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CN113813222A - 治疗神经疾病的组合物和方法 - Google Patents

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CN113813222A
CN113813222A CN202111089224.0A CN202111089224A CN113813222A CN 113813222 A CN113813222 A CN 113813222A CN 202111089224 A CN202111089224 A CN 202111089224A CN 113813222 A CN113813222 A CN 113813222A
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CN
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slurry
ice
tissue
temperature
nerve
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Application number
CN202111089224.0A
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English (en)
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L·加里比安
R·R·安德森
W·A·法里内里
E·贾沃斯基
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General Hospital Corp
Original Assignee
General Hospital Corp
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Abstract

本文公开包含生物相容性冷浆料的组合物和其使用方法，以及给予有需要的对象该组合物以提供对周围神经的可逆抑制。

Description

治疗神经疾病的组合物和方法
相关申请
本发明要求下述的优先权：2014年8月28日提交的美国临时申请62/042,979，2015年2月26日提交的美国临时申请62/121,472和2015年2月26日提交的美国临时申请62/121,329。上述临时申请的全部内容通过参考纳入本文中。本发明公开涉及2015年8月27日提交的国际申请PCT/US2015/____(代理档案号051588-2221 1WO1(000386))，其全部内容通过参考纳入本文中。
发明背景
慢性周围神经痛是一般人群尤其是退伍军人的常见问题。它可以源自众多的原因，如手术、创伤、神经瘤、代谢或遗传疾病、感染发生，或者它可以是自发性的。据估计，美军中所有四肢伤中20～30％涉及周围神经损伤。严重的周围神经损伤和截肢因顽固性神经性疼痛对生活质量造成破坏性影响。难治性神经疼痛治疗一直尝试采用口服止痛药，如麻醉剂、非甾体抗炎药(NSAID)、手术和各种经皮方法，包括射频和酒精消融。然而，存在与这些治疗相关联的众多并发症，包括麻醉剂成瘾和需要多个疗程。总体而言，慢性周围神经疼痛目前的治疗方案不能提供令人满意的结果。
冷冻止痛法是对目标神经应用冷冻。冷冻止痛法是在介入性疼痛管理环境中提供长时间缓解疼痛的专业技术。冷应用至神经产生类似于局部麻醉剂效应的传导阻滞，并且如果神经被冻结则导致神经沃勒变性。冷冻止痛法已使用多年(尽管很少)，用于治疗幻肢痛、三叉神经痛继发疼痛、开胸后胸壁疼痛、周围神经炎疼痛、带状疱疹后神经痛。该技术涉及大小为1.4到2毫米的探针，其利用600-800psi的加压气体(例如，氧化亚氮或二氧化碳)在探针尖端通过绝热冷却根据焦耳-汤姆汤普森效应产生冷至-89℃或更低的温度，由此在目标区域中形成冰球。探针直接放置在神经上，由于所使用的极冷的温度，与探针接触的任何组织上被破坏。因为周围组织几乎总是受伤或损坏，该过程是不是选择性的。此外，在这些温度范围内的神经的损伤可能是永久性的。
选择性靶向周围神经而不会损伤周围组织并提供疼痛的持续治疗的涉及冷冻止痛法的程序将是高度期望的。
发明内容
在一个方面，本发明包括对有需要的对象提供周围神经的可逆抑制的方法。所述方法包括提供生物相容性冰浆料至所述周围神经并持续足以抑制对象中所述周围神经的时间，其中所述抑制可逆。在一些实施方式中，所述抑制在约5个月或更短的时间之后被逆转。被靶向抑制的周围神经可为皮下神经；体神经，包括感觉神经、运动神经、颅神经或脊髓神经；和交感神经，包括交感神经、副交感神经或肠神经。在一些实施方式中，生物相容性冰浆料沿着周围神经的神经边鞘提供。
在一个实施方式中，生物相容性冰浆料包含冰颗粒和乳酸林格溶液(lactatedRinger’s solution)或乳酸电解质溶液。
在其他实施方式中，生物相容性冰浆料还包括羟乙基淀粉(hetastarch)或右旋糖。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约20％葡萄糖。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约20％甘油。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约6％羟乙基淀粉。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料包含冰颗粒和盐水。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约20％甘油。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约20％右旋糖。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约5％乙醇。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约10％聚乙烯醇。
在另一实施方式中，所述生物相容性冰浆料还包含至少一种离子、糖、多糖、脂质、油、溶血卵磷脂、氨基酸、咖啡因、表面活性剂、抗代谢物或其组合。所述至少一种离子包括但不限于钙，钾，氢，氯，镁，钠，乳酸根，磷酸根，锌，硫，硝酸根，铵，碳酸根，氢氧根，铁，钡，或其组合，包括它们的盐。所述至少一种糖包括但不限于葡糖糖、山梨糖醇、甘露醇、羟乙基淀粉、蔗糖或其组合。所述至少一种油包括但不限于菜籽油，椰子油，玉米油，棉籽油，亚麻籽油，橄榄油，棕榈油，花生油，红花油，大豆油，葵花油或其组合。
