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CN113788780B - 一种n-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法 - Google Patents

一种n-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法 Download PDF

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CN113788780B CN202111202302.3A CN202111202302A CN113788780B CN 113788780 B CN113788780 B CN 113788780B CN 202111202302 A CN202111202302 A CN 202111202302A CN 113788780 B CN113788780 B CN 113788780B
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Abstract

本发明提供了一种N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，将5‑羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯，反应结束后中和至pH值为8.5～9，水洗至中性，得到N‑乙酰基‑5‑羟基色胺；向所述N‑乙酰基‑5‑羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下，滴加硫酸二甲酯，反应结束后进行后处理，得到N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺。本发明以5‑羟基色胺盐酸盐为原料，经乙酰基化、甲基化反应制得成品褪黑素，避免了因为分步提纯纯化产物造成的浪费，具有合成路线短、合成周期短、原料种类少等特点，所得产品收率高，纯度可满足市场需要。本发明提供的褪黑素的生产方法节省了成本易于工业化生产。

Description

一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法。
背景技术
N-乙酰基-5-甲氧基色胺，属于β-吲哚基丙氨酸衍生物，是由哺乳动物的松果体受到黑暗刺激后产生的一种胺类激素，是生物体内一种重要的抗氧化剂。能够改善动物机体睡眠质量。随着动物年龄的增长，N-乙酰基-5-甲氧基色胺的分泌量逐渐下降，从而影响动物的睡眠质量。N-乙酰基-5-甲氧基色胺最早发现于牛松果体中，被认为是一种重要的神经激素，后研究发现N-乙酰基-5-甲氧基色胺在人体内各个器官均有分布并发挥着不同的重要功能，现在越来越多的研究表明N-乙酰基-5-甲氧基色胺除了能够治疗失眠症外，还具有抗氧化、抗衰老、调节免疫、抗癌等多种生理功能。
基于褪黑素的多种作用，褪黑素的使用价值和应用得到广泛关注。但是褪黑素的制备有不同的工艺，基本以含吲哚环的化合物为底物，经过多步化学合成而最终得到褪黑素。专利200910033396.9提供了一种褪黑素的合成方法,其主要以廉价的4-氨基丁酸为原料,经过羧基的酯化,氨基的酰化，酯的还原，羟基的氧化，再经过fischer吲哚合环等步骤制备得到褪黑素，该方法存在步骤较长,要使用多种有机溶剂,中间体需要精制，总收率偏低等缺点。另专利CN110229092A以5-甲氧基吲哚为起始物经碳酰氯酰基化，脱氯氨基化，再用氢化铝锂还原成5-甲氧基色胺，最后乙酰化共计4步反应制备成褪黑素，5-甲氧基色胺合成涉及工序复杂，反应条件苛刻，所用原料和试剂对环境危害较大，最后合成褪黑素的合成工艺步骤多，并且用到剧毒的物质光气碳酰氯和易燃易爆物质氢化铝锂，不利于工业化生产操作。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，该方法简单，具有较高的产品收率和纯度。
本发明提供了一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯，反应结束后中和至pH值为8.5～9，水洗至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺；
向所述N-乙酰基-5-羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下，滴加硫酸二甲酯，反应结束后进行后处理，得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺。
在本发明中，所述5-羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合的温度为0～25℃；
所述添加剂和5-羟基色胺盐酸盐的摩尔比为2.5～3.5:1。
在本发明中，滴加乙酰氯的时间为0.5～1h，滴加乙酰氯的温度为15～25℃；
乙酰氯滴加完毕后继续反应1～2h。
在本发明中，乙酰氯和5-羟基色胺盐酸盐的摩尔比为2.2～2.5:1。
