CN103140205A - 用于肉毒杆菌毒素的储藏和后续处理的系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于含有肉毒杆菌毒素的药物组合物的储藏的系统和方法。本公开的具体方面涉及具有优选的内部几何形状的小瓶，所述优选的内部几何形状提供了优化的含有肉毒杆菌毒素的药物组合物的冷冻干燥、真空干燥、储藏、复溶和萃取。

Description

用于肉毒杆菌毒素的储藏和后续处理的系统

交叉引用

本申请要求2010年10月6日提交的美国临时专利申请系列号61/390,546的权益，该美国临时专利申请的全部内容以这种明确引用的方式并入本文。

领域

本公开涉及用于药物组合物的储藏和后续处理的系统。更具体地并且在一方面，提供了使诸如小瓶等储藏器皿中的含有肉毒杆菌毒素的药物组合物的冷冻干燥、真空干燥、储藏、复溶，和萃取得到优化的系统。

背景

经由注射执行的安全而有效的药物疗法不仅取决于准确的诊断，而且也取决于在不导入污染物或周围空气的情况下将药物导入到皮下细胞组织中的高效而可靠的导入。在注射前必须先将适用药品或药物从储存容器和小瓶抽入到注射器中。因此，小瓶的完整性和功能影响着注射的整体安全性。

肉毒杆菌(Clostridium botulinum)细菌产生肉毒杆菌毒素（“BTX”），肉毒杆菌毒素为一种神经毒性蛋白质。存在不同类型的肉毒杆菌毒素，例如，A型肉毒杆菌毒素（“BTX-A”）和B型肉毒杆菌毒素（“BTX-B”）。举例来说，含有BTX-A的药物产品包括

（A型肉毒杆菌毒素复合物、人血清白蛋白，和氯化钠）、（A型肉毒杆菌毒素复合物、人血清白蛋白，和乳糖）和

（A型肉毒杆菌毒素的神经毒性成分、人血清白蛋白，和蔗糖），它们都是以需要复溶的形式提供。含有BTX-B的药物产品的实例为

（B型肉毒杆菌毒素、人血清白蛋白、琥珀酸钠，和氯化钠），其是以溶液形式提供，因而在施用之前不用复溶。

通常，市场上的BTX产品包装在具有平底或稍呈凹形的底部的小瓶中。例如，

包装在通常称作“矮胖小瓶(squat vial)”的小瓶中，该小瓶包括平底或稍呈凹形的底部。如上所述，BTX产品可作为溶液或作为固体供应。例如，

作为真空干燥的组合物供应，该组合物包括BTX-A、人血清白蛋白，和氯化钠。当作为固体供应时，BTX产品在从小瓶中取出之前通常需要复溶。

目前，最大限度地萃取小瓶中的BTX组合物是医疗从业者所关注的。一旦复溶，或者当以液体形式提供时，BTX组合物的一部分常常因许多原因而在萃取后残留在小瓶中。例如，由经真空干燥或冷冻干燥的BTX碎裂所产生的BTX粉末可以附着于储藏小瓶的壁上，并因而没有被复溶。类似地，有时，在储藏小瓶内的一个以上的位置处，放置在小瓶中的液体BTX组合物（经预先真空干燥或预先冷冻干燥）会变干。进一步地，在某些情况下，从业者采用的BTX组合物的萃取角度可能不是最优的。在任何情况下，当含有BTX的组合物的一部分在萃取后残留在其储藏小瓶中时，医生对患者单位剂量的评价可能不准确，且另外令人担忧的是昂贵药物的浪费。因为这些问题，有资格施用BTX-A的人员（例如）已尝试诸如在萃取期间倾斜或倒置小瓶，或在萃取前除去折皱密封件(crimp seal)和塞子的操作。参见Dykstra,D.等人，“Maximizing Extraction of Botulinum Toxin TypeA From Vials,”Arch Phys Med Rehabil.,vol.83,pp.1638-1640.Nov.2002。然而，除其他缺点之外，这些操作不方便并且打开小瓶萃取有可能造成污染。

