CN113773322B - 一种Filgotinib的制备方法 - Google Patents
一种Filgotinib的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113773322B CN113773322B CN202111323179.0A CN202111323179A CN113773322B CN 113773322 B CN113773322 B CN 113773322B CN 202111323179 A CN202111323179 A CN 202111323179A CN 113773322 B CN113773322 B CN 113773322B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- water
- volume
- acetonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 20
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 22
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 17
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- PZWLWAYUUJLSJL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 PZWLWAYUUJLSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AIHICQCDILHBAG-UHFFFAOYSA-N N-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)-N-cyclopropylformamide Chemical compound BrC1=CC=CC=2N1N=C(N2)N(C=O)C2CC2 AIHICQCDILHBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- -1 preferably PdppfCl2 Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000000120 microwave digestion Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VLVWKOPMGYYNKV-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide;trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 VLVWKOPMGYYNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
本发明公开了一种Filgotinib的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在醇类溶剂和水的混合溶剂中，在钯类催化剂和碱的存在下，将化合物A（N‑(5‑溴‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑2‑基)环丙基甲酰胺）和化合物B（4‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基[1,3,2]二氧硼杂环戊烷‑2‑基)苄基]硫代吗啉‑1,1‑二氧化物）进行反应即可。本发明的制备方法具有环境友好、成本低、操作简便、产品纯度高、杂质含量少和有利于工业化等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种Filgotinib的制备方法。
背景技术
Filgotinib为JAK1抑制剂，其化学名为N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，其化学结构式为：
Filgotinib是一种新型的每日一次口服型JAK激酶抑制剂，优先抑制JAK1。经欧盟委员会和日本厚生劳动省批准，Jyseleca®(filgotinib maleate 200mg和100mg片剂装)于2020年11月在欧盟和日本上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)。另外，口服JAK1抑制剂Jyseleca(filgotinib，200mg)的新适应症申请已被欧洲药品管理局(EMA)受理并已启动审查，该药拟用于治疗：对常规疗法或生物疗法反应不足、失去反应或不耐受的中度至重度溃疡性结肠炎(UC)成人患者。
Filgotinib最早在专利CN102105471中公开，并报道了以下两条合成路线：
路线2使用了毒性较强的三溴化磷，不适合进行工业化生产。
路线1使用Suzuki反应进行Filgotinib的合成，催化剂造成较高的Pd残留，同时Filgotinib溶解性较差，产品纯化困难。专利CN102105471中采用柱层析得方法得到目标产物，不适合进行工业化生产。专利CN102482273中对路线1的后处理方式进行了改进：将化合物B加入到化合物A的1,4-二氧六环/水（4/1）溶液中，向该溶液加入K2CO3（2eq.）和Pd(dppf)Cl2（0.03eq.）。将产生的混合物在N2氛围下在90oC油浴中加热16hrs。反应结束后，加入除Pd试剂“1,2-二(二苯基膦)乙烷”，将反应混合物冷却，过滤。将滤饼再悬浮在丙酮中搅洗，过滤，再用丙酮淋洗、干燥。并将得到的固体悬浮于水中，加入HCl水溶液，室温下搅拌，将产生的溶液通过硅藻土过滤。然后，向滤液中加入NaOH水溶液，得到悬浊液于室温下搅拌，抽滤，用水淋洗得到粗品。最后，将粗品溶解于THF/H2O混合物中，用除Pd试剂在50oC处理，过滤混悬液，浓缩除去有机溶剂，向产生的浆状物加入水和甲醇，室温下搅拌，过滤、干燥，得到Filgotinib。
上述后处理工艺操作繁琐，所用反应溶剂1,4-二氧六环毒性较高，催化剂使用量较高，且由于Filgotinib盐酸盐溶解度差，实验操作不易重复。反应产生的副产物“杂质1”，在上述工艺中不容易被去除，另外，由于THF在存放中容易产生过氧化物，在上述除Pd操作过程中，容易产生“杂质2”，以上两个杂质会影响Filgotinib的产品纯度。
因此，本领域迫切需要开发一种环境友好、成本更低、操作简便、质量控制更好的、适合放大生产的制备Filgotinib的工艺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题就是针对现有技术中Filgotinib的制备存在环境不友好、处理繁琐和产品纯度低等问题，而提出了一种Filgotinib的制备方法。本发明的制备方法具有环境友好、成本低、操作简便、产品纯度高和有利于工业化等优点。