在另一实施方式中，表面活性剂是洗涤剂。洗涤剂包括但不限于脱氧胆酸，十四烷基硫酸钠、聚多卡醇、聚山梨醇酯(包括聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、脱水山梨糖醇酯、泊洛沙姆或其组合。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料包含腹膜透析液。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料将神经冷却到约5℃至约-40℃。
在另一实施方式中，所述生物相容性冰浆料的第一平衡温度是约4℃至约-30℃。
在另一实施方式中，所述生物相容性冰浆料的第二平衡温度是约2℃至约-30℃。
在另一实施方式中，所述冰颗粒是直径为约1mm至约0.01mm的球形或圆形。
在另一实施方式中，所述生物相容性冰浆料还包含试剂，包括但不限于血管收缩剂、皮质类固醇、NSAID、麻醉剂、糖皮质激素、脂氧合酶抑制剂，以及它们的组合。血管收缩剂包括但不限于肾上腺素或去甲肾上腺素。麻醉剂包括但不限于利多卡因、布比卡因、丙胺卡因、丁卡因、普鲁卡因、甲哌卡因、QX-314、依替卡因，及其组合。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料经注射。注射可给予至任何周围神经内或周围，包括但不限于皮肤神经、三叉神经、髂腹股沟神经、肋间神经、臂丛神经、肋间神经、锁骨上神经、锁骨下神经、腋神经、椎旁神经、横向腹直肌神经、生殖股神经、腰丛神经、股神经、会阴神经、腹腔神经丛及坐骨神经，任何传导疼痛感觉的神经或任何产生疼痛或疾病的受伤神经。
在另一实施方式中，所述生物相容性冰浆料通过肿胀泵送(tumescent pumping)所述浆料来提供至对象的周围神经。
在另一实施方式中，注射部位施加压力以降低血流。
在另一实施方式中，包括周围神经的组织在提供所述生物相容性冰浆料之前、期间或之后经过外部冷却。
在另一实施方式中，生物相容性冰浆料中的冰含量通过超声或成像进行监控。
在另一实施方式中，需要治疗的对象患有的病症包括但不限于：神经病理性疼痛、糖尿病神经病变痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、癌症相关的痒或疼痛、烧伤瘙痒或疼痛、硬化性苔癣、头皮瘙痒、感觉异常性背痛、特应性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、外阴瘙痒、外阴疼痛、慢性单纯性苔藓、结节性痒疹、感觉神经介导的瘙痒、周围神经病变、周围神经损伤、开胸后疼痛、切口疼痛、胸痛、尾骨痛、腰背痛(有或没有神经根病)、瘢痕、神经瘤、急性术后疼痛、腰椎小关节综合征和皮肤疼痛症。
皮肤疼痛症包括但不限于反射交感神经营养不良(RSD)、幻肢痛、神经瘤、带状疱疹后神经痛、紧张性头痛、枕神经痛和外阴疼痛。
在另一实施方式中，需要治疗的对象患有运动障碍，包括但不限于面肌痉挛、膀胱痉挛、喉痉挛和味觉性多汗症。
从详述和所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其他特征和优点。因此，下述公开描述本发明的其他方面并且在本发明范围内。
附图的简要说明
下面以举例的方式给出详细描述，但并不旨在将本发明限制于所描述的具体实施方案中，可以结合通过参考并入本文的所附附图进行理解。
图1描绘了定量模型来说明注射浆料的行为。
图2描绘了浆料灌注入组织后热交换的三个阶段。
图3描绘了大鼠坐骨神经，通过手术剥离露出。
图4示出了大鼠坐骨神经下放置记录组织温度的热电偶。
图5描绘了在活大鼠坐骨神经的顶部注射6％羟乙基淀粉乳酸林格浆料后的组织温度。
图6描绘了在活大鼠坐骨神经的顶部注射6％羟乙基淀粉乳酸林格浆料后的组织温度。
图7描绘了在活大鼠坐骨神经的顶部注射6％羟乙基淀粉乳酸林格浆料后的组织温度。
图8描述了常见坐骨神经通过股二头肌的钝曝光和与邻近组织的分离。
图9描绘冰浆料的注射。
图10描述了慢性缩窄坐骨神经损伤的大鼠的热刺激缩足反应延迟。收缩坐骨神经损伤后，响应鼠用浆料处理或未经处理(无浆料)。在接触浆料的大鼠中，在浆料后20、25和42天观察到对热暴露的热刺激缩足反应延迟的响应时间提高，表明热刺激疼痛降低。
图11通过将响应鼠的热刺激缩足反应延迟的经标准化的差异与内标进行比较来描绘测试结果。
图12描绘了增加甘油浓度(生理盐水中)对浆料温度的影响。
图13验证用纹身墨水染色的冰浆的盲注射，用于观察大鼠坐骨神经附近。
图14描述了评分为“严重”慢性缩窄坐骨神经损伤的大鼠的热刺激缩足反应延迟。室温和冰浆注射后缩足延迟从基线的差异显示冰浆诱导损伤后疼痛感觉减弱。
图15描述了评分为“中等”慢性缩窄坐骨神经损伤的大鼠的热刺激缩足反应延迟。室温和冰浆注射后缩足延迟从基线的差异显示冰浆诱导损伤后疼痛感觉减弱。
图16描述了评分为“轻度”慢性缩窄坐骨神经损伤的大鼠的热刺激缩足反应延迟。室温和冰浆注射后缩足延迟从基线的差异显示冰浆诱导损伤后疼痛感觉减弱。
图17描述了除去浆料的方法。
图18描述在随访时左后爪的热缩回延迟与基线测量的差异。正值表示由于感觉减弱的热疼痛耐受性增强。
图19显示用泥浆注射的大鼠的平均热缩回延迟。浆料通过针注入左坐骨神经周围，右坐骨神经未经处理作为对照。
发明详述
定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语的意义与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同。在抵触的情况下，以本申请(包括定义在内)为准。
除非特别说明或本文明确表示，如本文所使用的术语“约”应理解为本领域正常耐受的范围，例如平均的标准差在2以内。“约”理解为在所示值的10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％，0.1％，0.05％，或0.01％之内。除非本文另有明确表示，本文提供的所有数值均用术语约修饰。
如本文所用，术语“生物相容的”是指具有与活组织或生物体共存而不会造成危害的能力的物质或溶液。
如本文所用，“冰”指的是水的固体状态(即，冷冻的水)。
如本文所用，“水”是指H2O和H2O的所有同位素，包括D2O，T2O，等等，以及它们的混合物。
如本文中所使用的，术语“水性溶液/水性浆料”是指含有H2O和H2O的所有同位素，包括D2O，T2O，等等，以及它们的混合物的溶液/浆料。该溶液可以包含固体、半固体和/或液体状态的水。
如本文中所使用，术语“平衡”或“平衡温度”指的是在浆料和组织初始接触时浆料温度和组织温度之间的温度。
如本文所用，周围神经的“可逆抑制”指神经功能的损失随时间恢复。功能损失包括例如，神经中降低的热或机械感觉。
本文所提供的范围被理解为范围内所有值的速记。例如，1到50的范围理解为包括选自下组的任意数值、数值组合或子范围：1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，或50(以及它们的各部分，除非上下文明确另有规定)。
“浆料”指固相颗粒(例如，冰粒)悬浮在生物相容性液相溶液中。该浆料也可含有气相气泡。
