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CN113853290B - 基本上平底的聚合物小瓶及其注射拉伸吹塑成型制造方法 - Google Patents

基本上平底的聚合物小瓶及其注射拉伸吹塑成型制造方法 Download PDF

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CN113853290B CN201980088705.4A CN201980088705A CN113853290B CN 113853290 B CN113853290 B CN 113853290B CN 201980088705 A CN201980088705 A CN 201980088705A CN 113853290 B CN113853290 B CN 113853290B
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Abstract

披露了聚合物小瓶(110，210)及其注射拉伸吹塑成型制造方法。聚合物小瓶有具有底部表面积的底部(112)和从所述底部向上延伸的侧壁(114)。所述底部和侧壁限定了被配置成容纳产品的内部(116)，所述侧壁在所述小瓶的上部部分处变窄以形成通向开口的颈部，所述开口提供到所述内部的通路。所述小瓶任选地是圆形的并且关于中心轴对称，所述侧壁的下部部分包括沿第一半径向外弯曲的第一表面，所述第一半径具有位于所述小瓶内的假想中心。所述底部位于所述第一表面下方并且基本上是平的，使得至少80％的所述底部表面积具有占据单个平面的站立底部表面。

Description

基本上平底的聚合物小瓶及其注射拉伸吹塑成型制造方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年11月13日提交的美国临时专利申请号62/760,542的优先权，其通过引用以其全文并入本文。
发明背景
1.技术领域
所披露的概念涉及塑料容器或器皿及其制造方法。更具体地，所披露的概念涉及用于生产具有基本上平底的小瓶的注射拉伸吹塑成型技术。诸位发明人已经发现这些技术更好地控制部分侧壁厚度的变化并且生产特别适合于胃肠外药物储存和冻干的小瓶。所披露的概念提供了非常适合于药物产品的制备、储存和冻干的小瓶。
2.相关技术说明
对于药物包装或器皿例如胃肠外小瓶的一个重要考虑是内容物具有可观的贮存期。
数十年来，大多数肠胃外治疗剂以I型医学等级硼硅酸盐玻璃器皿如小瓶递送至最终使用者。对于大多数药物产品，硼硅酸盐玻璃的相对坚固的、不可渗透且惰性的表面已经充分地执行。然而，最近出现的昂贵、复杂且敏感的生物制剂已暴露出玻璃药物包装的物理和化学缺点，包括可能的来自金属的污染、剥落、分层以及破裂，连同其他问题。此外，玻璃含有一些在储存期间可能渗出并且造成对储存的材料造成损害的组分。
更详细地说，硼硅酸盐药物包装或其他器皿例如小瓶展现出许多缺陷。玻璃由包含许多元素(硅、氧、硼、铝、钠、钙)与痕量水平的其他碱金属和碱土金属的不均匀混合物的砂制造而成。I型硼硅酸盐玻璃由大约76％的SiO2、10.5％的B2O3、5％的Al2O3、7％的Na2O和1.5％的CaO组成并且经常含有痕量金属，如铁、镁、锌、铜以及其他。硼硅酸盐玻璃的不均匀性质产生在分子水平上的非均匀的表面化学。
用于产生玻璃器皿的玻璃成形过程使这些器皿的一些部分暴露于高达1,200℃的温度。在这种高温下碱离子迁移至局部表面并且形成氧化物。从硼硅酸盐玻璃装置提取出的离子的存在可能涉及一些生物制剂的降解、聚集和变性。因为许多蛋白质和其他生物制剂在玻璃小瓶的溶液中不是足够稳定的，因此它们必须被冻干(冷冻干燥)。
目前，大量的玻璃容器被生产用于冻干过程，其中液体被置于小瓶型容器中，该容器被部分塞紧以允许在升华步骤期间水蒸气的逃逸，随后通过沿该容器的轴线对塞子施加力来完全塞住。玻璃容器在历史上已经用于药物冻干，因为玻璃提供希望的透明度、耐化学侵蚀性和物理稳定性，以储存冻干的药物。尽管如此，至少出于上述原因，玻璃对此应用呈现出某些缺陷。非玻璃解决方案将是令人希望的，然而，在诸位发明人开发所披露的概念之前，还没有可行的冻干小瓶的非玻璃解决方案。
在本申请之前，理论上可能的非玻璃解决方案可以是塑料。然而，关于用塑料制造出可行的冻干小瓶存在重大挑战。一个此种挑战涉及材料本身的特性。虽然关于破裂、尺寸公差以及表面均匀性，塑料优于玻璃，但是由于某些缺点，包括气体可透过性和可浸出物/可提取物，塑料在初级药物包装中的使用仍然受到限制。关于气体可透过性，塑料允许小分子气体渗透通过它。这包括，除了别的以外，对氧气和水蒸气的可透过性。这对于冻干的药物的贮存期可能是有害的。关于可浸出物和可提取物，塑料器皿含有能够提取出来进入储存的药物产品的有机化合物。这些化合物可能污染药物和/或负面地影响药物的稳定性。
本申请的受让人已经开发了某些涂覆技术和工艺，其可在另外的塑料器皿上提供某些玻璃的益处。此类涂覆技术允许达到上面指出的塑料的有利方面，而没有上述对抗缺点。这些涂覆技术连同它们与所披露的概念的任选方面的潜在用途在下面描述于说明书中。此类涂层的使用将解决部分问题。然而，关于利用现有的吹塑成型方法/装置和标准塑料小瓶构造对于冻干应用将仍然存在挑战。为了帮助说明这些挑战，现在呈现关于常规塑料小瓶的吹塑成型工艺和构造的一些背景。
如本文中使用的术语“小瓶”通常是指具有较窄的颈部和/或嘴的刚性或半刚性的容器或器皿。小瓶典型地是关于其中心轴对称的，任选地是圆形的并且优选地在外观上是透明的，使得其内容物是清晰可见的。
瓶或小瓶典型地可使用吹塑成型来形成。吹塑成型是一种制造工艺，通过该工艺形成中空的塑料部分，例如瓶或小瓶(具有较窄的颈部和/或开口)。一般地，存在三种类型的吹塑成型：(1)挤出吹塑成型；(2)注射吹塑成型；和(3)注射拉伸吹塑成型。在任何类型的吹塑成型中，工艺开始于提供熔融塑料和使其成形为型坯或预成型件。型坯是在一端具有压缩空气可以通过的开口的塑料的管状件。型坯被夹到模具中并且向其中吹入空气。空气压力将塑料推出(几乎像吹气球)以匹配模具的轮廓，由此一旦模具冷却便形成成品零件。在器皿冷却和硬化后，打开模具并弹出零件。
挤出吹塑成型是基本如前所述的但是还需要旋转整修(其是涉及切割掉多余的材料的附加步骤)的工艺。已知挤出吹塑成型的部件具有低强度并且因此对于大多数容器是不令人希望的。而且，附加的加工步骤涉及使挤出吹塑成型不利于制造冻干小瓶。
在标准注射吹塑成型(IBM)工艺中，聚合物被注射成型到芯销上；然后，旋转芯销至吹塑成型台以待膨胀和冷却。这是三种吹塑成型工艺中最少使用的，并且典型地用于制造小的医用瓶和一次性供应(single serve)瓶。该工艺分为三个步骤：注射、吹塑和弹出。注射吹塑成型机是以熔化聚合物的挤出机料筒和螺杆组件为基础的。熔化的聚合物被进料至热流道柱，在热流道柱中聚合物通过喷嘴被注入加热的腔和芯销。腔模具形成器皿的外部形状并且围绕芯棒被夹住，芯棒形成预成型件的内部形状。预成型件由完全成形的瓶/罐颈部与厚的所附聚合物管组成，该管将形成主体，在外观上与具有螺纹颈部的测试管相似。此种预成型件的实例可在美国专利公开号2009/0220809中找到。预成型件模具打开并且旋转芯棒并夹到中空、冷冻的吹塑模具中。芯棒的末端打开并且允许压缩空气进入预成型件，这使其膨胀至成品制品形状。在冷却期后，吹塑模具打开并且旋转芯棒至弹出位置。典型地，注射吹塑成型仅适合小容量瓶，因为在吹塑期间难以控制基础中心。此外，由于没有双轴向拉伸材料，因此阻挡强度没有增加。因此，标准注射吹塑成型方法由于受限的用途或产品构造、阻挡强度限制、和其他制造缺点，对于大多数容器和器皿是不令人希望的。
传统的注射拉伸吹塑成型(ISBM)典型地使用两种不同的方法(即单阶段和两阶段)中的一种来进行。
在两阶段注射拉伸吹塑成型工艺中，首先使用注射成型工艺将塑料成型成预成型件。这些预成型件与瓶颈部一起生产，任选地在一端包括螺纹。包装这些预成型件、并稍后(在冷却后)进料至再热拉伸吹塑成型机中。在ISBM工艺中，预成型件被加热到高于其玻璃化转变温度，然后使用金属吹塑模具使用高压空气将其吹塑成瓶。作为工艺的一部分，预成型件总是用芯棒或芯轴拉伸。
出于提供背景以将所披露的概念置于合适的上下文中的目的，现参考某些附图来描述现有技术方法和容器。具体地，图1展示了可以使用吹塑成型工艺制造的典型的现有技术小瓶10。小瓶10包括底部12和从底部12向上延伸的侧壁14。底部12和侧壁14限定了配置成在其中容纳产品例如药物产品的内部16。侧壁14在小瓶10的上部部分处变窄以形成通向开口20的颈部18，从该开口可以获取或分配储存的产品。小瓶10任选地是圆形的并且关于中心轴对称。如在图1A中最佳所见，该图是图1的小瓶10的底部分的放大视图，底部12是凸的，形成从底部12的外周边缘22向上延伸的圆顶26。外周边缘22包括站立环(standingring)24，其构成底部12的最低部分并且配置成接触平的支撑表面，当小瓶直立取向时，它可以搁置在该表面上。换句话说，站立环24用作现有技术小瓶10的站立底部。
图1的小瓶10可以通过吹塑成型工艺使用现有技术模具40制造，该模具的一部分描绘在图2的示意图中。模具40包括第一模具部分42a和第二模具部分42b，第一和第二模具部分42a、42b关于中心轴集合在一起以形成小瓶10的侧壁14和站立环24的外部形状。第一和第二模具部分42a、42b在尺寸和构造上互为镜像。该模具还包括“杯式”(即弯曲且不平的)底部模具44，其配置成形成小瓶10的底部12的大部分的外部形状。第一模具部分42a、第二模具部分42b、和底部模具44一起限定模具腔50，可以向其中吹入熔融的聚合物预成型件或型坯以匹配模具40的这些部分的表面，由此形成小瓶10。
