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CN108250064A - 沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型及其制备方法 - Google Patents

沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型及其制备方法 Download PDF

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CN108250064A
CN108250064A CN201810360000.0A CN201810360000A CN108250064A CN 108250064 A CN108250064 A CN 108250064A CN 201810360000 A CN201810360000 A CN 201810360000A CN 108250064 A CN108250064 A CN 108250064A
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CN201810360000.0A
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张宪瑞
高蕾
刘娟娟
杨韶平
刘茜
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Wuzhou University
Original Assignee
Wuzhou University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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Abstract

本发明公开了沃替西汀‑二羟基苯甲酸新盐型，该新盐型是以沃替西汀和二羟基苯甲酸通过N‑H···O氢键相连接形成，包括沃替西汀‑二羟基苯甲酸新盐型及沃替西汀‑二羟基苯甲酸溶剂化物新盐型，其中，所述的二羟基苯甲酸包括2,3‑二羟基苯甲酸、2,4‑二羟基苯甲酸、2,5‑二羟基苯甲酸及2,6‑二羟基苯甲酸。本发明还公开了所述沃替西汀‑二羟基苯甲酸新盐型的常温溶剂缓慢挥发法和溶剂辅助研磨法两种制备方法。该方法操作简单，易于工业化生产，制备的新盐型用于治疗成人重度抑郁，且具有良好的热力学稳定性。

Description

沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物新盐型与制备方法，尤其涉及沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型及其制备方法。
背景技术
据统计，大约70-80％的药物候选者由于最终的理化性质的缺陷，导致研发失败而最终不能上市，所以改善药物的理化性质对于新药研发具有十分重要的意义。药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显。药物新盐型是通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(API)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。在药物临床前研发阶段，新药研发公司通常会将药物活性有效成分(API)通过成盐的方式来改善药物的解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度以及其他的一些理化性质。在选择共晶物质(CCF)的时候，选择药物作为结合配体自组装形成新盐型不仅保存了两种药物各自的疗效，且可以明显改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度等。相比纳米晶、固体分散剂和药物新剂型技术，药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显，并且药物新盐型的研制成功能够打破新药的专利壁垒。
沃替西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田制药公司联合研制开发的治疗成人重度抑郁症的新药，化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，分子式为C18H22N2S。该药因为具有水溶性低(0.1mg/mL)，热力学稳定性不好的理化性质缺陷，影响了其在人体内的吸收效果，导致其最终不能以药物活性有效成分(API)的形式上市，上市的是一种沃替西汀的氢溴酸盐，商品名为Brintellix。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供具有热力学稳定性的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型。
本发明上述目的通过以下技术方案来实现：该新盐型是以沃替西汀和二羟基苯甲酸通过N-H···O氢键相连接形成，包括沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型及沃替西汀-二羟基苯甲酸溶剂化物新盐型。其中，所述二羟基苯甲酸包括2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸及2,6-二羟基苯甲酸。沃替西汀结构式如图1a所示，四种二羟基苯甲酸的分子式为C7H6O4，结构式依次如图1b-e所示。
所述新盐型为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型、沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型、沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型以及沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型。
所述沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型中沃替西汀、2,3-二羟基苯甲酸和水的摩尔比为1:1:0.5。所述沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型中沃替西汀、2,4-二羟基苯甲酸和甲苯的摩尔比为1:1:0.5。所述沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型中沃替西汀与2,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。所述沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型中沃替西汀与2,6-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。
所述沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型，其晶体学特征：a＝26.5624(5)，b＝8.10730(10)，c＝23.0375(5)，键角为α＝90°，β＝92.162(2)，γ＝90°，V＝4957.58(16)，Z＝4。所述沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为6.64±0.2、7.68±0.2、10.34±0.2、11.36±0.2、12.04±0.2、13.28±0.2、13.70±0.2、14.78±0.2、15.40±0.2、16.54±0.2、17.04±0.2、18.60±0.2、19.28±0.2、20.00±0.2、20.82±0.2、21.18±0.2、21.72±0.2、22.30±0.2、22.84±0.2、23.14±0.2、23.20±0.2、23.88±0.2、24.36±0.2、24.82±0.2、25.60±0.2、25.94±0.2、27.44±0.2、29.34±0.2、29.82±0.2、30.26±0.2、32.04±0.2具有特征峰。
