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CN1137894C - 吡啶并吡喃并吖庚因衍生物、制备方法和药用组合物 - Google Patents

吡啶并吡喃并吖庚因衍生物、制备方法和药用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中R1是氢原子、烷基、苯基烷基、苯基羟基烷基、呋喃基烷基或者呋喃基羟基烷基，R2是氢原子或卤原子或三氟甲基、氰基、羟基、硝基、乙酰基、烷基、烷氧基或通式NR4R5氨基团，其中R4和R5分别是氢原子或烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成C4-C7环、或是苯基或萘基，所述苯基或萘基可以任选地被卤原子或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、乙酰基、烷基、烷氧基或亚甲基二氧基取代，并且R3是氢或卤原子或烷基。

Description

吡啶并吡喃并吖庚因衍生物、制备方法和药用组合物
本发明涉及通式(I)化合物其中
R1是氢原子、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羟基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷基或者呋喃基羟基(C1-C4)烷基，
R2是氢原子或卤原子或三氟甲基、氰基、羟基、硝基、乙酰基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或通式NR4R5基团，其中R4是氢原子或(C1-C4)烷基或(C1-C4)链烷酰基并且R5是氢原子或(C1-C4)烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成C4-C7环、或是苯基或萘基，所述苯基或萘基可以任选地被卤原子或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、乙酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、连在苯环2和3位或3和4位的亚甲基二氧基或苯基取代，并且
R3是氢或卤原子或(C1-C4)烷基。
通式(I)化合物可以以其碱或其与酸的加成盐的形式存在。此外，5a和10a位上的原子是不对称的，化合物可以以纯的几何异构体和旋光异构体或旋光异构体的混合物形式存在。
根据本发明，可以采用下列反应方案说明的方法制备通式(I)的化合物。反应方案将其中R2和R3如上所定义的通式(II)的2-甲基吡啶-3-醇与烷基锂反应，然后在低温和非质子溶剂如四氢呋喃中，使这样所得中间体与式(III)的1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮缩合，得到通式(IV)化合物，如果需要，可以按照本领域专业人员已知的任何方法，在通式(IV)化合物中引入或修饰取代基R2和R3。
然后在酸性介质例如甲磺酸或硫酸中、在高温下，使通式(IV)化合物脱水，同时伴随有重排反应，得到通式(Ia)化合物，如果需要，可以按照本领域专业人员已知的任何方法，在通式(Ia)化合物中修饰R2和R3取代基和/或引入R1取代基。
式(II)和(III)的起始化合物是市售的(R2＝R3＝H)，或者可以按照已知方法制备。
下列实施例将说明某些本发明化合物的制备方法。在某些情况下，微量元素分析、红外(I.R.)和核磁共振(R.M.N)图谱以及X-射线衍射图谱证实了所制备化合物的结构。
实施例标题后的括号中给出的编号与后面表中第1栏给出的编号相应。在化合物名称中，破折号“-”是所述词的一部分，而下划线“_”则表示分行的中断；下划线在不分行时是禁止使用的，并且不可用正常的破折号和空格代替。
实施例1(化合物编号1)
盐酸(反)-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
1.1.3-[(3-羟基吡啶-2-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇。
在氩气氛下，将溶解在1300ml四氢呋喃中的52.9g(484mmol)2-甲基-3-羟基吡啶加至2000ml三颈瓶中。使该溶液冷却至-56℃，用3小时滴加750ml(975mmol)1.3M 1-甲基丙基锂在环己烷中的溶液，保持温度低于-50℃。添加结束时，用45分钟使温度升至-4℃，然后再将该混合物冷却至-58℃，用40分钟滴加溶解在250ml四氢呋喃中的60.6g(484mmol)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮的溶液。使温度升至室温并搅拌20小时。将反应混合物冷却至4℃，加入110ml 36％盐酸水溶液使其水解。加入400ml水，使两相分离，有机相用水萃取。合并水相，使该混合物冷却至4℃，并加入浓氢氧化钠水溶液至pH8.4。将所得沉淀过滤并在80℃真空干燥。
这样得到62.5g产品。
熔点：270-272℃。
1.2.盐酸(反)-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
