CN113929593A - 一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种土霉素‑2,5‑二羟基苯甲酸共晶及制备方法，由土霉素和2,5‑二羟基苯甲酸制成，土霉素‑2,5‑二羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射图中在衍射角度2θ＝8.4°±0.2°、12.0°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.8°±0.2°、17.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、23.2°±0.2°、24.1°±0.2°、24.9°±0.2°、26.8°±0.2°、27.8°±0.2°、29.2°±0.2°、30.3°±0.2°、32.1°±0.2°处具有特征峰。本发明土霉素‑2,5‑二羟基苯甲酸共晶与现有的土霉素相比，具有更稳定的物理性质，在同样的条件下其水溶性明显得到改善，而且制备得到的土霉素‑2,5‑二羟基苯甲酸具有良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体地涉及一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法。
背景技术
土霉素(Oxytetracycline，OTC)是四环素类的抗生素，具有广谱抗病原微生物作用，为快速抑菌剂，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。其作用机制在于药物能特异性地与核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位置上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。土霉素对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、产气杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞李斯特菌等有较强抗菌活性；此外，土霉素对立克次体、支原体、衣原体、放线菌等也有较强作用。土霉素为淡黄色结晶性粉末，微溶于乙醇，极微溶于水。其遇光颜色变暗，在碱性水溶液中易遭破坏而失效，在酸性水溶液中较稳定。
口服固体制剂的疗效很大程度取决于药物活性成分(API)的固体形态。药物活性成分固体形态不同，就具有不同的理化性质，比如溶解度，稳定性以及体内生物利用度。据数据显示，超过40％已上市的药物和90％的在研化合物存在水溶性差等一系列的缺陷，而近年来共晶在制药业的巨大价值引起了众多科研者的注意。药物共晶是将药物活性成分API与共晶形成物CCF以非共价键形式结合，且两者有确定的化学计量比。与盐不同，共晶的API可以是酸性或者碱性的可电离分子，也可以是非电离的中性分子。在形成共晶的过程中，API与CCF没有质子转移，它们是通过一些非共价键结合，如氢键、范德华力、π-π堆积作用等，氢键强度大，是形成共晶的最主要作用力。共晶在改善药物理化性质方面有着独特的优势，它不局限API的酸碱性质，且在不改变其药理作用的情况下改善其理化性质，因此共晶技术在制药工业占有越来越重要的地位。
发明内容
本发明的目的是提供一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，使土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶可以有效避免有害物质的引入，增加土霉素的稳定性，以及可以有效改善土霉素的口感。
本发明采用的技术方案为：一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶，由土霉素和2,5-二羟基苯甲酸制成；所述土霉素和2,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为(0.9～1.1):(0.9～1.1)。
进一步地，所述土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射图中在衍射角度2θ＝8.4°±0.2°、12.0°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.8°±0.2°、17.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、23.2°±0.2°、24.1°±0.2°、24.9°±0.2°、26.8°±0.2°、27.8°±0.2°、29.2°±0.2°、30.3°±0.2°、32.1°±0.2°处具有特征峰。
土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，包括如下步骤：
1)将土霉素和2,5-二羟基苯甲酸加入水中，搅拌24h～48h；
2)将步骤1)所得混合物过滤，收集所得粉末，干燥后，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
进一步地，步骤1)中，所述土霉素和2,5-二羟基苯甲酸在水中均过量。
进一步地，步骤1)中，搅拌温度为25～45℃，搅拌时间≥24h。
进一步地，所述搅拌温度为25℃、搅拌时间为24h。
本发明获得的有益效果为：1.本发明土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶与现有的土霉素相比，具有更稳定的物理性质，在同样的条件下其水溶性明显得到改善，而且制备得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸具有良好的稳定性。
2.本发明制备方法条件温和，操作简单，过滤后杂质含量低，重现性好，生产成本较低；而且得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的水溶性得到了有效提高，而且增加了土霉素的稳定性。
附图说明
图1本发明实施例1的实测粉末X射线衍射图；
图2为土霉素的实测粉末X射线衍射图；
图3为2,5-二羟基苯甲酸的实测粉末X射线衍射图；
图4为本发明实施例1热重分析(TG)图；
图5为土霉素热重分析(TG)图；
图6为2,5-二羟基苯甲酸热重分析(TG)图；
图7为本发明实施例1差示扫描量热分析(DSC)图；
图8为土霉素的差示扫描量热分析(DSC)图；
图9为2,5-二羟基苯甲酸的差示扫描量热分析(DSC)图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
将土霉素50mg加入1mL水中，然后加入2,5-二羟基苯甲酸16.7mg，在25℃条件下搅拌24h，搅拌速度为200r/min，采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在50℃的烘箱中烘干至恒重，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