在本发明中，所述硫酸二甲酯和5-羟基色胺盐酸盐的摩尔比为1.6～2.0:1；
滴加硫酸二甲酯的温度为20～30℃，滴加硫酸二甲酯的时间为0.5～1h。
在本发明中，滴加硫酸二甲酯后继续反应1～2h。
在本发明中，反应结束后进行后处理包括：
反应结束后将反应产物中和至pH值＝7～7.5，再采用水和二氯甲烷混合物洗涤，静置分层，得到二氯甲烷相，升温脱除二氯甲烷，得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺。
在本发明中，5-羟基色胺盐酸盐溶液按照以下方法制得：
在氮气下，将5-羟基色胺盐酸盐加入到干燥无水的二氯甲烷中，搅拌，得到5-羟基色胺盐酸盐溶液；
所述5-羟基色胺盐酸盐和二氯甲烷的质量比为5～9:1。
本发明提供了一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯，反应结束后中和至pH值为8.5～9，水洗至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺；向所述N-乙酰基-5-羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下，滴加硫酸二甲酯，反应结束后进行后处理，得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺。本发明以5-羟基色胺盐酸盐为原料，经乙酰基化、甲基化反应制得成品褪黑素，避免了因为分步提纯纯化产物造成的浪费，具有合成路线短、合成周期短、原料种类少等特点，所得产品收率高，纯度可满足市场需要。本发明提供的褪黑素的生产方法节省了成本易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的N-乙酰基-5-羟基色氨的色谱图；
图2为本发明实施例1制备的褪黑素的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施1制备的褪黑素的色谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在氮气流保护下向2L三口烧瓶中加入120ml无水二氯甲烷，搅拌下加入21.25g 5-羟基色胺盐酸盐，置于循环冷水浴槽中控温，控制温度0-10℃，开始加入30.3g三乙胺，滴加17.2g乙酰氯，滴加0.5小时，控制温度在15-20℃，滴加完毕搅拌1.5h，取样中控，5-羟基色胺盐酸盐剩余＜0.2％，加入20％氢氧化钠溶液中和至体系pH值为8.5-9，再用水洗涤至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺溶液。
表1N-乙酰基-5-羟基色胺的色谱数据分析
Figure BDA0003305445790000031
向其中加入质量分数20％氢氧化钠溶液，控制温度20-25℃，pH控制在11-11.5，开始滴20.2g硫酸二甲酯，滴加0.5h，控制温度在20-25℃，滴加完毕搅拌1.5h，取样中控，N-乙酰基-5-羟基色胺剩余＜0.2％，加入50％硫酸中和至pH＝7.5，每次加入120ml水洗涤二氯甲烷相三次，然后升温进行脱除二氯甲烷溶剂，水浴温度40-50℃，真空-0.09-0.095Mpa，有机层脱溶得到22.6g褪黑素，摩尔收率96.98％，HPLC纯度为99.58％。
图3为本发明实施例1制备的褪黑素的色谱图；
表2实施例1制备的褪黑素的色谱图
Figure BDA0003305445790000041
实施例2
在氮气流保护下向2L三口烧瓶中加入180ml无水二氯甲烷，搅拌下加入21.25g 5-羟基色胺盐酸盐，置于循环冷水浴槽中控温，控制温度0-10℃，开始加入30.3g三乙胺，滴加19.6g乙酰氯，滴加1h，控制温度在15-20℃，滴加完毕搅拌2h，取样中控，5-羟基色胺盐酸盐剩余＜0.2％，加入20％氢氧化钠溶液中和至体系PH值为8.5-9，再用水洗涤至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺溶液。
向其中加入质量分数20％氢氧化钠溶液，控制温度25-30℃，pH控制在11-11.5，开始滴25.2g硫酸二甲酯，滴加1h，控制温度在25-30℃，滴加完毕搅拌2h，取样中控，N-乙酰基-5-羟基色胺剩余＜0.2％，加入50％硫酸中和至pH＝7.5，每次加入180ml水洗涤二氯甲烷相三次，然后升温进行脱除二氯甲烷溶剂，水浴温度40-50℃，真空-0.09-0.095Mpa，有机层脱溶得到22.8g褪黑素，摩尔收率98.2％，HPLC纯度为99.54％。
实施例3
在氮气流保护下向2L三口烧瓶中加入150ml无水二氯甲烷，搅拌下加入21.25g 5-羟基色胺盐酸盐，置于循环冷水浴槽中控温，控制温度0-10℃，开始加入30.3g三乙胺，滴加18.1g乙酰氯，滴加1h，控制温度在20-25℃，滴加完毕搅拌2h，取样中控，5-羟基色胺盐酸盐剩余＜0.2％，加入20％氢氧化钠溶液中和至体系pH值为8.5-9，再用水洗涤至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺溶液。
向其中加入质量分数20％氢氧化钠溶液，控制温度25-30℃，pH控制在11-11.5，开始滴23.2g硫酸二甲酯，滴加1h，控制温度在25-30℃，滴加完毕搅拌1.5h，取样中控，N-乙酰基-5-羟基色胺剩余＜0.2％，加入50％硫酸中和至pH＝7.5，每次加入150ml水洗涤二氯甲烷相三次，然后升温进行脱除二氯甲烷溶剂，水浴温度40-50℃，真空-0.09-0.095Mpa，有机层脱溶得到22.6g褪黑素，摩尔收率97.4％，HPLC纯度为99.51％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯，反应结束后中和至pH值为8.5～9，水洗至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺；向所述N-乙酰基-5-羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下，滴加硫酸二甲酯，反应结束后进行后处理，得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺。本发明以5-羟基色胺盐酸盐为原料，经乙酰基化、甲基化反应制得成品褪黑素，避免了因为分步提纯纯化产物造成的浪费，具有合成路线短、合成周期短、原料种类少等特点，所得产品收率高，纯度可满足市场需要。本发明提供的褪黑素的生产方法节省了成本易于工业化生产。实验结果表明：该方法制备的褪黑素的HPLC纯度在99.5％以上，摩尔收率为97～98％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：
在氮气流保护下向2L三口烧瓶中加入120ml无水二氯甲烷，搅拌下加入21.25g 5-羟基色胺盐酸盐，置于循环冷水浴槽中控温，控制温度0-10℃，开始加入30.3g三乙胺，滴加17.2g乙酰氯，滴加0.5小时，控制温度在15-20℃，滴加完毕搅拌1.5h，取样中控，5-羟基色胺盐酸盐剩余＜0.2%，加入20%氢氧化钠溶液中和至体系pH值为8.5-9，再用水洗涤至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺溶液；
向其中加入质量分数20%氢氧化钠溶液，控制温度20-25℃，pH控制在11-11.5，开始滴20.2g硫酸二甲酯，滴加0.5h，控制温度在20-25℃，滴加完毕搅拌1.5h，取样中控，N-乙酰基-5-羟基色胺剩余＜0.2%，加入50%硫酸中和至pH=7.5，加入水洗涤二氯甲烷相三次，每次加入水120ml，然后升温进行脱除二氯甲烷溶剂，水浴温度40-50℃，真空-0.09Mpa，有机层脱溶得到22.6g褪黑素。
2.一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：
在氮气流保护下向2L三口烧瓶中加入180ml无水二氯甲烷，搅拌下加入21.25g 5-羟基色胺盐酸盐，置于循环冷水浴槽中控温，控制温度0-10℃，开始加入30.3g三乙胺，滴加19.6g乙酰氯，滴加1h，控制温度在15-20℃，滴加完毕搅拌2h，取样中控，5-羟基色胺盐酸盐剩余＜0.2%，加入20%氢氧化钠溶液中和至体系PH值为8.5-9，再用水洗涤至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺溶液；
向其中加入质量分数20%氢氧化钠溶液，控制温度25-30℃，pH控制在11-11.5，开始滴25.2g硫酸二甲酯，滴加1h，控制温度在25-30℃，滴加完毕搅拌2h，取样中控，N-乙酰基-5-羟基色胺剩余＜0.2%，加入50%硫酸中和至pH=7.5，加入水洗涤二氯甲烷相三次，每次加入180ml水，然后升温进行脱除二氯甲烷溶剂，水浴温度40-50℃，真空-0.09Mpa，有机层脱溶得到22.8g褪黑素。
3.一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：
在氮气流保护下向2L三口烧瓶中加入150ml无水二氯甲烷，搅拌下加入21.25g 5-羟基色胺盐酸盐，置于循环冷水浴槽中控温，控制温度0-10℃，开始加入30.3g三乙胺，滴加18.1g乙酰氯，滴加1h，控制温度在20-25℃，滴加完毕搅拌2h，取样中控，5-羟基色胺盐酸盐剩余＜0.2%，加入20%氢氧化钠溶液中和至体系pH值为8.5-9，再用水洗涤至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺溶液；
向其中加入质量分数20%氢氧化钠溶液，控制温度25-30℃，pH控制在11-11.5，开始滴23.2g硫酸二甲酯，滴加1h，控制温度在25-30℃，滴加完毕搅拌1.5h，取样中控，N-乙酰基-5-羟基色胺剩余＜0.2%，加入50%硫酸中和至pH=7.5，加入水洗涤二氯甲烷相三次，每次加入水150ml，然后升温进行脱除二氯甲烷溶剂，水浴温度40-50℃，真空-0.09Mpa，有机层脱溶得到22.6g褪黑素。
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