本发明提供了一种Filgotinib的制备方法，其包括如下步骤：
在醇类溶剂和水的混合溶剂中，在钯类催化剂和碱的存在下，将化合物A和化合物B进行如下所述的反应即可；
所述的醇类溶剂可为本领域进行此类反应的常规醇类溶剂，优选为C1~C5的醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
所述的混合溶剂中，所述的醇类溶剂与水的体积比可为本领域常规，优选为1:1~20:1，例如，4:1或10:1。
所述的混合溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的体积摩尔比为2.0~4.0 L/mol，例如，2.78L/mol。
所述的钯类催化剂可为本领域进行此类反应的常规钯类催化剂，优选PddppfCl2、Pd(PPh3)2Cl2和Pd(OAc)2中的一种或多种。所述的钯类催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的摩尔比值为0.01~0.03。
所述的碱可为本领域进行此类反应的常规用碱，优选碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐。所述的碱金属优选为钠、钾和铯中的一种或多种。所述的碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的碱金属的碳酸氢盐优选为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的摩尔比值为1.0~1.5，例如，1.22。
所述的化合物B的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的摩尔比值为0.9~1.2，例如，1.03。
所述的反应优选在保护气体的氛围中进行。所述的保护气体优选为氮气和/或氩气。
所述的反应的反应温度优选为60～100℃，例如，70～80℃。
所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行检测，一般以化合物A消失时作为反应终点。所述的反应时间可为10~24小时。
所述的反应在反应结束后，较佳地，还包括后处理。所述的后处理优选包括如下步骤：
（1）反应结束后，降温，抽滤，得到滤饼；
（2）65~80oC下，将所述的滤饼在乙腈和水的混合溶剂中溶解后，与除钯试剂混合，抽滤得到滤液；所述的乙腈和水的混合溶剂与化合物A的体积摩尔比优选为15.0~20.0 L/mol，例如，17.8L/mol；所述的乙腈和水的混合溶剂中，所述的乙腈和水的体积比优选为2.0~8.0，例如，7.0；
（3）将所述滤液浓缩至体积A，在0~10oC下抽滤得到最终产品；所述的体积A与化合物A的体积摩尔比为6.0~13.0 L/mol（例如，8.3~11.1 L/mol）。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：
1. 本发明的制备方法采用了毒性较低的醇类溶剂做反应溶剂，原料转化完全，生成的杂质较少；
2. 通过氮气置换，可以有效降低“杂质1”的生成，有利于提高产品纯度；
3. 催化剂使用量较少，降低了粗品中Pd的残留量，有利于降低Pd在产品中的残留；
4. 除Pd工艺中采用乙腈作为溶剂，可以避免“杂质2”的生成，有利于提高产品纯度；
5. 后处理过程简便、易操作，产品收率高。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
Pd残留检测方法：微波消解仪以800W的功率，30mins爬升到190oC，保持此温度40mins.进行样品消解，消解后进行样品稀释，使用电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）进行样品中Pd的含量测定。
实施例1：
将化合物A(75.0g，0.27mol)、化合物B(98.4g，0.28mol)、NaHCO3(27.7g，0.33mol)、Pd(dppf)Cl2(2.0g，2.7mmol)、乙醇(600mL)和水(150mL)加入至反应瓶中，氮气置换后，升温至70～80℃反应15～20hrs，HPLC跟踪至反应完全。
将反应液降温至15~30℃，搅拌2~3hr。抽滤，滤饼用乙醇(150mL×2)淋洗，用水淋洗，获得Filgotinib粗品。
将上述Filgotinib粗品加入到反应瓶中，加入乙腈(4200mL)和水(600mL)，搅拌下加热至65~80oC得澄清溶液，加入除钯试剂，保温60~70oC搅拌，抽滤，滤饼用乙腈(75mL×2)淋洗，浓缩至2250mL~3000mL，降至0~10oC搅拌1~2hrs。抽滤，滤饼用乙腈(150mL×2)淋洗，得白色固体98.5g，HPLC 纯度为99.7%，收率86.8%，杂质1的含量为0.14%，杂质2的含量为0.05%，Pd含量为2ppm。
实施例2
将化合物A(7.50g，27mmol)、化合物B(9.84g，28mmol)、K2CO3(4.55g，33mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.27mmol)、异丙醇(60mL)和水(6mL)加入至反应瓶中，氮气置换后，升温至80～90℃反应10～15hrs，HPLC跟踪至反应完全。
将反应液降温至15~30℃，搅拌2~3hr。抽滤，滤饼用乙醇(150mL×2)淋洗，用水淋洗，获得Filgotinib粗品。
将上述Filgotinib粗品加入到反应瓶中，加入乙腈(420mL)和水(60mL)，搅拌下加热至65~80oC得澄清溶液，加入除钯试剂，保温60~70oC搅拌，抽滤，滤饼用乙腈(7.5mL×2)淋洗，浓缩至225mL~300mL，降至0~10oC搅拌1~2hrs。抽滤，滤饼用乙腈(15mL×2)淋洗，得白色固体102.2g，HPLC 纯度为99.8%，收率88.8%，杂质1的含量为0.15%，杂质2的含量为0.06%，Pd含量为3ppm。
实施例3
将化合物A(75.0g，0.27mol)、化合物B(98.4g，0.28mol)、NaHCO3(27.7g，0.33mol)、Pd(dppf)Cl2(6.0g，8.1mmol)、乙醇(600mL)和水(150mL)加入至反应瓶中，氮气置换后，升温至70～80℃反应15～20hrs，HPLC跟踪至反应完全。
将反应液降温至15~30℃，搅拌2~3hr。抽滤，滤饼用乙醇(150mL×2)淋洗，用水淋洗，获得Filgotinib粗品。
将上述Filgotinib粗品加入到反应瓶中，加入乙腈(4200mL)和水(600mL)，搅拌下加热至65~80oC得澄清溶液，加入除钯试剂，保温60~70oC搅拌，抽滤，滤饼用乙腈(75mL×2)淋洗，浓缩至2250mL~3000mL，降至0~10oC搅拌1~2hrs。抽滤，滤饼用乙腈(150mL×2)淋洗，得白色固体96.0g，HPLC 纯度为99.7%，收率84.6%，杂质1的含量为0.17%，杂质2的含量为0.07%，Pd含量为25ppm。