所述沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型，其晶体学特征：a＝12.3577(8)，b＝12.9526(6)，c＝17.4064(11)，键角为α＝82.219(5)°，β＝80.757(6)，γ＝87.213(4)°，V＝2723.6(3)，Z＝2。所述沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为9.16±0.2、10.38±0.2、11.54±0.2、12.14±0.2、13.08±0.2、13.94±0.2、14.94±0.2、15.32±0.2、15.62±0.2、16.20±0.2、17.28±0.2、18.42±0.2、18.98±0.2、19.58±0.2、20.84±0.2、21.46±0.2、22.48±0.2、23.10±0.2、23.78±0.2、24.32±0.2、25.52±0.2、26.44±0.2、27.48±0.2、28.14±0.2具有特征峰。
所述沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型，其晶体学特征：键长a＝9.9394(8)，b＝10.1982(6)，c＝12.1724(9)，键角为α＝89.628(6)°，β＝76.453(7)，γ＝85.399(6)°，V＝1195.55(15)，Z＝2。所述沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为9.16±0.2、10.38±0.2、11.54±0.2、12.14±0.2、13.08±0.2、13.94±0.2、14.94±0.2、15.32±0.2、15.62±0.2、16.20±0.2、17.28±0.2、18.42±0.2、18.98±0.2、19.58±0.2、20.84±0.2、21.46±0.2、22.48±0.2、23.10±0.2、23.78±0.2、24.32±0.2、25.52±0.2、26.44±0.2、27.48±0.2、28.14±0.2具有特征峰。
所述沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型，其晶体学特征：键长a＝17.0666(8)，b＝6.3133(2)，c＝22.2716(10)，键角为α＝90°，β＝107.112(5)，γ＝90°，V＝2293.46(17)，Z＝4。所述沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为6.02±0.2、7.84±0.2、11.08±0.2、11.94±0.2、13.84±0.2、14.70±0.2、15.32±0.2、15.82±0.2、16.26±0.2、17.22±0.2、18.16±0.2、19.46±0.2、20.84±0.2、21.26±0.2、21.98±0.2、22.56±0.2、24.06±0.2、25.20±0.2、26.10±0.2、26.92±0.2、27.70±0.2、29.06±0.2具有特征峰。
本发明的第二个目的在于提供上述沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型的两种制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案来实现：沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型的第一种制备方法，即常温溶剂缓慢挥发法，包括以下步骤：
(1)将沃替西汀、二羟基苯甲酸溶解于溶剂中，搅拌0.5h～1h，获得沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型的饱和溶液；
(2)所述饱和溶液转移至玻璃试管中，封口膜封住试管口，在封口膜上扎1～3个小孔，静置，室温挥发，4～30天后析晶完全，获得沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型。
所述步骤(1)中，沃替西汀与二羟基苯甲酸的摩尔比为1:3～2:1，沃替西汀与溶剂的摩尔比为1:1～1:10。
所述步骤(1)中，制备沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的溶剂为丙酮水溶液、甲醇水溶液、甲醇、乙醇水溶液、异丙醇以及乙腈水溶液中的任意一种，制备沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型的溶剂为甲苯、甲苯甲醇混合溶液和甲苯乙醇混合溶液中的任意一种，制备沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的溶剂为丙酮水溶液、甲醇、甲醇水溶液和乙腈水溶液中的任意一种，制备沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的溶剂为丙酮水溶液、甲醇、甲醇水溶液和乙腈中的任意一种。
沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型的第二种制备方法，即溶剂辅助研磨法，包括以下步骤：
(1)将沃替西汀、二羟基苯甲酸加入到研钵中，搅拌均匀，滴入溶剂，研磨10min，放置于空气中2h；
(2)在置于空气中2h的物料中重复所述步骤(1)中滴加溶剂、研磨及放置的操作，重复3～5次，获得沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型。
所述步骤(1)中，沃替西汀与二羟基苯甲酸的摩尔比为1:3～2:1，沃替西汀与溶剂的摩尔比为1:1～1:10。
所述步骤(1)中，制备沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的溶剂为丙酮水溶液、甲醇水溶液、甲醇、乙醇水溶液、异丙醇以及乙腈水溶液中的任意一种，制备沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型的溶剂为甲苯、甲苯甲醇混合溶液和甲苯乙醇混合溶液中的任意一种，制备沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的溶剂为丙酮水溶液、甲醇、甲醇水溶液和乙腈水溶液中的任意一种，制备沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的溶剂为丙酮水溶液、甲醇、甲醇水溶液和乙腈中的任意一种。
沃替西汀和二羟基苯甲酸新盐型的物理状态会根据制备量的大小而有不同的形态，量少时，采用常温溶剂缓慢挥发法，获得无色透明块状晶体，量大时，采用溶剂辅助研磨法，获得白色粉末。
本发明具有以下优点：
1.本发明制备的四种沃替西汀和二羟基苯甲酸新盐型均具备良好的热力学稳定性。
2.本发明操作简单，重现性好，易于工业化生产。
3.选用的溶剂均为具有挥发性有机纯溶剂或其水溶液，水作为抗溶剂，故沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型在有机溶剂挥发的过程中析出。
附图说明
图1为沃替西汀和四种二羟基苯甲酸的结构式；
a为沃替西汀；b为2,3-二羟基苯甲酸；c为2,4-二羟基苯甲酸；d为2,5-二羟基苯甲酸；e为2,6-二羟基苯甲酸。
图2为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的晶体结构图。
图3为沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型的晶体结构图。
图4为沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的晶体结构图。
