Afabicin Olamine的总重量而言优选的单位剂量强度分别为150mg或300mg)。
达托霉素的总每日剂量为0.1至10mg/kg。更优选地，达托霉素根据
Figure BDA0003404054720000321
的产品特性总结第4.2节中给出的指导进行施用，尤其包括以下施用细节：
-无并发SAB(金黄色葡萄球菌菌血症)的cSSTI(复杂性皮肤和软组织感染)：每24小时施用一次Cubicin 4mg/kg，持续7-14天或直至感染消失(见第5.1节)；
-并发SAB的cSSTI：每24小时施用一次Cubicin 6mg/kg。根据个体患者的并发症感知风险，治疗持续时间可能需要大于14天。
-由金黄色葡萄球菌引起的已知或疑似RIE(右侧感染性心内膜炎)：每24小时施用一次Cubicin 6mg/kg。
万古霉素可以根据以下施用细节静脉内施用：
-12岁以上的患者：推荐剂量为每8至12小时15至20mg/kg体重(每剂不超过2g)。在重症患者中，可以使用25-30mg/kg体重的加载剂量以促进快速达到目标血清万古霉素谷浓度。
-1个月至小于12岁的婴儿和儿童：推荐剂量为每6小时10至15mg/kg体重。
克林霉素可以经静脉内或肌肉内施用于成人，严重感染的日剂量为600mg至1.2g，更严重的感染为1.2至2.7g，分两剂、三剂或四剂施用。对于儿童，严重感染的施用剂量可为15-25mg/kg/天，更严重的感染为25-40mg/kg/天，分三或四剂施用。
如果使用另一种抗生素剂作为所述至少一种其它试剂，即选自脂肽、糖肽和林可酰胺的另一种试剂，建议基于相应试剂的已确立的和/或与授权的治疗来选择剂量、施用类型、频率和任何其它施用的相关细节。
根据患者的状况，可以调整剂量、施用频率和/或施用持续时间。例如，如果患者病情严重或治疗仅显示缓慢响应，可以以4mg/kg或6mg/kg的剂量以短于24小时的频率和/或长于7-14天的时间施用达托霉素。万古霉素或属于脂肽、糖肽和林可酰胺组的任何其他试剂(例如达托霉素或克林霉素)的剂量和施用频率也可根据个体患者的情况按需调整。
5.10.2施用类型
阿法比星可以口服、局部、透皮或肠胃外施用，尤其包括静脉内施用。如果活性代谢物Debio 1452用作阿法比星化合物，则该药物可以口服或局部施用。
对选自脂肽、糖肽和林可酰胺中的至少一种其他试剂没有特别限制。可以使用任何适合于所关注的试剂的施用。优选授权的施用形式，特别是如果相应的药物组合物是可商购的。例如，达托霉素和万古霉素通常是静脉内施用的。然而，诸如凝胶等局部施用形式是已知的。根据本发明，可以静脉内、局部或通过两者的组合施用达托霉素和/或万古霉素。如果将来开发出达托霉素和/或万古霉素的其他施用形式，也有可能依靠这些其他施用形式来实施本发明。例如，可以想象以医疗植入物的表面上的涂层形式或在抗生素植入物之中或之上施用阿法比星和/或达托霉素和/或万古霉素。类似的考虑也适用于属于脂肽、糖肽和林可酰胺的组的其他试剂。
如果使用涉及不同阶段的算法对患者进行治疗，则可以在第一阶段静脉内施用和在第二阶段口服施用阿法比星(反之亦然)。这些阶段也可以以相同或不同的顺序重复。在这样的多阶段治疗中，对至少一种其他试剂的施用没有特别限制，只是限于该药物的可用的或至少适用的施用形式。
在这样的多阶段治疗中，静脉或口服施用可以由其他施用途径或其组合替代或补充(例如局部施用阿法比星和/或局部施用达托霉素和/或局部施用万古霉素和/或局部施用克林霉素)。
5.10.3其它药物的使用
除了如所附权利要求所指定的本发明的药物组合之外，还可以使用额外的药物。原则上对可以使用的额外药物没有特别限制。根据优选的实施方式，额外的药物(或联合药物)选自抗生素化合物。合适的联合药物列于例如WO2013/190384A的第[00131]-[00140]段和权利要求32-34中。包括WO2013/190384A中提到的那些的具体的联合药物在下文列出。
可能的联合药物包括如下所述的其他Fabl抑制剂、其他抗生素剂或抗菌剂。
可用作联合药物的抗生素的非限制性实例包括头孢菌素、喹诺酮和氟喹诺酮类、青霉素、青霉素和β内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯、单内酰胺、大环内酯和脂糖肽、利福霉素、噁唑烷酮、四环素、氨基糖苷类、链阳菌素、磺胺等等。各族包含许多成员。
头孢菌素可以按代进一步分类。按代的头孢菌素的合适的非限制性实例包括以下。头孢菌素的实例：第一代化合物包括头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢匹林和头孢拉定。第二代化合物包括头孢克洛、头孢曼多、头孢尼西、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢美唑、头孢呋辛、头孢呋辛酯和氯卡头孢。第三代包括头孢地尼、头孢布烯、头孢托仑、头孢他美、头孢博肟、头孢丙烯、头孢呋辛(头孢呋辛酯)、头孢呋辛(钠)、头孢哌酮、头孢克肟、头孢噻肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢唑肟、头孢卡品、头孢达肟、头孢甲肟、头孢匹胺和头孢曲松。第四代化合物包括头孢吡肟。第五代化合物包括头孢洛林酯、头孢洛赞和头孢吡普。
合适的喹诺酮和氟喹诺酮的非限制性实例包括辛诺沙星、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、格雷帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、贝西沙星、非那沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星、奥索林酸、吉米沙星、培氟沙星和奈诺沙星和新生霉素(Novobiocin)。
合适的青霉素的非限制性实例包括阿莫西林、氨苄西林、巴坎西林、卡茚西林、美洛西林、哌拉西林和替卡西林。
