[go: up one dir, main page]

CN113748114B - 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113748114B
CN113748114B CN202080029751.XA CN202080029751A CN113748114B CN 113748114 B CN113748114 B CN 113748114B CN 202080029751 A CN202080029751 A CN 202080029751A CN 113748114 B CN113748114 B CN 113748114B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mmol
synthesis
added
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080029751.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113748114A (zh
Inventor
吴颢
路渊
余军
周晓
李波燕
何将旗
傅水标
杨荣文
李亚彬
王超
王家炳
兰宏
丁列明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Betta Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of CN113748114A publication Critical patent/CN113748114A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113748114B publication Critical patent/CN113748114B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

涉及一种化合物，其具有癌症治疗活性。还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。(I)

Description

一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新型化合物，其具有癌症治疗活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
技术背景
RAS蛋白是一种只有一条多肽链的低分子量的三磷酸鸟苷(Guanosinetriphosphate，GTP)结合蛋白，包括两种构象：有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象，这两种构象在一定条件下可以相互转化，构成RAS循环，调控多条下游信号通路的激活，其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路，RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。正常情况下RAS为与GDP结合的非活化状态，而RAS接收上游信号刺激后被激活，信号链只有短暂的活性。可是当RAS发生突变后，RAS与GDP/GTP交换的频率被加快，RAS可与GTP长时间结合，使RAS及下游信号长期处于活化状态，细胞增殖失去控制，导致细胞恶性转化。临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌，43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见。KRAS-G12C突变占KRAS突变的约10-20％，在非小细胞肺癌中占14％。
寻找靶向RAS的药物非常困难。由于GTP与RAS的结合能力非常强，很难找到能够竞争性抑制它们结合的小分子；而且RAS蛋白的表面非常平滑，结构上缺乏让小分子或药物结合的结构空间。三十多年来，寻找专一靶向KRAS的药物没有任何突破。所以KRAS被普遍认为是一个“不能成药”(Undruggable Target)的蛋白靶点。
在近年来KRAS-G12C的成药性被发现后，KRAS-G12C抑制剂成为当前药物研发热点领域之一。2013年，加州大学通过蛋白晶体学研究发现KRAS一个常见的突变KRAS-G12C蛋白，在与GDP结合后会在分子表面形成了一个新口袋，小分子抑制剂在这个位点可与KRAS-G12C蛋白共价结合从而将蛋白锁定在失活状态。目前进展较快的在研KRAS-G12C抑制剂主要包括Araxes公司的ARS-1620、Amgen公司的AMG-510和Mirati公司的MRTX-849。其中，AMG-510进展最快，其在2018年开始I期临床试验，是最早进入临床试验的KRAS-G12C抑制剂。
本发明将提供一种新型结构的KRAS抑制剂，能够调节G12C突变体KRAS蛋白活性，具有良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
其中，
R1选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、卤素、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C3-6环烷基或取代的C3-6环烷基；
R2选自6-10元杂芳环基或取代的6-10元杂芳环基，所述6-10元杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
R3选自H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基或取代的C3-8环烷基氧基、氰基取代的环丙基C1-6亚烷基氧基；
R4为
其中X或Y独立地选自C1-2亚烷基；
Z选自CH、N或O；
R4a或R4b独立地选自不存在、H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、丙烯酰基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、3-8元杂环基、取代的3-8元杂环基或-(C＝O)C1-6烷基，所述3-8元杂环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
R5为丙烯酰基或取代的丙烯酰基。
一些实施方式中，式(I)中的R1选自C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素或C2-4烯基。
一些实施方式中，式(I)中的R1选自乙基、环丙基、Cl或乙烯基。
一些实施方式中，式(I)中的R2选自吲唑基或C1-3烷基取代的吲唑基。
一些实施方式中，式(I)中的R2为甲基取代的吲唑基。
一些实施方式中，式(I)中的R2为
一些实施方式中，式(I)中的R3选自H、C1-3烷基、卤素、氰基取代的环丙基C1-3亚烷基氧基、-OR3a，所述R3a选自C1-6烷基或C3-8环烷基，R3a任选未取代或进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基的取代基所取代。
一些实施方式中，式(I)中的R3选自H、F、甲基、
一些实施方式中，式(I)中的R4a选自不存在、H、丙烯酰基、C1-3烷基、C4-6环烷基、所述C1-3烷基、C4-6环烷基、 任选未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、＝O、C1-3烷基、-S(O2)C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、环丙基、环丁基、卤代环丙基、卤代环丁基、苯基、C1-3烷基取代吡唑基、C1-6酰基或的取代基所取代。
一些实施方式中，式(I)中的R4a选自不存在、H、甲基、乙基、丙基、乙酰基、
一些实施方式中，式(I)中的R4b选自不存在、H或C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R4为
一些实施方式中，式(I)中的R4为
一些实施方式中，式(I)中的R5为未取代或卤代的
一些实施方式中，式(I)中的R5选自
一些实施方式中，具有式(I)化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(IA)至式(ID)化合物，
其中，取代基如式(I)所定义。
本发明进一步提供了一种化合物，其互变异构体或药用盐，其中，所述化合物选自：
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001∶1-10。
本发明提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备用于治疗由KRAS G12C介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防由KRAS G12C介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
作为优选，在上述方法中，所述KRAS G12C介导的疾病是癌症。
作为优选，在上述方法中，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-8烷基”中的“1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“C1-2亚烷基”是指亚甲基或1，2-亚乙基。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
“C3-8环烷基氧基”是指-O-(C3-8环烷基)。
“环丙基C1-6亚烷基氧基”是指-O-C1-6亚烷基-环丙基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的3-8元稳定单环系统，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的环状饱和烷基链，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R1、-C(O)NR1R1、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2，3-二羟基丙基、2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二恶茂基甲基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2，3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、盐酸、羟乙磺酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、2-萘磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式(I)所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括但不限于乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括但不限于二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供的适用于胃肠外给药的药物组合物可将活性组分加入水中制备成水溶液或悬浮液。可以包含适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散体系。进一步地，防腐剂也可以包含在本发明的药物组合物中用于防止有害的微生物生长。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。实施例中使用了下列缩略语：
BOP：卡特缩合剂；
CDI：羰基二咪唑；
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
Dioxane：二氧六环；
ESI-MS：电喷雾电离质谱；
EtOH：乙醇；
HOAc：冰醋酸；
MeOH：甲醇；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
NCS：N-氯代丁二酰亚胺；
PE∶EA：石油醚和乙酸乙酯的比值；
POCl3：三氯氧磷；
SOCl2：二氯亚砜；
THF：四氢呋喃；
TFA：三氟乙酸；
TEA：三乙胺；
Toluene：甲苯；
Sphos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2，6-二甲氧基-1，1-联苯基)(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)；
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2：[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯；
Pre-TLC：薄层层析硅胶板。
中间体化合物M1合成
步骤1：化合物M1-2的合成