因此，需要使含有肉毒杆菌毒素的组合物转移到储藏器皿中的系统，其将提供用于冷冻干燥和真空干燥（如果所其待被干燥并储藏用于以后复溶）的改进方法以及提供最终用户从小瓶中萃取药物的改进的且更完全的萃取。

附图简述

图1是本发明一个实施方案的外视图。

图2是本发明实施方案的内部的纵向剖面图，其中孔呈角形状并且具有平底。

图3A是本发明实施方案的内部的纵向剖面图，其中呈圆柱形状并且具有圆底的孔在剖面图图中类似于“U”形状。

图3B是“收集-孔小瓶”的实施方案的俯视图，其中该孔呈圆柱形状并且具有圆底。

图4A是本发明实施方案的内部的纵向截面，其中呈圆锥形状的孔在截面图中类似于“V”形状。

图4B是本发明实施方案的内部的纵向截面，其中呈立方体形状的孔在截面图中类似于正方形、矩形或梯形。

图4C是本发明实施方案的内部的纵向截面图，其中孔不位于小瓶内底的中间。

图5是本发明实施方案的内部的外视图（透过小瓶的透明材料），其中一根针通过覆盖小瓶口孔的弹性体材料被插入并且该针的尖端被放入孔中。

图6是本发明实施方案的内部的外视图（透过小瓶的透明材料），其中呈圆锥形状的孔在截面图中类似于“V”形状。

描述

除非另有说明，否则，本说明书和权利要求书中使用的表示成分数量、性质（如分子量）、反应条件等的所有数字都应被理解为在所有情况下均受“约”修饰。因此，除非有相反说明，否则，本说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可视试图通过使用本发明实施方案获得的期望性质而改变。至少并且并不是要试图限制等同原则在权利要求书的范围上的应用，每个数值参数至少应按照所报告有效数字的位数以及通过运用通常的四舍五入技术来解读。尽管阐述本发明较宽范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中列出的数值尽可能准确报告。然而，任何数值都固有地含有不可避免地由其相应测试测量中存在的标准偏差引起的一定误差。

在描述本发明的上下文（尤其是所附权利要求上下文）中使用的术语“一(a)”、“一(an)”、“该”以及类似的指示词应被解读为涵盖单数形式和复数形式，除非本文另有说明或者根据上下文明显矛盾。本文数值范围的列举仅旨在用作单独指出落在该范围内的每个独立的数值或数值的范围的简化方法。除非本文另有说明，否则，每个单独的数值均包含在说明书中，就如同它单独在本文中列举过一样。本文描述的所有方法都可以任何合适的顺序执行，或除非本文另有说明或者根据上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实施例，或示例性语言（例如，“如”）的使用都仅仅是为了更好地说明本发明的实施方案，而不是对以别的方式要求保护的本发明范围施以限制。本说明书中没有任何语言可以解读为表明任何未要求保护的要素对本发明的实施是必不可少的。

如本文使用的术语“约”意思是指本文描述的数字、参数或特性加或减约10%。

对本文所公开的本发明的替代要素或实施方案的分组不应解读为限制。每个组成员都可能单独提及和要求保护，或者与组中其他成员或者本文中存在的其他要素以任意组合方式提及和要求保护。可以预期，出于方便和/或专利性方面的原因，组中一个或多个成员可能包括在组中或者可能从组中被删除。当发生任何此类包括或删除情况时，本说明书被视为含有如经修改的组，从而使书面描述满足所附权利要求中使用的所有马库什组。

本文描述了本发明的某些实施方案，包括本发明人所知道的实施本发明的最佳方式。当然，本领域普通技术人员阅读前面的描述之后，这些所描述的实施方案的变化形式对他们来说是显而易见的。本发明人希望技术人员在合适的情况下采用此类变化形式，并且发明人打算让本发明以不同于本文所具体描述的方式实施。因此，本发明包括所附权利要求书中所叙述的主题的所有修改形式和等同形式，只要适用的法律许可。此外，本发明涵盖上述要素以其所有可能的变化形式构成的任何组合，除非本文另有说明或者根据上下文明显矛盾。