实施例2
将土霉素100mg溶于2mL水中，然后加入2,5-二羟基苯甲酸33.4mg，在45℃条件下搅拌36h，搅拌速度为400r/min，采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在50℃的烘箱中烘干至恒重，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
实施例3
将土霉素150mg溶于3mL水中，然后加入2,5-二羟基苯甲酸50.1mg，在25℃条件下搅拌24h，搅拌速度为200r/min，采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在50℃的烘箱中烘干至恒重，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
实施例4
将土霉素500mg溶于10mL水中，然后加入2,5-二羟基苯甲酸167mg，在45℃条件下搅拌48h，搅拌速度为600r/min，采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在50℃的烘箱中烘干至恒重，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
试验例
1、样品测定和结构表征
对实施例1制备得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶进行了测定和结构表征，具体如下：粉末X射线衍射(PXRD)采用TD-3700型衍射仪，测定样品前使用硅样品校准，符合要求后测定样品。测定条件：
辐射，管电压为30kV，管流20mA，扫描范围5～35°，扫描步进间距为0.015°，扫描速度为9°/min。实施例1所得的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射，如图1所示。图2为利用同样条件测试的土霉素的粉末X射线衍射图，图3为利用同样条件测试的2,5-二羟基苯甲酸的粉末X射线衍射图。对比图1、图2、图3可得出，实施例1中制得的产物为一种新的结晶性物质，即土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
在图1中，土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ＝7.0°±0.2°、11.8°±0.2°、12.2°±0.2°、13.4°±0.2°、14.1°±0.2°、15.6°±0.2°、15.9°±0.2°、16.9°±0.2°、18.3°±0.2°、18.8°±0.2°、19.4°±0.2°、20.0°±0.2°、21.7°±0.2°、22.2°±0.2°、22.4°±0.2°、24.0°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、28.3°±0.2°、29.5°±0.2°、31.2°±0.2°、31.6°±0.2°、32.7°±0.2°、33.0°±0.2°、33.4°±0.2°、33.7°±0.2°、34.7°±0.2°处具有特征峰。
4、热重分析(TG)
对实施例1制备得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶进行热重分析(TG)，将5～10mg的样品放置于标准热重分析铝盘中，热重分析仪(美国TA公司TGA Q50)，在氮气的保护下，氮气流速为50mL/min，由30℃升温至400℃，升温速度为10K/min。由TG结果显示，OTC在157℃开始失重，在400℃剩余37％；2,5-DHBA在165℃开始失重，在262℃几乎完全失重，剩余5％；OTC-2,5-DHBA在167℃开始失重，在400℃剩余42％，热稳定性未有太大变化。
5、差示扫描量热分析(DSC)
对土霉素(OTC)、2,5-二羟基苯甲酸(2,5-DHBA)和实施例1制备得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶(OTC-2,5-DHBA)进行差示扫描量热分析(DSC)，将配置有冷却系统差示扫描量热分析仪(美国TA公司DSC Q2000)，预先采用金属铟作为校正后再测定样品。然后分别将3～5mg样品放置于密封的铝盘后，在氮气的保护下，氮气流速为50mL/min，由30℃升温至400℃，升温速度为10K/min。由DSC结果显示：OTC-2,5-DHBA第一个吸热峰为116℃，在235℃为放热峰，为熔体的蒸发；OTC第一个吸热峰在183℃，为其熔点。2,5-DHBA的熔点为202℃；OTC-2,5-DHBA的熔点不同于OTC和2,5-DHBA，因此判定共晶的形成。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：由土霉素和2,5-二羟基苯甲酸制成；所述土霉素和2,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为(0.9～1.1):(0.9～1.1)。
2.根据权利要求1所述的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射图中在衍射角度2θ＝8.4°±0.2°、12.0°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.8°±0.2°、17.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、23.2°±0.2°、24.1°±0.2°、24.9°±0.2°、26.8°±0.2°、27.8°±0.2°、29.2°±0.2°、30.3°±0.2°、32.1°±0.2°处具有特征峰。
3.如权利要求1～2任一项所述的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将土霉素和2,5-二羟基苯甲酸加入水中，搅拌24h～48h；
2)将步骤1)所得混合物过滤，收集所得粉末，干燥后，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
4.根据权利要求3所述的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述土霉素和2,5-二羟基苯甲酸在水中均过量。
5.根据权利要求3所述的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：步骤1)中，搅拌温度为25～45℃，搅拌时间≥24h。
6.根据权利要求5所述的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：所述搅拌温度为25℃、搅拌时间为24h。
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