在室温下，向化合物M1-1(40g，182.7mmol)，HOAc(76.8g，1278.94mmol)，EtOH(400mL)与H2O(160mL)的混合物中逐份添加铁粉(26.52g，475.02mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用NaOH(5N)溶液中和。随后用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(34g，98％产率)，即化合物M1-2。
ESI-MS m/z：190.02[M+H]+。
步骤2：化合物M1-3的合成
将2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(66.4g，401.94mmol)与Na2SO4(503.4g，3544.77mmol)溶于水(560mL)中，然后升温热至55℃。添加含有化合物M1-2(34g，182.7mmol)的水(240mL)和35％HCl(72mL)，再添加盐酸羟胺(81.4g，1171.1mmol)的水溶液(100mL)。所得混合物在90℃搅拌3小时且形成黄色沉淀物。将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用水冲洗，且风干，得到黄褐色固体产物(47g，99％产率)，即化合物M1-3。
ESI-MS m/z：261.03[M+H]+。
步骤3：化合物M1-4的合成
在60℃，向浓硫酸(300mL)中添加化合物M1-3(47g，180.8mmol)，将温度升高至90℃且维持3小时，反应完全，将反应混合物冷却至室温且倾注入冰水中。通过过滤收集黄色沉淀物且干燥，得到黑色固体产物(43g，99％产率)，即化合物M1-4。
步骤4：化合物M1-5的合成
在0℃，将化合物M1-4(43g，180.8mmol)于NaOH(2N，500mL)中的溶液中添加H2O2溶液(30％，80mL)且所得混合物在0℃搅拌30分钟。再移至室温下搅拌2小时，反应完全，将混合物倾注入冰水中再用浓HCI溶液酸化，通过过滤收集沉淀物且风干，得到呈白色固体状产物(20g，48.9％产率)，即化合物M1-5。
ESI-MS m/z：233.97[M+H]+。
步骤5：化合物M1-6的合成
在室温下，向化合物M1-5(20g，85.86mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加NIS(29g，128.78mmol)且所得混合物在70℃搅拌过夜。反应完全，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色固体状的所要粗品产物(30g，98％产率)，即化合物M1-6。
ESI-MS m/z：359.87[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.34(s，1H)，7.99(s，1H)，6.87(s，2H)。
步骤6：化合物M1的合成
在室温下，将二(咪唑-1-基)甲酮(2.70g，16.67mmol)加入到粗品化合物M1-6(4.0g，11.11mmol)的THF(20mL)中，再将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.44g，11.11mmol，1.94mL)加入其中，混合物移至50℃反应，约反应2小时化合物M1-6基本完全转化为中间产物，接着将混合物逐滴加入到冰的氨水(35mL)中，搅拌5min即反应完全。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝70∶30)纯化，得到褐色固体状的所要目标产物化合物M1(1.64g)。
中间体化合物M2合成
步骤1：化合物M2-1的合成
在室温条件下，将化合物M1-5(3.6g，13.93mmol)溶于DMF(20mL)中，加入NCS(2.05g，15.32mmol)，在70℃反应1.5h。反应完全，降到室温，加水稀释，用EA萃取三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得棕色固体M2-1(3.86g，粗品)。
ESI-MS m/z：267.91[M+H]+。
步骤2：化合物M2-2的合成
在室温条件下，将化合物M2-1(3.7g，13.78mmol)溶于THF(20mL)中，依次加入CDI(2.98g，20.67mmol)，DIEA(5.34g，41.35mmol)，在50℃反应1.5h后，在冰浴条件下将反应液逐滴到氨水(40mL)中，搅拌5min即反应完全。加水稀释，用EA萃取三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干。硅胶柱分离纯化(PE∶EA＝2∶1)得黄色固体M2-2(2.32g，62.93％产率)。
ESI-MS m/z：266.93[M+H]+。
步骤3：化合物M2-3的合成
在室温条件下，将化合物1-1(4.17g，25.80mmol)溶于THF(10mL)中，加入M2-2(2.3g，8.60mmol)，40℃反应4h。降到室温，加水淬灭，用EA萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。得棕色固体M2-3(3.4g，粗品)。
ESI-MS m/z：392.01[M+H]+。
步骤4：化合物M2-4的合成
在室温条件下，将甲醇钠(2.34g，43.30mmol)加入到化合物M2-3(3.4g，8.66mmol)的甲苯(50mL)中，移至110℃回流搅拌5小时。降到室温，加水稀释，用3N HCl调节pH至6，用EA萃取三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到棕色固体M2-4(2.63g，粗品)。
ESI-MS m/z：374.01[M+H]+。
步骤5：化合物M2-5的合成
在室温条件下，氮气保护下，将DIEA(5mL)加入到化合物M2-4(2.6g，6.94mmol)的POCl3(50mL)中，移至110℃搅拌2小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，得到棕褐色固体M2-5(2.8g，粗品)。
ESI-MS m/z：391.97[M+H]+。
步骤6：化合物M2的合成
在室温条件下，将DIEA(4.60g，35.62mmol)加入到化合物M2-5(2.8g，7.12mmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.93g，18.55mmol)的二氧六环(30mL)中，室温反应5min。加水淬灭，用EA萃取三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得到棕色固体M2(3.4g，81.9％产率)。
ESI-MS m/z：582.16[M+H]+。
实施例1：化合物1(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1甲基哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-2氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物1-1的合成
在室温下，氮气保护下，将1-甲基哌啶-4-羧酸(500mg，3.49mmol)溶于SOCl2(2mL)中，移至70℃下，搅拌反应1h。真空浓缩，除去氯化亚砜，得到白色固体状目标产物，即化合物1-1(520mg，粗品)。
步骤2：化合物1-2的合成
在室温下，将化合物1-1(405.27mg，2.51mmol)加入到化合物M1(450mg，1.25mmol)的THF(10mL)中，移至40℃搅拌4小时。待反应完全后，直接浓缩出去THF，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物1-2(600mg，粗品)。
ESI-MS m/z：483.94[M+H]+。
步骤3：化合物1-3的合成
在室温下，将甲醇钠(200.87mg，3.72mmol)加入到化合物1-2(600mg，1.24mmol)的甲苯(15mL)中，移至110℃回流搅拌5小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物1-3(600mg，粗品)。
ESI-MS m/z：465.96[M+H]+。
步骤4：化合物1-4的合成
在室温下，氮气保护下，将DIEA(0.5mL)加入到化合物1-3(600mg，1.29mmol)的POCl3(5mL)中，移至110℃搅拌3小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，得到棕褐色固体状粗品目标产物，即化合物1-4(600mg，粗品)。
ESI-MS m/z：483.96[M+H]+。
步骤5：化合物1-5的合成
在室温下，将DIEA(480.12mg，3.71mmol，647.06μL)加入到化合物1-4(600mg，1.24mmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(280.25mg，1.24mmol)的1，4-二氧六环(10mL)中，室温搅拌3小时。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10∶1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物1-5(750mg，89.81％产率)。
ESI-MS m/z：674.10[M+H]+。
步骤6：化合物1-6的合成
在氮气保护下，将三氟乙醇(244.76mg，2.45mmol)加入到化合物1-5(550mg，815.56μmol)，Cs2CO3(531.45mg，1.63mmol)的1，4-二氧六环(5mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10∶1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物1-6(590mg，粗品)。
ESI-MS m/z：755.30[M+H]+。
步骤7：化合物1-7的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(63.82mg，78.21μmol)加入到化合物1-6(590mg，782.06μmol)，K2CO3(216.17mg，1.56mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(120.45mg，782.06μmol)的1，4-二氧六环(5.0mL)，H2O(0.5mL)混合溶液中，在70℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物1-7(329mg，64.27％产率)。
ESI-MS m/z：655.63[M+H]+。
步骤8：化合物1-8的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(116.16mg，100.53umol)加入到化合物1-7(329mg，502.63μmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(344.04mg，1.01mmol)，K3PO4(213.38mg，1.01mmol)的1，4-二氧六环(3mL)，H2O(0.75mL)溶液中，移至85℃反应反应约3小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物1-8(244mg，61.45％产率)。
ESI-MS m/z：874.10[M+H]+。
步骤9：化合物1-9的合成
在室温下，将化合物1-8(244mg，308.89μmol)溶于DCM(4mL)和TFA(2mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物，即化合物1-9(190mg，粗品)。
ESI-MS m/z：606.38[M+H]+。
步骤10：化合物1的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(17.03mg，188.21μmol)的THF溶液加入到化合物1-9(95mg，156.84μmol)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物1(24.1mg，22.96％产率，98.59％纯度)。
ESI-MS m/z：660.37[M+H]+。
1H NMR(500MHz，Methanol-d4)δ8.08(s，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43-7.32(m，2H)，6.40(d，J＝17.0，10.3Hz，1H)，6.32-6.17(m，2H)，5.78-5.69(m，2H)，5.09(d，J＝11.1Hz，1H)，4.86-4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.15(s，2H)，3.90(s，2H)，3.72(td，J＝6.4，5.2，3.0Hz，4H)，3.02(d，J＝11.4Hz，2H)，2.85(t，J＝11.5Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.25(m，2H)，2.13(m，5H)，2.06(m，3H)，1.90-1.83(m，4H).