将溶解在10ml甲磺酸中的2.34g(10mmol)3-[(3-羟基吡啶-2-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇加至50ml烧瓶中，并在180℃加热48小时。使反应混合物冷却，倒入冰中。通过加入浓氢氧化钠水溶液使其碱化，并用氯仿萃取。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用90/10/1的氯仿、甲醇和氨的混合物洗脱。所得产物为碱的形式，通过加入盐酸的乙醇溶液使其成盐。分离得到1.55g盐酸盐。
熔点：＞300℃。
实施例2(化合物编号2)
盐酸(5aS，10aR)-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
2.1.(3R，5R)-(-)-O，O′-二苯甲酰-L-酒石酸(5aS，10aR)-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(1∶2)。
将50ml乙酸乙酯中的15.335g(0.0709mol)(反)-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因加至500ml烧瓶中。加入在50ml乙酸乙酯中的50.83g(0.142mol)(3R，5R)-(-)-O，O′-二苯甲酰-L-酒石酸，减压蒸发溶剂，并在回流下、将残余物溶解在885ml 7/3的水和乙醇混合物中、冷却后，过滤收集所得结晶，并从50ml热丙-2-醇中重结晶。冷却后，得到13.7g结晶。
熔点：145-148℃；[α]D 20＝-104.3°(c＝0.5，MeOH)。
2.2.盐酸(5aS，10aR)-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
用碳酸钾水溶液处理前一步骤制备的化合物，然后用二氯甲烷萃取，得到3.1g(0.0143mol)碱形式的化合物。
熔点：69-71℃。
[α]D 20＝-75.4°(c＝1，MeOH)。
在50ml烧瓶中，将该碱溶解在10ml乙醇中，加入6ml(0.030mol)6M的氢氯酸丙-2-醇溶液，将该混合物减压浓缩至干，将残余物再次溶解于40ml丙-2-醇中，将该混合物加热回流，并加入5ml乙醇。冷却后，过滤收集所得结晶，并减压干燥。得到3.4g白色结晶。
熔点：330℃；[α]D 20＝-85.3°(c＝1，MeOH)。
实施例3(化合物编号4)
(反)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因。
3.1. 3-[(6-溴-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇。
在室温，将悬浮在500ml水中的52.23g(0.223mol)3-[(3-羟基吡啶-2-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇加至1000ml烧瓶中。将26.7g(0.669mol)氢氧化钠溶解在350ml水中，并加入26.5g(0.223mol)溴化钾，接着，搅拌该混合物至完全溶解，然后用2小时滴加11.5ml(0.223mmol)溴。在室温搅拌该混合物18小时，然后加入23ml乙酸以中和反应混合物。在冰浴中冷却，并过滤所得沉淀。浓缩母液，将所得沉淀与丙-2-醇一起研制，过滤并淋洗。得到27.9g产物。
熔点：215-221℃。
3.2.(反)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因。
将6.1g 3-[(6-溴-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇和50ml浓硫酸加至100ml烧瓶中。在130℃加热该混合物72小时，然后冷却至室温，倒入冰中。通过加入浓氢氧化钠水溶液使水相碱化至pH10，并用氯仿萃取。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用90/10/4的二氯甲烷、甲醇和氨的混合物洗脱。得到1.2g产物。
熔点：157-159℃。实施例4(化合物编号28)
(反)-(-)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氢溴酸盐(1∶1)。
4.1.(3R，5R)-(-)-O，O′-二苯甲酰-L-酒石酸(5aS，10aR)-2-
溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并
[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(1∶2)。
将溶解在10ml乙酸乙酯中的0.3g(1mmol)(反)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因加至50ml烧瓶中，加入溶解在3ml乙酸乙酯中的0.358g(1mmol)O，O′-(-)-二苯甲酰-L-酒石酸，减压蒸发溶剂，残余物从5ml热丙-2-醇中重结晶。冷却后，过滤收集所得结晶，并真空干燥。得到0.12g结晶。
熔点：200℃。
[α]D 20＝-106°(c＝0.5，MeOH)。