图5为沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的晶体结构图。
图6为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图。
图7为沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图。
图8为沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图。
图9为沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图。
图10为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的红外谱图。
图11为沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型的红外谱图。
图12为沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的红外谱图。
图13为沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的红外谱图。
图14为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的DSC谱图。
图15为沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的DSC谱图。
图16为沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的DSC谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的技术方案作进一步描述，但不构成对本发明的任何限制。
实施例1
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,3-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于5mL甲醇和水的体积比为4:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质在溶剂中完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，7天后开始析出无色透明片状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射和Shelxtl软件测定为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型，其晶体学特征参见表1，晶体结构参见图2。
实施例2
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,3-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于5mL乙腈和水的体积比为1:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌0.5h，使两种物质在溶剂中完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，15天后开始析出无色透明针状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型，其晶体学特征参见表1。
实施例3
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,3-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于5mL丙酮和水的体积比为1:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质在溶剂中完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，4天后开始析出无色透明针状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型，其晶体学特征参见表1。
实施例4
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,3-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于5mL乙醇和水的体积比为4:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质在溶剂中完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，15天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型，其晶体学特征参见表1。
实施例5
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,3-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于10mL异丙醇中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质在溶剂中完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，30天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型，其晶体学特征参见表1。
实施例6
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,4-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于5mL甲苯和甲醇的的体积比为4:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质在溶剂中完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂合物饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂合物饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，14天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射和Shelxtl软件测定为沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂合物新盐型，其晶体学特征参见表1，晶体结构参见图3。
实施例7
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,4-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于10mL甲苯和乙醇的体积比为4:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质在溶剂中完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂合物饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂合物饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，30天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂合物新盐型，其晶体学特征参见表1。
实施例8