实施例2：化合物2(1-(7-(2-环己基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，-1，7-2氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物2-1的合成
在室温下，将环己甲酰氯(367.63mg，2.51mmol)加入到化合物M1(300mg，0.84mmol)的THF(10mL)中，移至40℃搅拌4小时。待反应完全后，直接浓缩出去THF，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物2-1(390mg，粗品)。
ESI-MS m/z：469.00[M+H]+。
步骤2：化合物2-2的合成
在室温下，将甲醇钠(224.56mg，4.16mmol)加入到2-1(390mg，0.83mmol)的甲苯(15mL)中，移至110℃回流搅拌5小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物2-2(350mg，粗品)。
ESI-MS m/z：450.94[M+H]+。
步骤3：化合物2-3的合成
在室温下，氮气保护下，将DIEA(1.0mL)加入到化合物2-2(350mg，0.78mmol)的POCl3(10.0mL)中，移至110℃搅拌12小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，得到棕褐色固体状粗品目标产物，即化合物2-3(340mg，粗品)。
ESI-MS m/z：468.87[M+H]+。
步骤4：化合物2-4的合成
在室温下，将DIEA(279mg，2.16mmol)加入到化合物2-3(340mg，0.72mmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(163mg，0.72mmol)的1，4-二氧六环(10mL)中，室温搅拌5分钟。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(PE∶EA＝10∶1-15∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物2-4(348mg，42.62％产率)。
ESI-MS m/z：659.06[M+H]+。
步骤5：化合物2-5的合成
在氮气保护下，将三氟乙醇(158.4mg，1.58mmol)加入到化合物2-4(348mg，0.53mmol)，Cs2CO3(343.92mg，1.06mmol)的1，4-二氧六环(5mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物2-5(400mg，粗品)。
ESI-MS m/z：739.01[M+H]+。
步骤6：化合物2-6的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(63.82mg，78.21μmol)加入到化合物2-5(400mg，0.54mmol)，K2CO3(149.53mg，1.08mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(83.32mg，0.54mmol)的1，4-二氧六环(4.0mL)，H2O(0.4mL)混合溶液中，在70℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(PE∶EA＝10∶1-15∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物2-6(213mg，61.56％产率)。
ESI-MS m/z：639.01[M+H]+。
步骤7：化合物2-7的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(116.16mg，100.53μmol)加入到化合物2-6(213mg，33.05μmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(227.96mg，666.10mmol)，K3PO4(141.39mg，666.10mmol)的1，4-二氧六环(2mL)，H2O(0.5mL)溶液中，移至85℃反应反应约3小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物2-7(180mg，69.74％产率)。ESI-MS m/z：775.42[M+H]+。
步骤8：化合物2-8的合成
在室温下，将化合物2-7(180mg，232.28μmol)溶于DCM(6mL)和TFA(3mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物，即化合物2-8(135mg，粗品)。
ESI-MS m/z：591.40[M+H]+。
步骤9：化合物2-9的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(17.03mg，188.21μmol)的THF溶液加入到化合物2-8(135mg，228.55μmol)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物2(66.71mg，44.36％产率，97.99％纯度)。ESI-MS m/z：645.44[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.94(s，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.36-7.36(m，1H)，6.37-6.41(m，1H)，6.22-628(m，2H)，5.70-5.73(m，1H)，5.62-5.66(m，1H)，5.05-5.07(m，1H)，4.83-4.91(m，1H)，4.47-4.54(m，1H)，4.04(s，2H)，3.94(s，2H)，3.70-3.79(m，4H)，2.81-2.87(m，1H)，2.15(s，3H)，2.07-2.09(m，2H)，1.85-1.87(m，2H)，1.74-1.77(m，1H)，1.61-1.71(m，3H)，1.41-1.48(m，3H)，125-1.37(m，3H)。
实施例3：化合物3(1-(7-(2-四氢呋喃-3-基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，-1，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物3-1的合成
在室温下，将四氢呋喃-3-甲酰氯(402mg，3.0mmol)加入到化合物M1(300mg，0.84mmol)的THF(10mL)中，移至40℃搅拌4小时。待反应完全后，直接浓缩出去THF，得到黄色固体状粗品目标产物，即化合物3-1(460mg，粗品)。
ESI-MS m/z：456.94[M+H]+。
步骤2：化合物3-2的合成
在室温下，将甲醇钠(224.56mg，4.16mmol)加入到化合物3-1(460mg，0.83mmol)的甲苯(10mL)中，移至110℃回流搅拌8小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物3-2(200mg，粗品)。
ESI-MS m/z：438.96[M+H]+。
步骤3：化合物3-3的合成
在室温下，氮气保护下，将DIEA(1.0mL)加入到化合物3-2(200mg，0.46mmol)的POCl3(10.0mL)中，移至110℃搅拌12小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，得到棕褐色固体状粗品目标产物，即化合物3-3(230mg，粗品)。
ESI-MS m/z：456.87[M+H]+。
步骤4：化合物3-4的合成
在室温下，将DIEA(279mg，2.16mmol)加入到化合物3-3(200mg，0.4mmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(90mg，0.4mmol)的1，4-二氧六环(2mL)中，室温搅拌5分钟。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过爬大板纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物3-4(88mg，34.1％产率)。
ESI-MS m/z：647.14[M+H]+。
步骤5：化合物3-5的合成
在氮气保护下，将三氟乙醇(68mg，0.681mmol)加入到化合物3-4(88mg，0.136mmol)，Cs2CO3(88mg，0.272mmol)的1，4-二氧六环(2mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物3-5(97mg，粗品)。
ESI-MS m/z：727.08[M+H]+。
步骤6：化合物3-6的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(10mg，12.4μmol)加入到化合物3-5(90mg，0.124mmol)，K2CO3(34mg，0.248mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(19mg，0.124mmol)的1，4-二氧六环(2.5mL)，H2O(0.5mL)混合溶液中，在70℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(PE∶EA＝10∶1-3∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物3-6(213mg，64.4％产率)。
ESI-MS m/z：627.21[M+H]+。
步骤7：化合物3-7的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(18.5mg，16μmol)加入到化合物3-6(50mg，79.9μmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(54.6mg，0.16mmol)，K3PO4(34mg，0.16mmol)的1，4-二氧六环(2mL)，H2O(0.5mL)溶液中，移至85℃反应反应约4小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物3-7(45mg，73.8％产率)。
ESI-MS m/z：763.39[M+H]+。
步骤8：化合物3-8的合成
在室温下，将化合物3-7(45mg，59.1μmol)溶于DCM(1mL)和TFA(0.5mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物，即化合物3-8(56mg，粗品)。ESI-MS m/z：579.32[M+H]+。
步骤9：化合物3-9的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(5.85mg，65μmol)的THF溶液加入到化合物3-8(56mg，59.1μmol)，THF(2mL)，饱和Na2CO3(0.5mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物3(12.05mg，32.2％产率，93.4％纯度)。ESI-MS m/z：633.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.88(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，2H)，7.19(s，1H)，6.32(dd，J＝17.0，1.9Hz，1H)，6.18(m，J＝17.0，10.6，4.9Hz，2H)，5.65(dd，J＝10.3，1.9Hz，1H)，5.58(dd，J＝17.4，1.0Hz，1H)，5.01(dd，J＝10.9，1.0Hz，1H)，4.78-4.64(m，1H)，4.34(m，1H)，4.20(td，J＝8.1，3.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝8.3，6.8Hz，1H)，4.02-3.95(m，3H)，3.94-3.89(m，1H)，3.87(s，2H)，3.75(td，J＝10.0，9.0，5.5Hz，2H)，3.71-3.62(m，3H)，2.41(m，1H)，2.29(m，1H)，2.08(s，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，4H)。
实施例4：化合物4(1-(7-(6-乙基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物4-1的合成
在室温下，在氢气氛围中，将Pd/C(80mg，751.74μmol)加入到化合物1-9(95mg，156.84μmol)的MeOH(10mL)的溶液中，在室温搅拌2小时。待反应完全后，过滤除去Pd/C，并用MeOH洗涤Pd/C，将滤液浓缩，即得黄色固体粗品，即化合物4-1(70mg，粗品)。
ESI-MS m/z：608.43[M+H]+。
步骤2：化合物4的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(12.51mg，138.22μmol)的THF溶液加入到化合物4-1(70mg，115.19μmol)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物4(18.3mg，23.79％产率，99.10％纯度)。
ESI-MS m/z：662.37[M+H]+。
实施例5：化合物5(1-(7-(8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，-1，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物5-1的合成
在氮气保护下，将Pd(dppff)Cl2.CH2Cl2(24.20mg，29.66μmol)加入到化合物1-5(200mg，296.57μmol)，K2CO3(81.97mg，593.13μmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(45.68mg，2963.57μmol)的1，4-二氧六环(2.0mL)，H2O(0.2mL)混合溶液中，在70℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物5-1(145mg，85.10％产率)。
ESI-MS m/z：574.24[M+H]+。
步骤2：化合物5-2的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(58.33mg，50.48μmol)加入到化合物5-1(145mg，252.38μmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(172.75mg，504.76μmol)，K3PO4(107.14mg，504.76μmol)的1，4-二氧六环(2mL)，H2O(0.5mL)溶液中，移至85℃反应反应约3小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物5-2(88mg，49.12％产率)。
ESI-MS m/z：710.85[M+H]+。
步骤3：化合物5-3的合成
在室温下，将化合物5-2(88mg，123.96μmol)溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物，即化合物5-3(70mg，粗品)。
ESI-MS m/z：526.34[M+H]+。
步骤4：化合物5的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(14.46mg，159.80μmol)的THF溶液加入到化合物5-3(70mg，133.17μmol)，THF(4.0mL)，饱和Na2CO3(1.0mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物5(23.3mg，29.62％产率，98.15％纯度)。
ESI-MS m/z：580.34[M+H]+。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.95(s，1H)，7.51(d，J＝9.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(dd，J＝17.0，1.8Hz，1H)，6.25(m，2H)，5.76-5.61(m，2H)，5.10(d，J＝11.1Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.93(s，2H)，3.89-3.75(m，4H)，3.02(d，J＝7.8Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.19(s，3H)，2.13(d，J＝9.1Hz，3H)，2.02(m，6H)，1.68-1.50(m，2H).
实施例6：化合物6(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物6-1的合成
在室温下，将四氢吡喃-4-甲酰氯(248.38mg，1.67mmol)加入到化合物M1(300mg，0.84mmol)的THF(3mL)中，移至40℃搅拌4小时。待反应完全后，直接浓缩出去THF，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物6-1(390mg，粗品)。
ESI-MS m/z：470.92[M+H]+。
步骤2：化合物6-2的合成
在室温下，将甲醇钠(224.56mg，4.16mmol)加入到化合物6-1(390mg，0.83mmol)的甲苯(4mL)中，移至110℃回流搅拌5小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物6-2(350mg，粗品)。
ESI-MS m/z：452.96[M+H]+。
步骤3：化合物6-3的合成
在室温下，氮气保护下，将DIEA(0.4mL)加入到化合物6-2(350mg，0.77mmol)的POCl3(4mL)中，移至110℃搅拌12小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，得到棕褐色固体状粗品目标产物，即化合物6-3(210mg，粗品)。
ESI-MS m/z：470.95[M+H]+。
步骤4：化合物6-4的合成
在室温下，将DIEA(115.13mg，0.89mmol)加入到化合物6-3(210mg，0.45mmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(120.96mg，0.53mmol)的1，4-二氧六环(3mL)中，室温搅拌30分钟。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(PE∶EA＝10∶1-15∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物6-4(110mg，37.34％产率)。
ESI-MS m/z：661.17[M+H]+。
步骤5：化合物6-5的合成
在氮气保护下，将三氟乙醇(49.92mg，0.50mmol)加入到化合物6-4(110mg，0.17mmol)，Cs2CO3(108.39mg，0.33mmol)的1，4-二氧六环(2mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物6-5(105mg，粗品)。
ESI-MS m/z：741.14[M+H]+。
步骤6：化合物6-6的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11.56mg，14.16μmol)加入到化合物6-5(105mg，0.14mmol)，K2CO3(39.15mg，0.28mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(21.81mg，0.14mmol)的1，4-二氧六环(2mL)，H2O(0.4mL)混合溶液中，在70℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(PE∶EA＝10∶1-15∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物6-6(60mg，66.04％产率)。ESI-MS m/z：641.25[M+H]+。
步骤7：化合物6-7的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(21.60mg，18.71μmol)加入到化合物6-6(60mg，95.53μmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(64.02mg，0.19mmol)，K3PO4(39.71mg，0.19mmol)的1，4-二氧六环(2mL)，H2O(0.2mL)溶液中，移至85℃反应反应约3小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物6-7(25mg，34.41％产率)。
ESI-MS m/z：777.42[M+H]+。
步骤8：化合物6-8的合成
在室温下，将化合物6-7(25mg，32.18μmol)溶于DCM(1mL)和TFA(0.5mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色油状粗品目标产物，即化合物6-8(20mg，粗品)。
ESI-MS m/z：593.33[M+H]+。
步骤9：化合物6的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(3.20mg，35.40μmol)的THF溶液加入到化合物6-8(20mg，32.18μmol)，THF(2mL)，饱和Na2CO3(0.5mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物6(5.2mg，33.48％产率，98.25％纯度)。
ESI-MS m/z：647.33[M+H]+。
实施例7：化合物7(1-(7(6-氯-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成)的合成
步骤1：化合物7-1的合成
在室温下，将化合物1-1(388.7mg，2.4mmol)加入到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酰胺(300mg，1.2mmol)的THF(10mL)中，移至40℃搅拌4小时。待反应完全后，直接浓缩出去THF，得到白色固体粗品目标产物，即化合物7-1(400mg，粗品)。ESI-MS m/z：374.13[M+H]+。
步骤2：化合物7-2的合成
在室温下，将甲醇钠(172.96mg，3.20mmol)加入到化合物7-1(400mg，1.07mmol)的甲苯(15mL)中，移至110℃回流搅拌5小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物7-2(350mg，粗品)。
ESI-MS m/z：356.1[M+H]+。
步骤3：化合物7-3的合成
在室温下，氮气保护下，将DIEA(0.5mL)加入到化合物7-2(350mg，0.98mmol)的POCl3(5mL)中，移至110℃搅拌3小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，得到棕褐色固体状粗品目标产物，即化合物7-3(360mg，粗品)。
ESI-MS m/z：374.0[M+H]+。
步骤4：化合物7-4的合成
在室温下，将DIEA(248.09mg，1.92mmol)加入到化合物7-3(360mg，0.96mmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(239mg，1.06mmol)的1，4-二氧六环(10mL)中，室温搅拌3小时。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10∶1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(DCM∶Me0H＝10∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物7-4(500mg，92.21％产率)。
ESI-MS m/z：564.2[M+H]+。
步骤5：化合物7-5的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(116.16mg，100.53μmol)加入到化合物7-4(200mg，354.02μmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(242.32mg，0.708mmol)，K2CO3(97.71mg，0.708mmol)的1，4-二氧六环(3mL)，H2O(0.75mL)溶液中，移至85℃反应反应约3小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物7-5(95mg，38.32％产率)。
ESI-MS m/z：700.4[M+H]+。
步骤6：化合物7-6的合成
在室温下，将化合物7-5(95mg，135.65μmol)溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物，即化合物7-6(70mg，粗品)。
ESI-MS m/z：516.32[M+H]+。
步骤7：化合物7的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(12.28.03mg，135.64μmol)的THF溶液加入到化合物7-6(70mg，135.64μmol)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物7(3.2mg，3.88％产率，93.68％纯度)。
ESI-MS m/z：570.24[M+H]+。
实施例8：化合物8(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(N-甲基吡咯-3-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-2氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物8-1的合成
在室温、氮气保护下，将N-甲基吡咯-3-羧酸(600mg，4.65mmol)溶于SOCl2(5.5mL)中，升温至70℃，搅拌反应1h。真空浓缩，除去氯化亚砜，得到白色固体目标产物，即化合物8-1(68mg，粗品)。
步骤2：化合物8-2的合成
在室温下，将化合物8-1(369mg，2.5mmol)加入到化合物M1(300mg，0.835mmol)的THF(5mL)中，搅拌16小时。待反应完全后，旋蒸除去THF。使用二氯甲烷∶甲醇＝90∶10作为展开剂，柱层析分离得到淡黄色固体目标产物，即化合物8-2(262mg，LC-MS纯度93.9％)。
ESI-MS m/z：469.93，471.94[M+H]+。
步骤3：化合物8-3的合成
在室温下，将甲醇钠(151mg，2.79mmol)加入到化合物8-2(262mg，0.557mmol)的甲苯(10mL)中，升温至110℃回流搅拌16小时。待反应完全后，将混合物倾入40mL冰水中，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到淡黄色固体目标产物，即化合物8-3(240mg，粗品)。
ESI-MS m/z：451.96，453.91[M+H]+。
步骤4：化合物8-4的合成
在室温、氮气保护下，将DIEA(0.5mL)加入到化合物8-3(226mg，0.499mmol)的POCl3(5mL)溶液中，升温至110℃搅拌3小时。待反应完全后，旋蒸除去POCl3，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，收集有机相，用饱和卤水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到棕黄色固体目标产物，即化合物8-4(116mg，粗品)。
ESI-MS m/z：469.96，471.94[M+H]+。
步骤5：化合物8-5的合成
在室温下，将DIEA(96mg，0.74mmol)加入到化合物8-4(116mg，0.246mmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(56mg，0.246mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，室温搅拌2小时。反应结束后，旋干二氧六环，加入冰水，用乙酸乙酯/甲醇＝10∶1萃取混合物，收集有机相旋干。剩余物通过硅胶柱层析色谱(展开剂为DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到黄色固体目标产物，即化合物8-5(58mg，LC-MS纯度96.8％)。
ESI-MS m/z：660.08，662.07[M+H]+。
步骤6：化合物8-6的合成
向充分干燥的反应瓶中加入化合物8-5(56mg，84.8μmol)，用二氧六环(3mL)溶解，随后加入三氟乙醇(42mg，424μmol)及Cs2CO3(55mg，170μmol)，升温至100℃反应1h。反应结束后，用THF稀释反应液，过滤除去Cs2CO3。滤液旋干后，使用隔膜泵干燥样品，得到黄色固体目标产物，即化合物8-6(60mg，LC-MS纯度91.7％)。
ESI-MS m/z：740.03，742.07[M+H]+。
步骤7：化合物8-7的合成
N2保护下，向干燥反应瓶中加入化合物8-6(60mg，81μmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(13mg，81μmol)，用二氧六环(5mL)溶解，随后加入K2CO3(22.40mg，162μmol)、H2O(0.5mL)，分散均匀后，加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(5.93mg，8.1μmol)，N2置换体系三次。升温至70℃搅拌1h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入水后用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，饱和食盐水反萃取，收集有机相，经Na2SO4干燥、过滤、旋干，浓缩物通过pre-TLC(展开剂为DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到黄色固体产物，即化合物8-7(44mg，LC-MS纯度95.4％)。
ESI-MS m/z：640.11，642.13[M+H]+。
步骤8：化合物8-8的合成
向氮气保护的反应瓶中加入化合物8-7(44mg，68.7μmol)，用二氧六环(5mL)溶解后，依次加入5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(47mg，137μmol)、K3PO4(29mg，137μmol)、去离子水(0.5mL)以及Pd(PPh3)4(8mg，9μmol)。升温至85℃反应3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水后用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，饱和食盐水反萃取，收集有机相，经Na2SO4干燥、过滤、旋干，浓缩物通过pre-TLC(展开剂为DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到黄色固体产物，即化合物8-8(18mg，LC-MS纯度97.0％)。ESI-MSm/z：776.87[M+H]+。
步骤9：化合物8-9的合成
在室温下，将化合物8-8(18mg，22.3μmol)溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)的混合溶剂中，升温至40℃反应1h。待反应完全后，浓缩除去溶剂，得到黄色固体粗品产物，即化合物8-9(21mg，粗品)直接用于下一步投料。ESI-MS m/z：592.94[M+H]+。
步骤10：化合物8的合成
在氮气保护、冰水浴下，将丙烯酰氯(2.0mg，22.0μmol)的THF(1mL)溶液滴加到化合物1-9(13mg，22.0μmol)的THF(4mL)与饱和NaHCO3(1mL)混合溶液中，搅拌10分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，饱和食盐水反萃取，收集有机相，经Na2SO4干燥、过滤、旋干，浓缩物通过pre-TLC(展开剂为DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到淡黄色固体产物，即化合物8(7mg，LC-MS纯度96.2％)。
ESI-MS m/z：646.34[M+H]+。
实施例9：化合物9(1-(7-(2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物9-1的合成
在室温下，将碘乙烷(3.27g，20.95mmol，1.68mL)，K2CO3(2.89g，20.95mmol)加入到甲基哌啶-4-羧酸甲酯(1.5g，10.48mmol)的EtOH(15mL)溶液中，移至85℃回流反应1h。真空浓缩，除去EtOH，得到白色固体状目标产物9-1(1.7g，粗品)。
ESI-MS m/z：172.06[M+H]+。
步骤2：化合物9-2的合成
在室温下，将LiOH(447.57mg，18.69mmol)加入到化合物9-1(1.7g，9.34mmol)的MeOH(10mL)溶液中，移至50℃反应1小时。向其中加入与LiOH等当量的稀盐酸溶液，使目标产物游离，直接旋干，剩余物通过快速硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝92∶8-90∶10)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物9-2(700mg，44.85％产率)。
ESI-MS m/z：158.15[M+H]+。
步骤3：化合物9-3的合成
在室温下，氮气保护下，将化合物9-2(400mg，3.49mmol)溶于SOCl2(3mL)中，移至70℃下，搅拌反应1h。真空浓缩，除去氯化亚砜，得到白色固体状目标产物9-3(450mg，粗品)。
步骤4：化合物9-4的合成
在室温下，将化合物9-3(293.63mg，1.67mmol)加入到化合物M1(300mg，835.81μmol)的THF(10mL)中，移至45℃搅拌12小时。反应有大量固体析出，抽滤，固体即是目标产物9-4(150mg，粗品)。
ESI-MS m/z：498.00[M+H]+。
步骤5：化合物9-5的合成
在室温下，将甲醇钠(81.34mg，1.51mmol)加入到化合物9-4(150mg，301.13μmol)的toluene(5mL)中，移至110℃回流搅拌4小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到棕色固体状粗品目标产物9-5(150mg，粗品)。
ESI-MS m/z：480.00[M+H]+。
步骤6：化合物9-6的合成
在室温下，氮气保护下，将DIEA(1.0mL)加入到化合物9-5(150mg，312.43μmol)的POCl3(5mL)中，移至110℃搅拌3小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，加入EA稀释，用水萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，得到白色固体状目标产物9-6(150mg，粗品)。
ESI-MS m/z：497.99[M+H]+。
步骤7：化合物9-7的合成
在室温下，将DIEA(116.65mg，902.60μmol，157.21μL)加入到化合物9-6(150mg，300.87μmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(68.09mg，300.87μmol)的二氧六环(5mL)中，移至45℃搅拌1小时。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10∶1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物9-7(50mg，72.63μmol，24.14％产率)。
ESI-MS m/z：688.14[M+H]+。
步骤8：化合物9-8的合成
在氮气保护下，将三氟乙醇(21.80mg，217.89μmol)加入到化合物9-7(50mg，72.63μmol)，Cs2CO3(47.33mg，145.26μmol)的二氧六环(1mL)中，移至100℃反应3h。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10∶1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物9-7(55mg，粗品)。
ESI-MS m/z：768.18[M+H]+。
步骤9：化合物9-9的合成
在氮气保护下，将Pd(dppff)Cl2.CH2Cl2(5.84mg，7.16μmol)加入到化合物9-8(55mg，71.57μmol)，K2CO3(19.78mg，143.15μmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(11.02mg，71.57μmol)的二氧六环(1.0mL)，H2O(0.1mL)混合溶液中，在70℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物9-9(25mg，37.39μmol，52.24％产率)。
ESI-MS m/z：668.18[M+H]+。
步骤10：化合物9-10的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(8.64mg，7.48μmol)加入到化合物9-9(25mg，37.39μmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(25.59mg，74.78μmol)，K3PO4(15.87mg，74.78μmol)的二氧六环(1mL)，H2O(0.25mL)溶液中，移至85℃反应反应约3小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物9-10(20mg，24.88μmol，66.53％产率)。ESI-MS
m/z：804.56[M+H]+。
步骤11：化合物9-11的合成
在室温下，将化合物9-10(20mg，24.88μmol)溶于DCM(1mL)和TFA(0.5mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状目标产物9-11(18mg，粗品)。
ESI-MS m/z：620.28[M+H]+。
步骤12：化合物9的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(3.15mg，34.85μmol)的THF溶液加入到化合物9-11(18mg，29.05μmol)，THF(2mL)，饱和Na2CO3(0.5mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物9(10.7mg，52.69％产率，96.36％纯度)。
ESI-MS m/z：674.37[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.05(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.18-6.05(m，2H)，5.82-5.66(m，2H)，5.11(d，J＝11.1Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.68(m，1H)，323-3.05(m，4H)，2.80(m，1H)，2.25(m，2H)，2.05(d，J＝6.7Hz，5H)，1.95(m，6H)，1.62-1.55(m，1H)，1.32(m，1H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，2H).
实施例10：化合物10(1-(7-(6-氯-8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物10-1的合成
在氮气保护下，将乙醇(395mg，8.60mmol)加入到化合物M2(1.0g，1.72mol)，Cs2CO3(1.68g，5.16mmol)的二氧六环(10mL)中，移至80℃反应1h。降到室温，缓慢加入水，析出固体，过滤，烘干得到黄色固体10-1(0.96g，粗品)。
ESI-MS m/z：608.19[M+H]+。
步骤2：化合物10-2的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(341mg，295μmol)加入到化合物10-1(900mg，1.48mmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(758.6mg，2.22mmol)，K3PO4(941.1mg，4.43mmol)的二氧六环(20mL)，H2O(5mL)溶液中，移至85℃反应4h。降到室温，加水稀释，用EA萃取三次萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得黄色固体10-2(665mg，49.9％产率)。
ESI-MS m/z：744.39[M+H]+。
步骤3：化合物10-3的合成
在室温条件下，将化合物10-2(120mg，130.58μmol)溶于DCM(6mL)和TFA(3mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到棕色油粗品10-3(73mg，粗品)。
ESI-MS m/z：560.28[M+H]+。
步骤4：化合物10的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(12.1mg，133.67μmol)的THF(1mL)溶液加入到化合物10-3(73mg，133.67μmol)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，保持温度搅拌5min。加水稀释，用EA萃取三次萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，pre-TLC分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得白色固体10(36.5mg，43.3％产率，95.23％纯度)。
ESI-MS m/z：614.40[M+H]+。
实施例11：化合物11(1-(7-(8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物11-1的合成
在氮气保护下，将Sphos Pd G2(51.7mg，71.74μmol)加入到化合物10-2(300mg，0.36mmol)，K3PO4(228.4mg，1.08mmol)，乙烯基硼酸酯(110.49mg，0.72mmol)的二氧六环(4mL)，H2O(1mL)混合溶液中，在100℃搅拌4h。降至室温，加水稀释，用EA萃取三次萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，pre-TLC分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得白色固体11-1(185mg，70.08％产率)。
ESI-MS m/z：736.45[M+H]+。
步骤2：化合物11-2的合成
在室温条件下，将化合物11-1(185mg，251.37μmol)溶于DCM(4mL)和TFA(2mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到棕色油粗品11-2(138mg，粗品)。
ESI-MS m/z：552.34[M+H]+。
步骤3：化合物11的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(22.6mg，250.13μmol)的THF(1mL)溶液加入到化合物11-2(138mg，250.13μmol)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，保持温度搅拌5min。加水稀释，用EA萃取三次萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，pre-TLC分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得白色固体11(62.5mg，38.2％产率，92.62％纯度)。
ESI-MS m/z：606.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.90(s，1H)，7.51(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.39(dd，J＝17.0，1.9Hz，1H)，6.24(m，2H)，5.71(dd，J＝10.2，1.9Hz，1H)，5.62(d，J＝17.4Hz，1H)，5.03(d，J＝11.0Hz，1H)，4.22(m，1H)，4.03(s，2H)，3.93(s，2H)，3.91-3.84(m，1H)，3.75(m，4H)，3.00(t，J＝6.1Hz，2H)，2.87(m，1H)，2.35(s，3H)，2.16(s，3H)，2.12-2.08(m，5H)，2.03(m，4H)，1.33(m，4H).
实施例12：化合物12(1-(7-(6-氯-8-甲氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物12-1的合成
在氮气保护下，将甲醇(275mg，8.60mmol)加入到化合物M2(1.0g，1.72mol)，Cs2CO3(1.68g，5.16mmol)的二氧六环(10mL)中，移至70℃反应5h。降到室温，缓慢加入水，析出固体，过滤，烘干得到黄色固体12-1(0.91g，粗品)。
ESI-MS m/z：594.18[M+H]+。
步骤2：化合物12-2的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(77.69mg，67.23μmol)加入到化合物12-1(200mg，0.336mmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(172.5mg，0.504mmol)，K3PO4(214.1mg，1.01mmol)的二氧六环(4mL)，H2O(1mL)溶液中，移至85℃反应4h。降到室温，加水稀释，用EA萃取三次萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得黄色固体12-2(202mg，79.8％产率)。
ESI-MS m/z：730.38[M+H]+。
步骤3：化合物12-3的合成
在室温条件下，将化合物12-2(200mg，273.85μmol)溶于DCM(6mL)和TFA(3mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到棕色油粗品12-3(149mg，粗品)。
ESI-MS m/z：546.27[M+H]+。
步骤4：化合物12的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(24.7mg，272.84μmol)的THF(1mL)溶液加入到化合物12-3(149mg，272.84μmol)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，保持温度搅拌5min。加水稀释，用EA萃取三次萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，pre-TLC分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得白色固体10(80.3mg，47.27％产率，96.39％纯度)。
ESI-MS m/z：600.35[M+H]+。
实施例13：化合物13(1-(7-(8-甲氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物13-1的合成
在氮气保护下，将Sphos Pd G2(59.2mg，82.15μmol)加入到化合物12-2(300mg，0.41mmol)，K3PO4(261.5mg，1.23mmol)，乙烯基硼酸酯(126.53mg，0.82mmol)的二氧六环(4mL)，H2O(1mL)混合溶液中，在100℃搅拌4h。降至室温，加水稀释，用EA萃取三次萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，pre-TLC分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得白色固体13-1(205mg，69.13％产率)。
ESI-MS m/z：722.43[M+H]+。
步骤2：化合物13-2的合成
在室温条件下，将化合物13-1(205mg，283.93μmol)溶于DCM(6mL)和TFA(3mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到棕色油粗品13-2(152mg，粗品)。
ESI-MS m/z：538.32[M+H]+。
步骤3：化合物13的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(25.4mg，282.52μmol)的THF(1mL)溶液加入到化合物13-2(152mg，282.52μmol)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，保持温度搅拌5min。加水稀释，用EA萃取三次萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，pre-TLC分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得黄色固体13(87.2mg，52.1％产率，93.02％纯度)。
ESI-MS m/z：592.43[M+H]+。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.90(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，6.39(dd，J＝17.0，2.0Hz，1H)，6.22(m，2H)，5.72(dd，J＝10.2，2.0Hz，1H)，
5.62(d，J＝17.4Hz，1H)，5.03(d，J＝11.0Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.93(s，2H)，3.75(m，8H)，
3.00(m，3H)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)，2.11(d，J＝7.1Hz，5H)，2.04(m，4H).
实施例14：化合物14(1-(7-(2-(1-乙酰哌啶-4-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物14-1的合成
在室温下，将1乙酰基哌啶-4-碳酰氯(567mg，3.0mmol)加入到化合物M1(300mg，0.84mmol)的THF(10mL)中，移至40℃搅拌4小时。待反应完全后，直接浓缩出去THF，得到黄色固体状目标产物14-1(460mg，粗品)。
ESI-MS m/z：512.14[M+H]+。
步骤2：化合物14-2的合成
在室温下，将甲醇钠(224.56mg，4.16mmol)加入到化合物14-1(460mg，0.83mmol)的toluene(10mL)中，移至110℃回流搅拌8小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到白色固体状目标产物14-2(210mg，粗品)。
ESI-MS m/z：494.06[M+H]+。
步骤3：化合物14-3的合成
在室温下，将化合物14-2(170mg，0.34mmol)加到DMF(5mL)中，接着加入2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(92mg，0.408mmol)、BOP(376mg，0.85mmol)、DBU(258mg，1.7mmol)，40度反应6h。反应到后期原料剩30％不再进行，向反应物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(展开剂为DCM/MeOH＝15∶1)纯化，得到黄色固体产物14-3(150mg，62.2％收率)。
ESI-MS m/z：702.28[M+H]+。
步骤4：化合物14-4的合成
在氮气保护下，将三氟乙醇(106mg，1.06mmol)加入到化合物14-3(150mg，0.214mmol)，Cs2CO3(139mg，0.428mmol)的二氧六环(3mL)中，移至100℃反应3h。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(展开剂为DCM/MeOH＝15∶1)纯化，得到黄色油状的所要目标产物14-4(120mg，71.9％收率)。
ESI-MS m/z：782.48[M+H]+。
步骤5：化合物14-5的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(12mg，14.7μmol)加入到化合物14-4(115mg，0.147mmol)，K2CO3(41mg，0.294mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(22.7mg，0.147mmol)的二氧六环(2.5mL)，H2O(0.5mL)混合溶液中，在70℃搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶2)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物14-5(65mg，65.4％产率)。
ESI-MS m/z：682.58[M+H]+。
步骤6：化合物14-6的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(22mg，19μmol)加入到化合物14-5(65mg，95μmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(65mg，0.19mmol)，K3PO4(40mg，0.19mmol)的二氧六环(2mL)，H2O(0.5mL)溶液中，移至85℃反应反应约4小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色油状的所要产物14-6(70mg，89.7％产率)。
ESI-MS m/z：818.94[M+H]+。
步骤7：化合物14-7的合成
在室温下，将化合物14-6(70mg，85.7μmol)溶于DCM(1mL)和TFA(0.5mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状目标产物14-7(93mg，粗品)。
ESI-MS m/z：634.32[M+H]+。
步骤8：化合物14的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(8.4mg，94μmol)的THF溶液加入到化合物14-7(54mg，85μmol)，THF(2mL)，饱和Na2CO3(0.5mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物14(25.7mg，43.2％产率，96.9％纯度)。
ESI-MS m/z：688.49[M+H]+。
实施例15：化合物15(1-(7-(8-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物15-1的合成
在室温下，向化合物15-1(40g，182.7mmol)，HOAc(76.8g，1278.94mmol)，EtOH(400mL)与H2O(160mL)的混合物中逐份添加铁粉(26.52g，475.02mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用NaOH(5N)溶液中和。随后用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物，即化合物15-1(34g，98％产率)。
ESI-MS m/z：186.15[M+H]+。
步骤2：化合物15-2的合成
将2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(66.4g，401.94mmol)与Na2SO4(503.4g，3544.77mmol)溶于水(560mL)中，然后升温热至55℃。添加含有化合物15-1(34g，182.7mmol)的水(240mL)和35％HCl(72mL)，再添加盐酸羟胺(81.4g，1171.1mmol)的水溶液(100mL)。所得混合物在90℃搅拌3小时且形成黄色沉淀物。将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用水冲洗，且风干，得到黄褐色固体产物，即化合物15-2(47g，99％产率)。
ESI-MS m/z：257.16[M+H]+。
步骤3：化合物15-3的合成
在60℃，向浓硫酸(300mL)中添加化合物15-2(47g，180.8mmol)，将温度升高至90℃且维持3小时，反应完全，将反应混合物冷却至室温且倾注入冰水中。通过过滤收集黄色沉淀物且干燥，得到黑色固体产物，即化合物15-3(43g，99％产率)。
步骤4：化合物15-4的合成
在0℃，将化合物15-3(43g，180.8mmol)于NaOH(2N，500mL)中的溶液中添加H2O2溶液(30％，80mL)且所得混合物在0℃搅拌30分钟。再移至室温下搅拌2小时，反应完全，将混合物倾注入冰水中再用浓HCI溶液酸化，通过过滤收集沉淀物且风干，得到呈白色固体状产物，即化合物15-4(20g，48.9％产率)。
ESI-MS m/z：230.02[M+H]+。
步骤5：化合物15-5的合成
在室温下，向化合物15-4(20g，85.86mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加NIS(29g，128.78mmol)且所得混合物在70℃搅拌过夜。反应完全，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色固体状的所要粗品产物，即化合物15-5(30g，98％产率)。
ESI-MS m/z：355.87[M+H]+。
步骤6：化合物15-6的合成
在室温下，将二(咪唑-1-基)甲酮(2.70g，16.67mmol)加入到粗品化合物15-5(4.0g，11.11mmol)的THF(20mL)中，再将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.44g，11.11mmol，1.94mL)加入其中，混合物移至50℃反应，约反应2小时原料基本完全转化为中间产物，接着将混合物逐滴加入到冰的氨水(35mL)中，搅拌5min即反应完全。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝70∶30)纯化，得到褐色固体状的所要目标产物15-6(1.64g)。
步骤7：化合物15-7的合成
在室温下，将1-甲基哌啶-4-碳酰氯(483mg，3.0mmol)加入到化合物15-6(300mg，0.84mmol)的THF(10mL)中，移至50℃搅拌16小时。待反应完全后，直接浓缩出去THF，得到黄色固体状粗品目标产物15-7(460mg，粗品)。
ESI-MS m/z：480.34[M+H]+。
步骤8：化合物15-8的合成
在室温下，将甲醇钠(200.87mg，3.72mmol)加入到化合物1-2(600mg，1.24mmol)的甲苯(15mL)中，移至110℃回流搅拌5小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到灰白色固体状目标产物15-8(220mg，粗品)。