合适的青霉素和β内酰胺酶抑制剂的非限制性实例包括阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦、苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、甲氧西林、苯唑西林、青霉素G(苄星青霉素，钾，普鲁卡因)、青霉素V、哌拉西林+他佐巴坦、替卡西林-克拉维酸和萘夫西林。
合适的碳青霉烯的非限制性实例包括多利培南、厄他培南、亚胺培南-西司他丁和美罗培南。合适的单内酰胺的非限制性实例包括氨曲南。合适的大环内酯和林可酰胺的非限制性实例包括阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、氟红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、米霉素、夹竹桃霉素、罗基霉素、罗红霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、酮内酯和曲兰霉素。合适的利福平的非限制性实例包括利福布汀、利福平和利福喷丁。合适的噁唑烷酮的非限制性实例包括利奈唑胺、依哌唑胺、Posizolid、Radelozid、Ranbezolid、Sutezolid、Tedizolid。合适的四环素的非限制性实例包括地甲环素、强力霉素、美甲环素、米诺环素、土霉素、四环素、氯甲环素、莱美环素、甲氯环素、青哌四环素、罗利四环素、替加环素和金霉素。
合适的氨基糖苷的非限制性实例包括阿米卡星、阿巴卡星、庆大霉素、卡那霉素、西索米星、阿贝卡星、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、贝卡霉素、核糖霉素、壮观霉素、潮霉素B、二氢链霉素、维达霉素、阿司霉素和巴龙霉素。合适的链阳菌素的非限制性实例包括奎诺普汀+达福普汀、普那霉素(Pristinamycin)和维吉尼霉素。
合适的磺胺的非限制性实例包括磺胺米隆、磺胺嘧啶银、磺胺乙酰胺、乙酰磺胺、磺胺甲噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、磺胺甲唑、磺胺异二脒、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺二甲异噁唑、Sulfanilamide、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺二甲唑、磺胺二甲氧嗪、磺胺多辛、磺胺林、磺胺托嘧啶、磺胺甲氧二嗪、磺胺甲氧哒嗪(Sulfamethoxypyradazine)、Sullfaperin、磺胺甲嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺马唑。
合适的其他抗生素剂的非限制性实例包括杆菌肽、氯霉素、叠氮氯霉素(Azidamfenicol)、噻吩尼考、氟苯尼考、瑞他莫林、泰妙菌素、伐奈木林(Valnemulin)、梭链孢酸、粘菌素(Colistimethate)、磷霉素、异烟肼、美替那敏(Methenamine)、甲硝唑、替硝唑、奥咪唑(Omidazole)、莫匹罗星、呋喃妥因(Nitrofurantoin)、呋喃西林(Nitrofurazone)、硝呋妥醇(Nifurtoinol)、新生霉素、多粘菌素B、壮观霉素、妥布霉素、替加环素、甲氧苄啶(Trimethoprim)、溴甲苄啶(Brodimoprim)、四氧普林、粘菌素、多粘菌素B、短杆菌肽(Gramicidin)、异烟肼、Teixobactin、环丝氨酸、卷曲霉素(Capreomycin)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、对氨基水杨酸和红霉素琥珀酸乙酯+磺胺异噁唑。
如果决定与一种或多种此类其他药物联合使用，则可能需要考虑其他联合药物的特性而适当调整本文关于施用形式、剂量等的指示。可以在施用本发明的含阿法比星的药物组合之前、同时和/或之后施用上述一种或多种其它联合药物。
根据本发明的另一个优选实施方式，不使用另外的抗生素剂，即治疗涉及施用由阿法比星和选自脂肽、糖肽和林可酰胺的至少一种其它抗生素剂组成的药物组合。根据本发明的又一个优选实施方式，治疗涉及施用阿法比星和选自脂肽、糖肽和林可酰胺的至少一种其它抗生素剂以及任选的如本节中指定的一种或多种其他抗生素剂的药物组合，但不包括利福平作为其它抗生素剂。
5.10.4施用时机
在大多数实施方式中，本发明的含阿法比星的药物组合的施用应尽早开始并持续足够长的时间以确保治疗成功。所需的治疗时间取决于具体的感染类型、患者的一般状况、年龄、合并症等，并且可由主治医师决定。
本发明的一些实施方式涉及生物膜介导的细菌感染，优选生物膜介导的葡萄球菌属细菌感染的治疗，与医疗植入物(临时或永久留置医疗装置)相关，例如导管相关感染、假体关节感染或与软组织填充物相关的感染。优选实施方式涉及PJI的治疗。
对于这些实施方式，可以考虑以下情形和相关治疗来实施本发明：
(i)如果患者的症状持续时间为3周以下，或植入后4周内发生感染，并且如果医用植入物稳定且没有窦道，治疗方法可能涉及保留医疗植入物(假体关节)。在这种情况下，优选通过清创术去除坏死组织。该操作之后优选进行第一治疗阶段，其中静脉内施用本发明的药物组合。该第一治疗阶段的持续时间通常为两到六周。随后，根据患者的状况，有利地在第一治疗阶段之后进行第二治疗阶段，其中施用本发明的药物组合使得阿法比星口服施用而至少一种其它试剂(例如达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素)静脉内施用。所述第二治疗阶段的持续时间取决于患者的状况，通常可能持续六到十周。也可考虑更短或更长的治疗时间。如果患者状况不佳，也可以考虑延长第一治疗阶段，例如延长至十周或十二周。通常，第二治疗阶段等于或长于第一治疗阶段。