4.2.(反)-(-)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氢溴酸盐(1∶1)。
用氢氧化钠水溶液处理前一步骤制备的化合物，使其转化为碱，然后用二氯甲烷萃取。在100ml烧瓶中，将0.3g(1mmol)碱溶解在30ml丙-2-醇中。加入0.36ml(2mmol)33％氢溴酸的乙酸溶液。冷却至4℃后，过滤收集所得结晶，并真空干燥。得到0.25g白色结晶。
熔点：350-352℃；[α]D 20＝-76.3°(c＝0.5，MeOH)。实施例5(化合物编号24)
盐酸(反)-(-)-2-氯-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
将0.2g(0.68mmol)(反)-(-)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因溶解在4ml浓盐酸水溶液中，并在密封管中于180℃加热48小时。蒸发水相，残余物从丙-2-醇中重结晶。得到0.075g结晶。
熔点：339-344℃；[α]D 20＝-81°(c＝0.5，MeOH)。实施例6(化合物编号27)
(反)-2-氰基-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氢溴酸盐(1∶1)。
在50ml烧瓶中，将0.45g(1.52mmol)(反)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因溶解在8ml吡啶中，加入0.205g(2.29mmol)氰化铜，并将该混合物加热回流30小时。加入75ml二氯甲烷，有机相用45ml饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用75ml水洗涤。干燥并减压浓缩有机相后，得到0.22g预期的产物。将其溶解在丙-2-醇中，用溶解在33％乙酸中的1当量氢溴酸处理。冷却后，过滤收集结晶并真空干燥，得到0.21g产物。
熔点：329-332℃。实施例7(化合物编号10)
氢溴酸(反)-2-(甲基苯基)-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
向10ml反应容器中加入在6ml甲苯中的0.3g(1mmol)(反)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因、0.193g(1.4mmol)4-甲基苯基硼酸、0.072g(0.06mmol)四(三苯基)膦钯、1ml(2mmol)2M碳酸钠水溶液和0.05ml乙醇，并将反应混合物加热回流72小时。反应停止(décantation)后，将有机相置于硅胶上，用97/3/0.3二氯甲烷、甲醇和氨的混合物洗脱。得到0.31g产物，用2当量溶解在乙酸中的氢溴酸使其成盐。
熔点：355℃。
实施例8(化合物编号5)
盐酸(反)-11-甲基-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
向100ml三颈瓶中加入在20ml无水四氢呋喃中的(反)-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因，使反应混合物冷却至-78℃，滴加1.2ml(3mmol)2.5M丁基锂的己烷混合物，并在-78℃继续搅拌30分钟。加入0.19ml(3mmol)碘甲烷，使该混合物缓缓温热至室温，然后加入100ml水，并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，减压蒸发，残余物经硅胶柱色谱纯化，用90/10/1二氯甲烷、甲醇和氨的混合物洗脱。所得产物用溶解在丙-2-醇中的2当量盐酸处理，过滤分离得到0.15g结晶。
熔点：＞330℃。
实施例9(化合物编号9)
氢溴酸(反)-α-呋喃-3-基-5a，6，7，9，10，11-六氢-10aH-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因-11-甲醇(2∶1)。
在实施例8所述条件下，用呋喃-3-甲醛处理0.43g(2mmol)(反)-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因。用在乙酸中的2当量氢溴酸成盐后，得到0.3g化合物。
熔点：69-73℃(分解)。实施例10(化合物编号26)
(反)-2，4-二溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氢溴酸盐(1∶1)。
10.1.3-[(4，6-二溴-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇。
将24 g(0.426mol)氢氧化钾在600ml水中的溶液加至2000ml烧瓶中，然后用40分钟滴加50.0g(0.213mol)3-[(3-羟基吡啶-2-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇，加入10.93ml(0.213mol)溴和152.4g(1.280mol)溴化钾在600ml水中的溶液，并在室温搅拌该混合物16小时。通过加入乙酸将该混合物调节至pH7.5，并搅拌1小时。过滤后干燥得到的固体，将该固体置于1000ml乙醇中，加热所得悬浮液2小时。冷却后，过滤收集沉淀并干燥。得到21.24g固体。