实施例4
将化合物A(75.0g，0.27mol)、化合物B(98.4g，0.28mol)、NaHCO3(27.7g，0.33mol)、Pd(dppf)Cl2(2.0g，2.7mmol)、乙醇(600mL)和水(150mL)加入至反应瓶中，氮气置换后，升温至70～80℃反应15～20hrs，HPLC跟踪至反应完全。
将反应液降温至15~30℃，搅拌2~3hr。抽滤，滤饼用乙醇(150mL×2)淋洗，用水淋洗，获得Filgotinib粗品。
将上述Filgotinib粗品加入到反应瓶中，加入乙腈(3000mL)和水(600mL)，搅拌下加热至65~80oC得澄清溶液，加入除钯试剂，保温60~70oC搅拌，抽滤，滤饼用乙腈(75mL×2)淋洗，浓缩至2250mL~3000mL，降至0~10oC搅拌1~2hrs。抽滤，滤饼用乙腈(150mL×2)淋洗，得白色固体98.5g，HPLC 纯度为99.7%，收率86.8%，杂质1的含量为0.17%，杂质2的含量为0.06%，Pd含量为18ppm。
实施例5
将化合物A(75.0g，0.27mol)、化合物B(98.4g，0.28mol)、NaHCO3(27.7g，0.33mol)、Pd(dppf)Cl2(2.0g，2.7mmol)、乙醇(600mL)和水(150mL)加入至反应瓶中，氮气置换后，升温至70～80℃反应15～20hrs，HPLC跟踪至反应完全。
将反应液降温至15~30℃，搅拌2~3hr。抽滤，滤饼用乙醇(150mL×2)淋洗，用水淋洗，获得Filgotinib粗品。
将上述Filgotinib粗品加入到反应瓶中，加入乙腈(4800mL)和水(600mL)，搅拌下加热至65~80oC得澄清溶液，加入除钯试剂，保温60~70oC搅拌，抽滤，滤饼用乙腈(75mL×2)淋洗，浓缩至2250mL~3000mL，降至0~10oC搅拌1~2hrs。抽滤，滤饼用乙腈(150mL×2)淋洗，得白色固体98.5g，HPLC 纯度为99.7%，收率86.8%，杂质1的含量为0.17%，杂质2的含量为0.06%，Pd含量为26ppm。
Claims (10)
1.一种Filgotinib的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在醇类溶剂和水的混合溶剂中，在钯类催化剂和碱的存在下，将化合物A和化合物B进行如下所述的反应即可；
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
所述的醇类溶剂与水的体积比为1:1~20:1；
所述的钯类催化剂为PddppfCl2、Pd(PPh3)2Cl2和Pd(OAc)2中的一种或多种；
所述的碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐；
所述的化合物B与化合物A的摩尔比值为0.9~1.2；
所述的反应在保护气体的氛围中进行；
所述的反应的反应温度为60～100℃；
并且所述的方法在反应结束后，还包括后处理；所述的后处理包括如下步骤：
（1）反应结束后，降温，抽滤，得到滤饼；和
（2）65~80oC下，将所述的滤饼在乙腈和水的混合溶剂中溶解后，与除钯试剂混合，抽滤得到滤液；
将所述滤液浓缩至体积A，在0~10oC下抽滤得到最终产品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂与化合物A的体积摩尔比为2.0~4.0 L/mol。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于， 所述的醇类溶剂为乙醇或异丙醇。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的钯类催化剂为PddppfCl2；和/或，所述的钯类催化剂与化合物A的摩尔比值为0.01~0.03。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱与化合物A的摩尔比值为1.0~1.5。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的碱金属为钠、钾和铯中的一种或多种；
和/或，所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；
和/或，所述的碱金属的碳酸氢盐为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的反应的反应温度为70～80℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的降温为降温至15~30℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的体积A与化合物A的体积摩尔比为6.0~13.0 L/mol。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的乙腈和水的混合溶剂与化合物A的体积摩尔比为15.0~20.0 L/mol；
和/或，所述的乙腈和水的混合溶剂中，所述的乙腈和水的体积比为2.0~8.0。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111323179.0A CN113773322B (zh) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | 一种Filgotinib的制备方法 |
| PCT/CN2022/119524 WO2023082839A1 (zh) | 2021-11-10 | 2022-09-19 | 一种Filgotinib的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111323179.0A CN113773322B (zh) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | 一种Filgotinib的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113773322A CN113773322A (zh) | 2021-12-10 |
| CN113773322B true CN113773322B (zh) | 2022-02-11 |
Family
ID=78956835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111323179.0A Active CN113773322B (zh) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | 一种Filgotinib的制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113773322B (zh) |