(ii)如果第(i)项中列出的上述条件不能同时满足，即如果医疗植入物(假体关节)不稳定和/或观察到存在窦道，则优选将医疗植入物(假体关节)更换。
(ii-1)如果医疗植入物(假体关节)周围的组织完好或仅轻微损伤，则医疗植入物(假体关节)的更换可以在一个阶段程序中进行。随后进行如上文第(i)项所述的两个治疗阶段。
(ii-2)如果存在受损的软组织、脓肿或窦道，最好进行两阶段更换，在取出和植入之间有短的间隔。所述短间隔通常可以为两到四周。使用本发明的药物组合的上述第一治疗阶段至少在这个短间隔期间发生。新的医疗植入物(假体关节)的植入之后可以进行第一治疗阶段的另一个时段，继而进行第二治疗阶段，或者所述植入后可以仅进行第二治疗阶段。
如果生物膜难以治疗，移除和植入之间的时间可能会延长，例如，在移除医疗植入物(假体关节)后，有六周时间的第一个治疗阶段，随后两周不施用任何抗生素，然后植入新的医疗植入物(假体关节)，随后根据第一个治疗阶段进行进一步静脉施用，直到确定培养结果。
(iii)如果患者不能手术、虚弱或卧床不起，使用本发明的药物组合进行长期抑制性抗微生物治疗是合适的。在这种情况下，上述的第一治疗阶段和第二治疗阶段的治疗/施用都是可用的，并且可以由医疗从业者根据病例的具体情况进行选择。
(iv)如果预期通过更换医疗植入物(假体关节)没有功能改善，则最合适的是移除医疗植入物(假体关节)而不进行更换。该程序之后也可以用本发明的药物组合进行治疗，优选包括如上文第(i)项所列出的两个阶段的治疗。
图1和图2中示意性说明了上文详述的治疗方案。
如果生物膜介导的感染与除假体关节以外的医疗植入物相关，上述一般规则也可以以类似的方式应用。然而，根据患者的状况、医疗植入物的类型和尺寸，调整上述时间段和阶段顺序可能是有利的。替代治疗策略可以根据或在Bennett J等编著的Mandell,Douglas,and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases(第1卷，第八版，Philadelphia,PA；Elsevier 2015:1328-35)中包括的推荐的指引下进行。
5.11 缩写
ACN 乙腈
AM 分析方法
BES 二乙醇胺盐
bid 每日两次(bis in die)
BLOQ 低于定量下限
C 校正标准
CFU 集落形成单位
cSSTI 复杂皮肤和软组织感染
CV(％) 精度:变异系数＝100×SD/平均值
D或d 天
DAP 达托霉素
DMSO 二甲亚砜
ESI 电喷雾离子化
FA 甲酸
GLP 实验室管理规范
HED 人等效剂量
IS 内标
i.p.或IP 腹膜内
ISR 发生的样品重现性
LC 液相色谱
LC-MS/MS 液相色谱-串联质谱
LLOQ 定量下限
LOD 检出限
MeOH 甲醇
MIC 最小抑制浓度
MHA Mueller-Hinton琼脂
MRM 多重反应监测
MRSA 甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌
MS/MS 串联质谱
NH3 氢氧化铵
Nt 未测试
OI 操作说明
o/n 过夜
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PJI 假体关节感染
PK 药代动力学
PO 口服(per os)
QC 品控
QD或q.d. 每日一次(quaqua die)
Qdam 每日早晨一次(quaque die ante meridiem)
RIE 右侧感染性心内膜炎
RIF 利福平
RT 室温
S 葡萄球菌
SA 金黄色葡萄球菌
SAB 金黄色葡萄球菌菌血症
SC 皮下
SD 标准差
SOC 护理标准
SOP 标准操作程序
TCF 组织笼流体
ULOQ 定量上限
UPLC 超高效液相色谱
实施例
6.1实施例1：体内导管相关感染鼠模型中的Debio 1450BES作为单一试剂或与抗葡萄球菌化合物的组合针对24h和72h MRSA生物膜的活性的评估
本研究中使用两个实验设定来评估针对早期(24h)和/或成熟(72h)MRSA导管形成的生物膜的治疗功效。简言之，通过IP注射约120μl氯胺酮(50mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kg)(4mL氯胺酮+2mL甲苯噻嗪+10mL盐水)将小鼠麻醉。将右侧肋剃毛然后通过3次连续涂敷聚乙烯酮碘(betadine)消毒。在无菌条件下进行0.2cm的皮肤和皮下(SC)切口，将切成2个纵向片段的1cm段聚氨酯导管(参考编号ES-04730Arrow国际)SC插入(插入切口，然后进一步推入皮下，距切口约2cm)。通过将50μl细菌培养物置于导管上同时进行接种(106CFU ATCC43300MRSA菌株)。缝合切口并消毒。感染当天被称为第0天(D0)。为了确保研究从实验开始到结束都在无菌条件下进行，包括了未感染的小鼠(哨兵组)。治疗在感染后的D1或D3开始，分别对应于早期(24h)或更成熟(72h)导管形成的生物膜，并持续5.5天(D1-D6)或(D3-D8)。在24h和72h两个生物膜设定中，评估两组受感染的未经治疗的动物(空载对照)以进行细菌计数：基线时(感染后24h或D1[对于24-h生物膜]和72h或D3[对于72-h生物膜]，即与治疗开始相对应的时间点)，和治疗持续时间结束时(感染后D6[对于24-h生物膜]和D8[对于72-h生物膜])。在D6或D8对治疗后CFU进行计数，结果表示为Log10CFU/g导管(平均值±SEM)。检出限确定为1Log10 CFU/g导管。自基线(对于24-h和72-h生物膜分别为D1或D3)的CFU/g导管变化和治愈率(对应于给定治疗组中没有导管相关细菌的小鼠的百分比)也进行了计算。对所有测试的抗生素分析了抗生素抗性细菌的体内诱导。