此外，上面引用的任何参考文献或印刷出版物均单独地以引用的方式完整地并入本文。

甚至进一步地，本文所公开的具体实施方案可以在权利要求书中使用由……组成或和基本上由……组成的语言进一步加以限制。当用于权利要求书中时，无论是提交时使用的还是通过修改添加的，连接词“由……组成”均排除未具体指出的任何要素、步骤或成分。

本发明实施方案涉及可灭菌用于医学目的，特别是用于包括溶液在内的药物或诊断产品的储藏的玻璃容器。在一些实施方案中，此类容器旨在与它们的内容物直接接触。有多种多样的玻璃容器可供选择，例如，小瓶子（详细描述于例如ISO标准8362，第1部分）、安瓿瓶（详细描述于例如ISO标准9187，第1部分）、注射器本体（详细描述于例如ISO标准11040，第4部分）、玻璃圆筒（详细描述于例如ISO标准13926，第1部分），以及瓶子（详细描述于例如ISO标准8356，第1部分）。这些类型的容器的填充体积从0.5ml至2000ml不等。

对于例如用于包装注射溶液的这些目的，耐高水压的玻璃是必须的（根据药典，例如，德国药典DAB10，I型或II型玻璃）。满足这个要求的玻璃容器的实例公开于德国实用新型DE29609958.U1中，该德国实用新型描述了这样的玻璃容器，其表面与溶液接触并且具有通过等离子体化学汽相淀积(CVD)程序沉积的元素Si、Ti、Ta、Al的氧化物和/或氮化物的涂层。

本发明某些实施方案利用例如第一水解级硼硅酸盐玻璃，其耐化学腐蚀、耐热并且低萃取。在某些实施方案中，硼硅酸盐玻璃由ASTMI型，A类，33号硼硅酸盐膨胀玻璃制造。

某些实施方案可包含由ASTM I型，B类，51号硼硅酸盐膨胀玻璃制造的琥珀色玻璃小瓶。本发明实施方案满足美国药典的当前修订版本中规定的I型玻璃的所有要求。

对于大量医学和制药应用而言，有必要在填充空容器之前对它们进行灭菌。在某些实施方案中，本发明的方法和储藏器皿可包括灭菌。适合于玻璃容器的灭菌方法目前经常涉及昂贵的技术化学程序，例如用环氧乙烷进行熏蒸、用过热水蒸气进行高压灭菌以及在介于250C和300C之间的温度下进行热灭菌。

使用高能辐射（例如，β-辐射、γ-辐射和强UV-辐射）灭菌的进一步方法不适合于这种情况，因为当前的玻璃，例如，普通硼硅酸盐玻璃或钠钙硅玻璃在灭菌后由于高能辐射而经常以斑点方式不均匀地褪色成黄色至棕色，这取决于辐射剂量。此类褪色视时间、温度和光的影响而变。因此，可靠地目视检查内容物经常是不可能的。

对例如粉状内容物中杂质粒子的检查在不均匀（以斑点方式）褪色的容器中将是不可靠的。鉴于当今生产线自动化程度高，因此与预定标准的任何明显偏差都将导致有问题容器的分拣，并且甚至可能导致整条生产线的停止运转。

参考附图，图1中示出本发明的第一实施方案，其用标识号100来指定。实施方案100包括小瓶壁110和小瓶基部120。小瓶颈部130提供介于小瓶壁110与小瓶唇部150之间的机械连接。小瓶唇部150被成形为允许安全固定封盖单元，此种形状包括介于小瓶唇部下边缘160和小瓶唇部上边缘140之间的小瓶唇部150的变窄部分。

图2是用标识号200指定的本发明实施方案的内部的纵向截面。小瓶壁240提供介于小瓶基部220与小瓶颈部之间的机械连接。小瓶内底210朝向小瓶孔230形成浅角从而有助于在小瓶孔230中收集溶液。小瓶孔230的壁向下与平底收集区域形成角度。