ESI-MS m/z：461.97[M+H]+。
步骤9：化合物15-9的合成
在室温下，氮气保护下，将DIEA(1.0mL)加入到化合物3-2(200mg，0.46mmol)的POCl3(10.0mL)中，移至110℃搅拌12小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，得到棕褐色固体状目标产物15-9(240mg，粗品)。
ESI-MS m/z：479.97[M+H]+。
步骤10：化合物15-10的合成
在室温下，将DIEA(129mg，1.0mmol)加入到化合物15-9(200mg，0.4mmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(90mg，0.4mmol)的二氧六环(2mL)中，60℃反应12h。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过Pre-TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物15-10(200mg，71.1％产率)。
ESI-MS m/z：670.24[M+H]+。
步骤11：化合物15-11的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(23mg，28μmol)加入到化合物15-10(185mg，0.276mmol)，K2CO3(76mg，0.55mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(43mg，0.276mmol)的二氧六环(2.5mL)，H2O(0.5mL)混合溶液中，在70℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过Pre-TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物15-11(130mg，82.8％产率)。
ESI-MS m/z：570.21[M+H]+。
步骤12：化合物15-12的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(48mg，42μmol)加入到化合物15-11(120mg，0.21mmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(144mg，0.42mmol)，K3PO4(89mg，0.42mmol)的二氧六环(2mL)，H2O(0.5mL)溶液中，移至85℃反应反应约4小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物15-12(70mg，47.2％产率)。
ESI-MS m/z：706.29[M+H]+。
步骤13：化合物15-13的合成
在室温下，将化合物15-12(70mg，99μmol)溶于DCM(1mL)和TFA(0.5mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状目标产物15-13(80mg，粗品)。
ESI-MS m/z：522.32[M+H]+。
步骤14：化合物15的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(8.5mg，94μmol)的THF溶液加入到化合物15-13(45mg，85μmol)，THF(2mL)，饱和Na2CO3(0.5mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝8∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物15(16.4mg，33.2％产率，91.2％纯度)。
ESI-MS m/z：576.40[M+H]+。
实施例16：化合物16(1-(7-(6-环丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-基)-2，7-2氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物16-1的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)2Cl2DCM(112mg，0.137mmol，0.1eq)加入到碳酸钾(378mg，2.74mmol，2eq)，化合物1-6(1g，1.37mmol，1eq)和环丙基硼酸(124mg，1.44mmol，1.05eq)的甲苯(10mL)和水(1mL)的溶液中，100度搅拌3小时，TLC和LCMS显示反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤两次，干燥，过滤，浓缩得粗产物，柱层析(DCM/Me0H＝15∶1)得目标产物(530mg，60％产率)。ESI-MS m/z：668.30[M+H]+步骤2：化合物16-2的合成
在氮气保护下，将Pd2(dba)3(9.9mg，0.011mmol，0.1eq)和SPhos(8.8mg，0.022mmol，0.2eq)加入到16-1(72mg，0.11mmol，1eq)，5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑(37mg，0.11mmol，1eq)和磷酸钾(46mg，0.22mmol，2eq)的二氧六环(3mL)和水(0.4mL)的溶液中，加热至110度反应2小时，TLC和LCMS显示反应完毕，冷却至室温，浓缩，柱层析(DCM/MeOH＝15∶1)得产物(38mg，45％收率)。ESI-MS m/z：804.50[M+H]+
步骤3：化合物16-3的合成
在室温下，将16-2(200mg，0.25mmol)溶于DCM(4mL)和TFA(2mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物16-3(100mg)。ESI-MS m/z：620.38[M+H]+。
步骤4：化合物16的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(22mg，0.22mmol)的THF溶液加入到16-3(100mg，0.16mmol)的THF(4mL)和饱和Na2CO3(1mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物1(24.1mg，22％产率，97％纯度)。ESI-MS m/z：674.40[M+H]+。
实施例17-21采用不同的硼酸酯与16-1反应即可得到相应产物，按照步骤3在TFA作用下脱掉保护基团，然后按照步骤4在碱性条件下与丙烯酰氯反应合成最终产物。相应的硼酸酯如下图。
实施例22：化合物22(1-(7-(6-环丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
在氮气保护下，将乙二醇甲醚(762mg，10mmol)加入到1-5(1.35g，2mmol)，Cs2CO3(1.96g，6mmol)的Dioxane(15mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10∶1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物22-1(1.3g，粗产物)。ESI-MS m/z：730.15[M+H]+
之后按照化合物16的合成步骤合成22-2，22-3和22-4，最终得到目标产物22。ESI-MS m/z：650.4[M+H]+
实施例23：化合物23(1-(7-(6-环丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
采用环丙基硼酸与化合物22-2反应得到可得到相应产物，然后在TFA作用下脱掉保护基团，然后在碱性条件下与丙烯酰氯反应合成最终产物23。
实施例24：化合物24(1-(7-(6-环丙基-8-(2，2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物24-1的合成
在氮气保护下，将二氟乙醇(201mg，2.45mmol)加入到1-5(550mg，815.56umol)，Cs2CO3(531.45mg，1.63mmol)的Dioxane(5mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10∶1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物24-1(550mg，crude)。ESI-MS m/z：736.30[M+H]+
之后按照化合物16的合成步骤合成24-2，24-3和24-4，最终得到目标产物24。ESI-MS m/z：656.4[M+H]+
实施例25：化合物25(1-(7-(8-乙氧基-6-乙基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物25-1的合成
在氮气保护下，将乙醇(112mg，2.5mmol)加入到1-5(550mg，0.82mmol)，Cs2CO3(531mg，1.63mmol)的Dioxane(5mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10∶1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物25-1(590mg，crude)。ESI-MS m/z：700.3[M+H]+。
步骤2：化合物25-2的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(67mg，0.082mmol)加入到25-1(粗品590mg，0.82mmol)，K2CO3(226mg，1.64mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(126mg，0.82mmol)的dioxane(5.0mL)，H2O(0.5mL)混合溶液中，在70℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物25-2(329mg，66％产率2步).ESI-MS m/z：600.6[M+H]+。
步骤3：化合物25-3的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(116.16mg，100.53umol)加入到25-3(329mg，504umol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(344.04mg，1.01mmol)，K3PO4(213.38mg，1.01mmol)的dioxane(3mL)，H2O(0.75mL)溶液中，移至85℃反应约3小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物25-3(244mg，65％产率)。ESI-MS m/z：736.60[M+H]+。
步骤4：化合物25-4的合成
在室温下，将25-3(100mg，135umol)溶于甲醇，加入钯碳300mg，置换氢气，移至40℃反应过夜。待反应完全后，硅藻土助滤，滤液浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物25-4(150mg，crude)。ESI-MS m/z：738.60[M+H]+。
步骤5：化合物25-5的合成
在室温下，将25-4(150mg，crude)溶于DCM(4mL)和TFA(2mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物25-5(100mg，crude)。ESI-MS m/z：554.60[M+H]+。
步骤6：化合物25的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(17.03mg，188.21umol)的THF溶液加入到25-5(100mg，180umol)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物25(21mg，20％产率，97％纯度)。ESI-MS m/z：608.40[M+H]+。
实施例26-31分别采用环丁醇，异丙醇，二氟乙醇，2-氟乙醇，乙二醇甲醚和环丙甲醇与化合物1-5反应得到相应的产物，然后按照25的合成步骤合成相应的最终产物化合物26-31。
实施例32：化合物32(1-(7-(6-氯-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-y1)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物32-1的合成
在室温下，向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(20g，85.86mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加NCS(13.8g，103mmol)且所得混合物在70℃搅拌过夜。反应完全，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色固体状的所要粗品产物(22g，98％产率)。ESI-MS m/z：267.10[M+H]+。
步骤2：化合物32-2的合成
在室温下，将1-1(2.42g，15mmol)加入到M1-5(2.33g，10mmol)的THF(20mL)中，移至40℃搅拌过夜。待反应完全后，加入氨水30mL，调节溶液PH至11，35度搅拌，检测直至反应完全，有大量不溶物析出，过滤得不溶物，即粗品32-2(3.5g，crude)。ESI-MS m/z：374.2[M+H]+。
步骤3：化合物32-3的合成
室温氮气保护下，在反应瓶中加入化合物32-1(1g，2.67mmol)和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(725mg，3.2mmol)，加入DMF(10mL)和DBU(2.44g，16mmol)，冰水浴降温，加入BOP(2.95g，6.7mmol)，升温至45度反应2小时，检测反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，水稀释，水相乙酸乙酯萃取一次，有机相合并，0.5N盐酸和Brine(1∶1)洗涤3次，aq.NaHCO3洗涤一次，食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得目标产物32-3(1.2g，粗产物)。
参照化合物16的合成步骤，用三氟乙醇碱性条件下取代氟原子合成32-4，32-4用Suzuki偶联的方法合成32-5，32-5在三氟乙酸作用下脱掉保护基得到化合物32-6，32-6在碱性条件下与丙烯酰氯反应合成目标产物32.