| WO (1) | WO2023082839A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113773322B (zh) * | 2021-11-10 | 2022-02-11 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 一种Filgotinib的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3041B1 (ar) * | 2008-07-25 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية |
| TWI462920B (zh) * | 2009-06-26 | 2014-12-01 | 葛萊伯格有限公司 | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
| GB201402071D0 (en) * | 2014-02-07 | 2014-03-26 | Galapagos Nv | Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
| WO2017012773A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Ratiopharm Gmbh | Solid forms of filgotinib free base |
| CN108349974B (zh) * | 2016-02-02 | 2021-04-30 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用 |
| CN107759587B (zh) * | 2016-08-19 | 2021-01-26 | 中国医药研究开发中心有限公司 | [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN108341814B (zh) * | 2017-01-23 | 2021-09-03 | 上海翔锦生物科技有限公司 | Jak激酶抑制剂及其应用 |
| CN110204542B (zh) * | 2019-05-23 | 2022-05-20 | 四川伊诺达博医药科技有限公司 | 一种JAK1抑制剂Filgotinib的合成方法 |
| CN113773322B (zh) * | 2021-11-10 | 2022-02-11 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 一种Filgotinib的制备方法 |
-
2021
- 2021-11-10 CN CN202111323179.0A patent/CN113773322B/zh active Active
-
2022
- 2022-09-19 WO PCT/CN2022/119524 patent/WO2023082839A1/zh active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113773322A (zh) | 2021-12-10 |
| WO2023082839A1 (zh) | 2023-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN119019268B (zh) | 一种高纯度奥拉氟原料的制备方法 | |
| CN113773322B (zh) | 一种Filgotinib的制备方法 | |
| CN112062767B (zh) | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 | |
| EP4151628A1 (en) | Preparation method for synthesizing chiral nicotine from chiral tert-butyl sulfinamide | |
| CN106554354B (zh) | 利格列汀或其类似物的中间体与利格列汀或其类似物的制备方法 | |
| CN110922315A (zh) | 一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法 | |
| CN114685485B (zh) | 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法 | |
| CN105358529A (zh) | 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法 | |
| CN115785058B (zh) | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 | |
| CN110698335A (zh) | 一种特布他林中间体的合成方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN114195758A (zh) | 一种高纯度消旋尼古丁的制备方法 | |
| CN104402878A (zh) | 一种咪喹莫特的制备方法 | |
| JP5637710B2 (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 | |
| CN115181093B (zh) | Sunvozertinib中间体的制备方法 | |
| CN106632347B (zh) | 一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法 | |
| CN116178307B (zh) | 1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的合成方法 | |
| CN114605494B (zh) | 一种阿加曲班及其中间体的制备方法 | |
| JP7716833B2 (ja) | トルエンスルホン酸エドキサバンの中間体及びその製造方法 | |
| CN111320622A (zh) | 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法 | |
| CN118955517A (zh) | 一种纳曲酮的制备方法 | |
| HK40020223A (zh) | 壹種特佈他林中間體的合成方法 | |
| CN116041327A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法 | |
| JP4463622B2 (ja) | １，３−アダマンタンジオール類の製造方法 | |
| CN115925722A (zh) | 一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |