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CN113929591A - 具有抗增殖活性的抑制剂 - Google Patents

具有抗增殖活性的抑制剂 Download PDF

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CN113929591A
CN113929591A CN202111176671.XA CN202111176671A CN113929591A CN 113929591 A CN113929591 A CN 113929591A CN 202111176671 A CN202111176671 A CN 202111176671A CN 113929591 A CN113929591 A CN 113929591A
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CN
China
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formula
inhibitor
following
compound
halogen
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Application number
CN202111176671.XA
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张家海
金若星
边康杰
汪锐
刘亚茜
王细胜
阮科
刘丹
陈宇星
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University of Science and Technology of China USTC
Original Assignee
University of Science and Technology of China USTC
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Abstract

本发明公开了一种具有抗增殖活性的抑制剂，所述抑制剂包括如式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物：
Figure DDA0003295414950000011
其中，R1包括卤素或酰胺基，R2包括氢或羟基，R3包括氢或卤素，R4包括氢或卤素，R5包括氢，R6包括以下任意一种：烷基、苯基、取代苄基、未取代的苄基，R7包括吡啶基或硝基苯基，X包括氧或亚胺基。

Description

具有抗增殖活性的抑制剂
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有抗增殖活性的AF9 YEATS结构域抑制剂。
背景技术
在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，相应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。一般人们所说的癌症泛指所有恶性肿瘤。机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上的调控紊乱，异常增殖而形成了恶性肿瘤。恶性肿瘤增殖速度快，易发生出血溃疡等，并常迁移至远处器官，造成人体消瘦、贫血、发热以及严重的脏器功能受损等，2020年全球癌症死亡病例约996万。
癌症的发生发展常伴随着基因组紊乱，其中染色质的动态结构和基因表达受到组蛋白翻译后修饰调控。近期研究发现YEATS结构域是识别组蛋白酰基化修饰的阅读器，人源含有YEATS结构域的四种蛋白分别为：超级延伸复合物中识别染色质的组成蛋白AF9和ENL、ATAC复合物组分 YEATS2、组蛋白乙酰转移酶复合物的组分GAS41，它们是组蛋白酰化转移酶或染色质重塑复合物的重要组分，参与了染色质结构、基因转录、应激信号和DNA损伤反应的调控，因此YEATS结构域的功能异常和各类疾病的发生关联密切。例如，AF9的突变和淋巴癌、神经胶质瘤的发生相关。另外，AF9与MLL蛋白融合从而导致染色体易位是急性白血病的致癌因子。然而，目前治疗癌症的药物仍有待进一步研究。
发明内容
本发明提供了一种具有抗增殖活性的抑制剂，以期至少部分解决以上所提出的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种具有抗增殖活性的抑制剂，上述抑制剂包括如式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物：
Figure RE-GDA0003380146790000021
其中，R1包括卤素或酰胺基，R2包括氢或羟基，R3包括氢或卤素， R4包括氢或卤素，R5包括氢，R6包括以下任意一种：烷基、苯基、取代苄基、未取代的苄基，R7包括吡啶基或硝基苯基，X包括氧或亚胺基。
根据本发明实施例，上述取代苄基的取代基包括以下任意一种：氯、氟、羟基、二甲基。
根据本发明实施例，上述卤素包括以下任意一种：氟、氯。
根据本发明实施例，上述酰胺基包括以下任意一种：N-甲基胺乙酰基、 N-(乙酰胺)亚甲基。
根据本发明实施例，上述烷基包括以下任意一种：甲基、乙基。
根据本发明实施例，式(I)所示的化合物选自下述任意一种具体化合物：
Figure RE-GDA0003380146790000031
根据本发明实施例，式(II)所示的化合物选自以下任意一种具体化合物：
Figure RE-GDA0003380146790000032
根据本发明实施例，还包括以下任意一种：式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体；式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体。
根据本发明实施例，还包括以下任意一种：式(I)所示的化合物的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前驱药；式 (II)所示的化合物的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前驱药。
根据本发明实施例，上述抑制剂在治疗癌症上的应用。
本发明合成了AF9YEATS结构域的新型小分子抑制剂，通过阻断靶点AF9与组蛋白的识别，进而调控基因转录的技术手段，达到能够有效抑制肿瘤增殖的技术效果，解决了目前癌症治疗中药物匮乏的技术问题。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明提供的一种具有抗增殖活性的抑制剂，抑制剂包括如下式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物：
Figure RE-GDA0003380146790000041
其中，R1包括卤素或酰胺基，R2包括氢或羟基，R3包括氢或卤素， R4包括氢或卤素，R5包括氢，R6包括以下任意一种：烷基、苯基、取代苄基、未取代的苄基，R7包括吡啶基或硝基苯基，X包括氧或亚胺基。
本发明实施例合成的AF9YEATS结构域的新型小分子抑制剂的化合物能够阻断靶点AF9与组蛋白的识别，进而调控基因转录，从而有效抑制肿瘤增殖，解决了目前癌症治疗中药物匮乏的技术问题。
根据本发明实施例，取代苄基的取代基包括以下任意一种：氯、氟、羟基、二甲基。
根据本发明实施例，卤素包括以下任意一种：氟、氯。
根据本发明实施例，酰胺基包括以下任意一种：N-甲基胺乙酰基、 N-(乙酰胺)亚甲基。
根据本发明实施例，烷基包括以下任意一种：甲基、乙基。
根据本发明实施例，式(I)所示的化合物选自下述任意一种具体化合物：
Figure RE-GDA0003380146790000051
Figure RE-GDA0003380146790000061
以制备KD1-KD11的方法为例，对本发明进行详细说明。
采用下面的合成路线1制备KD1：
Figure RE-GDA0003380146790000062
步骤一，0℃冰浴条件下，依次将N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯加入到溶解有甲氧基乙酸的二氯甲烷(DCM)溶液中，室温下反应半小时，将所得溶液进行旋蒸，得到酰氯二氯甲烷溶液；
步骤二，将N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)加入到溶解有4-氯苯胺的二氯甲烷(DCM)溶液中；
步骤三，0℃搅拌条件下，将步骤一所得的酰氯二氯甲烷溶液缓慢滴加到步骤二所得的溶液中，滴加完毕后，反应在室温下搅拌过夜，反应完成后，向反应体系中加入水淬灭并搅拌；
步骤四，将步骤三所得的反应液用二氯甲烷萃取三次，将所得有机相合并；
步骤五，将步骤四所得的有机相先用盐水洗，接着用无水硫酸钠干燥，然后过滤；
步骤六，将步骤五所得的滤液旋蒸，粗品使用硅胶柱层析分离，得到化合物KD1。
步骤七，对步骤六所得的酰胺化合物KD1、KD2进行核磁测试。
化合物KD1的核磁测试结果为：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)；δ＝8.3(s,1H),7.5(d,J＝8.8Hz,2H),7.3 (d,J＝8.8Hz,2H),4.0(s,2H),3.5(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)；δ＝167.7,135.8,129.5,129.1,121.1,72.1,59.4。采用下面的合成路线2制备KD2：
Figure RE-GDA0003380146790000071
合成路线2中，除了“步骤二，将N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)加入到溶解有3-羟基-4-氯苯胺的二氯甲烷(DCM)溶液中”，其余实验步骤都与合成路线1的实验步骤相同。
化合物KD2的核磁测试结果
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝10.2(s,1H),9.8(s,1H),7.6(d,J＝2.4Hz, 1H),7.2(d,J＝8.6Hz,1H),7.0(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.0(s,2H),3.4(s, 3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO)δ＝168.1,152.9,138.2,129.5,114.0,111.6, 107.9,71.7,58.6。
采用下面的合成路线3制备KD3：
Figure RE-GDA0003380146790000081
步骤一，在甲醇中依次加入4-氨基苯乙酸、SOCl2后，加热回流1小时，然后在真空中除去溶剂；
步骤二，将步骤一所得的粗产物进行柱层析分离，得到白色固体化合物4-氨基苯乙酸甲酯；
步骤三，将步骤二所得的4-氨基苯乙酸甲酯溶于40％甲胺水溶液中，在室温下搅拌24小时；
步骤四，将步骤三所得的反应液进行柱层析分离，得到淡黄色油状产物4-氨基-N-甲基苯乙酰胺；
步骤五，将步骤四所得的4-氨基-N-甲基苯乙酰胺溶于二氯甲烷(DCM) 中，于10℃下，将二环己基碳二亚胺(DCC)加入到反应体系中；
步骤六，将甲氧基乙酸溶于二氯甲烷(DCM)中；
步骤七，将步骤六所得的溶液逐滴加入到步骤五所得的反应液中，室温下搅拌12h后，真空除去有机溶剂柱层析分离得到产物KD3。
步骤八，对步骤七所得的酰胺化合物KD3进行核磁测试。
化合物KD3的核磁测试结果
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)；δ＝9.7(s,1H),7.9(s,1H),7.6(d,J＝8.5Hz, 2H),7.2(d,J＝8.2Hz,2H),3.4(s,3H),3.3(s,2H),2.6(d,J＝4.6Hz,3H)。13C NMR(126MHz,DMSO)；δ＝170.6,167.9,136.7,131.6,129.1,119.7, 71.7,58.6,41.8,25.6。
采用下面的合成路线4制备KD4：
Figure RE-GDA0003380146790000091
步骤一，氩气保护条件下，三氟甲烷磺酸镧、4-氨基苄胺以及乙酸乙酯在装有搅拌棒的两口烧瓶中于50℃下反应24h；
步骤二，反应结束后，用二氯甲烷稀释步骤一所得的反应液，并用硅胶快速柱层析纯化，得到酰胺中间产物；
步骤三，室温下，将步骤二所得的酰胺中间产物和甲氧基乙酸溶解在无水二氯甲烷(DCM)中后，再依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、卡特缩合剂(BOP)的二氯甲烷溶液；
步骤四，将步骤三所得的混合物在室温下搅拌12h；
步骤五，将步骤四所得的反应液先进行旋蒸，后在硅胶柱上进行柱层析纯化，得到最终产物KD4。
步骤六，对步骤五所得的化合物KD4进行核磁测试。
化合物KD4的核磁测试结果
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)；δ＝9.7(s,1H),8.3(t,J＝6.0Hz,1H),7.6(d, J＝8.5Hz,2H),7.2(d,J＝8.4Hz,2H),4.2(d,J＝5.9Hz,2H),4.0(s,2H), 3.4(s,3H),1.9(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.1,167.9,137.1, 134.7,127.6,119.7,71.7,58.6,41.7,22.6。
采用下面的合成路线5制备KD5：
Figure RE-GDA0003380146790000101
合成路线5中，除了“步骤三，室温下，将步骤二所得的酰胺中间产物和甲基取代亚胺乙酸溶解在无水二氯甲烷(DCM)中后，再依次加入N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA)、卡特缩合剂(BOP)的二氯甲烷溶液”，其余实验步骤都与合成路线4的实验步骤相同。
采用下面的合成路线6制备KD6：
Figure RE-GDA0003380146790000102
步骤一，氩气保护中，0℃条件下，将苯甲醇加入到溶解有氢化钠(NaH) 的四氢呋喃(THF)溶液中，搅拌反应30min；
步骤二，将溴乙酸的四氢呋喃溶液加入到步骤一所得的反应液中，回流条件下反应12h；
步骤三，将步骤二所得的反应液，先加水淬灭，接着乙酸乙酯洗涤三次；
步骤四，将1M稀盐酸溶液缓慢滴加到步骤三所得的水相中，调节溶液的pH值在3-4之间，接着使用乙酸乙酯萃取三次，并合并有机相；
步骤五，将步骤四所得的有机相先用盐水洗，接着经过无水硫酸钠干燥，最后旋蒸得到酸中间体；
步骤六，将步骤五所得的酸中间体溶于溶剂二氯甲烷(DCM)中，0℃冰浴条件下，依次向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯；
步骤七，将步骤六所得的反应液在室温下反应半小时；
步骤八，将步骤七所得的反应液进行旋蒸，得到酰氯二氯甲烷溶液；
步骤九，将N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)加入到溶解有对氯苯胺的二氯甲烷(DCM)溶液中；
步骤十，0℃搅拌条件下，将步骤八所得酰氯二氯甲烷溶液缓慢滴加到步骤九所得的溶液中，室温下搅拌过夜，反应完成后，向反应体系中加入水淬灭并搅拌；
步骤十一，将步骤十所得的反应液用二氯甲烷萃取三次，并合并所得有机相；
步骤十二，将步骤十一所得的有机相先用盐水洗，接着用无水硫酸钠干燥，然后过滤；
步骤十三，将步骤十二所得的滤液旋蒸，粗品使用硅胶柱层析分离，得到酰胺化合物KD6-KD11。
步骤十四，对步骤十三所得的酰胺化合物KD6-KD11进行核磁测试。
化合物KD6的核磁测试结果
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝8.3(s,1H),7.5(d,J＝8.2Hz,2H), 7.4–7.3(m,5H),7.3(d,J＝8.9Hz,2H),4.6(s,2H),4.1(s,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)；δ＝167.7,136.6,135.9,129.6,129.2,128.9, 128.6,128.2,121.2,74.0,69.7。
采用下面的合成路线7制备KD7：
Figure RE-GDA0003380146790000121
合成路线7中，除了“步骤一，氩气保护中，0℃条件下，将苯酚加入到溶解有氢化钠(NaH)的四氢呋喃(THF)溶液中，搅拌反应30min”，其余实验步骤都与合成路线6的实验步骤相同。
化合物KD7的核磁测试结果
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝8.3(s,1H),7.5(d,J＝8.8Hz,2H), 7.4–7.3(m,4H),7.1(t,J＝7.4Hz,1H),7.0(d,J＝8.4Hz,2H),4.6(s,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)；δ＝157.0,135.5,130.0,129.9,129.2,122.6, 121.5,114.9,67.6。
采用下面的合成路线8制备KD8：
Figure RE-GDA0003380146790000122
合成路线8中，除了“步骤一，氩气保护中，0℃条件下，将对氟苯甲醇加入到溶解有氢化钠(NaH)的四氢呋喃(THF)溶液中，搅拌反应30min”，其余实验步骤都与合成路线6的实验步骤相同。
化合物KD8的核磁测试结果
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)；δ＝9.9(s,1H),7.7(d,J＝8.6Hz,2H),7.5 (dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.4(d,J＝8.5Hz,2H),7.2(t,J＝8.8Hz,2H),4.6(s, 2H),4.1(s,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO)；δ＝168.2,161.7(d,J＝243.5Hz),137.4,133.9 (d,J＝3.4Hz),130.0(d,J＝8.2Hz),128.5,127.2,121.3,115.1(d,J＝21.2 Hz),71.7,69.4。
采用下面的合成路线9制备KD9：
Figure RE-GDA0003380146790000131
合成路线9中，除了“步骤一，氩气保护中，0℃条件下，将邻羟基苯甲醇加入到溶解有氢化钠(NaH)的四氢呋喃(THF)溶液中，搅拌反应 30min”外，其余实验步骤都与合成路线6的实验步骤相同。
化合物KD9的核磁测试结果
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)；δ＝9.9(s,1H),9.7(s,1H),7.7(d,J＝8.6Hz, 2H),7.4(d,J＝8.6Hz,2H),7.3(d,J＝7.5Hz,1H),7.2(t,J＝7.7Hz,1H),6.9 (d,J＝8.0Hz,1H),6.8(t,J＝7.4Hz,1H),4.6(s,2H),4.1(s,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO)；δ＝169.2,155.9,137.7,130.3,129.6,129.0, 127.7,124.0,121.7,119.3,115.6,69.7,69.0。
采用下面的合成路线10制备KD10：
Figure RE-GDA0003380146790000141
合成路线10中，除了“步骤一，氩气保护中，0℃条件下，将苯甲醇加入到溶解有氢化钠(NaH)的四氢呋喃(THF)溶液中，搅拌反应30min；步骤九，将N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)加入到溶解有1,5-二氟-3-氯苯胺的二氯甲烷(DCM)溶液中”，其余实验步骤都与合成路线6的实验步骤相同。化合物KD10的核磁测试结果
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)；δ＝9.7(s,1H),7.5–7.4(m,4H),7.4(t,J＝ 7.4Hz,2H),7.3(t,J＝7.2Hz,1H),4.6(s,2H),4.2(s,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO)；δ＝168.6,157.9(dd,J＝251.2,6.6Hz),137.5, 131.7(t,J＝13.1Hz),128.3,127.9,127.7,113.7(t,J＝17.2Hz),113.0(dd,J ＝21.2,5.8Hz),72.5,69.0。
采用下面的合成路线11制备KD11：
Figure RE-GDA0003380146790000142
合成路线11中，除了“步骤一，氩气保护中，0℃条件下，将2,6-二甲基苯甲醇加入到溶解有氢化钠(NaH)的四氢呋喃(THF)溶液中，搅拌反应 30min”外，其余实验步骤都与合成路线6的实验步骤相同。
根据本发明实施例，式(II)所示的化合物选自以下任意一种具体化合物：
Figure RE-GDA0003380146790000151
采用下面的合成路线12制备KD12：
Figure RE-GDA0003380146790000152
步骤一，室温下，5-溴代呋喃甲酸、2-哌啶苯胺、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和三乙胺(Et3N)溶于二氯甲烷(DCM)中并搅拌反应10min；
步骤二，将l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)加入到步骤一所得的反应液中，所得橙色溶液搅拌过夜；
步骤三，将步骤二所得的反应液先用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取，最后将所得有机相合并；
步骤四，将步骤三所得的有机相先用卤水洗，接着用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到性状为橙色固体的粗产物；
步骤五，将步骤四所得的粗产物用硅胶柱层析纯化，得到中间产物5- 溴-N-(4-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺；
步骤六，将步骤五所得的中间产物5-溴-N-(4-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺， 4-吡啶-B(OH)2，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd(DPPF)2Cl2]和碳酸钠(Na2CO3)置于两口烧瓶中；
步骤七，氩气保护条件下，将四氢呋喃/水(THF/H2O)的混合溶液加入到步骤六所得的反应液中；
步骤八，将步骤七所得反应液加热至80℃，搅拌反应5h后，冷却至室温；
步骤九，将步骤八所得的反应液进行减压浓缩；
步骤十，将步骤九所得物质进行硅胶柱层析纯化，得到纯产品KD12， KD13。
步骤十一，对步骤十所得的化合物KD12进行核磁测试。
化合物KD12的核磁检测结果
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)；δ＝10.4(s,1H),8.9–8.6(m,2H),8.0–7.9(m, 2H),7.9–7.7(m,2H),7.5–7.3(m,4H)。
13C NMR(126MHz,DMSO)；δ＝155.8,152.6,150.4,147.8,137.2,135.8, 128.6,127.8,122.3,118.4,117.2,111.5。
采用下面的合成路线13制备KD13：
Figure RE-GDA0003380146790000161
合成路线13中，除了“步骤六，将步骤五所得的中间产物5-溴-N-(4- 氯苯基)呋喃-2-甲酰胺，硝基苯硼酸，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (II)[Pd(DPPF)2Cl2]和碳酸钠(Na2CO3)置于两口烧瓶中”外，其余实验步骤都与合成路线12的步骤相同。
化合物KD13的核磁检测结果
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)；δ＝10.4(s,1H),8.8(t,J＝2.0Hz,1H),8.4(d, J＝7.9,1H),8.2(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.8(m,7.8–7.8,3H),7.45(m,7.5– 7.4,4H)。
13C NMR(126MHz,DMSO)；δ＝155.9,152.9,148.6,147.4,137.2,130.8, 130.7,130.6,128.6,127.7,123.1,122.3,118.8,117.3,110.3。
根据本发明实施例，还包括以下任意一种：式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体；式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体。
本发明所使用的立体化学定义和规则遵循S.P.Parker,ED., McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds’,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994等规定。
在一种实施例中，本发明实施例公开的化合物的任何不对称原子(例如碳原子)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在。所得的任何立体异构体的混合物可以依据物理化学性质上的差异被分离成纯的或者基本纯的的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如通过色谱法/或分步结晶法等等。
在一种实施例中，依据起始合成物料和纯化方法的选择，本发明实施例的化合物可以以可能的异构体中的一种或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或者手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
在一种实施例中，本发明实施例的化合物可以用已知的方法将任何所得最终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，可以通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱技术来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)进行分离。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备。可参考Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co,KGaA，Weinheim,Germany，2007)； Principles ofAsymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley，Jeffery Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)等。
在一种实施例中，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的接过异构体。若互变异构体是可能的(例如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体可以通过质子迁移来进行互相转化，如酮- 烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化等等。除非另外指出，本发明所有化合物的所有互变异构体形式都在本发明范围之类。
根据本发明实施例，还包括以下任意一种：式(I)所示的化合物的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前驱药；式 (II)所示的化合物的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前驱药。
在一种实施例中，本发明实施例的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的所有化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但不限于，水，异丙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇等。术语“水合物”是指药物分子与水所形成的缔合物。
在一种实施例中，“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域共知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的实验方法进行表征和验证。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰胺化，酯化，脱脂化，酶裂解等方法得到。相应地，本发明包括所列化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
在一种实施例中，本发明实施例所使用的“药学上可接受的盐或前药“是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上课接受的盐在所属领域是为我们所熟悉的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail inJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19所记载的。药学上课接受的无毒性的酸形成的盐包括，但不限于，与氨基集团反应形成的无机盐有盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸眼，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或文献上记载的通过其他方法如离子交换法得到的那些盐。其他药学上课接受的盐便可己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，月桂酸盐，月桂酸硫酸盐，果胶酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，烟酸盐，过硫酸盐，扑酸盐，丙酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵盐和季铵盐等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，磺酸化物和芳香磺酸化物。
根据本发明实施例，上述的抑制剂在治疗癌症上的应用。
对上述化合物KD1-KD13分别进行了活性测试和细胞存活率实验。
活性测试
NMR化学位移扰动测试亲和力(KD)：NMR HSQC滴定的方法检测小分子化合物扰动的蛋白氨基酸残基，并通过剂量相关的信号扰动检测小分子与蛋白的亲和力。15N标记的AF9YEATS结构域的浓度范围在为0.05mM 到0.2mM，小分子化合物与蛋白的摩尔浓度比在0.0到4.0的范围内，分别进行滴定。每个滴定数据点的HSQC谱图使用500MHz或700MHz安捷伦核磁谱仪在298K温度下采集18分钟，结果如表2所示。
细胞存活率实验
细胞活性的测定我们使用CCK8试剂盒进行检测。
步骤一、首先将液氮罐里冻存的MCF-7乳腺癌细胞系和HGC-27胃癌细胞系在37℃水浴锅里溶解；然后后将细胞悬液直接吸入含有6mL新鲜RPMI1640培养基的培养皿中，采用吹打混匀的方式以保证细胞分散均匀。次日，细胞更换液。
步骤二、细胞传代，培养基中细胞的密度达到80％-90％时，进行传代。首先，将培养皿中的培养基进行吸弃，分别使用1mL PBS溶液清洗两次；接着加入1mL胰酶，使胰酶铺满整个培养皿的底部；然后在37℃培养箱里消化1min左右，在倒置显微镜下观察消化细胞。
(1)若细胞状态正常且生长旺盛，可进行后续的铺板实验。
(2)若细胞质回缩，细胞之间出现空隙，加入3mL培养基终止消化反应，轻轻吹打细胞将其吹落，然后按照细胞液和培养基为1：3的比例稀释到新鲜的培养基里，传代2-3次后，如果细胞状态恢复正常，生长旺盛即可进行后续的铺板实验。
步骤三、培养基中细胞的密度为80％-90％时，重复进行步骤二的操作，培养基终止反应，接着按照细胞液和培养基为1：20的比例稀释细胞，尽量保证每个孔里有104个细胞，将稀释好的细胞悬浮液充分吹打混匀，然后加入96孔板，相对应的每个孔里加入100μL细胞悬浮液，每组实验设置6个对照组。
步骤四、细胞贴壁后，将原有的培养液缓慢吸出，加入新鲜培养基稀释的不同浓度的药物分子，继续培养24h，加入10μL CCK8反应1h以上，使用酶标仪在450nm波长处测定吸收值，结果如表2所示。
表2.靶向AF9 YEATS结构域的化合物亲和力与活性数据
Figure RE-GDA0003380146790000201
Figure RE-GDA0003380146790000211
a其中，+表示抑制效果不明显，存活细胞占比在80％以上，++表示有一定抑制效果，存活细胞占比在50％以上，+++表示具有比较显著的抑制效果，存活细胞占比低于50％。b未测。
从表2中可以看出，NMR化学位移扰动测试亲和力(KD)按照从化合物KD1到化合物KD13的顺序呈现逐渐减小的趋势，则抗体的亲和力呈现逐渐增大的趋势；细胞存活率按照从化合物KD1到化合物KD13的顺序呈现逐渐减小的趋势，抑制效果呈现不断增强的趋势。
综上所述，按照从化合物KD1到化合物KD13的顺序，NMR化学位移扰动测试亲和力(KD)呈现逐渐减小的趋势；细胞存活率呈现逐渐减小的趋势；抑制效果呈现逐渐增强的趋势。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有抗增殖活性的抑制剂，所述抑制剂包括如式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物：
Figure FDA0003295414930000011
其中，R1包括卤素或酰胺基，R2包括氢或羟基，R3包括氢或卤素，R4包括氢或卤素，R5包括氢，R6包括以下任意一种：烷基、苯基、取代苄基、未取代的苄基，R7包括吡啶基或硝基苯基，X包括氧或亚胺基。
2.根据权利要求1所述的抑制剂，其中，所述取代苄基的取代基包括以下任意一种：氯、氟、羟基、二甲基。
3.根据权利要求1所述的抑制剂，其中，所述卤素包括以下任意一种：氟、氯。
4.根据权利要求1所述的抑制剂，其中，所述酰胺基包括以下任意一种：N-甲基胺乙酰基、N-(乙酰胺)亚甲基。
5.根据权利要求1所述的抑制剂，其中，所述烷基包括以下任意一种：甲基、乙基。
6.根据权利要求1所述的抑制剂，其中，式(I)所示的化合物选自下述任意一种具体化合物：
Figure FDA0003295414930000021
7.根据权利要求1所述的抑制剂，其中，式(II)所示的化合物选自以下任意一种具体化合物：
Figure FDA0003295414930000031
8.根据权利要求1所述的抑制剂，还包括以下任意一种：
式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体；
式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体。
9.根据权利要求1所述的抑制剂，还包括以下任意一种：
式(I)所示的化合物的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前驱药；
式(II)所示的化合物的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前驱药。
10.权利要求1～9任意一项所述的抑制剂在治疗癌症上的应用。
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