“对象”是脊椎动物，包括哺乳纲的任何成员，包括人类，家畜和牲畜，及动物园、运动或宠物动物，例如，马，猫，狗，小鼠，兔，猪，绵羊，山羊，牛和高级灵长类动物。
如本文所用，术语“治疗”、“处理”等是指减轻或改善病症和/或与之相关联的症状。应当理解的是，虽然不排除，但治疗疾病或病症不要求与之相关的病症、病况或症状完全消除。
在本公开中，“包括”、“包含”、“含有”和“具有”等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且可以指“涵盖”，“囊括”等；“基本由……组成”同样具有美国专利法所赋予的含义，并且术语是开放式的，允许其存在多于所引用的内容，只要所引用内容的基本或新颖特征没有被存在的多于所引用的内容而改变，但不包括现有技术的实施方式。
本文其他定义贯穿本公开。
本发明的组合物和方法
在一个方面，本发明涉及将包含冷浆(例如，冰浆)的组合物引入间质组织，即直接进入组织而不是通过身体的自然管道，如动脉、静脉或肠。当一定体积的冰浆被直接引入到一定体积的软组织中时，组织和浆料之间发生快速热交换。如果快速且局部注射，产生与目标体积的局部组织混合的浆料池。相反，如果浆料注入更慢、体积较大，则浆料渗透组织并流过组织中的空间，以类似于肿胀麻醉给药的过程产生充满浆料的广泛的通道。通过输注，浆料可以持续流动通过组织，特别是引入部位附近的组织。通过连续或长时间的浆料流动，该组织可以深度冷却到浆料本身的温度。
通常，浆料直接注射入组织后有两个热交换阶段-浆料和局部组织之间的快速平衡，随后较慢升温至体温。快速平衡期间，浆料升温而局部组织被冷却，直至达到浆料和组织的初始温度之间的平衡温度。在热交换的快速组织冷却期间，发生三个事件：1)浆料和组织的热容所储存的热发生交换；2)组织脂质的结晶所释放的热发生交换；和3)浆料冰融化所吸收的热发生交换。根据组织和浆料的参数，浆料中一些或全部的冰融化，并且组织中的一些或全部的脂质结晶。神经髓鞘中的脂质的结晶，或无髓神经的直接冷却，引起疼痛的靶向缓解。
在与浆料的快速热交换之后，存在通过与身体热交换的逐渐升温。通过周围温暖组织的热扩散以及通过血流对流加热的组合实现逐步升温。通过压力或药物，血液流动可以在局部组织减缓，例如，通过将压力施加到冷组织或通过加入肾上腺素或其它血管收缩剂到浆料中，血液流动可以被停止或者被大大降低。所需的疼痛缓解的水平可取决于温度、冷却速度、冷却持续时间和冷却循环的次数。
治疗有效性与下述有关：脂质结晶量，表皮神经纤维和皮肤髓神经纤维减少的量和数目，达到的最低温度，冷温度的持续时间，和冷循环的数目(浆料注射可以容易地在一个疗程中重复)。所有这些参数都可以在局部组织体积中通过改变含不同冰含量分数的浆料的引入的量和速率来控制。
I.制剂
通过选择浆料组成，包括液体和冷却的颗粒含量(例如，冰含量)，和施用参数(包括输注的位置、速度和量)，可以实现可预测的目标组织的冷却。在浆料的冰组分融化期间，浆料的温度处于融点或接近融点，在浆料输注到组织期间和之后保持浆料冰冷。根据组合物和其液体组分的重量摩尔渗透压浓度，为在组织上获得期望效果，该融点温度可在范围约-30至约10℃，特别是约-30℃至约4℃，更特别地，在约-30℃至约2℃的范围内进行选择。
含浆料的溶液的温度可以通过选择液相组分进行调节，包括产生受控冰点降低的各种溶剂和溶质和离子(例如，包括NaCl和其他生物相容的盐的水溶液，其它电解质如钾或氯，甘油，糖，多糖，脂质，表面活性剂，抗代谢物和洗涤剂)。
含有浆料的溶液可以包括乳酸林格溶液或生理盐水或羟乙基淀粉溶液，或基本由其组成。浆料制剂可以用右旋糖，甘露醇，葡萄糖，山梨糖醇，甘露醇，羟乙基淀粉，蔗糖，甘油或乙醇或聚乙烯醇制成。冰点降低至约-40℃可以用盐水，甘油，葡萄糖，山梨糖醇，或它们的混合物来实现。在具体的实施方式中，浆料制剂可以用约0.1％至约5％的乙醇或约0.1％至约20％的甘油(例如，特别是约5％至约10％的甘油)进行配制。
在具体的实施方式，含浆料的溶液包含具有或不具有约0.1％至约20％的葡萄糖或甘油的乳酸林格溶液；具有或不具有约0.1％至约20％的右旋糖或甘油的盐水；或6％羟乙基淀粉中的乳酸林格溶液。在另一具体实施方式中，包括浆料的溶液可包括在乳酸电解质溶液中的约0.1％至约6％的羟乙基淀粉。
甘油理想用于冷冻保护和/或作为表面活性剂使用。可如下表1所述实现针对甘油水溶液的冰点降低。
表1：甘油水溶液的冰点
Figure BDA0003266651350000091
(1)表示实际测定。其他值是从曲线内插得到的。
可包含在浆料中以产生受控冰点降低的离子包括但不限于钙，钾，氢，氯，镁，钠，乳酸根，磷酸根，锌，硫，硝酸根，铵，碳酸根，氢氧根，铁，钡，或其组合，包括它们的盐。
局部血流量是一个重要的因素，例如，如果需要长处理时间，可以采用限制或消除局部血流的试剂。包含浆料的溶液可包括降低局部组织血流量的血管收缩剂。合适的血管收缩剂包括但不限于，肾上腺素(例如，1/10,000或更少)和去甲肾上腺素。血流量也可以通过使用止血带，压力/压缩，以及处理区域的抽吸来降低。血管收缩也可以利用以珀尔贴(Peltier)冷却的形式局部应用冷或将冰或冷包应用到皮肤表面，通过预冷待处理组织来实现。
生理相容的表面活性剂分子的添加可以提高流量和组织影响。表面活性剂也可以作为发泡剂。合适的表面活性剂分子包括但不限于，十四烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、卵磷脂、和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、脱水山梨糖醇酯、泊洛沙姆或其组合。
添加试剂如溶血卵磷脂，脱氧胆酸盐，或其它的表面活性剂或洗涤剂至浆料将允许靶向非髓鞘神经。例如，已知溶血卵磷脂导致非髓鞘轴突的可逆变性(Mitchell J.注射溶血卵磷脂后大鼠坐骨神经髓鞘的非髓轴突的变性，Acta Neuropathol(Berl)(1982)56:187-193)。这种组合将允许通过浆料注射靶向髓鞘和非髓鞘神经纤维，从而导致完全神经阻滞。
因此，包含浆料的溶液可包括洗涤剂，其可以作为冰点降低剂或溶解髓鞘的试剂起作用。这类洗涤剂包括但不限于
Figure BDA0003266651350000101
聚山梨醇酯，脱氧胆酸盐，胆酸盐，磷酯酰胆碱和脱氧胆酸钠。示例性浆料制剂示于表2中。
表2：示例浆料制剂
浆料组合物 温度
生理盐水+5％右旋糖+5％甘油 -3.9C
生理盐水+5％右旋糖+5％甘油+脱氧胆酸 -3.2C
生理盐水+5％右旋糖+5％甘油+胆酸 -2.9C
5％聚乙二醇+乳酸林格溶液+5％右旋糖 -0.8C
5％聚山梨醇酯(吐温)20+乳酸林格溶液+5％右旋糖 -0.6C
乳酸林格溶液中的6％羟乙基淀粉 -0.8C
生理盐水+5-10％甘油 -4.0C
乳酸林格溶液+5-10％甘油 -3.2C
生理盐水 -0.2C
冰/水 0.4C
水中20％右旋糖 -1.9C
包含浆料的溶液可包括减少炎症的试剂，包括但不限于皮质类固醇，糖皮质激素，脂氧合酶抑制剂，和NSAID。
包含浆料的溶液可以包括麻醉剂以进一步减少疼痛，包括但不限于，聚多卡醇，利多卡因，布比卡因，丙胺卡因，丁卡因，普鲁卡因，甲哌卡因和依替卡因。
在一个实施方式中，麻醉剂是QX-314，N-乙基溴化物，利多卡因四价衍生物，一种能够提供长时间(超过24小时)麻醉的永久带电分子。不像利多卡因，QX-314可以提供伤害感受器选择性更强的阻断和作用持续时间较长且副作用少。QX-314是带电分子，其需要进入细胞并在细胞内阻断钠通道。QX-314从神经元膜内而不是膜外阻断的能力可被用于仅阻断所需的神经元。组合QX-314和本文所述的冷浆料注射可以选择性靶向冷感疼痛感觉神经元，以提供选择性的且持久的麻醉。
在另一具体实施方式中，浆料可包括脂质乳液，例如，英脱利匹特(Intralipid)，这是大豆油、卵磷脂和甘油的乳液，浓度可为10％，20％和30％。脂质乳液可与氨基酸和右旋糖混合，作为总的营养掺混物的一部分。
在另一具体实施方式中，浆料可以包含腹膜透析溶液。
含有浆料的溶液可以包括冷却颗粒，例如，尺寸小于医疗插管、导管和针头的内径的小冰粒，例如小于约1mm，优选小于约0.1mm。冷却颗粒的体积百分数、尺寸和/或形状(优选小于约0.5毫米，通常球形或卵形)可进行调整以优化浆料通过针导管或插管的流动和输注期间通过各种靶组织的流动。参见例如Kauffeld,M等.Int J Refrig.2010.33(8):1491-1505。输注浆料内冷却颗粒(例如，冰颗粒)的体积百分比与输注浆料体积确定输注的冷却能力。在具体的实施方式中，输注浆料内冰的体积百分比可为溶液的约0.1％至约50％。
II.治疗方法
在输注有浆料的给定体积的靶组织中，存在三个阶段的热交换。最初，随着浆料注入到和/或穿过组织，浆料比组织冷得多。组织和浆料之间有很强的热梯度，其迅速平衡直到达到局部平衡温度。在这个快速平衡阶段，浆料冰融化。融化的量取决于初始冰含量、与组织混合的浆料的局部体积分数、起始组织温度、组织脂质含量、以及其他因素，包括浆料输注速度和比例。这些因素可以用经典数值流体与热传递近似，例如，与有限元模型进行建模(参见实施例1)。如果该初始的平衡期后剩余冰，则平衡温度将很接近浆料中冰的融点，即它可以是从约-20℃至约4℃。浆料流体组分的组成就该平衡温度设置温度下限，即平衡温度不能低于浆料中冰的降低了的融点。
达到局部平衡后，第二阶段开始，其中冰继续随着热从周围组织去除而融化。该第二阶段可以持续几秒钟到许多分钟，这取决于许多因素。这些因素包括初始平衡后剩余的每单位体积的冰的量，包含冰的组织体积的尺寸，靶标和周围组织的热传递和组合物，以及局部血流。第二阶段可以被看作为目标组织提供“处理温度和处理时间”，因为在此期间温度在靶组织中保持相对稳定，直到所有的浆料冰已经融化。处理温度主要由浆料液体的组成，以及被注入并围绕目标组织的浆料的体积分数来设定。治疗时间主要由下述因素来设定：冰含量和输液变量(包括体积、速度和分布)，目标组织的尺寸和形状，靶组织中的血流量。例如，较大含量的浆料冰会延长第二阶段；更大的输注浆料体积分数(局部输注至靶组织的浆料和输注浆料的比)将延长该第二阶段；大尺寸的输注浆料-和-目标组织将以大致正比于尺寸的平方来延长这个阶段；并且靶组织中的血流将通过使浆料冰更快融化而减少治疗时间。来自周围(非浆料填充)组织和血液流动的热传递，在该第二阶段融化浆料冰。
在具体的实施方式中，生物相容的冰浆具有约4℃至约-30℃的第一平衡温度和/或约2℃至约-30℃的第二平衡温度。这些平衡温度如下实现，例如：在乳酸电解质(500ml)、盐水(500ml)和甘油(100ml)中使用羟乙基淀粉的浆料组合物，可以得到的-5℃的浆料温度。单次推注约25ml的浆料组合物到起始温度29℃的组织能迅速使组织温度降低到-3.2℃，并保持它低于0℃下约10-15分钟；使用乳酸电解质(500ml)、盐水(500ml)和甘油(50ml)中的羟乙基淀粉的浆料组合物可获得-2.1℃的浆料温度。使用15号针第一次推注约50ml到组织实现约-2℃至-1.3℃的组织温度。组织温度可以维持在0℃以下约15分钟。当组织的温度为约-0.1℃，另外40-60ml浆料的第二推注使组织的温度下降到约-1.1℃，并保持该温度持续大于15分钟。在第三推注之后，组织温度可维持低于0℃持续大于20分钟。约4-5次注射浆料组合物可以保持低于零度的冷温持续60分钟，以实现感觉减退。经历零下温度约60分钟的周围神经会产生数周(例如，6-8周)的感觉减退。由此可以进行多次循环注射浆料以延长与浆料注射的冷却效果。
冰融化的速率可以在给定的应用和解剖情况中进行监测。例如，冰容易通过可用于监测目标组织的冰量，大小和形状，和冰融化速率的医学超声成像所观察。在一些应用中，治疗组织中的冰含量可以在期间和浆料输注后用超声监测。在第二阶段中，处理可通过提供浆料的重复或连续输注而大大延长。超声引导可用于监测冰含量，并相应地调整浆料的重复或连续输注。
为了靶向所期望的神经，浆料放置的位置可以通过使用超声来监测。例如，在浆料的注射期间，靶向的神经可以通过使用超声来监测以确保浆料的正确位置。这将允许浆料精确递送和靶向所需神经。
在期望增加处理时间时，可以采用暂时限制或消除局部血流的方法。例如，机械力可以应用于限制血液流动，包括浆料输注后施加简单的压力，或者如果合适的话，浆料输注期间或之后应用止血带。在浆料注射之前预冷组织还可诱发血管收缩。浆料注射后连续外部冷却可被用来延长组织中浆料有效的持续时间。
本发明的方法提供的周围神经的可逆抑制。施加浆料后，可发生长达约5个月的抑制作用；例如，周围神经的抑制作用可在浆料的单次施用后持续数分钟，数天，数周或数月。可提供浆料的多次循环施用以按需延长治疗。组织还可以在浆料输注之前预冻或预冷，以允许所述组织的温度保持较冷持续较长时间。
浆料的输注之后的第三阶段在冰内容物已经融化后发生。靶组织的温度现在能够通过第二阶段融化冰的相同过程(血流的热传导和热对流)逐渐恢复至体温。可能需要几分钟甚至几小时来将靶组织恢复到正常体温，这也取决于尺寸、解剖和涉及的血流。第三阶段中靶组织温度增加，因为所有的浆料冰融化。这些阶段在图2中示例性示出。
脂质结晶是导致神经冷却之后神经传导的暂时和长期损失的机制。围绕神经轴的突髓鞘包含高浓度脂质。富含脂质的鞘的主要功能是分离轴突，使得动作电位(即，神经信号)可以传播。局部冷却后髓鞘的破坏和/或损失似乎遵循类似的机制，髓鞘脂质结晶然后应变和退化。髓鞘是施旺(Schwann)细胞的胞质延伸，其缓慢修复这种损伤。因此延长的(高达约3个月或以上)麻醉、疼痛或瘙痒减少是本发明的应用；例如，浆料可以在许多解剖部位的注射/输注后延长神经阻滞，所述解剖部位被经典用于使用麻醉剂注射的临时神经阻滞。
本发明的方法可以减少疼痛或瘙痒或消除与神经系统疾病相关的症状，例如神经病理性疼痛、糖尿病神经病变痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、癌症相关的痒或疼痛、烧伤瘙痒或疼痛、硬化性苔癣、头皮瘙痒、感觉异常性背痛、特应性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、外阴瘙痒、外阴疼痛、慢性单纯性苔藓、结节性痒疹、感觉神经介导的瘙痒、周围神经病变、周围神经损伤、开胸后疼痛、切口疼痛、胸痛、尾骨痛、腰背痛(有或没有神经根病)、浅表疤痕、神经瘤、急性术后疼痛、腰椎小关节综合征和皮肤疼痛疾病。
皮肤疼痛疾病包括但不限于反射交感神经营养不良(RSD)、幻肢痛、神经瘤、带状疱疹后神经痛、紧张性头痛、枕神经痛和外阴疼痛。
本发明的方法也可以用于降低或消除与由周围神经病变，代谢、感染、外伤、遗传或化学过程的周围神经损伤所引起的疼痛病症相关的症状。本发明的方法也可用于减少或消除皮肤疼痛。
本发明的方法也可用于减少或消除由于手术，如穿过皮肤产生切口并导致疼痛的任何手术，所造成的疼痛病症相关的症状。这包括由胸外科引起的胸外科疼痛(例如，治疗切口手术疼痛)。该浆料可以在切口之前、期间或之后注入。
在一个具体的实施方式，浆料可用于胸外科手术后的疼痛抑制，通过将约3cm3的浆料注入到肋下空间实现。示例性肋下神经的脂质含量为约20％(ftlip＝0.2)。在注射前，应用冰袋来冷却局部组织至20℃(Tt＝20)。将含有30％冰(I0＝0.3)并添加0.001％肾上腺素用于血管收缩的浆料注入神经周围，使得浆料和组织产生大致相等的体积(fs＝0.5)。在基于热容的快速交换后，浆料-组织混合物的温度为Tm＝(l-fs)Tt＝10℃。因为Tm＝10℃，没有额外的冰融化以达到10℃，即Q至10C＝(Tm-10)ρC＝0。随着浆料组织混合物中的冰融化，潜热发生交换，同时靶神经的髓鞘中的脂质结晶。浆料-组织混合物的初始冰含量为I0＝fsIs，其为I0＝(0.5)(0.3)＝0.15或15％。根据冰含量，Q总冰＝fsIsH冰，或(0.5)(0.3)(74)＝11cal/cm3。浆料-组织混合物的脂质含量是fmlip＝(l-fs)ftliP，它是(0.5)(0.2)＝0.10或10％。在浆料组织混合物中所有脂质的结晶(放热过程)产生的热能量Q总脂质等于脂质含量乘以脂质的体积熔解热H脂质，如上给出。根据脂质含量fmlip＝0.1，以及H脂质的值＝34cal/cm3，与靶神经中脂质结晶相关联的能量是Q总脂质＝fmlipH脂质＝(0.1)(34)＝3.4cal/cm3。神经中所有脂质将结晶，因为Q总冰>Q总脂质，并且存在残留冰。由于残留冰融化，温度根据Q残留冰的值＝Q总冰-Q总脂质而下降，得到Q残留冰的值为11-3.4＝7.6cal/cm3。最终温度为T最终～10-Q残留冰/ρC。如所所述，大多数软组织中ρC的值接近1cal/℃-cm3，使得T最终～10-7.6，或2.4℃。然后～6cm3体积的浆料-组织混合物逐渐升温。球形体积v的直径为d＝(6v/□)1/3。对于6cm3浆料-组织混合物的球形体积，直径是约22毫米。冷浆料-组织混合物在大约(22)2＝480秒或约8分钟的时间内逐渐升温。也可以进行浆料的第二或进一步注射；多个冷循环的效率通常大于一个循环。
本发明方法还可以用于降低由异常神经发射引起的肌肉痉挛如膀胱或面部痉挛。
如果需要运动神经的延长麻痹，本发明的方法也可用于靶向运动神经。
本发明的方法也可用于减少、消除或改变由植物性神经系统控制的功能。例如，交感神经系统通过支配腋窝的汗腺的交感神经纤维控制多汗症。本发明的方法可以用来靶向那些植物性神经纤维以减少多汗症。
含浆料的溶液可通过将浆料注射、输注或肿胀泵送到对象的一种或多种神经例如周围、皮下或植物性神经而施加到对象的周围神经，这通过注射入选自下组的一种或多种神经来实现：皮肤神经、三叉神经、髂腹股沟神经、肋间神经、臂丛神经、肋间神经、锁骨上神经、锁骨下神经、腋神经、会阴神经、椎旁神经、横向腹直肌神经、腰丛神经、股神经及坐骨神经。
本发明的方法还可以减少或消除与神经丛(即一组相交的神经)相关的疼痛，包括但不限于，用于头、颈和肩部的颈神经丛；用于胸部、肩膀、手臂和手的臂神经丛；用于背部、腹部、腹股沟、大腿、膝盖和小腿的腰神经丛；用于骨盆、臀部、阴部、大腿、小腿和脚的骶神经丛；用于内脏器官的腹腔神经丛(太阳神经丛)；用于跨尾骨的小区域的尾骨神经丛；用于胃肠道的奥尔巴赫(Auerbach)神经丛；和用于胃肠道迈斯纳(Meissner)神经丛(黏膜下神经丛)。
本发明的方法也可用于肾交感神经去神经化，其是用于严重和/或抗性高血压治疗的新兴治疗。
浆料流动通过组织允许输注点远端的冷却，尤其是通过阻力最小的组织结构进行流体流动，例如沿感觉或运动神经的周围神经鞘。该溶液也可以施用到任何周围或表皮神经，这可通过循环系统经由注射器针头或通过导管进行。
用于注射浆料的装置(例如，针)可以包括额外的特征，诸如用于提供温度读数的传感器，以允许靶组织的温度监控。用于注射浆料的装置可以任选地具有恢复浆料的融化部件的能力，同时允许新浆料的注入，如图17所描绘。
注射位置可以进行验证，例如当浆料含有本领域中已知的成像剂时通过MRI或X射线成像。通过电或化学刺激进行神经的预活化和/或针位置的验证也可以与本发明的方法联合进行。这里，通过在浆料注射前注入麻醉剂或电刺激从而沿着靶向神经产生感觉或麻醉来促进浆料的正确放置。
施用浆料的持续时间可以由医生或其他合格的专业或技术人员来确定和调整(如有必要)以适合治疗观察到的效果，或根据按需取决于施用浆料的配方。本领域的技术人员根据本文描述的方法可调整治疗的持续时间。
本发明的方法还可以用于治疗小便失禁。在近期进行的美国25-84岁妇女中的调查中，估计有15％的受访者遇到压力性尿失禁和13％的受访者遇到的急迫性尿失禁/“膀胱过度活动症”。这两种失禁的病因是由于不同的机制，虽然这两种机制也可由单个病人经历。
压力性尿失禁是在年轻女性尿失禁的最常见的类型，常常源于由于盆底对膀胱的支持不充分而引起的尿道过度活动。缺乏支持是由于结缔组织的损失。缺乏支持也与其它疾病如盆腔器官脱垂和排便问题(包括便秘和失禁)相关联。目前主要的治疗策略包括药物治疗、子宫托和手术干预，其成功程度不尽相同。副交感神经、交感神经和体神经在控制尿路功能中发挥重要作用。更具体地，膀胱的平滑肌肉-逼尿肌-主要由副交感神经支配；膀胱颈及尿道口的那些-内括约肌-由交感神经神经支配。外尿道括约肌(EUS)的横纹肌从体神经接收他们的主要神经支配。本文所述的浆料可以用作注射疗法通过靶向这些神经的一个或多个而治疗压力性失禁。
急迫性尿失禁是由于逼尿肌过度活动。治疗急迫性尿失禁的疗法主要是药理学(例如，肉毒杆菌毒素)，并通过减少到膀胱肌肉的神经输入而防止频繁的膀胱痉挛。鉴于本文中所描述的冰浆的减少神经功能的能力，本发明的另一实施例通过抑制神经输入到膀胱提供急迫性尿失禁的治疗。在一个实施方式中，治疗包括可注射的治疗，由此将冰浆施用至例如神经肌肉接头以抑制神经输入到膀胱。
本发明另外通过下述示例性的非限制性实施例进一步描述，以便更好理解本发明及其众多优点。
实施例
以下实施例阐述了本发明的几个方面与实施方式。对本领域技术人员显而易见的是，可以进行各种修改、添加、替代等而不背离本发明精神或范围的前体，这些修改和变化落在所附权利要求书限定的本发明范围内。下述实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1：说明注射浆料行为的定量模型
在定量模型中进行简化和合理的假设以说明注射浆料的行为，如图1中描绘。
热容是浆料和组织之间的热交换的重要组成部分。首先要考虑的热交换是通过浆料和组织的热容存储的能量。由热容存储的介质中每单位体积的能量为H＝TρC，其中H是能量密度(cal/cm3)，T是温度(℃)，ρ是密度(gm/cm3)，C是比热容(cal/℃gm)。假设浆料和组织以及水的ρC相同，即ρC＝1cal/gm-℃。对于是除脂肪外所有的软组织(其ρC大约低两倍)，这种假设大约是正确的。
考虑已引入浆料的组织的局部体积。当浆料以fs的体积分数引入局部组织，该局部组织占据(l-fs)的体积分数。所得浆料-组织混合物由于浆料热容的每单位体积蓄热是Hs＝fsTsρC，并且由于组织热容的每单位体积蓄热为Ht＝(l-fs)TtρC。在由于热容的热能量的快速交换后，得到新的温度Tm。由于混合物的热容的热能Hm＝TmρC。局部热交换中的能量守恒要求Hs+Ht＝Hm。合并方程：
fsTsρC+(l-fs)TtρC＝TmρC
求解Tm，热交换的初始部分之后浆料-组织混合物的温度：
Tm＝fsTs+(l-fs)Tt
因为生理冰浆的温度通常接近于0，这简化为：
Tm＝(l-fs)Tt
混合后仅源自热容的快速热交换是两个起始温度的体积加权平均值。例如，如果fs＝0，则没有加入浆料，且Tm＝Tt，起始组织温度。如果fs＝1，则混合物均为浆料，且Tm＝0。如果fs＝0.5，浆料和组织为50-50的混合物，并且混合后所得到的温度是该浆料和组织的起始温度的平均。浆料的间质注射的典型fs值为约0.2至约0.8，即，混合的浆料-组织体积可具有约20％至80％的浆料含量。还考虑fs＝0.5的情况。如果起始组织温度Tt为37℃，则源自热容的热交换后Tm＝18.5℃。
在该模型中的生理浆料中冰的体积分数被定义为Is，是每单位体积浆料中冰的体积。因此在刚注射到组织后，局部浆料-组织混合物种冰的初始体积分数是：
Io＝fsIs
Io是每单位体积的浆料-组织混合物中可用于融化的冰的总量。
来自热容的快速热交换之后，浆料-组织混合物的浆料组分中的冰开始融化，吸收热并冷却该浆料-组织混合物。冰在浆料组织混合物融化直到消失，或直到达到平衡温度，在上面简要讨论的由体热交换的逐步升温的期间之前。在纯水中，冰和液体水可以共存于0℃和4℃之间的平衡温度。在组织中，有无数的溶质导致冰点降低，使得冰和水共存于稍微较低的温度范围例如在皮肤中约-8℃至0℃。组织中的脂类在正常体温下为液态。随着由于冰融化的浆料-组织混合物的冷却，低于某一温度脂质可以结晶。本质上，从融化的冰的熔融潜热和从脂质结晶的熔融潜热之间存在热交换，这两个过程以相反的方向进行(例如，水融化、脂质结晶)，因为脂质结晶发生比水的冰点高得多的温度。大多数动物脂肪在10℃和15℃之间结晶，这取决于甘油三酯分子中脂质链的长度和饱和度。蜡酯和游离脂肪酸在类似的温度结晶。极性脂质在较低的温度结晶，例如细胞膜的磷脂可以在甚至远低于0℃时保持一些的流体。
注入生理浆料通过影响神经髓鞘脂质而有效抑制疼痛或痒。鞘脂在远高于0℃的温度结晶。有效治疗取决于变量，包括初始组织温度Tt，浆料的含冰量Is，浆料注入量和速度以在浆料组织混合物中实现足够分数fs，组织的靶脂质含量Lt，其结晶温度Tc，以及一些冰保持在浆料组织混合物中的时间。
熔化焓(也称为熔解热)描述，由于从固体到液体状态的改变，多少热能被吸收(吸热)或释放(放热)。冰的融化是吸热转变，需要大量的热能。水的熔解热为80cal/gm。0℃的冰密度为0.92，使得体积熔解热，H冰(融化冰体积需要的热能)为：
Hice＝74cal/cm3
可通过融化浆料-组织混合物中的所有冰而吸收的每单位体积的总热量，Q总冰，简单地说就是其总含冰量乘以H冰：
Q总冰＝fsIsH冰
如上所述用于fs的典型值范围为约0.2至0.8，并且生理浆料的冰含量可以高达约50％(Is～0.5)。因此，对于近似最大值Is＝0.5，浆料-组织混合物中Q总冰的范围(但不限于)约7至30cal/cm3。
动物脂肪脂质的熔解热范围约30-50cal/gm(食品工业中的冷却技术；Taylor和Francis,1976)。脂质的密度为约0.8-0.9gm/cm3(例如，固相棕榈甘油三酯为0.85gm/cm3)。取40cal/gm的平均值作为熔解热，脂肪结晶的每单位体积潜热大约是：
H脂质＝34cal/cm3。
因此，脂质结晶的潜热小于冰融化潜热的一半。通过一些冰融化进行浆料-组织混合物的冷却，直至温度达到约10℃，这是开始脂质结晶必需的温度。从浆料-组织混合物的温度下降到约10℃所消耗的热能由下式给出：
Q至10C＝(Tm-10)ρC。
在约该温度下，浆料的任何残留冰均会融化，吸收结晶约两倍脂肪自身体积所需的能量。如果所有组织脂质结晶，更多的冰将会融化并且温度会下降到低于约10℃，有可能进入冰和液态水可以在组织中共存的约-8℃至0℃的范围内。因此浆料-组织混合物的脂质含量是另一个重要因素。定义所述组织的脂质含量为ftlip，浆料-组织混合物的脂质含量是：
fmlip＝(l-fs)ftlip
ftlip的值取决于组织类型。大部分软组织的脂质含量为约5％(大多数结缔组织)至约80％(脂肪)，即ftlip＝0.05至0.8。由结晶所有存在的脂质所产生的浆料-组织混合物的单位体积的能量是：
Q总脂质＝fmlip H脂质
在冰融化和浆料-组织混合物中脂质结晶之间的潜热交换期间，浆料中的冰融化，直至所有脂质结晶，或直到冰消失。
浆料-组织混合物中结晶脂质的分数简单地由能量平衡给出：
flipxtal＝(Q总冰-Q至10C)/Q总脂质
若(Q总冰-Q至10C)<Q总脂质，则flipxtal分数的脂质会接近。若(Q总冰-Q至10C)＝Q总脂质，则所有的脂质会结晶，所有的冰会融化；温度将保持接近约10℃(大多数动物的脂质的相变温度)。若(Q总冰-Q至10C)>Q总脂质，则所有的脂质会结晶，然后温度将降低低于约10℃，直到所有的冰的融化，或直至组织中冰和液体水之间存在平衡，即约-8℃至0℃的温度范围内。达到的最低温度取决于浆料-组织混合物的热容和残留冰融化之间的热交换。因此，可以通过将由残留冰融化所吸收的单位体积的潜热等于温度下降至低于约10℃的热容相关联的热来估计最低温度T最终。
与脂质结晶后残留冰融化相关的潜热是Q残留冰＝Q总冰-Q至10C-Q总脂质，每单位体积的残留冰的量I残留＝Q残留冰/H冰。由于残留冰融化的温度下降到T最终可以通过下述估算：
Q残留冰～(10-T最终)ρC，其重排形成T最终～10-Q残留冰/ρC。
因为浆料与组织紧密接触，通过混合流动和/或间质注射期间穿过软组织的解剖在数秒的时间尺度上发生上述建模的局部热交换。融化冰和结晶脂质的潜热的交换后，浆料组织混合物的温度稳定在约Τ最终，然后由于传导和对流而逐渐升温。因此逐步升温的速率取决于传导和对流的速率。在不存在血流(对流)时，传导升温涉及最小特征时间，正比于局部浆料组织混合物的直径的平方。典型地，在软组织，通过传导而区域大幅升温的秒计时间(至最终平衡值的1/e)近似等于以毫米为单位的直径的平方。例如，10毫米直径的浆料组织混合物通常需要大约100秒大幅升温，而30毫米直径的浆料组织混合物通常需要约900秒(即，15分钟)来通过传导大幅升温。根据冰含量，一些冰可能在该估计的大幅升温期后依然存在。这里提出的模型是示例性的，并不确切。可以进行浆料和组织温度的直接测量。如下所示，这样的测量通常是与此近似模型一致。
实施例2：大鼠坐骨神经功能的抑制
6％羟乙基淀粉乳酸林格浆料(即，羟乙基淀粉(500ml)，盐水(500ml)和甘油(50ml)掺混在一起)注入重约250-271克的雄性大鼠的坐骨神经的顶部。该过程如下进行：用吸入异氟烷和氧气将大鼠置于全身麻醉。经手术剥离暴露坐骨神经(图3)。获得温度-3.2℃至-2.7℃起始浆料，并在整个实验中保持。对于5次注射中每一次，将5ml浆料注射到坐骨神经的顶部。坐骨神经下放置的热电偶用于记录组织的温度(图4)。
6％羟乙基淀粉乳酸林格浆料可以保持0℃以下的神经组织温度持续平均5分钟，并且只要冰存在于浆料中则组织保持温度(图5，6和7)。神经阻滞预测持续数天、数周或数月。当冰变为液体，组织温度迅速上升高于零度。
预冷神经周围的组织使得浆料持续更长的时间，因为冰的融化以较低的速率进行(图6)。
实施例3：大鼠感觉测试
冷疗法在大运动和感觉神经如坐骨神经中的功效，可以在啮齿动物模型中通过评估神经组织染色并进行分析以测量冷浆料注射后的运动和感觉功能而证实。感官实验在12只体重在250克和350克之间的成年雄性大鼠上进行。让大鼠熟悉测试环境，标记为1-12，并随机分为2组，每组6只大鼠。在手术前1天进行基线感官检验。
所有大鼠接受慢性挤压伤(CCI)以模仿慢性神经性疼痛。常见坐骨神经使用钝器解剖通过股二头肌暴露并与相邻的组织分离，如图8所示。4-0铬肠缝线松散地系在神经周围的2个点，彼此隔开约1mm。收缩的期望程度阻碍但不中止通过浅层神经外膜脉管的循环。
CCI后6天对大鼠重复感官测试来证实手术的效力，即大鼠的受伤爪比未受伤爪对热损伤更敏感，暴露于热疼痛时更迅速地撤回受伤爪。CCI 1周后，使用钝性解剖使所有大鼠暴露的坐骨神经。如图9所示，6只大鼠接受冰浆注射。6只被打开并关闭而没有浆料注射(无浆料)。
注入实验组6只大鼠的浆料由生理盐水中5％甘油(按重量计)组成，外加注射前的5％甘油掺料(spike)(以重量计)。10cc浆料注射到各大鼠坐骨神经周围。热电偶被放置在神经旁边以记录温度。在注射时覆盖坐骨神经的浆料的平均温度为约-1.1℃。当温度达到+5℃时，该区域用无菌纱布印迹并将另外10cc浆料再次注射到坐骨神经周围。注射部位的组织温度在平均约5分钟内达到+5℃。
所有大鼠良好耐受浆料注射。没有坏死、感染、溃疡、或自残行为的证据。
在浆料注射后第14、20、25、32、36和42天进行感官测试以测试冰浆的潜在的镇痛作用。虽然所有大鼠随机，一些大鼠对慢性挤压损伤响应更好，它们如预期变得对热痛更加高度敏感。这些大鼠用于评估由注射冰浆引起的热痛减少。结果示于下述图。
图10描绘响应大鼠的热后爪缩回延迟，显示在浆料注射后第20、25和42天后大鼠的热暴露响应时间更长。较长的响应时间表示热刺激疼痛较轻，表明浆料减少热痛。
因为大鼠感觉测试是已知可变的，一种减少可变性的方法报道了测试侧(左后爪)和内部对照(右后爪)之间的不同，即，右后爪延迟减去左后爪延迟之差。图11通过将响应鼠的热刺激缩足反应延迟的经标准化的差异与内标进行比较来描绘测试结果。正值表示左爪比右爪对热痛更快地缩回。浆料注射后可以看到左爪和右爪之间的延迟差异的降低，表明浆料减少热痛。
实验4：对各种浆料组合物的耐受
产生在表3中列出的浆料并成功注入大鼠坐骨神经周围。“NS”是“生理盐水”(每毫升H2O 0.90％克氯化钠)的缩写。“羟乙基淀粉”又称“赫他淀粉”，是一种非离子型淀粉衍生物。
Figure BDA0003266651350000211
(具有670,000道尔顿的平均分子量并购自Hospira公司(森林湖，伊利诺伊)的6％羟乙基淀粉乳酸电解液注射剂用于本文所进行的实验。“LR”为乳酸林格格液的缩写。甘油的百分比以g/ml表示。
表3：示例性浆料
NS+5％甘油
NS+10％甘油
NS+20％甘油
羟乙基淀粉+5％甘油
LR+10％甘油
NS+5％甘油
注射一周后检查所有大鼠的耐受性副作用，通过观察和通过注射区域解剖和肉眼检查。直至注射后一周，所有动物耐受注射而无感染、溃疡、坏死或副作用的迹象。
下表4详述大鼠的其他安全性和耐受性试验。加入纹身墨水以显示坐骨神经周围的注射浆料的定位。
表4：其他安全性和耐受测试
大鼠 浆料组合物 注射位置 温度(℃) 注射量(cc)
1 NS+5％甘油 右大腿坐骨神经 -2.0 7-10
2 NS+10％甘油 右大腿坐骨神经 -2.2 7-10
3 NS+10％甘油+纹身墨水 右大腿坐骨神经 -2.1 7-10
4 NS+10％甘油+纹身墨水 右大腿坐骨神经 -2.8 7-10
5 NS+20％甘油+纹身墨水 右大腿坐骨神经 -3.9 7-10
6 NS+20％甘油+纹身墨水 右大腿坐骨神经 -4.0 7-10
7 羟乙基淀粉+5％甘油 右大腿坐骨神经 -4.3 7-10
8 羟乙基淀粉+5％甘油 右大腿坐骨神经 -4.3 7-10
9 LR+10％甘油 右大腿坐骨神经 -3.0 7-10
10 LR+10％甘油 右大腿坐骨神经 -3.1 7-10
11 冷羟乙基淀粉中的冰片±甘油 右大腿坐骨神经 -0.2 7-10
12 冷羟乙基淀粉中的冰片±甘油 右大腿坐骨神经 0.0 7-10
注射后24、48和72小时在任何大鼠中均没有感染、组织坏死或溃疡的证据。肌肉大体上完好无损。浆料注射1周后，注射有浆料的一侧与未注射浆料的一侧之间没有观察到尸检差异。在神经周围观察到纹身墨水，表明浆料精确地注射到靶组织周围(图13)。
进行其他研究以探索大鼠坐骨神经周围注射的甘油量增加的低温浆料的安全性和耐受性限制。注射后一周内每天观察大鼠并通过观察、照相和组织学检查副作用耐受性。结果见表5。
表5：其他安全性和耐受测试
大鼠编号 浆料组合物 浆料温度 注射位置 注射量
5 NS+20％甘油 -5.2C 右坐骨神经 15cc
4 NS+30％甘油 -6.7C 右坐骨神经 10cc
3 NS+30％甘油 -7.4C 右坐骨神经 9-10cc
2 NS+40％甘油 -8.2C 右坐骨神经 9-10cc
1 NS+40％甘油 -10.1C 右坐骨神经 9-10cc
直至注射后一周，所有动物耐受注射而无感染、溃疡、坏死或副作用的迹象，此时将动物处死。尸检时无异常。
实施例5：溶质浓度与浆料温度的关系
图12描绘了增加甘油浓度(生理盐水中)对浆料温度的影响。增加浆料中甘油的量导致浆料温度急剧下降。最低可耐受的浆料温度的安全性和耐受限制用表5中所示的浆料的注射进行测试。直至注射后一周，所有动物耐受注射而无感染、溃疡、坏死或副作用的迹象，此时将动物处死。尸检时无异常。
实施例6：盲冷冻神经裂解注射的可行性
现在参照图13，纹身墨水(黑色颜料)加入到由生理盐水和20％甘油组成的浆料中。该浆料注射入SD大鼠的含有坐骨神经的解剖袋中。注射一周后处死大鼠，然后在覆盖含有坐骨神经的解剖袋的皮肤上解剖以确认浆料在坐骨神经附近的位置(由于纹身墨水可见)。图像表明通过盲注射经由皮肤在坐骨神经周围输送浆料的可行性。
实施例7：大鼠感觉测试
其他感觉测试在SD大鼠中进行，所述大鼠在获得基线测量之前连续三天熟悉感觉测试环境。进行热缩回延迟的基线感觉测试。热缩回延迟代表老鼠从红外线热源撤回其后爪的所花费的时间，因而较高的值表示疼痛阈值较高和较低值表示该鼠对疼痛的敏感性增加。所有大鼠接受慢性挤压伤(CCI)以模仿慢性神经性疼痛。常见坐骨神经使用钝器解剖通过股二头肌暴露并且从相邻的组织中分离。4-0铬肠缝线松散地系在神经周围的2个点，彼此隔开约1mm。收缩的期望程度阻碍但不中止通过浅层神经外膜脉管的循环。CCI后6天对大鼠重复感官测试来证实手术的效力。CCI 1周后，使用钝性解剖使所有大鼠暴露的坐骨神经。
注入实验组6只大鼠的浆料由生理盐水中5％甘油(按重量计)组成，平均温度-3.9℃。热电偶被放置在神经旁边以记录温度。最初，5cc浆料注射到每只大鼠的神经上。接着，用比递送注射器小的注射器，随着浆料融化将浆料连续地从位点移除，并用新的冰浆料代替。保证神经冷却时间15分钟，限定为神经部位的温度小于+5℃。从容器中移出浆料样品，并温热至室温。与浆料相同的组合物的该室温溶液注入对照(室温浆料)大鼠。
所有大鼠良好耐受浆料注射。没有坏死、感染、溃疡、或自残行为的证据。在中间时间点(浆料注射后5和6天)以及随后的长期时间点(浆料注射后28天)进行感官测试以测试冰浆的潜在的镇痛作用。所选大鼠能够基于CCI后的平均损伤严重程度而匹配。损伤严重程度由热缩回延迟相比平均基线测量的降低来确定：损伤严重程度＝(基线热痛缩回时间)-(时间点X的热痛缩回时间)。因此，0的读数表明大鼠已经返回到其基线(预损伤)疼痛阈值。有4只大鼠具有完美的匹配(≤0.2秒差异)，另外有2只大鼠匹配组中最高严重水平(≤0.5秒差异)。
重症坐骨神经挤压损伤大鼠中，冰浆的加入在注射后第6天和第28天降低其对热刺激的疼痛水平(图14)。当与用室温浆料注射大鼠(以红色显示)相比，用冰浆注射的大鼠(蓝色显示)在冰浆注射后第28天的热缩回延迟减少4.4倍(1.4秒和6.2秒)，表明显著降低热疼痛敏感性。
中等坐骨神经挤压损伤大鼠中，冰浆的加入在注射后第6天和第28天降低其对热刺激的疼痛水平(图15)。当与用室温浆料注射大鼠(以红色显示)相比，用冰浆注射的大鼠(蓝色显示)在冰浆注射后第28天的热缩回延迟减少几乎2倍(2.1秒和4.1秒)，表明显著降低热疼痛敏感性。
轻度坐骨神经挤压损伤大鼠中，冰浆的加入在注射后第6天和第28天降低其对热刺激的疼痛水平(图16)。当与用室温浆料注射大鼠(以红色显示)相比，用冰浆注射的大鼠(蓝色显示)在冰浆注射后第28天的热缩回延迟减少11倍(0.2秒和2.2秒)，表明显著降低热疼痛敏感性。事实上，到第28天，注射冰浆的大鼠的热敏感性相当于基准水平，这意味着添加冰浆使疼痛水平降低回基线。
实施例8：原初(未受伤)大鼠的坐骨神经周围的浆料注射
获得重量250-271g的雄性SD大鼠并进行基线感官检验。得到后爪的热缩回延迟。随后，通过吸入异氟烷和氧气麻醉大鼠，并且其左大腿区域被剃光并清洗。然后将表6所示的下列组合物的浆料注入到包含左坐骨神经的解剖袋：
表6：注射的浆料组合物
浆料组合物 温度 注射量 注射的大鼠数量
英脱利匹特(Intralipid)* -1.0C 10cc 2
生理盐水中的2.5％尿素 -2.9C 10cc 2
乳酸林格溶液中的6％羟乙基淀粉 -0.3C 10cc 2
生理盐水+5％甘油+肾上腺素+异卵磷脂** -3.0C 10cc 2
*英脱利匹特(Intralipid)：20％静脉脂肪乳液：20％大豆油，1.2％的蛋黄磷脂酰胆碱(卵磷脂)，2.25％甘油，水和氢氧化钠用以调节pH
**化学试剂的剂量：肾上腺素：1:1000稀释，10cc浆料中0.05cc，异卵磷脂：10mg/ml，10cc浆料中1ml
所有老鼠良好耐受手术，并且随访期间没有观察在注射部位的不良影响。浆料注射后7天、14天和25天，大鼠接受后续感觉试验(图18)。与基线相比，浆料注射后7天、14天和25天随访时，用浆料注射的后爪的热缩回延迟增加。热延迟这种增加反映热疼痛的耐受性提高，表明左后肢麻醉。左(浆料注射)和右(无注射)热缩回延迟之差示于图19。左后爪(接收浆料注射)的热缩回延迟增加，而右侧保持相对停滞(没有变化)。
根据前面的描述，显而易见的是可以对本文描述的发明进行变化和修改以使其适应各种用途和条件。此类实施方式也落在本文权利要求书的范围内。本文变量的任何定义中对元素列表的引用包括该变量作为任何单一元素或列出的元素组合(或子组合)的定义。本文的实施方式的引用包括该实施方式作为任何单一实施方式或与任何其他实施方式的组合或其部分。
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本说明书中提到的所有专利、专利申请和公开通过引用纳入本文，就好像将各篇单独的专利或公开特别和单独地通过引用纳入本文那样。通过引用纳入本文的包括但不限于：
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Claims (10)

1.对有需要的对象提供一种或多种周围神经的可逆抑制的方法，所述方法包括提供生物相容性冰浆料至所述周围神经并持续足以抑制对象中所述周围神经的时间，其中所述抑制可逆。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述生物相容性冰浆料包含冰颗粒和乳酸林格溶液、电解质溶液或乳酸电解质溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述生物相容性冰浆料还包含羟乙基淀粉或右旋糖。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约20％葡萄糖。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约20％甘油。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约6％羟乙基淀粉。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述生物相容性冰浆料包含冰颗粒和盐水。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约20％甘油。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约20％右旋糖。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述生物相容性冰浆料还包含约0.1％至约5％乙醇。
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