熔点：260-265℃。
10.2.(反)-2，4-二溴-5a，6，7，9，10，11-六氢-8，10a-桥亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氢溴酸盐(1∶1)。
将10g(25mmol)3-[(4，6-二溴-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇加至500ml烧瓶中，加入150ml浓硫酸和3.6g(25mmol)五氧化二磷，并在150℃加热该混合物48小时。使其冷却，倒入300g冰中，通过加入氨调节至pH10，并用三氯甲烷萃取该混合物。有机相用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，用98/2/0.2的三氯甲烷、甲醇和氨的混合物洗脱。用在乙酸中的1当量氢溴酸使所得固体成盐后，得到3.53g氢溴酸盐。
熔点：320℃(分解)。
下表说明了某些本发明化合物的化学结构和物理性质。在各栏中，“R1”和“R2”、“C6H5”、“C6H4”和“C6H3”分别是指未取代的、一取代的或二取代的苯基。其中标明了取代基及其位置。“C4H3O”是指呋喃-3-基。“2-C10H7”是指萘-2-基。“5a，10a”一栏表示手性中心5a和10a的构型，以及“+/-”是指外消旋体。在“盐”一栏中，“-”是指呈碱态的化合物，“HCl”是指盐酸盐，“HBr”是指氢溴酸盐，“dbL”是指二苯甲酰-L-酒石酸盐，和“dbD”是指二苯甲酰-D-酒石酸盐。其中标明了酸：碱的摩尔比。在“F(℃)”一栏中，“(d)”标明了有分解温度的熔点。表
    编号     R1     R2   R3   5a，10a   盐     F(℃)   [α]D 20(°)
    1     H     H   H   (+/-)   HCl    2∶1     ＞300   -
2 H H H S，R   dbL    1∶1     145-148   -104，3   c＝0，5，MeOH
  -     69-71   -75，4    c＝1，MeOH
  HCl    2∶1     330   -85，3    c＝1，MeOH
    3     H     H   H   R，S   -     69-71   +75       c＝1，MeOH
4 H Br H (+/-) - 157-159 -
    5     CH3     H   H   (+/-)   HCl    2∶1     ＞330   -
    6     CH2CH3     H   H   (+/-)   HBr    2∶1     170(d)   -
    7     CH2C5H5     H   H   (+/-)   HBr    2∶1     274-276   -
    8     CH(OH)C6H5     H   H   (+/-)   HCl    2∶1     231-233   -
9 CH(OH)-3-C4H3O H H (+/-) HBr    2∶1 69-73(d) -
    10     H     C6H4-4-CH3   H   (+/-)   HBr    2∶1     355   -
    11     H     C6H5   H   (+/-)   HBr    1∶1     350-359   -
    编号     R1     R2   R3     5a，10a   盐     F(℃)     [α]D 20(°)
    12     H     C6H4-4-OCF3   H     (+/-)   -     120-121     -
    13     H     C6H4-4-CF3   H     (+/-)   -     120     -
    14     H     C6H4-3-NO2   H     (+/-)   -     203(d)     -
    15     H     C6H4-3-COCH3   H     (+/-)   HBr    2∶1     260     -
    16     H     C6H3-3，4-(OCH2O)   H     (+/-)   HBr    2∶1     310     -
17 H C6H3-3，5-(CF3)2 H (+/-) - 102-103 -
    18     H     C6H4-4-F   H     (+/-)   HBr    2∶1     302     -
19 H C6H4-4-C6H5 H (+/-) HBr    2∶1 350 -
    20     H     2-C10H7   H     (+/-)   -     182     -
    21     H     Br   H     -   dbL    1∶1     200     -106     c＝0，7，MeOH
    22     H     Br   H     +   dbD    1∶1     214-217     +108     c＝0，4，MeOH
    23     H     Cl   H     (+/-)   HCl    2∶1     280-281     -
    24     H     Cl   H     -   HCl    2∶1     339-344     -81      c＝0，5，MeOH
    25     H     Cl   H     +   -     82-85     +94，1   c＝0，5，CHCl3
    26     H     Br   Br     (+/-)   HBr    1∶1     320(d)     -
    27     H     CN   H     (+/-)   HBr    1∶1     329-332     -
    28     H     Br   H     -   HBr    1∶1     350-352     -76，3   c＝0，5，MeOH
本发明化合物已经通过实验证明了其治疗性质。
因此，按照Anderson和Arneric所述方法(Eur.J.Pharmacol(1994) 253 261)以及按照Hall和Coll.所述方法(Brain Res.(1993)600 127)，已经对这些化合物对含有α4β2亚单位的烟碱性受体的亲合力进行了研究。
将150-200g Spraque Dawley雄性大鼠断头处死，并迅速取出所有的脑，在4℃于15倍体积的0.32M蔗糖溶液中制成匀浆，然后以1000g的转速离心10分钟。弃去沉淀物，上清液在4℃、以20,000g的转速离心20分钟。收集沉淀物，并用PolytronTM磨、在15倍体积的二次蒸水中制成匀浆，然后以8000g的转速离心20分钟。弃去沉淀物，上清液和“血沉棕黄层(la couche de peau)”以40,000g的转速离心20分钟，收集沉淀，在4℃将其再悬浮于15ml二次蒸水中，并以40,000g的转速再离心一次，然后在-80℃贮存。
在实验开始的这天，将组织缓缓解冻并悬浮于3倍体积的缓冲液中。在4℃，将150μl该膜悬浮液在100μl 1nM[3H]金雀花碱存在下、在终体积500μl的缓冲液中、在存在或不存在实验化合物的条件下培养120分钟。经预先用聚乙烯亚胺处理的Whatman GF/BTM滤器过滤终止反应，滤器在4℃、用各5ml缓冲液淋洗两次，并通过液体闪烁测量法测量保留在滤器上的放射活性。在10μM(-)-尼古丁存在下测定非特异性结合；非特异性结合表示在滤器上回收到75-85％总体结合。对于每一浓度的实验化合物，测定[3H]金雀花碱特异性结合的抑制百分数，然后计算IC50值，即特异性结合50％抑制的化合物浓度。本发明大多数活性化合物的IC50值介于0.08-1μM之间。
按照Marks和Collins所述方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.(1982) 22 554)以及按照Marks等人所述方法(Mol.Pharmacol.(1986) 30 427)，还对本发明化合物对含有α7亚单位的烟碱性受体的亲合力进行了研究。
将150-200g雄性OFA大鼠断头处死，并迅速取出所有的脑，在4℃，用PolytronTM磨、于15倍体积的0.32M蔗糖溶液中制成匀浆，然后以1000g的转速离心10分钟。弃去沉淀物，上清液在4℃、以8000g的转速离心20分钟。收集沉淀物，并用PolytronTM磨、在15倍体积的二次蒸水中制成匀浆，然后以8000g的转速离心20分钟。弃去沉淀物，上清液和“血沉棕黄层”以40,000g的转速离心20分钟。收集沉淀，在4℃将其再悬浮于15倍体积的二次蒸水中，并以40,000g的转速再离心一次20分钟，然后在-80℃贮存。
在实验开始的这天，将组织缓缓解冻并悬浮于5倍体积的缓冲液中。在37℃，将150μl该膜悬浮液在黑暗条件下、在有或无实验化合物存在下预培养30分钟。然后在37℃，将该膜在黑暗条件下、在50μl 1nM[3H]α-金环蛇毒素存在下、在终体积250μl的含0.05％聚乙烯亚胺的20mM HEPES缓冲液中培养60分钟。经预先用0.5％聚乙烯亚胺处理3小时的Whatman GF/BTM滤器过滤终止反应。滤器在4℃、用各5ml缓冲液淋洗两次，并通过液体闪烁测量法测量保留在滤器上的放射活性。在1μM终浓度α-金环蛇毒素存在下测定非特异性结合；非特异性结合表示在滤器上回收到约60％总体结合。对于每一浓度的实验化合物，测定[3H]α-金环蛇毒素特异性结合的抑制百分数，然后计算IC50值，即特异性结合50％抑制的化合物浓度。本发明化合物的IC50值介于1-20μM之间。
同样，按照Houghtling等人所述方法(Mol.Pharmacol.(1995)48 280-287)，已经对本发明化合物对神经节型外周烟碱性受体的亲合力进行了研究。通过化合物置换牛肾上腺膜中[3H]-地棘蛙素(epibatidine)的能力测量其对该受体的亲合力。
将在-80℃贮存的牛肾上腺解冻，然后在4℃、用PolytronTM磨、在20倍体积的50mM pH7.4的Tris-HCl缓冲液中制成匀浆，之后以35,000g的转速离心10分钟。弃去上清液，于4℃、将沉淀物再悬浮于30倍体积的50mM的Tris-HCl缓冲液中，并再制成匀浆，然后以35,000g的转速再离心10分钟。在4℃，将最终的沉淀物置于10倍体积的Tris-HCl缓冲液中。在24℃，将100μl该膜或10mg新鲜的组织在50μl最终0.66nM[3H]-地棘蛙素存在下、在终体积250μl的缓冲液中、在有或无实验化合物存在下培养3小时。在4℃，通过用50μM pH7.4的Tris-HCl缓冲液稀释样品终止反应，然后经预先用0.5％聚乙烯亚胺处理3小时的Whatman GF/BTM滤器过滤。滤器用各5ml缓冲液淋洗两次，并通过液体闪烁测量法测量保留在滤器上的放射活性。在2mM终浓度(-)-尼古丁存在下测定非特异性结合；非特异性结合表示在滤器上回收到30-40％总体结合。对于每一浓度的实验化合物，测定[3H]-地棘蛙素特异性结合的抑制百分数，然后计算IC50值，即特异性结合50％抑制的化合物浓度。
本发明大多数活性化合物的IC50值介于9-20μM之间。
上述实验的结果表明某些本发明化合物是烟碱性受体α4β2亚单位的选择性配体。
最终进行的体内实验证明了本发明化合物的治疗性质。
因此，例如，在依据Eddy和Leimbach，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1953)107 385-393的加热板模型中测定本发明化合物，以评价并定量测定可能的止痛作用。将20-30g小鼠的爪子与通过恒温水浴而保持在57.5℃恒定温度的平板接触，以对其进行热刺激。测定对疼痛的反应时间，其中疼痛反应是通过舔爪子或跳跃表明的。因此，在通过皮下或口服途径进行的预治疗后(对于相同预治疗，每组由8只小鼠组成)，将小鼠独立地置于热板上，并测定对疼痛的反应时间。表现成疼痛之后，立即将动物从热板上移开。对刺激的最长暴露时间为30秒。对于每一组，以平均反应时间±平均标准误差(e.s.m.)表示结果。对整个组进行非参数方差分析(Kruskal-Wallis)。进行Wilcoxon检验以比较各治疗组与对照组。当阈值为5％时，则认为差异有统计学显著性。
由于主要具有中枢效应的止痛作用，反应时间显著延长了。在该测试中，本发明化合物在3-30mg/kg剂量下(通过腹膜内或口服途径给药)表现出活性。
这些结果证明了本发明化合物在治疗或预防与烟碱性受体机能障碍有关的疾病中的应用，尤其是在中枢神经系统或胃肠道系统水平上的应用。
在中枢神经系统水平上，这些疾病包括由下述疾病引起的认知损害，尤其是记忆损害，以及注意力损害：阿耳茨海默氏病、病理性衰老(衰老所致的记忆损害，AAMI)、帕金森氏病、先天愚型(Down′s综合征)、科尔萨科夫氏酒精综合征、和血管性痴呆(多发梗塞性痴呆，MID)。
本发明化合物同样可用于治疗在下述疾病中观察到的运动原性疾病：帕金森氏病或其它神经病学疾病例如杭廷顿氏舞蹈病、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍和运动过度。
本发明化合物还可以包括脑血管意外伤害和脑低氧发作的治愈性治疗或症状治疗。它们可用于下列精神病：精神分裂症、抑郁、焦虑、恐慌发作、强迫观念与行为疾病。它们可预防由于戒除烟、酒和各种引发依赖性的物质例如可卡因、LSD、大麻和苯并二吖庚因而引起的症状。
最后，它们可用于治疗疼痛。
对于胃肠体系，本发明化合物可用于治疗节段性回肠炎(lamaladie de Crohn)、溃疡性结肠炎、应激性肠综合征和肥胖。
为此，本发明化合物可以以任何与适宜赋形剂结合的、适用于肠道、非肠道或透皮给药的形式存在，例如片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、可饮用或注射悬浮液或溶液如糖浆或安瓿、透皮贴剂等，并且允许的日给药剂量是0.01-20mg/kg。

Claims (4)

1.碱或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物、其纯的几何异构体或旋光异构体或这些异构体的混合物
Figure C0080466600021
其中
R1是氢原子、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羟基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷基或者呋喃基羟基(C1-C4)烷基，
R2是氢原子或卤原子、氰基、苯基或萘基，所述苯基可以任选地被卤原子或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、乙酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、连接在苯基环2和3位或3和4位的亚甲基二氧基、或苯基取代，并且
R3是氢。
2.权利要求1的化合物，其中，R1，R2和R3均是氢。
3.权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于在酸性介质中使其中R2和R3如权利要求1所定义的通式(IV)化合物脱水，然后在高温下重排，得到通式(Ia)的化合物，
Figure C0080466600022
其中，如果需要，修饰如权利要求1中所定义的取代基R2和R3和/或引入如权利要求1中所定义的取代基R1。
4.药物组合物，其特征在于含有与赋形剂结合的权利要求1的化合物。
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