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,5-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于6mL甲醇和水的体积比为2:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，10天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射和Shelxtl软件测定为沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型，其晶体学特征参见表1，晶体结构参见图4。
实施例9
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,5-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质解于5mL丙酮和水的体积比为1:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，7天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型，其晶体学特征参见表1。
实施例10
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,5-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于5mL乙腈和水的体积比为2:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，15天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型，其晶体学特征参见表1。
实施例11
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,6-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于5mL甲醇和水的体积比为1:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，7天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射和Shelxtl软件测定为沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型，其晶体学特征参见表1，晶体结构参见图5。
实施例12
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,6-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于5mL乙腈中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，20天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型，其晶体学特征参见表1。
实施例13
(1)将20.00mg沃替西汀与10.00mg 2,6-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质溶解于5mL丙酮和水的体积比为2:1的混合溶液中。密闭条件下搅拌1h，使两种物质完全溶解并反应，获得沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸饱和溶液。
(2)将反应容器中的沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎3个小孔，静置，室温挥发，7天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型，其晶体学特征参见表1。
实施例14
(1)将1g和0.516g 2,3-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质加入到研钵中，搅拌均匀，滴入2mL甲醇，研磨10min，放置于空气中2h。
(2)在置于空气中2h的物料中重复滴加2mL甲醇、研磨及放置的操作，重复5次，得到白色粉末状样品。
(3)将析出的晶体经过测试，确定其为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型，熔点为200℃(图14)，具备良好的热力学稳定性。红外谱图参见图10，新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图参见图6。
实施例15
(1)将1g和0.516g 2,4-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质加入到研钵中，搅拌均匀，滴入2mL甲苯，研磨10min，放置于空气中2h。
(2)在置于空气中2h的物料中重复滴加2mL甲苯、研磨及放置的操作，重复5次，得到白色粉末状样品。
(2)将析出的晶体经过测试，确定其为沃替西汀-2,4二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型，新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图参见图7，红外图谱参见图11。
实施例16
(1)将1g和0.516g 2,5-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质加入到研钵中，搅拌均匀，滴入2mL甲醇，研磨10min，放置于空气中2h。
(2)在置于空气中2h的物料中重复滴加2mL甲醇、研磨及放置的操作，重复5次，得到白色粉末状样品。
(2)将析出的晶体经过测试，确定其为沃替西汀-2,5二羟基苯甲酸新盐型，熔点为275℃(图15)，具备良好的热力学稳定性。新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图参见图8，红外图谱参见图12。
实施例17
(1)将1g和0.516g 2,6-二羟基苯甲酸，即摩尔比为4:5的两种物质加入到研钵中，搅拌均匀，滴入2mL甲醇，研磨10min，放置于空气中2h。
(2)在置于空气中2h的物料中重复滴加2mL甲醇、研磨及放置的操作，重复5次，得到白色粉末状样品。
(2)将析出的晶体经过测试，确定其为沃替西汀-2,6二羟基苯甲酸新盐型，熔点为195℃(图16)，具备良好的热力学稳定性。新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图参见图9，红外图谱参见图13。
表1沃替西汀及新盐型的晶体学参数

Claims (10)

1.沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型，其特征在于，该新盐型是以沃替西汀和二羟基苯甲酸通过N-H···O氢键相连接形成，包括沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型及沃替西汀-二羟基苯甲酸溶剂化物新盐型，其中，所述的二羟基苯甲酸包括2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸及2,6-二羟基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型，其特征在于，所述新盐型为沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型、沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型、沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型以及沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型。
3.根据权利要求2所述的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型，其特征在于，所述沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型中沃替西汀、2,3-二羟基苯甲酸和水的摩尔比为1:1:0.5；所述沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型中沃替西汀、2,4-二羟基苯甲酸和甲苯的摩尔比为1:1:0.5；所述沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型中沃替西汀与2,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1；所述沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型中沃替西汀与2,6-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求2或3所述的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型，其特征在于，所述沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的晶体学特征：a＝26.5624(5)，b＝8.10730(10)，c＝23.0375(5)，键角为α＝90°，β＝92.162(2)，γ＝90°，V＝4957.58(16)，Z＝4；所述沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为6.64±0.2、7.68±0.2、10.34±0.2、11.36±0.2、12.04±0.2、13.28±0.2、13.70±0.2、14.78±0.2、15.40±0.2、16.54±0.2、17.04±0.2、18.60±0.2、19.28±0.2、20.00±0.2、20.82±0.2、21.18±0.2、21.72±0.2、22.30±0.2、22.84±0.2、23.14±0.2、23.20±0.2、23.88±0.2、24.36±0.2、24.82±0.2、25.60±0.2、25.94±0.2、27.44±0.2、29.34±0.2、29.82±0.2、30.26±0.2、32.04±0.2具有特征峰。
5.根据权利要求2或3所述的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型，其特征在于，所述沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型的晶体学特征：a＝12.3577(8)，b＝12.9526(6)，c＝17.4064(11)，键角为α＝82.219(5)°，β＝80.757(6)，γ＝87.213(4)°，V＝2723.6(3)，Z＝2；所述沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为9.16±0.2、10.38±0.2、11.54±0.2、12.14±0.2、13.08±0.2、13.94±0.2、14.94±0.2、15.32±0.2、15.62±0.2、16.20±0.2、17.28±0.2、18.42±0.2、18.98±0.2、19.58±0.2、20.84±0.2、21.46±0.2、22.48±0.2、23.10±0.2、23.78±0.2、24.32±0.2、25.52±0.2、26.44±0.2、27.48±0.2、28.14±0.2具有特征峰。
6.根据权利要求2或3所述的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型，其特征在于，所述沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的晶体学特征：键长a＝9.9394(8)，b＝10.1982(6)，c＝12.1724(9)，键角为α＝89.628(6)°，β＝76.453(7)，γ＝85.399(6)°，V＝1195.55(15)，Z＝2；所述沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为9.16±0.2、10.38±0.2、11.54±0.2、12.14±0.2、13.08±0.2、13.94±0.2、14.94±0.2、15.32±0.2、15.62±0.2、16.20±0.2、17.28±0.2、18.42±0.2、18.98±0.2、19.58±0.2、20.84±0.2、21.46±0.2、22.48±0.2、23.10±0.2、23.78±0.2、24.32±0.2、25.52±0.2、26.44±0.2、27.48±0.2、28.14±0.2具有特征峰。
7.根据权利要求2或3所述的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型，其特征在于，所述沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的晶体学特征：键长a＝17.0666(8)，b＝6.3133(2)，c＝22.2716(10)，键角为α＝90°，β＝107.112(5)，γ＝90°，V＝2293.46(17)，Z＝4；所述沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为6.02±0.2、7.84±0.2、11.08±0.2、11.94±0.2、13.84±0.2、14.70±0.2、15.32±0.2、15.82±0.2、16.26±0.2、17.22±0.2、18.16±0.2、19.46±0.2、20.84±0.2、21.26±0.2、21.98±0.2、22.56±0.2、24.06±0.2、25.20±0.2、26.10±0.2、26.92±0.2、27.70±0.2、29.06±0.2具有特征峰。
8.权利要求1-7任一项所述的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将沃替西汀、二羟基苯甲酸溶解于溶剂中，搅拌0.5h～1h，获得沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型的饱和溶液；
(2)所述饱和溶液转移至玻璃试管中，封口膜封住试管口，在封口膜上扎孔，静置，室温挥发，4～30天后析晶完全，获得沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型。
9.权利要求1-7任一项所述的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将沃替西汀、二羟基苯甲酸加入到研钵中，搅拌均匀，滴入溶剂，研磨10min，放置于空气中2h；
(2)在置于空气中2h的物料中重复所述步骤(1)中滴加溶剂、研磨及放置的操作，重复3～5次，获得沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型。
10.根据权利要求8或9所述的沃替西汀-二羟基苯甲酸新盐型的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中沃替西汀与二羟基苯甲酸的摩尔比为1:3～2:1，沃替西汀与溶剂的摩尔比为1:1～1:10；所述步骤(1)中，制备沃替西汀-2,3-二羟基苯甲酸半水合物新盐型的溶剂为丙酮水溶液、甲醇水溶液、甲醇、乙醇水溶液、异丙醇以及乙腈水溶液中的任意一种，制备沃替西汀-2,4-二羟基苯甲酸半甲苯溶剂化物新盐型的溶剂为甲苯、甲苯甲醇混合溶液和甲苯乙醇混合溶液中的任意一种，制备沃替西汀-2,5-二羟基苯甲酸新盐型的溶剂为丙酮水溶液、甲醇、甲醇水溶液和乙腈水溶液中的任意一种，制备沃替西汀-2,6-二羟基苯甲酸新盐型的溶剂为丙酮水溶液、甲醇、甲醇水溶液和乙腈中的任意一种。
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