杯式底部模具44包括圆顶形表面48，其被配置成形成小瓶10的底部12的圆顶26。第一和第二模具部分42a、42b各自包括邻近底部模具44的环部分46。环部分46位于略微低于底部模具44的圆顶形表面48。换句话说，底部模具44突出高于第一和第二模具部分42a、42b的最低部分。环部分46对应于小瓶10的站立环24的外表面。因此，现有技术模具40使用第一和第二模具部分42a、42b-不是用底部模具44-形成外周边缘22和站立环24(即小瓶10的站立表面)。
本申请人已经发现，小瓶10、模具40、和用于生产小瓶10的方法对用于冻干不是优选的。如果用于冻干，则小瓶的尺寸和尺寸公差对小瓶的热效率是关键的。如上所述的现有的用于吹塑成型容器或器皿的方法/模具在产生必要的尺寸和尺寸公差以提高冻干所需的热效率方面存在缺陷。需要一种具有接近玻璃特性的气体和溶质阻隔特性的非玻璃冻干小瓶。进一步需要一种具有为冻干提供最佳热效率的构造、尺寸和尺寸公差的非玻璃小瓶。还需要新颖的制造设备和工艺，其产生热有效的用于冻干的容器或器皿(例如小瓶)。现有技术小瓶10和建议用于胃肠外目的的其他塑料容器，例如美国专利号4,415,085、4,479,989、4,484,916、4,592,092、4,516,977、4,561,110和5,344,036中披露的那些，二者似乎都不能用作常规冻干工艺中的玻璃小瓶的替代品。
发明内容
因此，在一个任选的实施例中，提供了一种聚合物小瓶。所述小瓶包括具有底部表面积的底部、从所述底部向上延伸的侧壁，所述底部和侧壁限定了被配置成容纳产品的内部。所述侧壁在所述小瓶的上部部分处变窄以形成通向开口的颈部，所述开口提供到所述内部的通路。所述小瓶任选地是圆形的并且关于中心轴对称，所述侧壁的下部部分包括沿第一半径向外弯曲的第一表面，所述第一半径具有位于所述小瓶内的假想中心。所述底部位于所述第一表面下方并且基本上是平的，使得至少80％的所述底部表面积、任选地至少85％的所述底部表面积、任选地至少90％的所述底部表面积包括占据单个平面的站立底部表面。
任选地，在根据所披露的概念的小瓶的任何实施例中，所述小瓶由透明的热塑性材料、任选地聚烯烃制成。
任选地，在根据所披露的概念的小瓶的任何实施例中，所述底部整个位于所述第一表面下方。
任选地，在根据所披露的概念的小瓶的任何实施例中，所述小瓶进一步包括从所述第一表面延伸并位于所述第一表面下方的第二表面。所述第二表面沿第二半径向内弯曲，所述第二半径具有位于所述小瓶外的假想中心。所述第二表面止于所述底部的外周边缘处，所述站立底部表面从该外周边缘朝着所述中心轴向内延伸。所述站立底部被配置成接触并搁置在平的支撑表面上以便使所述小瓶以直立位置取向。
任选地，在根据所披露的概念的小瓶的任何实施例中，所述小瓶通过注射拉伸吹塑成型工艺来生产。
任选地，在根据所披露的概念的小瓶的任何实施例中，所述小瓶由烯烃聚合物或共聚物、任选地环烯烃聚合物或环烯烃共聚物制成。
任选地，在根据所披露的概念的小瓶的任何实施例中，小瓶壁包括PECVD水阻挡涂层或层，所述涂层或层具有从80至180度、任选地从大于80度至小于180度、任选地从90度至160度、任选地从100度至150度、任选地从110度至150度的水接触角。任选地，所述PECVD水阻挡涂层或层通过包括以下的工艺来施加：在PECVD装置中，向所述小瓶供应水阻挡涂层或层前体并使用其产生等离子体，所述水阻挡涂层或层前体包含具有每个分子从1至10个、任选地1至6个、任选地2至6个碳原子和从4至20个氟原子的饱和或不饱和的、直链或环状的脂肪族氟碳化合物前体中的至少一种，任选地六氟丙烯(C3F6)、八氟环丁烷(C4F8)、四氟乙烯(C2F4)、六氟乙烷(C2F6)、六氟丙烯(C3F6)、八氟环丁烷(C4F8)、全氟己烷(C6F14)或全氟-2-甲基-2-戊烯(C6F12)，所述水阻挡涂层或层前体进一步包含具有从1至6个碳原子的饱和或不饱和的烃，例如具有从1至4个碳原子的低级烷烃、具有从2至4个碳原子的烯烃或炔烃，例如乙炔(C2H2)或甲烷(CH4)、任选地乙炔(C2H2)，具有从1至6个碳原子的饱和或不饱和的氢氟碳化合物，或其任何组合。任选地，在所述小瓶的任何实施例中，PECVD三层涂层组(具有三层，SiOx阻挡层和pH保护层)被沉积到所述PECVD水阻挡层上。
任选地，在根据所披露的概念的小瓶的任何实施例中，任一前述权利要求所述的聚合物小瓶进一步包括盖子以完全或部分地封闭所述开口。
任选地，在根据所披露的概念的小瓶的任何实施例中，所述小瓶具有储存在内部空间中的药物内容物，其中所述药物内容物任选地包含生物药物、基因治疗载体或病毒载体。
在所披露的概念的任选方面，提供了一种用于通过注射拉伸吹塑成型制造聚合物小瓶的方法。所述方法包括提供模具，所述模具具有第一模具部分和第二模具部分。所述第一模具部分和第二模具部分被配置成沿中心轴汇合以形成所述小瓶的侧壁的外部形状。所述第一模具部分和第二模具部分的各自的内部尺寸和构造互为镜像。所述模具进一步包括被配置成形成所述小瓶的底部的底部模具。所述底部模具具有基本上平的成型表面，其中所述底部模具的所述成型表面的至少80％、任选地至少85％、任选地至少90％占据单个平面。当所述模具处于吹塑位置时，所述第一模具部分、第二模具部分和底部模具一起限定模具腔，其中所述底部模具处于相对于所述第一和第二模具部分形成所述小瓶的所述底部的位置。所述方法进一步包括在所述模具内提供芯轴并在所述芯轴上提供熔融聚合物预成型件，用所述芯轴拉伸所述预成型件以将其一端延伸任选地超过所述第一模具部分和第二模具部分的各自的成型表面，任选地其中当所述模具处于所述吹塑位置时，所述底部模具轴向地位于底部模具位置的远端。所述方法进一步包括朝着所述第一模具部分和第二模具部分轴向地移动所述底部模具以将所述模具置于所述吹塑位置。所述方法进一步包括当所述模具处于所述吹塑位置时，将气体吹入所述预成型件使得所述预成型件在成型空间内膨胀并适形于所述第一模具部分、第二模具部分和所述底部模具的各自的表面，其中所述底部模具的所述基本上平的成型表面完全地轴向地位于所述第一模具部分和第二模具部分的各自的成型表面下方。
任选地，在根据所披露的概念的用于通过注射拉伸吹塑成型制造聚合物小瓶的方法的任何实施例中，所述第一模具部分和所述第二模具部分二者都不形成所述小瓶的所述底部的任何部分。
任选地，在根据所披露的概念的用于通过注射拉伸吹塑成型制造聚合物小瓶的方法的任何实施例中，所述底部模具不形成所述小瓶的所述侧壁的部分。
任选地，在根据所披露的概念的用于通过注射拉伸吹塑成型制造聚合物小瓶的方法的任何实施例中，所述第一模具部分和第二模具部分中的每一个都包括通向第二弯曲模具表面的第一弯曲模具表面。所述第一弯曲模具表面遵循具有位于所述模具腔中的假想中心的半径。所述第二弯曲模具表面遵循具有位于所述模具腔外的假想中心的半径。这些弯曲和半径都是从截面视图的的角度来看的，应理解，所述模具和对应的小瓶的几何形状围绕图模具和对应的小瓶的周边或圆周是三维的。任选地，所述底部模具的所述基本上平的成型表面的部分都没有轴向地延伸超过所述第二弯曲模具表面。
任选地，所披露的概念涉及一种聚合物小瓶、任选地通过本文所披露的任何方法制造的透明的热塑性小瓶。
在任选方面，所披露的概念涉及一种方法，所述方法包括提供填充有呈溶液形式的产品的根据本文所披露的任何实施例的聚合物小瓶以及冻干所述产品以在所述小瓶内提供所述产品的干燥粉末化的冻干形式。
在所披露的概念的任选方面，提供了一种用于制造小瓶的模具。所述模具包括第一模具部分和第二模具部分，所述第一模具部分和第二模具部分被配置成沿中心轴(即中心轴平面)汇合以形成所述小瓶的侧壁的外部形状。所述第一模具部分和第二模具部分的各自的内部尺寸和构造互为镜像。所述模具进一步包括被配置成形成所述小瓶的底部的底部模具，所述底部模具具有基本上平的成型表面，其中所述底部模具的所述成型表面的至少80％、任选地至少85％、任选地至少90％、任选地全部占据单个平面。当所述模具处于吹塑位置时，所述第一模具部分、第二模具部分和底部模具一起限定模具腔，其中所述底部模具处于相对于所述第一和第二模具部分形成所述小瓶的所述底部的位置，使得所述底部模具的所述基本上平的成型表面完全地轴向地位于所述第一模具部分和第二模具部分的各自的成型表面下方。任选地，所述第一模具部分和所述第二模具部分二者都被配置成不形成所述小瓶的所述底部的任何部分。任选地，所述底部模具被配置成不形成所述小瓶的所述侧壁的部分。任选地，所述第一模具部分和第二模具部分中的每一个都包括通向第二弯曲模具表面的第一弯曲模具表面，所述第一弯曲模具表面遵循具有位于所述模具腔中的假想中心的半径，所述第二弯曲模具表面遵循具有位于所述模具腔外的假想中心的半径。任选地，所述底部模具的所述基本上平的成型表面的部分都没有轴向地延伸超过所述第二弯曲模具表面。
任选地，在根据所披露的概念的小瓶的任何实施例中，冻干的产品储存在所述内部内，所述冻干的产品被配置成待复原成液体产品。任选地，所述冻干的产品是生物药物、基因治疗载体或病毒载体。
任选地，在任何实施例中，所披露的概念的小瓶可以更通常地被称为容器或器皿。
附图说明
将结合以下附图来描述本发明的背景及本发明自身，在附图中相似的参考数字指定相似的元件并且在附图中：
图1是通过吹塑成型工艺形成的现有技术小瓶的简化截面视图。
图1A是图1的小瓶的底部分的放大视图。
图2是可用于形成图1的小瓶的现有技术吹塑模具的一部分的简化示意图。
图3是根据所披露的概念的任选方面，通过吹塑成型工艺、任选地注射拉伸吹塑成型工艺形成的小瓶的简化截面视图。
图3A是图3的小瓶的一部分的放大视图。
图4是可用于形成图3的小瓶的根据所披露的概念的任选方面的吹塑模具的一部分的简化示意图。
图5A-5C示出了根据所披露的概念的任选方面注射拉伸吹塑成型小瓶中涉及的步骤的示意性图解。
图6A是根据所披露的概念的任选方面的示例性10mL冻干小瓶的右下方部分的示意性图解，其示出以mm计的小瓶的示例性尺寸、尺寸公差。
图6B是根据所披露的概念的任选方面的示例性20mL冻干小瓶的右下方部分的示意性图解，其示出以mm计的小瓶的示例性尺寸和尺寸公差。
图7示出了根据所披露的概念的至少一个任选方面，可用于施加PECVD层例如表面阻挡涂层或层和/或保护或钝化涂层或层的PECVD装置的示意图。
图8是比较根据所披露的概念的聚合物小瓶与现有技术的玻璃小瓶的尺寸可变性的图。
图9是示出用于比较根据所披露的概念的任选实施例的玻璃小瓶与COP小瓶的示例性研究的冻干循环参数的图。
具体实施方式
现在将参照附图更全面地描述所披露的概念，在这些附图中示出了若干实施例。然而，本发明可以通过许多不同形式来实施并且不应当解释为局限于在此阐述的这些实施例。相反，这些实施例是本发明的实例，其具有由权利要求的语言所指示的完整范围。贯穿全文，相似数字指代相似元件。除非另外指出，否则表征下文中描述的实施例和方面的特征可以相互组合，并且所得组合也是本发明的实施例。
定义
如本披露中使用的，“有机硅前体”是具有以下键联中的至少一个的化合物：
该键联是连接到氧原子或氮原子和有机碳原子(有机碳原子是键合到至少一个氢原子的碳原子)的四价硅原子。挥发性有机硅前体(被定义为在等离子体增强的化学气相沉积(PECVD)装置中可以作为蒸气供给的这样的前体)是任选的有机硅前体。任选地，该有机硅前体选自由以下组成的组：线性硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、烷基三甲氧基硅烷、线性硅氮烷、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷(polysilsesquiazane)、以及这些前体中的任何两种或更多种的组合。优选地，该有机硅前体是八甲基环四硅氧烷(OMCTS)。贯穿本说明书，w、x、y和z的值可适用于经验组合物SiwOxCyHz。贯穿本说明书使用的w、x、y和z的值应当被理解为比率或经验式(例如对于涂层或层而言)，而不是作为对分子中的原子的数目或类型的限制。例如，具有分子组成Si4O4C8H24的八甲基环四硅氧烷可以通过以下由分子式中的w、x、y和z各自除以4(最大公因数)获得的经验式进行描述：Si1O1C2H6。w、x、y、以及z的值也不限于整数。例如，(非环状)八甲基三硅氧烷(分子组成Si3O2C8H24)可简化为Si1O0.67C2.67H8。同样，虽然SiOxCyHz被描述为等同于SiOxCy，但是不必要以任何比例示出氢的存在以示出SiOxCy的存在。
“PECVD”是指等离子体增强的化学气相沉积。
任选的小瓶构造和用于成型的设备和工艺
图3展示了根据所披露的概念的小瓶110的任选实施例。小瓶110可以使用注射拉伸吹塑成型工艺制造，如以下详细解释的。小瓶110包括底部112和从底部112向上延伸的侧壁114。底部112和侧壁114限定了被配置成在其中容纳产品例如冻干的药物产品的内部116。侧壁114在小瓶110的上部部分处变窄以形成通向开口120的颈部118，从该开口可以获取或分配储存的产品。小瓶110优选地是圆形的并且关于中心轴对称。如在图3A中最佳所见，该图是图1的小瓶110的左下方部分的放大视图，底部112是平的。在优选的实施例中，底部112是完全平的，可能的例外是浇口区中有轻微浮起，这是作为注射拉伸吹塑成型工艺的伪影。对于基本上或完全平的底部112，小瓶110包括平的站立底部124，其被配置成接触平的支撑表面(例如桌面或冻干架)，当小瓶向上取向时它可搁置在该支撑表面上。站立底部124为小瓶110提供了水平的搁置表面。平的站立底部124帮助促进热转移至小瓶110并因此提供比图1的现有技术小瓶10更具热效率(例如对于冻干)的小瓶110。
如上所述，底部112完全或至少基本上是平的。任选地，在任何实施例中，至少80％的底部112表面积包括占据单个平面的表面。任选地，在任何实施例中，至少85％的底部112表面积包括占据单个平面的表面。任选地，在任何实施例中，至少90％的底部112表面积包括占据单个平面的表面。任选地，在任何实施例中，至少95％的底部112表面积包括占据单个平面的表面。任选地，在任何实施例中，100％的底部112表面积包括占据单个平面的表面。任选地，在任何实施例中，80％至100％、任选地85％至100％、任选地90％至100％、任选地85％至99％、任选地90％至99％的底部112表面积包括占据单个平面的表面。
侧壁114在其下部部分任选地包括包含外半径115的第一表面113，其通向包括内半径119的第二表面117。术语“外半径”在此是指向外弯曲(相对于小瓶)的半径，其具有位于小瓶内的假想中心。第一表面113弯曲优选地小于90°。术语“内半径”在这此是指向内弯曲(相对于小瓶)的半径，其具有位于小瓶外的假想中心。任选地，内半径119小于、任选地远远小于外半径115。例如，内半径119任选地至少100倍小于、任选地至少50倍小于、任选地至少20倍小于、任选地至少10倍小于、任选地至少5倍小于、任选地至少2倍小于外半径115。任选地，内半径119 2-50倍小于、任选地2-20倍小于、任选地2-10倍小于、任选地2-5倍小于外半径115。第二表面117止于底部112的外周边缘122处。站立底部124从外周边缘122向内延伸。
小瓶110可以通过注射拉伸吹塑成型工艺使用模具140制造，该模具的一部分描绘在图4的示意图中。该模具包括第一模具部分142a和第二模具部分142b，第一和第二模具部分142a、142b在中心轴(即中心轴平面)处集合在一起以形成小瓶110的侧壁114的外部形状。第一和第二模具部分142a、142b在尺寸和构造上互为镜像。模具140还包括“向上推式”底部模具144，其被配置成形成小瓶110的整个底部112的外部形状。第一模具部分142a、第二模具部分142b、和底部模具144一起限定模具腔150，在该模具腔中可以拉伸熔融的聚合物预成型件并随后吹塑以适形模具140的这些部分的表面，由此形成小瓶110。
向上推式底部模具144包括平的或平面的成型表面148，其被配置成形成小瓶110的底部112的平的站立底部124。第一和第二模具部分142a、142b各自包括通向第二弯曲模具表面147的第一弯曲模具表面146。第一弯曲模具表面146有具有位于模具腔150中的假想中心的半径。第二弯曲模具表面147有具有位于每个各自的模具部分142a、142b内(即模具腔150外)的假想中心的半径。第一弯曲模具表面146形成小瓶110的侧壁114的第一表面113的外部形状。第二弯曲模具表面147形成小瓶110的侧壁114的第二表面117的外部形状。这些弯曲和半径都是从截面视图的的角度来看的，应理解，所述模具和对应的小瓶的几何形状围绕图模具和对应的小瓶的周边或圆周是三维的。
值得注意地，当形成对应的小瓶110时，底部模具144及其平的或平面的成型表面148位于第一和第二模具部分142a、142b的最低成型表面(即第二弯曲模具表面147)下方。这与图2的现有技术模具40形成对比，在该图中底部模具44突出于第一和第二模具部分42a、42b的最低成型表面之上。因此，图1的现有技术小瓶10具有由第一和第二模具部分42a、42b形成的站立底部(在这种情况下，站立环24)，而相反地，所披露的概念的小瓶110(图3和3A)具有站立底部124，其是由底部模具144形成的。另一个重要的区别是现有技术小瓶10的底部12是圆顶形的，而所披露的概念的小瓶110的底部112是完全平的(可能的例外是浇口区中有略微浮起)。类似地，与现有技术底部模具44的圆顶形表面48相比，模具140的底部模具144的成型表面148是完全平的，可能的任选的例外是非常轻微的中心凹痕以确保浇口不是突出的。
模具140和对应的小瓶110的上述结构特征与任选的注射拉伸吹塑成型工艺组合产生非常具热效率并因此对于冻干是理想的塑料小瓶110。现在提供了如应用于所披露的概念的注射拉伸吹塑成型工艺的概述，随后描述了小瓶110的任选的特征和优点。
图5A-5C示出了根据所披露的概念的方面的拉伸吹塑成型中涉及的步骤的示意性图解。应注意到，图5C中示出的最终的小瓶旨在仅是对工艺的说明并且没有精确地和复杂地描绘小瓶110的所有结构特征。如图5A中所示，注射拉伸吹塑成型一开始涉及以下步骤：提供塑料树脂202(例如环烯烃聚合物)、熔化该树脂并且将熔融物递送至注射模具204、并且由该树脂成型预成型件206。在接下来的步骤208中，如图5B中所示，使用芯轴在模具内任选地拉伸加热的预成型件。当在模具中时，预成型件被拉伸通过底部(即底部模具还不在吹塑位置使得模具不在吹塑位置)。在最后的步骤210中，如图5C中所示，将气体吹入拉伸的加热的预成型件中，同时模具部分和底部模具共同地处在吹塑位置(即底部模具从其先前在拉伸步骤期间的位置被向上推)以形成小瓶的最终形状。在拉伸之后以这种方式向上移动底部模具并且随后吹气体帮助优化材料分布，尤其在角落的材料分布。在步骤208和210期间可以调节和控制吹塑压力。例如，在拉伸步骤208期间可利用任选地低压吹塑以帮助将预成型件的材料分配出去。在部分地形成希望的小瓶形状后，当底部模具就位时，可以在高压下吹气体。任选地，使用四组分注射模具以便帮助优化工艺并产生改善的材料分布。
在拉伸步骤期间，可气动地或通过伺服机构控制芯轴。伺服机构可以是优选的，因为它提供了对芯轴的拉伸速度和位置的更精确的控制。而且，伺服机构可任选地用于监测塑料温度并调节速度曲线以帮助获得具有热效率所需的希望的尺寸和公差的小瓶。
本申请人已经发现，与其他形式的吹塑成型相比，使用注射拉伸吹塑成型产生的更低的拉伸比率使得能够更好地控制对部分侧壁厚度变化。所得部分的尺寸控制和公差能改善容器或器皿(例如小瓶)的热效率。将侧壁厚度变化最小化促进冷冻干燥(冻干)循环期间的更一致的热转移。值得注意地，径向测量(即围绕小瓶的中心轴360°)的一致的侧壁厚度似乎比轴向测量的壁厚的一致性(即小瓶顶部处的壁厚对比靠近底的壁厚)更重要。除了涉及热效率的优点，根据所披露的概念的注射拉伸吹塑成型工艺生产的小瓶的侧壁厚度一致性导致改善的光学特性。胃肠外容器的此类特性是需要的以允许通过透明容器视觉检查任何外来的污染物。侧壁厚度的不一致性可能产生光学变形，这限制了人们视觉检查小瓶内容物的能力。所披露的概念的方法和小瓶减少或消除了现有技术的这一问题。
已进一步发现，根据以上提到的工艺制备的聚合物小瓶的密度比玻璃小瓶的密度更加一致并且更加精确地控制。密度的变化能影响冻干的循环次数。因此，根据所披露的概念的小瓶的更一致的密度提供了冻干过程中的改善的一致性。
参考图6A和6B，分别示出了根据所披露的概念的任选方面的示例性的10mL(图6A)和20mL(图6B)冻干小瓶的右下方部分的示意性图解，其示出了小瓶的任选的尺寸和尺寸公差。这些图中示出的尺寸和范围是以毫米计的。这些尺寸公差是基于用根据所披露的概念的任选方面的注射拉伸吹塑成型方法和设备生产的实际部件的测量。部分之间尺寸轮廓厚度变化小于0.03mm。在20ml小瓶的底部上厚度变化的确有0.5mm(其中预成型件和方法是最优化的)，但是部分之间轮廓实际是相同的。甚至有此大的厚度差异，部分之间底的轮廓是一致的。如上所述，申请人已经发现的是如围绕容器的中心轴测量的侧壁厚度的一致性显著改善了小瓶的热效率(尤其对于冻干)。
任选的小瓶材料
任选地，根据本发明的任何实施例的器皿(例如小瓶)可由一种或多种(例如作为复合物或共混物)可注射成型的热塑性材料制成，这些材料包括但不限于：烯烃聚合物；聚丙烯(PP)；聚乙烯(PE)；环烯烃共聚物(COC)；环烯烃聚合物(COP)；聚甲基戊烯；聚酯；聚对苯二甲酸乙二酯；聚萘二甲酸乙二酯；聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)；PVdC(聚偏二氯乙烯)；聚氯乙烯(PVC)；聚碳酸酯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚乳酸；聚乳酸；聚苯乙烯；氢化聚苯乙烯；聚(环己基乙烯)(PCHE)；尼龙；聚氨酯聚丙烯腈；聚丙烯腈(PAN)；离聚物树脂；离聚物树脂。对于需要透明且玻璃状的聚合物的应用，环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)或聚碳酸酯可以是优选的。此类材料可以例如通过注射成型或注射拉伸吹塑成型制造至具有非常紧密且精确的公差(总体上比在玻璃的情况下可实现的公差紧密得多)。
优选地，材料是无定形的聚合物，如环烯烃聚合物(COP)，而不是结晶材料。无定形聚合物可以定义为在X-射线或电子扫描实验中不展现出任何结晶结构的聚合物。它们形成广泛的一组材料，包括玻璃质的、脆的和可延展的聚合物。无定形材料在分子之间没有图案化的顺序。无定形材料包括无规聚合物，因为分子结构通常不导致结晶。这些类型的塑料的实例是聚苯乙烯、PVC和无规聚丙烯。乙烯基类型聚合物中极性基团如羰基CO的存在也限制结晶。聚乙酸乙烯酯、所有聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯是存在羰基并且所得基团是无定形的实例。聚丙烯腈是对此的例外。随着在无定形材料的整个结构中形成晶体，它们甚至可以具有结晶度。结晶度是每种聚合物内在的特征，但是也可受到工艺如聚合和成型的影响或控制。
结晶材料展现出高度组织和紧密填充的分子的区域。这些具有结晶度的区域称为球晶并且随着晶体之间的无定形区域而在形状和尺寸上有变化。聚合物的长度有助于它们在链紧密堆积时结晶的能力，以及在重复晶格结构中重叠和排列分子的原子的能力。具有碳和氧的骨架如缩醛的聚合物容易结晶。塑料材料，如尼龙和其他聚酰胺，由于平行的链和羰基与胺基的强的氢键而结晶。聚乙烯是结晶的，因为链是高度规则的并且容易排列。聚四氟乙烯(PTFE)也是高度对称的，其中氟原子代替了所有沿碳骨架的氢。其也是高度结晶的。异构体结构也影响结晶度。
由于无规立体化学导致无定形聚合物，为全同立构和间同立构的那些导致结晶结构，当链排列以形成晶体时形成这些结晶结构。丙烯的这些立体定向形式是由于它们的结晶度而对结构应用优选的那些。结晶度影响许多聚合物特性。反过来，其他特征和工艺影响结晶度。分子量越大，结晶度越低并且晶体的面积越不完全。结晶度还取决于可供结晶发生的时间。加工者可以通过淬灭或退火来充分利用此时间以控制结晶发生的时间。高度分支的聚合物倾向于具有较低的结晶度，这在支链的低密度聚乙烯(LDPE)与更多结晶的高密度聚乙烯(HDPE)之间的差异中容易地看出。LDPE比HDPE更具柔性、较不致密并且更加透明。这是相同的聚合物能具有不同的结晶度的优异实例。当聚合物链取向晶体排列时，应力也可以导致结晶度。拉制纤维、挤出的方向和浇口的布置也将影响聚合物的取向并因此影响材料的晶体。这允许加工者最大化应用中正在使用的聚合物的固有结晶度的影响和益处。无定形聚合物具有所披露的概念的工艺、方法和所得器皿或容器所希望的固有特征，包括天然耐热性和成型能力以及从材料或通过材料的良好的水阻挡。
PECVD涂层
如上讨论的，由于单独的聚合物材料的阻挡特性不足，用于冻干的未涂覆的聚合物小瓶的使用可能受到限制。
因此，在另一方面，所披露的概念任选地包括具有PECVD涂层或PECVD涂层组的根据所披露的概念的小瓶的任何实施例(或实施例的组合)的用途。这些小瓶可以由例如热塑性材料制成。任选地，根据任何实施例的小瓶是由如上定义的可注射成型的热塑性材料制成，该热塑性材料特别是看起来最终形式是透明且玻璃状的材料，例如环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)或聚碳酸酯。此类材料可以例如通过注射成型来制造至非常紧密且精确的公差(总体上比在玻璃的情况下可实现的公差紧密得多)。当试图平衡柱塞设计中的密封紧密性和低柱塞力的竞争考虑时，这是益处。
对于一些应用，可能希望将一个或多个涂层或层提供到肠胃外容器的内壁上以修改该容器的特性。例如，可将一个或多个涂层或层添加到肠胃外容器上，例如以改善该容器的阻挡特性并且防止容器壁(或下面的涂层)与被保持在该容器内的药物产品之间的相互作用。此类涂层或层可以根据PCT/US 2014/023813的教导内容来构造，该申请通过引用以其全文并入本文。将阻挡层和下面的衔接层中的一个或多个施加到器皿(例如小瓶)的内表面上的优选方法是通过等离子体增强的化学气相沉积(PECVD)，如例如美国专利申请公开号20130291632、美国专利号7,985,188、和/或PCT/US 2016/047622中所描述的，这些申请中的每一个通过引用以其全文并入本文。
三层涂层组
任选地，在任何实施例中，根据所披露的概念的方面的小瓶的内表面可包括包含一个或多个涂层或层的涂层组。小瓶可任选地包括至少一个衔接涂层或层、至少一个阻挡涂层或层以及至少一个有机硅氧烷涂层或层。该有机硅氧烷涂层或层优选地具有pH保护特性。涂层组的此实施例在本文中被称为“三层涂层组”，其中阻挡涂层或层通过被夹在pH保护有机硅氧烷涂层或层与衔接涂层或层之间来被保护免受内容物的影响，这些内容物具有原本足够高以去除阻挡涂层或层的pH。以下三层厚度表中给出对应层的以纳米计的设想厚度(括号内为优选范围)：
表1
构成该三层涂层组的每一个涂层的特性、组成和产生方法描述于美国专利号9,937,099中，该申请通过引用以其全文并入本文。
衔接涂层或层具有至少两个功能。衔接涂层或层的一个功能是改善阻挡涂层或层到基底(例如，小瓶的内表面)、特别是热塑性基底的粘附，虽然衔接层可以用于改善到玻璃基底或到另一涂层或层的粘附。例如，衔接涂层或层(也被称为粘附层或涂层)可以被施加到基底上，并且阻挡层可以被施加到粘附层上以改善阻挡层或涂层到基底的粘附。
衔接涂层或层的另一个功能已经被发现：施加在阻挡涂层或层下方的衔接涂层或层可以改善施加在阻挡涂层或层之上的pH保护有机硅氧烷涂层或层的功能。
衔接涂层或层可以由SiOxCy构成、包含其或基本上由其组成，其中x在0.5与2.4之间，并且y在0.6与3之间。可替代地，原子比可以表达为式SiwOxCy。衔接涂层或层中的Si、O和C的原子比有如下若干选项：
Si 100:O 50-150:C 90-200(即w＝1，x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；
Si 100:O 70-130:C 90-200(即w＝1，x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即w＝1，x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即w＝1，x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)，或
Si 100:O 92-107:C 116-133(即w＝1，x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)。
原子比可以通过XPS测定。考虑到没有通过XPS测量的H原子，衔接涂层或层在一方面可因此具有式SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z是从约2至约9。典型地，衔接涂层或层因此将包含针对100％碳+氧+硅归一化的36％至41％的碳。
在本说明书中定义的任何实施例的阻挡涂层或层(除非在特定情况下另外规定)是任选地如美国专利号7,985,188中所指明的那样通过PECVD来施加的涂层或层。阻挡涂层优选地被表征为“SiOx”涂层，其中x(氧原子与硅原子的比)是从约1.5至约2.9。可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量SiOx或其他阻挡涂层或层的厚度，并且可以通过X射线光电子能谱法(XPS)来测量它的组成。阻挡层有效地防止氧气、二氧化碳、水蒸气或其他气体(例如制成容器壁的聚合物的残留单体)进入容器和/或防止药物材料渗入容器壁中或穿过容器壁。
申请人已经发现，SiOx阻挡层或涂层被一些流体(例如，具有超过约5的pH的水性组合物)腐蚀或溶解。由于通过化学气相沉积施加的涂层可以是非常薄的-即数十至数百纳米厚，所以即使是相对缓慢的腐蚀速率也可以在短于产品包装的期望贮存期的时间内消除或降低阻挡层的有效性。这对于流体药物组合物而言特别是个问题，因为许多流体药物组合物具有类似于血液和其他人或动物流体的pH的大约为7、或更广泛地在5至9范围内的pH。药物制剂的pH越高，它腐蚀或溶解SiOx涂层就越快。任选地，这个问题可以通过用pH保护有机硅氧烷涂层或层来保护阻挡涂层或层或者其他pH敏感材料来解决。
任选地，pH保护涂层或层可以由SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)或SiwNxCyHz(或其等效物SiNxCy)构成，或包含其，或基本上由其组成。Si:O:C或Si:N:C的原子比可以通过XPS(X-射线光电子能谱法)确定。考虑到H原子，pH保护涂层或层在一方面可因此具有式SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z是从约2至约9。
典型地，表示为式SiwOxCy，Si、O和C的原子比有如下若干选项：
Si 100:O 50-150:C 90-200(即w＝1，x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；
Si 100:O 70-130:C 90-200(即w＝1，x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即w＝1，x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即w＝1，x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)
Si 100:O 92-107:C 116-133(即w＝1，x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)，
或
Si 100:O 80-130:C 90-150。
可替代地，有机硅氧烷涂层或层可以具有如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定的针对100％碳、氧和硅归一化的小于50％碳和大于25％硅的原子浓度。可替代地，这些原子浓度是从25％至45％的碳、25％至65％的硅、以及10％至35％的氧。可替代地，这些原子浓度是从30％至40％的碳、32％至52％的硅、以及20％至27％的氧。可替代地，这些原子浓度是从33％至37％的碳、37％至47％的硅、以及22％至26％的氧。
任选地，如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定的，针对100％的碳、氧和硅归一化的pH保护涂层或层中碳的原子浓度可以大于有机硅前体的原子式中的碳的原子浓度。例如，设想了以下实施例，其中碳的原子浓度增加从1至80个原子百分比、可替代地从10至70个原子百分比、可替代地从20至60个原子百分比、可替代地从30至50个原子百分比、可替代地从35至45个原子百分比、可替代地从37至41个原子百分比。
任选地，与有机硅前体相比，pH保护涂层或层中的碳与氧的原子比可以增大，和/或与有机硅前体相比，氧与硅的原子比可以减小。
根据任选的实施例，用于pH保护涂层的示例性经验性组成是SiO1.3C0.8H3.6。
任选地，在任何实施例中，pH保护涂层或层包含PECVD施加的涂层、基本上由其组成或由其组成。
任选地，在任何实施例中，pH保护涂层或层通过采用包含硅烷、基本上由其组成或由其组成的前体来施加。任选地，在任何实施例中，硅烷前体包含非环状或环状硅烷中的任一个或多个、基本上由其组成或由其组成，该非环状或环状硅烷任选地包括以下项、基本上由其组成或由其组成：硅烷、三甲基硅烷、四甲基硅烷、Si2-Si4硅烷、三乙基硅烷、四乙基硅烷、四丙基硅烷、四丁基硅烷、或八甲基环四硅烷或四甲基环四硅烷中的任一个或多个。
任选地，在任何实施例中，pH保护涂层或层包含PECVD施加的无定形或类金刚石碳、基本上由其组成或由其组成。任选地，在任何实施例中，使用烃前体来施加无定形或类金刚石碳。任选地，在任何实施例中，烃前体包括以下项、基本上由其组成或由其组成：饱和或不饱和的、直链、支链或环状的烷烃、烯烃、二烯烃或炔烃，例如乙炔、甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、丙烯、正丁烷、异丁烷、丁烷、丙炔、丁炔、环丙烷、环丁烷、环己烷、环己烯、环戊二烯、或这些中的两种或更多种的组合。任选地，在任何实施例中，无定形或类金刚石碳涂层具有从0.1％至40％、可替代地从0.5％至10％、可替代地从1％至2％、可替代地从1.1％至1.8％的氢原子百分比。
任选地，在任何实施例中，pH保护涂层或层包含PECVD施加的SiN、基本上由其组成或由其组成。任选地，在任何实施例中，将硅烷和含氮化合物用作前体来施加PECVD施加的SiN。任选地，在任何实施例中，硅烷是非环状或环状硅烷，其任选地包括以下项、基本上由其组成或由其组成：硅烷、三甲基硅烷、四甲基硅烷、Si2-Si4硅烷、三乙基硅烷、四乙基硅烷、四丙基硅烷、四丁基硅烷、八甲基环四硅烷、或这些中的两种或更多种的组合。任选地，在任何实施例中，含氮化合物包括以下项中的任一种或多种、基本上由其组成或由其组成：氮气、氧化氮、氨或硅氮烷。任选地，在任何实施例中，硅氮烷包括以下项、基本上由其组成或由其组成：直链硅氮烷(例如六亚甲基二硅氮烷(HMDZ))、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷、或这些中的两种或更多种的组合。
任选地，在任何实施例中，在基本上不存在或完全不存在氧化气体的情况下，进行pH保护涂层或层的PECVD。任选地，在任何实施例中，在基本上不存在或完全不存在载体气体的情况下，进行pH保护涂层或层的PECVD。
任选地，pH保护涂层或层SiOxCyHz的FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大于0.75的比率：正常位于约1000与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅；与正常位于约1060与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。可替代地，在任何实施例中，此比率可以是至少0.8、或至少0.9、或至少1.0、或至少1.1、或至少1.2。可替代地，在任何实施例中，此比率可以是至多1.7、或至多1.6、或至多1.5、或至多1.4、或至多1.3。作为替代性实施例，这里说明的任何最小比率可以与这里说明的任何最大比率相组合。
任选地，在任何实施例中，pH保护涂层或层在不存在液体充填的情况下具有非油状外观。在一些情况下已经观察到此外观将有效的pH保护涂层或层与润滑层(例如，如在美国专利号7,985,188中所述的)区别开来，已经观察到该润滑层在一些情况下具有油状(即有光泽的)外观。
pH保护涂层或层任选地可以通过前体进料的等离子体增强的化学气相沉积(PECVD)来施加，该前体进料包含：非环状硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷、硅三环(silatrane)、准硅三环(silquasilatrane)、半硅三环(silproatrane)、氮杂硅三环(azasilatrane)、氮杂准硅三环(azasilquasiatrane)、氮杂半硅三环(azasilproatrane)、或这些前体中的任何两种或更多种的组合。设想用于这种用途的一些具体的非限制性前体包括八甲基环四硅氧烷(OMCTS)。
其他前体和方法可以用于施加pH保护涂层或层或者钝化处理。例如，可以使用六亚甲基二硅氮烷(HMDZ)作为前体。HMDZ具有在它的分子结构中不包含氧的优点。设想这种钝化处理是用HMDZ对SiOx阻挡层进行表面处理。为了减缓和/或消除二氧化硅涂层在硅烷醇键合位点处的分解，该涂层必须被钝化。所设想的是，用HMDZ对表面进行钝化(并且任选地施加HMDZ衍生的涂层的几个单层)将导致表面对抗溶解的韧化，从而导致减少的分解。所设想的是，HMDZ将与二氧化硅涂层中存在的-OH位点反应，导致NH3释放以及S-(CH3)3与硅键合(所设想的是，氢原子将释放并且与来自HMDZ的氮键合以产生NH3)。
施加pH保护涂层或层的另一种方式是施加无定形碳或氟碳涂层或这两种的组合作为pH保护涂层或层。
无定形碳涂层可以使用饱和烃(例如甲烷或丙烷)或不饱和烃(例如乙烯、乙炔)作为用于等离子体聚合的前体通过PECVD来形成。氟碳涂层可以衍生自氟碳化合物(例如，六氟乙烯或四氟乙烯)。任一类型的涂层，或两者的组合可以通过真空PECVD或大气压PECVD来沉积。所设想的是，无定形碳和/或氟碳涂层将为SiOx阻挡层提供比硅氧烷涂层更好的钝化，因为无定形碳和/或氟碳涂层将不包含硅烷醇键。
进一步设想的是，氟硅前体可以用于在SiOx阻挡层之上提供pH保护涂层或层。这可以通过使用氟化硅烷前体(如六氟硅烷)作为前体并使用PECVD工艺来进行。所得涂层也将被预期是非润湿的涂层。
设想用于保护或钝化SiOx阻挡层的又一个涂覆方式是使用聚酰胺胺-表氯醇树脂涂覆该阻挡层。例如，阻挡层涂覆部分可以在流体聚酰胺胺表氯醇树脂熔融物、溶液或分散体中浸渍涂覆，并且通过在60℃与100℃之间的温度下的高压灭菌或其他加热来固化。所设想的是，聚酰胺胺表氯醇树脂的涂层能优选地用于pH介于5-8之间的水性环境，因为已知此类树脂在处于该pH范围内的纸张中提供高的湿强度。湿强度是维持长时间段经受完全水浸泡的纸张的机械强度的能力，所以所设想的是，在SiOx阻挡层上的聚酰胺胺表氯醇树脂的涂层将对在水性介质中的溶解具有类似的抗性。还设想的是，因为聚酰胺胺表氯醇树脂对纸张赋予了润滑性改善，所以它还将以在由例如COC或COP制成的热塑性表面上的涂层的形式提供润滑性。
用于保护SiOx层的又一种方法是将聚氟烷基醚的液体施加涂层作为pH保护涂层或层施加，之后通过大气压等离子体固化pH保护涂层或层。例如，所设想的是，在商标下实践的工艺可以用于提供也提供润滑性的pH保护涂层或层。
因此，用于根据本发明的方面的热塑性器皿壁的pH保护涂层可包含以下中的任一项、基本上由其组成或由其组成：具有式SiOxCyHz的等离子体增强的化学气相沉积(PECVD)施加的涂层，其中x是如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的从0至0.5、可替代地从0至0.49、可替代地从0至0.25，y是如由XPS测量的从约0.5至约1.5、可替代地从约0.8至约1.2、可替代地约1，并且z是如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)、可替代地通过氢前向散射光谱法(HFS)测量的从0至2；或PECVD施加的无定形或类金刚石碳，CHz，其中z是从0至0.7，可替代地从0.005至0.1，可替代地从0.01至0.02；或PECVD施加的SiNb，其中b是如通过XPS所测量的从约0.5至约2.1，可替代地从约0.9至约1.6，可替代地从约1.2至约1.4。
任选地，在任何实施例中，顶部表面处理或涂层被施加在pH保护层的顶上以优化小瓶表面与特定药物的相容性。此种表面处理或涂层消除了小瓶壁上的液体悬挂，其可能造成少量药物被冻干在壁上，这是不吸引人的并且可能导致产品被舍弃。
PECVD装置
适合用于施加本说明书中所述的任何PECVD涂层或层，包括衔接涂层或层、阻挡涂层或层或有机硅氧烷涂层或层的PECVD装置示出并描述于美国专利号7,985,188和美国专利申请公开号20130291632中。此装置任选地包括器皿架、内电极、外电极以及电源。安置在器皿架上的器皿限定了等离子体反应室，其任选地用作它自己的真空室。任选地，可以供应真空源、反应气体源、气体进料或这些中的两种或更多种的组合。任选地，提供了放气管(不一定包括真空源)以将气体传递至就位于端口上的器皿的内部或者自该器皿的内部传递气体来限定密闭室。参考图7，任选的PECVD装置的附加细节和使用其施加涂层如下。
适合用于本目的的PECVD装置或涂覆台1060包括器皿架1050、由探针1108限定的内电极、外电极1160、以及电源1162。就位于器皿架1050上的预组件1012限定了等离子体反应室，其任选地可以是真空室。任选地，可以供应真空源1098、反应气体源1144、气体进料(探针1108)或这些中的两种或更多种的组合。
PECVD装置可以被用于大气压PECVD，在该情况下由预组件1012限定的等离子体反应室不需要用作真空室。
器皿架1050包括气体入口端口，该气体入口端口用于将气体传送到就位于开口上的预组件1012中。气体入口端口可以具有例如通过至少一个O形环、或串联的两个O形环、或串联的三个O形环提供的滑动密封件，当探针1108插入穿过气体入口端口时，所述滑动密封件可以就位抵靠在圆柱形探针1108上。探针1108可以是在它的远端1110处延伸至气体递送端口的气体入口导管。图示的实施例的远端1110可以被插入在预组件1012中的适当深度处以用于提供一种或多种PECVD反应物和其他前体进料或工艺气体。
图7示出例如可用于所有图示的实施例的涂覆台1060的附加的任选细节。涂覆台1060还可以在它的通向压力传感器1152的真空管线1576中具有主真空阀1574。手动旁路阀1578可以被提供在旁路管线1580中。通气阀1582控制通气口1404处的流量。
PECVD气体或前体源1144的流出可以通过调节通过主要反应进料管线1586的流量的主要反应气体阀1584来控制。气体源1144的一个部件可以是包含前体的有机硅液体贮存器1588。贮存器1588的内容物可以通过有机硅毛细管管线1590吸入，所述有机硅毛细管管线任选地可以以适合的长度提供以提供所希望的流速。可以通过有机硅关闭阀1592来控制有机硅蒸气的流量。可以从通过压力管线1618连接至顶部空间1614上的压力源1616(如压缩空气)向液体贮存器1588的顶部空间1614施加压力(例如在0-15psi(0至78cm.Hg)范围内的压力)以建立独立于大气压(和其中的波动)的可重复的有机硅液体递送。贮存器1588可以被密封并且毛细管连接1620可以是处于贮存器1588的底部以确保仅纯净的有机硅液体(不是来自顶部空间1614的压缩气体)流过毛细管1590。如果必要或希望的话，任选地可以将有机硅液体加热至高于环境温度以使有机硅液体蒸发，从而形成有机硅蒸气。为了完成这种加热，所述装置可以有利地包括从所述前体贮存器的出口到尽可能接近进入器皿的气体入口处的加热递送管线。例如当进料OMCTS时，预加热可以是有用的。
氧化剂气体可以经由氧化剂气体进料管线1596从氧化剂气体罐1594提供，所述氧化剂气体进料管线由质量流量控制器1598控制并且提供有氧化剂关闭阀1600。
任选地在任何实施例中，其他前体、氧化剂和/或载气贮存器如1602可以被提供来为特别的沉积工艺供应附加材料(如果需要)。每个这样的贮存器如1602可以具有适当的进料管线1604和关闭阀1606。
加工台1060可以包括电极1160，该电极由一个射频电源1162供给用于在加工期间提供用于在预组件1012内产生等离子体的电场。在此实施例中，探针1108可以是导电的并且可以接地，从而在预组件1012内提供对电极。可替代地，在任何实施例中，外电极1160可以接地并且探针1108可以被直接连接至电源1162上。
外电极1160通常可以是圆柱形的或者通常是U-形的细长通道。每个实施例可以具有一个或多个侧壁和任选的顶端1168，该顶端被紧密接近地布置在预组件1012周围。
因此，在一个任选方面，本发明可以在容器的内表面上引入有机硅氧烷涂层，其可以例如是以上讨论的pH保护涂层的任何实施例。有机硅氧烷涂层可以直接施加到容器的内壁上或作为多层涂层组(例如以上讨论的三层涂层组)上的顶层。
有机硅氧烷涂层可以任选地提供多个功能：(1)保护下层或下层聚合物基底免受具有从4-10、任选地从5-9的pH的药物产品影响的pH耐受层；(2)使聚集、可提取物和浸出最小化的药物接触表面；和(3)在基于蛋白质的药物的情况下，减少蛋白质在容器表面上的结合。
在一个实施例中，在同一装置中施加衔接或粘附涂层或层和阻挡涂层或层、以及任选地pH保护层，而不破坏在粘附涂层或层与阻挡涂层或层的施加之间、或任选地在阻挡涂层或层与pH保护涂层或层之间的真空。在工艺期间，在内腔中抽部分真空。在保持内腔中的部分真空不被破坏的同时，通过衔接PECVD涂覆工艺施加SiOxCy的衔接涂层或层。通过在进料适于形成涂层的气体的同时施加足够的功率以在内腔内产生等离子体来进行衔接PECVD涂覆工艺。气体进料包括线性硅氧烷前体、任选的氧气和任选的惰性气体稀释剂。x和y的值通过X射线光电子能谱法(XPS)确定。然后，在保持内腔中的部分真空不被破坏的同时，熄灭等离子体。结果在内表面上产生SiOxCy的衔接涂层或层，其中x为从约0.5至约2.4并且y为从约0.6至约3。
随后在工艺期间，在保持内腔中的部分真空不被破坏的同时，通过阻挡PECVD涂覆工艺施加阻挡涂层或层。通过在进料气体的同时施加足够的功率以在内腔内产生等离子体来进行阻挡PECVD涂覆工艺。气体进料包括线性硅氧烷前体和氧气。结果在衔接涂层或层与内腔之间产生SiOx的阻挡涂层或层，其中x为从1.5至2.9，如通过XPS所确定。
然后任选地，在保持内腔中的部分真空不被破坏的同时，熄灭等离子体。
随后，作为另一选择，可以施加SiOxCy的pH保护涂层或层。同样在此式中，x为从约0.5至约2.4并且y为从约0.6至约3，各自如通过XPS所确定。pH保护涂层或层通过pH保护PECVD涂覆工艺任选地施加在阻挡涂层或层与内腔之间。此工艺包括在进料包括线性硅氧烷前体、任选的氧气和任选的惰性气体稀释剂的气体的同时，施加足够的功率以在内腔内产生等离子体。
然后任选地，在保持内腔中的部分真空不被破坏的同时，熄灭等离子体。
随后，作为另一选择，可以施加SiOxCy的润滑涂层或层。同样在此式中，x为从约0.5至约2.4并且y为从约0.6至约3，各自如通过XPS所确定。润滑涂层或层通过润滑PECVD涂覆工艺任选地施加在pH保护涂层之上。此工艺包括在进料包括有机硅氧烷前体、任选的氧气和任选的惰性气体稀释剂的气体的同时，施加足够的功率以在内腔内产生等离子体。
任选地，在任何实施例中，用于施加衔接涂层或层、阻挡涂层或层、和/或pH保护涂层或层、和/或润滑涂层或这些中的两个或更多个的任何组合的PECVD工艺通过施加脉冲功率(可替代地，同一概念在本说明书中称为“能量”)在内腔内产生等离子体来进行。
可替代地，衔接PECVD涂覆工艺或阻挡PECVD涂覆工艺或pH保护PECVD涂覆工艺或这些工艺中的两个或更多个的任何组合可通过施加连续功率在内腔内产生等离子体来实施。
通过调整单一有机硅单体(HMDSO)和氧气的流量并且还在每层之间改变PECVD生成功率(在任何两层之间不破坏真空)来施加如此实施例中所述的三层涂层。
将器皿(例如，COC或COP小瓶)置于器皿架上，密封，并在器皿内抽真空。在抽真空之后，引入前体、氧气和氩气的气体进料，然后在“等离子体延迟”结束时，打开13.56MHz的连续(即非脉冲的)RF电源以形成衔接涂层或层。然后关闭电源，调整气体流量，并且在等离子体延迟之后，打开电源以用于第二层-SiOx阻挡涂层或层。然后在气体被切断之前将此过程重复用于第三层，破坏真空密封，并将器皿从器皿架中取出。这些层按照衔接层然后是阻挡层然后是pH保护层的顺序放置。下表中示出了示意性的工艺设置：
表2
作为更进一步的替代方案，脉冲功率可以用于一些步骤，而连续功率可以用于其他步骤。例如，当制备由衔接涂层或层、阻挡涂层或层以及pH保护涂层或层构成的三层涂层或层时，针对衔接PECVD涂覆工艺和pH保护PECVD涂覆工艺具体设想的选项是脉冲功率，并且针对相应的阻挡层设想的选项是使用连续功率在内腔内产生等离子体。
PECVD水阻挡涂层或层
任选地，在任何实施例中，小瓶可以包括沉积在其上的PECVD水阻挡涂层或层，如申请人的WO 2019/191269中描述的，该申请通过引用以其全文并入本文。此种水阻挡层尤其有助于为由环烯烃共聚物(COC)或环烯烃聚合物(COP)制成的小瓶提供需要的阻挡特性。COC和COP是无定形的聚烯烃，因此它们是透明的。尽管COP/COC通常具有对热塑性塑料的良好的水阻挡特性，但是它们可能不具有足够的水阻挡特性以用于储存对水分超级敏感的冻干的药物。
任选地，在任何实施例中，除了上述三层涂层组或作为上述三层涂层组的替代物，小瓶还可包括PECVD水阻挡层。任选地，在任何实施例中，除了上述三层涂层组中单个层中的任一个或多个，小瓶还可包括PECVD水阻挡层。
PECVD水阻挡层具有从80至180度、任选地从大于80度至小于180度、任选地从90度至160度、任选地从100度至150度、任选地从110度至150度的水接触角，使用水阻挡涂层或层前体施加到小瓶的表面。该前体包含具有每个分子从1至10个、任选地1至6个、任选地2至6个碳原子和从4至20个氟原子的饱和或不饱和的、直链或环状的脂肪族氟碳化合物前体中的至少一种，任选地六氟丙烯(C3F6)、八氟环丁烷(C4F8)、四氟乙烯(C2F4)、六氟乙烷(C2F6)、六氟丙烯(C3F6)、八氟环丁烷(C4F8)、全氟己烷(C6F14)、全氟-2-甲基-2-戊烯(C6F12)。该前体进一步包含具有从1至6个碳原子的饱和或不饱和的烃，例如具有从1至4个碳原子的低级烷烃、具有从2至4个碳原子的烯烃或炔烃，例如乙炔(C2H2)或甲烷(CH4)、任选地乙炔(C2H2)，具有从1至6个碳原子的饱和或不饱和的氢氟碳化合物，或其任何组合。
任选地，在任何实施例中，水阻挡层在三层涂层与器皿壁的内表面之间。任选地，在任何实施例中，水阻挡层直接沉积到器皿或小瓶的聚合物内表面。
现在描述用于施加水阻挡层和任选地附加的涂层(例如衔接层、阻挡层和/或pH保护层)的任选的方法。该方法包括至少部分地将与器皿壁的表面相邻的区域抽真空，形成经部分抽真空的区域。该方法进一步包括将水阻挡涂层或层前体进料至经部分抽真空的区域，并且在经部分抽真空的区域中产生等离子体，形成由与经抽真空的区域相邻的壁支撑的水阻挡层。该方法进一步包括，在将水阻挡层前体进料的步骤之前或之后，将用于三层涂层组的第一涂层或层的前体气体进料至经部分抽真空的区域，并且在经部分抽真空的区域中产生等离子体，形成由与经抽真空的区域相邻的壁支撑的三层涂层组的涂层或层。任选地，该方法进一步包括，在将三层涂层组的第一涂层的前体气体进料之后，将用于三层涂层组的第二涂层的前体气体进料至经部分抽真空的区域，并且在经部分抽真空的区域中产生等离子体，形成由与经抽真空的区域相邻的壁支撑的气体阻挡涂层组的第二涂层或层。任选地，在至少两个或三个进料步骤之间，经抽真空的区域中的真空没有被破坏。
任选地，水阻挡涂层或层是从1nm至500nm厚、任选地从1nm至300nm厚、任选地从1nm至100nm厚、任选地从10nm至300nm厚、任选地从50nm至300nm厚、任选地从50nm至200nm厚。
任选地，在任何实施例中，水阻挡涂层或层直接与器皿(或小瓶)壁、任选地壁的内表面和/或外表面接触。
任选地，在任何实施例中，水阻挡涂层或层沉积在小瓶的内表面上的三层涂层组的顶上。任选地，在任何实施例中，三层涂层组沉积在小瓶的内表面上的水阻挡涂层或层的顶上。任选地，在任何实施例中，小瓶包括水阻挡层，而没有三层涂层组。任选地，在任何实施例中，小瓶包括三层涂层组，而没有水阻挡层。
任选地，对于使用氟碳化合物作为前体施加的水阻挡涂层，典型的涂覆工艺条件如下：
·功率频率13.56MHz；
·前体：六氟丙烯(C3F6)或八氟环丁烷(C4F8)；
·气体流速：5-10sccm；
·载气流速：2-10sccm；
·基础压力20-300毫托；
·涂覆压力：80-900毫托；
·涂覆时间：5-30s。
任选地，对于使用烃作为前体施加的水阻挡涂层，典型的涂覆工艺条件如下：
·功率频率13.56MHz；
·前体：乙炔(C2H2)；
·气体流速1-10sccm；
·载气流速：2-5sccm；
·基础压力20-300毫托；
·涂覆压力：80-900毫托；
·涂覆时间：5-30s。
塑料(例如，COC或COP)小瓶上的水阻挡层的优点是，该层显著防止了在贮存期(例如，两年)期间水分的进入，在贮存期中，冻干的药物可以在室温下储存在小瓶中。冻干的药物对水超级敏感并因此可利用水阻挡层来防止药物吸收水分。
将参考以下实例更详细地说明本发明的各个方面，但是应当理解的是，本发明不被认为局限于此。
实例
实例1
根据本发明的方法制造的COP小瓶对比玻璃小瓶的热转移变化
在此实例中，将由肖特公司(Schott GmbH)的标准玻璃小瓶的热转移变化与申请人的基本上平底的涂覆的COP 10mL小瓶的热转移变化进行比较。该玻璃小瓶具有与图1的现有技术小瓶10基本上类似的构造。此实例证明，与标准玻璃小瓶相比，对于根据所披露的概念的任选方面制造的COP小瓶相比标准玻璃小瓶的此种变化显著更低。这一区别可归因于，与标准玻璃小瓶相比，根据所披露的概念的任选方面的COP小瓶在质量、密度、壁厚和底部平面度方面的变化更小。实际的效果是，与标准玻璃小瓶相比，申请人的基本上平底的COP小瓶在冻干期间的干燥速率要一致得多。
小瓶的热转移系数(Kv)取决于小瓶的壁厚和质量。材料特性(例如导热性)也可能对此有影响。小瓶底部的轮廓或平面度和底部与搁板的接触(在冻干期间的站立表面)也对热效率有影响。将来自肖特公司的标准小瓶与根据所披露的概念的任选实施例制造的平底COP小瓶进行比较。基于获得的结果，结论是基本上平底的小瓶改善了冻干期间的热转移。更好的热转移实现了相比于玻璃小瓶更好的冻干循环次数。由于在整一批小瓶中更加一致的质量和密度，也可实现更一致的热转移。
玻璃小瓶的质量为11.708g±0.085g。申请人的基本上平底的涂覆的COP小瓶的质量为6.726±0.005g。因此，申请人的小瓶比玻璃小瓶在整个批次中具有显著更一致的质量。这样的改善的质量一致性帮助为申请人小瓶中的冻干提供更一致的热转移。
与沿中心轴从上至下不同，径向360°围绕的小瓶侧壁厚度的一致性是影响热效率的另一个量度。以这种方式测量申请人的涂覆的COP平底小瓶的外直径并与玻璃小瓶进行比较。这些测量比较的结果提供在图8中。如数据所示出的，玻璃小瓶的外直径的变化是申请人的COP小瓶的5倍。
如本研究中使用的Kv在数学上表示如下。
其中：ΔHsub＝660cal/g(由Pikal 1983文章获得)
并且d＝24mm，其是小瓶底的外直径
T搁板＝-5℃
T底＝未知-用热电偶通过实验测量。
相对于若干个肖特公司(Schott)玻璃小瓶的Kv，测量了若干个平底的涂覆的COP小瓶的Kv。下表中示出了这些测量的结果。
表3
图9图示地表示在本研究中将小瓶中的药物冻干的参数。以下表比较了两类小瓶之间关于冻干期间水损失的数据。
表4-在初始干燥循环期间的时间点处的％水损失的相对标准偏差
小瓶类型 18h之后 23h之后
玻璃 6.5 0.2
涂覆的COP(平底) 1.7 0.5
这一对比研究示出，与标准玻璃小瓶相比，涂覆的平底COP小瓶批次的热转移更一致。还发现与玻璃相比，COP小瓶内的干燥速率更一致。具有以下组分的药物制剂储存在每种类型的小瓶中以用于比较：1mg/ml IVIg、10mM甘氨酸、5％w/v蔗糖和0.02％v/v聚山梨糖醇酯20。残余的饼的水分含量在玻璃小瓶中为0.62％±0.09％并且在二氧化硅涂覆的COP小瓶中为0.63％±0.07％。残余的水分含量(<1％)、饼外观、复原时间和单体蛋白质回收对两种类型的小瓶中冻干的制剂是类似的。与玻璃小瓶相比，在二氧化硅涂层平底COP小瓶内冻干的制剂在颗粒水平上观察到了差异。与硼硅酸盐玻璃小瓶相比，根据所披露的概念的任选实施例的涂覆的COP小瓶提供了以下特征：由于一个批次内小瓶质量的一致性，有利于更一致的热转移和干燥速率；提供相同的冻干总循环时间；和产生类似的饼质量、复原时间、单体蛋白质回收并且无壁残余物。
尽管本发明已经详细地并且参考其具体实例得以被描述，但是对本领域技术人员显而易见的是在不背离其精神和范围的情况下可以对其进行各种改变和修改。

Claims (28)

1.一种聚合物小瓶，其包括具有底部表面积的底部、从所述底部向上延伸的侧壁，所述底部和侧壁限定了被配置成容纳产品的内部，所述侧壁在所述小瓶的上部部分处变窄以形成通向开口的颈部，所述开口提供到所述内部的通路，所述侧壁的下部部分包括沿第一半径向外弯曲的第一表面，所述第一半径具有位于所述小瓶内的假想中心，其中所述底部位于所述第一表面下方并且基本上是平的，使得至少80%的所述底部表面积包括占据单个平面的站立底部表面，所述小瓶进一步包括从所述第一表面延伸并位于所述第一表面下方的第二表面，所述第二表面沿第二半径向内弯曲，所述第二半径具有位于所述小瓶外的假想中心，所述第二表面止于所述底部的外周边缘处，所述站立底部表面从该外周边缘朝着所述小瓶的中心轴向内延伸，所述站立底部被配置成接触并搁置在平的支撑表面上以便使所述小瓶以直立位置取向，所述站立底部是完全平的，浇口区中有略微浮起，这作为用于制造所述小瓶的注射拉伸吹塑成型工艺的伪影。
2.如权利要求1所述的聚合物小瓶，其中，所述底部整个位于所述第一表面下方。
3.如权利要求1所述的聚合物小瓶，其中，所述小瓶通过注射拉伸吹塑成型工艺生产。
4.如权利要求1所述的聚合物小瓶，其中，所述小瓶由环烯烃聚合物或环烯烃共聚物制成。
5.如权利要求1所述的聚合物小瓶，其包括PECVD水阻挡层，所述层具有从80至180度的水接触角，其中所述PECVD水阻挡层沉积在所述小瓶的内表面或外表面上。
6.如权利要求5所述的聚合物小瓶，其中，所述PECVD水阻挡层通过包括以下的工艺来施加：在PECVD装置中，向所述小瓶供应水阻挡层前体并使用其产生等离子体，所述水阻挡层前体包含具有每个分子从1至10个碳原子和从4至20个氟原子的饱和或不饱和的、直链或环状的脂族氟碳化合物前体中的至少一种，并且
所述水阻挡层前体进一步包含具有从1至6个碳原子的饱和或不饱和的烃，具有从1至6个碳原子的饱和或不饱和的氢氟碳化合物，或其任何组合。
7.如权利要求5所述的聚合物小瓶，其进一步包括沉积到所述小瓶的内表面上的PECVD三层涂层组，其中所述PECVD三层涂层组沉积在所述PECVD水阻挡层的顶上或者所述PECVD水阻挡层沉积在所述PECVD三层涂层组的顶上。
8.如权利要求1所述的聚合物小瓶，其进一步包括盖子以完全或部分地封闭所述开口。
9.如权利要求1所述的聚合物小瓶，其包括储存在内部空间中的药物内容物，其中所述药物内容物包括生物药物、基因治疗载体或病毒载体。
10.如权利要求2所述的聚合物小瓶，其中，冻干的产品储存在所述内部内，所述冻干的产品被配置成待复原成液体产品。
11.如权利要求10所述的聚合物小瓶，其中，所述冻干的产品是生物药物、基因治疗载体或病毒载体。
12.一种用于通过注射拉伸吹塑成型制造聚合物小瓶的方法，所述方法包括：
a.提供模具，所述模具包括第一模具部分和第二模具部分，所述第一模具部分和第二模具部分被配置成沿中心轴汇合以形成所述小瓶的侧壁的外部形状，其中所述第一模具部分和第二模具部分的各自的内部尺寸和构造互为镜像，所述模具进一步包括被配置成形成所述小瓶的底部的底部模具，所述底部模具具有基本上平的成型表面，其中所述底部模具的成型表面的至少80%占据单个平面，当所述模具处于吹塑位置时，所述第一模具部分、第二模具部分和底部模具一起限定模具腔，其中所述底部模具处于相对于所述第一和第二模具部分形成所述小瓶的所述底部的位置；
b.在所述模具内提供芯轴并在所述芯轴上提供熔融聚合物预成型件，用所述芯轴拉伸所述预成型件以将其一端延伸超过所述第一模具部分和第二模具部分的各自的成型表面，其中当所述模具处于所述吹塑位置时，所述底部模具轴向地位于底部模具位置的远端；
c. 朝着所述第一模具部分和第二模具部分轴向地移动所述底部模具以将所述模具置于所述吹塑位置；以及
d.当所述模具处于所述吹塑位置时，将气体吹入所述预成型件使得所述预成型件在成型空间内膨胀并适形于所述第一模具部分、第二模具部分和所述底部模具的各自的表面，其中所述底部模具的所述基本上平的成型表面完全地轴向地位于所述第一模具部分和第二模具部分的各自的成型表面下方。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述第一模具部分和所述第二模具部分二者都不形成所述小瓶的任何所述底部。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述底部模具不形成所述小瓶的所述侧壁的部分。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述第一模具部分和第二模具部分中的每一个都包括通向第二弯曲模具表面的第一弯曲模具表面，所述第一弯曲模具表面遵循具有位于所述模具腔中的假想中心的半径，所述第二弯曲模具表面遵循具有位于所述模具腔外的假想中心的半径。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述底部模具的所述基本上平的成型表面的部分都没有轴向地延伸超过所述第二弯曲模具表面。
17.一种通过如权利要求16所述的方法制造的聚合物小瓶，所述小瓶的底部具有底部表面积、从所述底部向上延伸的侧壁，所述底部和侧壁限定了被配置成容纳产品的内部，所述侧壁在所述小瓶的上部部分处变窄以形成通向开口的颈部，所述开口提供到所述内部的通路，所述小瓶围绕中心轴对称，所述侧壁的下部部分包括沿第一半径向外弯曲的第一表面，所述第一半径具有位于所述小瓶内的假想中心，其中所述底部位于所述第一表面下方并且基本上是平的，使得至少80%的所述底部表面积包括占据单个平面的站立底部表面。
18.如权利要求17所述的聚合物小瓶，其中，所述底部整个位于所述第一表面下方。
19.如权利要求18所述的聚合物小瓶，其进一步包括从所述第一表面延伸并位于所述第一表面下方的第二表面，所述第二表面沿第二半径向内弯曲，所述第二半径具有位于所述小瓶外的假想中心，所述第二表面止于所述底部的外周边缘处，所述站立底部表面从该外周边缘朝着所述中心轴向内延伸，所述站立底部被配置成接触并搁置在平的支撑表面上以便使所述小瓶以直立位置取向。
20.如权利要求18所述的聚合物小瓶，其中，所述小瓶由环烯烃聚合物或环烯烃共聚物制成。
21.如权利要求18所述的聚合物小瓶，其包括PECVD水阻挡层，所述层具有从80至180度的水接触角，其中所述PECVD水阻挡层沉积在所述小瓶的内表面或外表面上。
22.如权利要求21所述的聚合物小瓶，其中，所述PECVD水阻挡层通过包括以下的工艺来施加：在PECVD装置中，向所述小瓶供应水阻挡层前体并使用其产生等离子体，所述水阻挡层前体包含具有每个分子从1至10个碳原子和从4至20个氟原子的饱和或不饱和的、直链或环状的脂族氟碳化合物前体中的至少一种，并且
所述水阻挡层前体进一步包含具有从1至6个碳原子的饱和或不饱和的烃，具有从1至6个碳原子的饱和或不饱和的氢氟碳化合物，或其任何组合。
23.如权利要求22所述的聚合物小瓶，其进一步包括沉积到所述小瓶的内表面上的PECVD三层涂层组，其中所述PECVD三层涂层组沉积在所述PECVD水阻挡层的顶上或者所述PECVD水阻挡层沉积在所述PECVD三层涂层组的顶上。
24.一种方法，其包括提供填充有呈溶液形式的产品的如权利要求2所述的聚合物小瓶以及冻干所述产品以在所述小瓶内提供所述产品的干燥粉末化的冻干形式。
25.一种用于制造权利要求1的小瓶的模具，所述模具包括第一模具部分和第二模具部分，所述第一模具部分和第二模具部分被配置成沿中心轴汇合以形成所述小瓶的侧壁的外部形状，其中所述第一模具部分和第二模具部分的各自的内部尺寸和构造互为镜像，所述模具进一步包括被配置成形成所述小瓶的底部的底部模具，所述底部模具具有基本上平的成型表面，其中所述底部模具的成型表面的至少80%占据单个平面，当所述模具处于吹塑位置时，所述第一模具部分、第二模具部分和底部模具一起限定模具腔，其中所述底部模具处于相对于所述第一和第二模具部分形成所述小瓶的所述底部的位置，使得所述底部模具的所述基本上平的成型表面完全地轴向地位于所述第一模具部分和第二模具部分的各自的成型表面下方，其中所述第一模具部分和第二模具部分中的每一个都包括通向第二弯曲模具表面的第一弯曲模具表面，所述第一弯曲模具表面遵循具有位于所述模具腔中的假想中心的半径，所述第二弯曲模具表面遵循具有位于所述模具腔外的假想中心的半径。
26.如权利要求25所述的模具，其中，所述第一模具部分和所述第二模具部分二者都被配置成不形成所述小瓶的任何所述底部。
27.如权利要求25所述的模具，其中，所述底部模具被配置成不形成所述小瓶的所述侧壁的部分。
28.如权利要求25所述的模具，其中，所述底部模具的所述基本上平的成型表面的部分都没有轴向地延伸超过所述第二弯曲模具表面。
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