图3A是用标识号300指定的本发明实施方案的内部的纵向截面。小瓶内底320朝向小瓶孔310形成浅角从而有助于在小瓶孔330中收集溶液。小瓶孔330的壁310向下弯曲至弯曲的收集区域。

图3B是本发明实施方案的俯视纵向截面，其示出小瓶外壁350和小瓶内壁340。小瓶内底朝向小瓶孔330形成浅角从而有助于在小瓶孔330中收集溶液。小瓶孔330的壁310向下弯曲至弯曲的收集区域。

图4A是本发明实施方案的内部的纵向截面，其中由于小瓶孔壁400之间形成角度，小瓶孔410呈现圆锥形状。小瓶内底朝向小瓶孔410形成浅角可从而有助于在小瓶孔410中收集溶液。

图4B是本发明实施方案的内部的纵向截面，其中小瓶孔420呈立方体形状，其在截面图中类似于正方形、矩形，或梯形。小瓶内底440朝向小瓶孔420逐渐倾斜从而有助于收集和聚集液体物质。

图4C是本发明实施方案的纵向截面图，其中小瓶孔430不位于小瓶内底的中间，而是靠近小瓶内壁。小瓶内底朝向小瓶孔430形成浅角从而有助于在小瓶孔430中收集溶液。

图5是本发明实施方案的外视图（透过小瓶的透明材料），其中针510通过覆盖小瓶口孔的弹性体材料被插入并且该针的尖端被放入孔500中。虚线520指示小瓶内壁的基面(base)，小瓶内壁与小瓶内底以大于90度的角度相交从而机械地帮助聚集和收集液体物质。

图6是用标识号600指定的本发明实施方案的外视图（透过小瓶的透明材料）。小瓶壁640提供介于小瓶基部620与小瓶颈部之间的机械连接。小瓶内底610朝向小瓶孔630形成浅角从而有助于在小瓶孔630中收集溶液。小瓶孔630的壁向下与V-形状的收集区域形成角度。

最后，应理解本文所公开的本发明实施方案是对本发明原理的阐述。其他可以采用的修改形式落在本发明的范围内。因此，作为举例而非限制，可以根据本文的教导利用本发明的替代构造。因此，本发明不局限于如精确示出和描述的那样。

Claims (10)

1.一种用于含有肉毒杆菌毒素的组合物的储藏和后续处理的系统，所述系统包含：

储藏器皿，其具有顶部、侧部和基部；

孔，其并入在储藏器皿的基部中并且为储藏容器的基部的一部分；以及

含有肉毒杆菌毒素的组合物，其包含在所述储藏器皿内。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述孔部分靠近所述储藏器皿的内壁。

3.根据权利要求1所述的系统，其中所述孔部分位于所述储藏器皿的基部的中央。

4.根据权利要求2所述的系统，其中所述小瓶的所述孔呈具有圆底的圆柱形状。

5.根据权利要求2所述的系统，其中所述小瓶的所述孔呈圆锥形状。

6.根据权利要求2所述的系统，其中所述小瓶的所述孔呈立方体形状。

7.根据权利要求2所述的系统，其中所述小瓶的所述孔呈锥体形状。

8.根据权利要求2所述的系统，其中所述小瓶的内基部的围绕所述孔的部分朝向所述孔向下倾斜。

9.根据权利要求2所述的系统，其中所述孔位于所述小瓶底部的内表面的中央。

10.一种用于含有肉毒杆菌毒素的组合物的储藏和后续处理的方法，所述方法包括将BTX或BTX组合物放置在含有孔的小瓶的所述孔中及周围、真空干燥或冷冻干燥所述小瓶的所述孔中的所述BTX组合物、密封含有所述经真空干燥或冷冻干燥的BTX组合物的所述小瓶、复溶所述小瓶中的所述BTX组合物，以及从所述小瓶的所述孔中萃取所述经复溶的BTX组合物。

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