根据动物的有效剂量选择抗生素剂量，其近似于治疗性人等效剂量(HED)(表1)。
表1
Figure BDA0003404054720000411
小鼠在D1、D2、D3、D4、D5和D6(D6仅施用一次)或D3、D4、D5、D6、D7和D8(D8仅施用一次)接受抗生素。除Debio 1450BES和万古霉素分别以PO和SC给予外，所有抗生素均采用BIDIP施用。达托霉素作为每日一次的方案进行测试以避免耐受性问题。抗生素每日给药在两次施用之间间隔10-12小时进行。对于联合治疗，每10-12小时同时施用抗生素(注射第一种抗生素和注射第二种抗生素之间所需的时间少于30秒/小鼠)。
在每个子研究中，动物被随机分配到抗生素治疗组或空载对照组。根据每只动物的个体体重计算剂量体积。
采血后，麻醉后颈椎脱臼处死动物。收集每只小鼠的两个导管片段，超声后用于细菌计数。每个导管片段在无菌条件下在Eppendorf管中单独洗涤(用300μl无菌盐水连续3次洗涤步骤)。最后一次洗涤后，将导管悬浮在1mL无菌盐水中，在室温下放入超声波浴(AdvantageLab)中3分钟，然后剧烈涡旋以从导管上分离所有粘附的细菌。将该悬浮液的若干连续稀释液(未稀释、10-2、10-4)在Chapman琼脂平板上在37℃下培养48小时。如果需要，在结果不可信或不充分的情况下重复稀释，细菌悬浮液在4℃下的稳定性之前已经过验证。细菌菌落计数是手动进行的，确定了CFU/mL的数量并调整为g/导管。
总体而言，该研究是在无菌条件下进行的，因为从哨兵小鼠移植的导管中没有观察到细菌生长。在空载对照组(24h和72h生物膜)中，细菌载量在5.5天内保持稳定。24h和72h MRSA生物膜的5.5天单一和联合治疗的结果总结在表2中。达托霉素/利福平被用作标准护理(SOC)组合，其在整个研究期间用作比较物。
在单一治疗设定下，利福平(30mg/kg BID IP)在所有测试的抗生素中对24h和72hMRSA生物膜的活性最好，导致初始MRSA载量平均减少4.17±0.072Log10 CFU/g导管和2.98±0.113Log10 CFU/g导管，治愈率分别为39％和8％。SOC组合达托霉素(120mg/kg QD IP)+利福平(30mg/kg BID IP)对24h和72h生物膜显示出最显著的功效，治愈率分别为58％和25％，初始MRSA载量平均减少分别为5.00±0.069Log10 CFU/g导管和3.52±0.135Log10CFU/g导管。
虽然单独的Debio 1450BES在50mg/kg BID PO发挥了相对较弱的抗生物膜效果，但Debio 1450BES(50mg/kgBIDPO)+达托霉素(120mg/kgQDIP)组合显示出与利福平/达托霉素SOC相当的活性。在24h和72h生物膜设定下，Debio 1450BES/达托霉素分别展示出42％、17％的治愈率，并将初始MRSA载量降低了4.38±0.105Log10CFU/g导管和3.36±0.121Log10CFU/g导管。
针对24h和72h生物膜的第二种有希望的联合治疗由Debio 1450/万古霉素组成(在24h和72h生物膜设定下，分别为3.69±0.118和2.99±0.162平均Log10 CFU/g导管减少，治愈率为25％和17％)，而Debio 1450和万古霉素在用作单一治疗时都不能表现出良好的抗生物膜活性。
单一和联合治疗中的抗性研究的诱导(在体外细菌暴露于4XMIC的Debio1452、达托霉素、利福平或万古霉素后确定)显示未出现抗性突变体，无论所测试的抗生素或生物膜设定模型(24h或72h生物膜)如何。
表2.在24h或72h生物膜设定下采用单一或联合抗生素的BALB/c小鼠5.5天治疗后的导管上的细菌载量的总结。结果分别表示为24h和72h生物膜的治疗结束时(D6)和(D8)的Log10CFU/g导管，以及与治疗前基线(对于24h和72h生物膜分别为D1或D3)的Log10CFU/g导管变化(ΔLog10)。显示了平均值±平均值的标准误差(SEM)。示出了治愈率(CR,％)。使用ANOVA(通过Bonferroni事后检验完成)确定Log10CFU/g导管的统计学显著性(p)(治疗结束时治疗组与未治疗对照组的比较)：*：p<0.05；**：p<0.005；***：p<0.001。NS＝不显著，NT＝未测试。
Figure BDA0003404054720000431
组合1.Debio 1450(50mg/kg bid po)+达托霉素(120mg/kg qd ip)
组合2.Debio 1450(50mg/kg bid po)+万古霉素(110mg/kg bid sc)
标准护理组合.达托霉素(120mg/kg qd ip)+利福平(30mg/kg bid ip)
总之，Debio 1450BES/达托霉素和Debio 1450BES/万古霉素组合显示出显著的抗生物膜活性，类似于SOC利福平/达托霉素。因此，Debio 1450/达托霉素和Debio1450/万古霉素组合可作为生物膜介导的MRSA感染的有限治疗选择的有效候选物。
6.2实施例2.Debio 1450BES在MRSA感染小鼠组织笼模型中的功效
本研究的目的是评估Debio 1450BES单独和与达托霉素(DAP)联合在由甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的植入物相关感染的小鼠组织笼模型中的功效。研究了针对金黄色葡萄球菌ATCC43300(MRSA)的24-h生物膜的功效，并与人等效剂量的利福平(RIF)和DAP的标准护理组合进行了比较。采用小初始接种量(约300CFU/笼)和24-h生物膜允许模拟急性植入物感染和/或手术清创的临床设定。
假体关节感染的组织笼模型非常完善，并且很接近地模拟了人假体关节感染。该模型基于皮下插入组织笼，然后通过将细菌接种物注射到笼中来实验性感染该外来物。
简言之，一个无菌的聚四氟乙烯(Teflon)圆柱体(32x10mm)穿有130个直径1mm的规则间隔孔(组织笼；Angst-PfisterAG，苏黎世)，在无菌条件下被皮下植入C57BL/6小鼠(最小重量20g)的背部。在伤口完全愈合后(手术后至少2周)开始实验。对于此处介绍的功效研究，所有动物中的笼都用大约300集落形成单位的MRSA菌株ATCC 43300(CFU)/笼感染，并且在治疗开始前24小时形成生物膜。
动物在第1、2、3、4、5和6天(第6天仅早晨施用)接受抗生素治疗，i.p.(Debio 1450BES和DAP)或sc(RIF)。一组仅接受5％的葡萄糖并作为感染的未经治疗的对照组(空载)。选择治疗持续时间和抗生素剂量以更好地将本研究的结果与上述实施例1的研究进行比较，其中Debio 1450BES(50mg/kg)/DAP(120mg/kg)组合针对24-hMRSA生物膜显示出42％的治愈率。Debio 1450和空载在第6天以bid和qdam施用。DAP和RIF以qdam施用。选择50mg/kg剂量的Debio 1450 BES作为HED。选择100mg/mL的DAP剂量，原因是它与每日一次10mg/kg的人临床剂量密切相关。25mg/kg的RIF剂量是治疗实验性生物膜感染最常用的剂量之一。
在感染前5到6天，通过在血琼脂平板上接种TCF，抽吸TCF来确定植入笼的无菌性。在第1天(治疗前)抽吸并接种TCF以确认感染的建立。此外，在第3天(当天第一次注射前)、第6天(最后一次治疗前)和第9天(移除笼前)测定TCF中的细菌数量，以评估对浮游细菌的治疗功效。报告给定笼的小鼠数量和细菌计数以分析测试药物的抗菌活性的时间过程。在治疗完成后3天对组织笼进行无菌移除后，定性和定量评估针对生物膜包埋细菌的功效。3天的休息期有助于避免抗生素结转效应(carryover effect)。移除后，将笼用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(批次#5060914)洗涤两次，然后立即转移到5mL0.9％NaCl(批次#L161619或L162658)中。在30秒涡旋、超声(130W 3分钟)和额外的30秒涡旋步骤后，通过接种确定从生物膜中分散的细菌数量。经超声的笼用PBS洗涤一次，转移到5mL TSB(批次#0286463)中，并在37℃下温育48小时，其中在温育24小时后进行额外的涡旋步骤。温育后，再次涡旋试管，目视评估细菌的再生长。此外，将100μL的每种培养物接种在血琼脂平板上以确定再生长。阳性培养被定义为治疗失败。对粘附细菌的治疗功效表示为治愈率(百分比计)，定义为无生长的笼数量除以单个治疗组中的笼总数。此外，使用来自再生长板的单个菌落以获得0.5McFarland。将100μL每种0.5McFarland培养物接种在含有与所用治疗相对应的抗生素的MHA板上(注意：将来自用Debio1450治疗的小鼠的细菌接种在含有Debio 1452的板上)。生长条件如下表3所示。
表3
Figure BDA0003404054720000451
1所用的Debio 1452浓度范围覆盖了内部确定的MRSA 43300的MIC(0.0625μg/mL)和来自Sponsor的历史数据(0.08μg/mL)。
2这些浓度反映CLSI易感性断点。
单独使用Debio 1450BES仅发挥中等抗生物膜作用，粘附细菌从基线减少3.81±1.15log10CFU/mL(平均值±SD,n＝3)，治愈率50％(n＝6)(表4和图3)。观察到这种抗生素降低了3.91±0.98log10CFU/mL(n＝3)和治愈率33％(n＝6)。正如由其已知的抗生物膜作用所预期，利福平在所测试的单一治疗中活性最高(3.37±0log10CFU/mL(n＝3)，治愈率100％(n＝5))。
Debio 1450BES/达托霉素组合显示出比单独任何一种化合物增强的活性，将生物膜减少4.48±0log10CFU/Ml(n＝3)并根除83％动物的感染(n＝6，仅在1只动物中观察到治疗失败)。Debio 1450BES/达托霉素组合的抗生物膜活性与标准护理利福平/达托霉素相当(生物膜减少4.48±0log10CFU/mL(n＝3)和100％治愈率(n＝5))。与空载组相比，在用Debio1450 BES/达托霉素(p＝0.0044，n＝6，Kruskal-Wallis和Dunn检验)、利福平/达托霉素(p＝0.0014，n＝5)和利福平(p＝0.0014,n＝5)治疗的动物中，第9天的粘附细菌水平显著更低。
对浮游细菌的研究表明，利福平和达托霉素作为单一治疗和组合在第3天(即治疗2天后)发挥杀菌作用(即细菌载量平均减少≥3Log10)，而Debio 1450 BES和Debio 1450BES/达托霉素在第6天(即治疗5天后)。由于未评估第1天和第6天之间的额外时间点，因此无法推断杀菌效果的确切时间过程。结果总结在下表4中。
表4.抗生素治疗对浮游细菌和粘附细菌的影响。浮游和粘附细菌部分相对于基线(第1天，治疗前)的减少通过接种组织笼液(第1、3、6和9天)和移除的组织笼超声后的培养基(第1天和第9天)来确定。指明了超声后粘附细菌再生长和治愈率；nt＝未测试。
Figure BDA0003404054720000461
结果的图形表示在图3中给出。对体内治疗诱导的耐药性的体外研究表明，对用作单一疗法和联合疗法的各个抗生素的易感性没有降低。
总之，Debio 1450BES/达托霉素组合的抗生物膜活性与本研究中获得的标准护理利福平/达托霉素相似，证实了在小鼠导管相关生物膜感染模型中观察到的数据(参见上述实施例1)。
6.3实施例3：Debio 1450BES在MRSA感染的小鼠组织笼模型中的功效
本研究的目的是评估Debio 1450BES单独和与达托霉素(DAP)联合在相比前一研究(实施例2)所用的更低的剂量和更长的治疗持续时间下在由甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的植入物相关感染的小鼠组织笼模型中的功效。研究了针对金黄色葡萄球菌ATCC 43300(MRSA)24-h生物膜的功效。采用小的初始接种量(约300CFU/笼)和24-h生物膜允许模拟急性植入物感染和/或手术清创的临床设定。
20mg/kg BID的Debio 1450BES剂量反映了最近PK研究中获得的240mg BID的最新HED(基于先前的PK分析在实施例2中使用了50mg/kg BID)。达托霉素的剂量也从100mg/kgqdam(实施例2)减少到50mg/kg qdam，该剂量先前用于该模型并且代表更低的临床推荐剂量范围。选择11天的治疗持续时间来补偿Debio 1450BES剂量的降低(实施例2中使用了5.5天的治疗)，并且与在具有假体关节感染的患者中应用的延长的抗生素治疗相一致。
使用与以上实施例2中所述相同的小鼠组织笼模型。动物在感染后第1天至第11天接受i.p.抗生素治疗。一组仅接受5％的葡萄糖并作为感染的未经治疗的对照组(空载)。选择治疗持续时间和抗生素剂量以更好地将本研究的结果与实施例1(小鼠导管相关生物膜感染模型)的研究进行比较，其中Debio 1450BES(50mg/kg)/DAP(120mg/kg)组合针对24-hMRSA生物膜显示出42％的治愈率。Debio 1450BES和空载以bid施用，DAP以qdam施用。在本研究中，我们调查了更低的剂量在延长的治疗持续时间中的功效。
在感染前5到6天，通过在血琼脂平板上接种TCF，抽吸TCF来确定植入笼的无菌性。在第1天(治疗前)抽吸并接种TCF以确认感染的建立。此外，在第3天(当天第一次注射前)、第6、9和11天(最后一次治疗前)和第14天(移除笼前)测定TCF中的细菌数量，以评估对浮游细菌的治疗功效。报告给定笼的小鼠数量和细菌计数以分析测试药物的抗菌活性的时间过程。在治疗完成后3天对组织笼进行无菌移除后，定性和定量评估针对生物膜包埋细菌的功效。3天的休息期有助于避免抗生素结转效应。移除后，将笼用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(批次#5060914)洗涤两次，然后立即转移到5mL 0.9％NaCl(批次#L171095)中。在30秒涡旋、超声(130W 3分钟)和额外的30秒涡旋步骤后，通过接种确定从生物膜中分散的细菌数量。经超声的笼用PBS洗涤一次，转移到5mL TSB(批次#0286463)中，并在37℃下温育48小时，其中在温育24小时后进行额外的涡旋步骤。温育后，再次涡旋试管，目视评估细菌的再生长。此外，将100μL的每种培养物接种在血琼脂平板上以确定再生长。阳性培养被定义为治疗失败。对粘附细菌的治疗效果表示为治愈率(百分比计)，定义为无生长的笼数量除以单个治疗组中的笼总数。此外，使用来自再生长板的单个菌落获得0.5McFarland。将100μL每种0.5McFarland培养物接种在含有与所用治疗相对应的抗生素的MHA板上(注意：来自用Debio1450治疗的小鼠的细菌接种在含有Debio1452的板上)。生长条件如下表5所示。
表5
Figure BDA0003404054720000481
单独的Debio 1450BES发挥了良好的抗生物膜作用，粘附细菌从基线减少了4.35±2.5log10CFU/mL(平均值±SD)且治愈率83％(n＝6)(表6和图4)。与之前关于该模型中达托霉素活性的报告一致的是，观察到该抗生素降低了3.15±2.74log10CFU/mL，治愈率为50％(n＝6)。Debio 1450BES/达托霉素组合显示出比单独任一化合物增强的活性，将生物膜减少5.13±0.99log10CFU/mL并在100％的动物(n＝6)中根除感染。这些治愈率略高于实施例2的研究，其中Debio 1450BES和达托霉素单一治疗、Debio 1450BES/达托霉素组合分别根除50％、33％和83％(n＝6)动物的感染。与空载组相比，用Debio 1450BES(p＝0.0069，n＝6，Kruskal-Wallis和Dunn检验)和Debio1450BES/达托霉素(p＝0.0011，n＝6)治疗的动物中第14天的粘附细菌的水平显著更低，但用达托霉素(p＝0.00631，n＝6)并非如此。
对浮游细菌的研究表明，Debio 1450BES和达托霉素作为单一治疗和联合治疗在第6天(即治疗5天后)发挥杀菌作用(即平均减少细菌载量≥3Log10)。由于未评估第1天和第6天之间的额外时间点，因此无法推断杀菌效果的确切时间过程。
表6.抗生素处理对浮游细菌和粘附细菌的影响。浮游和粘附细菌部分相对于基线(第1天，治疗前)的减少通过接种组织笼液(第1、3、6、9、11和14天)和移除的组织笼超声后的培养基(第1天和第14天)来确定。指明了超声后粘附细菌再生长和治愈率。
Figure BDA0003404054720000501
结果的图形呈现在图4中给出。体内治疗诱导的抗性的体外研究显示对所使用的相应抗生素的易感性没有降低。
总之，在本研究中获得的Debio 1450BES/达托霉素组合的抗生物膜活性证实了在使用上述实施例2中描述的该模型和上述实施例1中描述的小鼠导管相关生物膜感染模型的先前研究中观察到的数据。
6.4实施例4：Debio 1450BES在葡萄球菌生物膜感染的小鼠组织笼模型中的功效
本研究的目的是使用植入物相关感染的小鼠组织笼模型来评估Debio 1450BES与克林霉素或万古霉素组合的功效，并将其与利福平的相应组合进行比较。分别对与克林霉素和万古霉素的组合测试了针对金黄色葡萄球菌ATCC 29213(甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌[MSSA])和金黄色葡萄球菌ATCC 43300(MRSA)的24-h生物膜的功效。
使用与上文实施例3中所述相同的小鼠组织笼模型。动物在感染后第1天至第11天(即11天治疗)以表7中所示的给药方案接受抗生素治疗。治疗完成3天后无菌移出组织笼，然后定量评估对生物膜包埋细菌的功效。在移出后，将笼用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤两次，然后立即转移到5mL 0.9％NaCl中。在涡旋30秒、超声(130W3分钟)和额外的30秒涡旋步骤后，将经超声的笼用PBS洗涤一次，转移到5mL TSB中，并在37℃下温育48小时，其中在温育24小时后进行额外的涡旋步骤。温育后，将管再次涡旋，目视评估细菌的再生长。阳性培养物定义为治疗失败。对粘附细菌的治疗效果表示为治愈率(百分比计)，定义为无生长的笼数量除以单个治疗组中的笼总数。
结果总结在表7中。Debio 1450BES/克林霉素和Debio 1450BES/万古霉素组合的抗生物膜活性(表示为治愈率(％))分别与利福平/克林霉素和利福平/万古霉素的组合相似。
表7.小鼠组织笼模型中24-h葡萄球菌生物膜治疗11天后的治愈率总结。确定了在第14天(即确定治疗结束后3天)移除的组织笼中葡萄球菌的再生长。阳性细菌培养物定义为治疗失败。对粘附细菌的治疗功效表示为治愈率(百分比)，定义为无生长的笼数量除以单个治疗组的笼总数。
Figure BDA0003404054720000521
*抗生素如下给药:Debio 1450(20mg/kg,IP BID),利福平(25mg/kg,SC QD),克林霉素(300mg/kg,IP BID),万古霉素(110mg/kg SC BID)。

Claims (25)

1.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的阿法比星或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，其中，所述方法包括将阿法比星与选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组的至少一种其它试剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型组合施用于患者，其中所述脂肽优选为达托霉素，所述糖肽优选为万古霉素，且所述林可酰胺优选为克林霉素。
2.如权利要求1所述应用的阿法比星，其中，所述生物膜包含葡萄球菌属(staphylococcus)细菌或由葡萄球菌属细菌组成。
3.如权利要求1或2所述应用的阿法比星，其中，所述葡萄球菌属细菌选自由以下组成的组：
·金黄色葡萄球菌，包括社区获得性金黄色葡萄球菌和医院获得性金黄色葡萄球菌，
·凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)，例如表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、模仿葡萄球菌、人葡萄球菌，其中所述CoNS优选为表皮葡萄球菌，
·甲氧西林易感性葡萄球菌或甲氧西林抗性葡萄球菌，其中所述葡萄球菌优选为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，
·金黄色葡萄球菌菌株或CoNS菌株，其中所述菌株对于一种或多种抗生素具有抗性，并且其中所述抗生素优选选自β-内酰胺、头孢菌素、糖肽如万古霉素、利奈唑胺、林可酰胺如克林霉素、利福平、脂肽如达托霉素、氟喹诺酮、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、磷霉素、梭链孢酸、替加环素、四环素和达巴万星，并且其中所述CoNS菌株优选为表皮葡萄球菌，
·多重耐药性葡萄球菌菌株，其中所述多重耐药性葡萄球菌菌株优选选自由多重耐药性金黄色葡萄球菌菌株和多重耐药性CoNS菌株组成的组，并且其中所述多重耐药性CoNS菌株优选为表皮葡萄球菌，
其中，所述葡萄球菌属细菌优选为金黄色葡萄球菌和/或CoNS，其中所述CoNS优选为表皮葡萄球菌。
4.如权利要求1至3中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染与开放伤口和/或湿伤口和/或设有引流的伤口相关，并且优选地其中所述细菌感染与开放伤口相关。
5.如权利要求1至4中任一项所述应用的阿法比星，其中，阿法比星与所述至少一种其它试剂在围手术期期间组合施用，并优选在手术前和/或手术后施用。
6.如权利要求1至5中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染涉及含有对利福平具有抗性的葡萄球菌属细菌的生物膜。
7.如权利要求1至6中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染涉及含有甲氧西林抗性葡萄球菌的生物膜，并且优选地其中所述葡萄球菌是金黄色葡萄球菌或CoNS，其中所述CoNS优选为表皮葡萄球菌。
8.如权利要求1至7中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染选自由以下组成的组：
ο医疗植入物相关感染，
ο骨髓炎，
ο囊性纤维化患者的感染，
ο胸膜肺感染如肺炎，优选其中胸膜肺感染是慢性的，并且更优选其中胸膜肺感染是阻塞性肺病，
ο心内膜炎，优选其中心内膜炎是自体瓣膜心内膜炎，
ο伤口感染，优选其中所述伤口感染是慢性的，
ο乳腺炎，
ο鼻窦炎，优选地其中所述鼻窦炎是慢性的，
ο中耳炎，优选地，其中所述中耳炎是慢性的，
ο尿路感染，
ο扁桃体炎，优选地其中所述扁桃体炎是慢性的，
ο喉炎，优选地其中所述喉炎是慢性的，
ο与肾结石相关的感染
ο胆道感染，
ο需氧性阴道炎，
ο脓毒性血栓性静脉炎，
ο与细胞内生物膜相关的感染，例如在库普弗细胞或扁桃体细胞中，以及
ο使患者易受感染的金黄色葡萄球菌定殖。
9.如权利要求1至8中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染是医疗植入物相关感染，并且其中所述医疗植入物是永久留置装置并且优选为假体关节。
10.如权利要求1至9中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述细菌感染是医疗植入物相关感染，并且优选地选自导管相关感染、气管内插管相关感染、发音假体相关感染、软组织填充物相关感染，其中所述软组织填充物可以是永久的或半永久的。
11.如权利要求1至10中任一项所述应用的阿法比星，其中，除将阿法比星与所述至少一种其它试剂组合施用以外，所述方法包括清创步骤。
12.如权利要求8、9、10或11所述应用的阿法比星，其中，除将阿法比星与所述至少一种其它试剂组合施用以外，所述方法包括置换所述医疗植入物的步骤。
13.如权利要求12所述应用的阿法比星，其中，将阿法比星与所述至少一种其它试剂组合施用的步骤在置换所述医疗植入物的步骤之前和/或之后进行，并且其中所述施用优选在置换所述医疗植入物的步骤之前和之后进行。
14.如权利要求1至13中任一项所述应用的阿法比星，其中，将阿法比星静脉内、口服、胃肠外和/或局部和/或透皮施用。
15.如权利要求1至14中任一项所述应用的阿法比星，其中，阿法比星在第一阶段静脉内施用并在第二阶段口服施用。
16.如权利要求1至15中任一项所述应用的阿法比星，其中，将所述至少一种其它试剂口服、胃肠外、透皮、静脉内和/或局部施用。
17.如权利要求12或13所述应用的阿法比星，其中，所述方法包括：移除所述医疗植入物的第一步骤，静脉内施用阿法比星与所述至少一种其它试剂的组合的第二步骤，引入新的医疗植入物的第三步骤，静脉内施用阿法比星与所述至少一种其它试剂的组合的第四步骤，和口服施用阿法比星与所述至少一种其它试剂的组合的第五步骤。
18.如权利要求1至17中任一项所述应用的阿法比星，其中，所述至少一种其它试剂选自由达托霉素、万古霉素、表面活性素、A54145、安福霉素、弗留米星、拉斯帕托霉素、WAP-8294A2、片野菌素、普鲁巴星A3、奥利万星、特拉万星、替考拉宁、达巴万星、雷莫拉宁、甘露肽霉素、克林霉素、林可霉素和吡利霉素组成的组。
19.如权利要求18所述应用的阿法比星，其中，所述至少一种其它试剂是达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素。
20.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的达托霉素或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述方法如权利要求1至19中任一项所限定。
21.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的万古霉素或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述方法如权利要求1至19中任一项所限定。
22.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的克林霉素或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述方法如权利要求1至19中任一项所限定。
23.在有需要的患者中治疗涉及生物膜的细菌感染的方法，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述方法如权利要求1至19中任一项所限定。
24.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的药物组合物，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，所述药物组合物包含阿法比星或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以及至少一种其它试剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述至少一种其它试剂选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组，优选至少一种其它试剂选自由达托霉素、万古霉素、表面活性素、A54145、安福霉素、弗留米星、拉斯帕托霉素、WAP-8294A2、片野菌素、普鲁巴星A3、奥利万星、特拉万星、替考拉宁、达巴万星、雷莫拉宁、甘露肽霉素、克林霉素、林可霉素和吡利霉素组成的组，更优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素，并且其中所述方法如权利要求1至19中任一项所限定。
25.应用于治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的试剂盒，所述生物膜优选含有葡萄球菌属细菌，其中，所述试剂盒含有阿法比星或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以及至少一种其它试剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述至少一种其它试剂选自由脂肽、糖肽和林可酰胺组成的组，优选至少一种其它试剂选自由达托霉素、万古霉素、表面活性素、A54145、安福霉素、弗留米星、拉斯帕托霉素、WAP-8294A2、片野菌素、普鲁巴星A3、奥利万星、特拉万星、替考拉宁、达巴万星、雷莫拉宁、甘露肽霉素、克林霉素、林可霉素和吡利霉素组成的组，更优选达托霉素和/或万古霉素和/或克林霉素，并且其中所述方法如权利要求1至19中任一项所限定。
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