参照化合物32的合成方法完成化合物33和34的合成，33和34分别用环丁醇和二氟乙醇代替三氟乙醇取代氟原子得到相应的产物，之后按照32的步骤合成目标产物33和34。
实施例35：化合物35(1-(7-(6-乙基-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物35-1的合成
室温下，将哌啶-4-羧酸(7.000g，54.20mmol)加入THF(200mL)和水(40mL)中，加入三乙胺(16.45g，162.59mmol)，加入(2，5-二氧杂吡咯烷-1-基)2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯(15.46g，59.62mmol)，室温搅拌至反应完毕，浓缩掉THF，降温，1N HCl酸化至PH2-3左右，DCM萃取三次，有机相盐水洗两次，干燥，浓缩得目标产物35-1(16g，粗品)。
步骤2：化合物35-2的合成
室温下，将化合物35-1(2.73g，10.00mmol)加入DCM(30mL)中，加入2滴DMF，滴入草酰氯(3.81g，30.00mmol)，有气泡冒出，反应完毕，浓缩得35-2(3g，粗产物)，直接用于下一步。
步骤3：化合物35-3和35-4的合成
在室温下，将35-2(3g，10mmol)加入到M1(1.8g，5mmol)的THF(40mL)中，移至40℃搅拌过夜，检测直至反应完全后得35-3，加入氨水30mL，调节溶液PH至11，40度搅拌，检测直至反应完全，有大量不溶物析出，过滤得不溶物，即35-4(1.9g，63％收率)。ESI-MS m/z：374.2[M+H]+。
步骤4：化合物35-5的合成
室温氮气保护下，在反应瓶中加入化合物35-4(1.22g，2.1mmol)和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(695mg，3.1mmol)，加入DMF(12mL)和DBU(1.87g，12.2mmol)，冰水浴降温，加入BOP(2.2g，5.1mmol)，升温至45度反应2小时，检测反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，水稀释，水相乙酸乙酯萃取一次，有机相合并，0.5N盐酸和Brine(1∶1)洗涤3次，aq.NaHCO3洗涤一次，Brine洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得目标产物35-5(1g，粗产物)。
步骤5：化合物35-6的合成
在氮气保护下，将三氟乙醇(2.77g，27.7mmol)加入到35-5(2.23g，2.77mmol)，Cs2CO3(2.7g，8.30mmol)的Dioxane(25mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到固体状的所要目标产物35-6(4.6g，crude)。ESI-MS m/z：784.30[M+H]+
步骤6：化合物35-7的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)2Cl2DCM(1.82g，2.23mmol)加入到碳酸钾(6.16g，44.54mmol)，化合物35-6(19.7g，22.27mmol)和乙烯基硼酸酯(3.43g，22.27mmol)的二氧六环(200mL)和水(20mL)的溶液中，100度搅拌3小时，TLC和LCMS显示反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤两次，干燥，过滤，浓缩得粗产物，柱层析得(DCM/EA＝20∶1)目标产物(9.6g，55％产率)。ESI-MS m/z：895.33[M+H]+
步骤7：化合物35-8的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(2.94g，2.55mmol)加入到D1-7(10g，12.74mmol)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(7.85g，22.9mmol)和磷酸钾(5.41g，25.5mmol)的二氧六环(100mL)和水(20mL)的溶液中，加热至85度反应4小时，TLC和LCMS显示反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得粗品，柱层析得黄色泡沫状固体(10g，85％收率)。ESI-MS m/z：920.40[M+H]+
步骤8：化合物35-9的合成
在室温下，将35-8(1g，1.09mmol)溶于甲醇，加入钯碳(1g)，置换氢气，移至40℃反应过夜。待反应完全后，硅藻土助滤，滤液浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物35-9(1g，crude)。ESI-MS m/z：922.50[M+H]+。
步骤9：化合物35-10的合成
室温下，将化合物35-9(1.6g，1.74mmol)溶于THF(10mL)，加入TBAF(4mL，1M inTHF)，35度搅拌4小时，浓缩，乙酸乙酯稀释，水洗2次，饱和食盐水洗涤两次，硫酸钠干燥，浓缩得产品(912mg，67％收率)。
步骤10：化合物35-11的合成
室温下将化合物35-10(100mg，0.13mmol)溶于DMF(5mL)，加入碳酸铯(126mg，0.39mmol)，加入2-溴乙基甲基醚(54mg，0.39mmol)室温搅拌过夜，LCMS监控反应完毕，乙酸乙酯稀释，水洗一次，饱和食盐水洗涤两次，干燥，浓缩得粗品，制备板(DCM/MeOH＝10∶1)制备得35-11(37mg，34％收率)ESI-MS m/z：836.46[M+H]+
步骤11：化合物35-12的合成
在室温下，将35-11(37mg，44μmol)溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得粗品目标产物35-12。ESI-MS m/z：652.40[M+H]+。
步骤12：化合物35的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(4mg，45μmol)的THF溶液加入到35-12(29mg，44μmol，粗品)的THF(2mL)和饱和Na2CO3(0.5mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到所要产物35(3.1mg，6％产率，97％纯度)。ESI-MS m/z：706.45[M+H]+。
实施例36：化合物36(1-(7-(6-乙基-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物36-11的合成
将化合物35-10(100mg，0.13mmol)溶于乙醇(2mL)，加入甲基环氧丙烷(93mg，1.29mmol)和三乙胺(40mg，0.39mmol)，100度微波反应0.5小时，LCMS检测反应完毕，直接浓缩得粗品36-11。
参照实施例35的合成方法在三氟乙酸作用下脱去保护基，然后碱性条件下与丙烯酰氯反应得目标产物36(8.8mg)。ESI-MS m/z：720.35[M+H]+
实施例37：化合物37(1-(7-(6-乙基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物37-11的合成
将化合物35-10(165mg，0.21mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)，加入3-氧杂环丁酮(76.4mg，1.1mmol)和醋酸硼氢化钠(225mg，1.1mmol)，室温35度搅拌过夜，反应完毕，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得粗品。
参照实施例35的合成步骤在三氟乙酸作用下脱去保护基，然后碱性条件下与丙烯酰氯反应得目标产物37(13.5mg)。ESI-MS m/z：704.50[M+H]+
实施例38：化合物38(1-(7-(6-乙基-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成。
参照实施例35和36的合成步骤。
化合物38-1操作参考化合物35-1的合成操作，将3-吖丁啶羧酸的氮原子进行保护。化合物38-2操作参考化合物35-2的合成操作，将化合物35-2的羧酸转变成酰氯，然后与化合物M1反应得到化合物38-3，化合物38-3不经过处理直接加入氨水调节pH至11关环合成化合物38-4。化合物38-4在DBU和BOP作用下引入螺环合成化合物38-5，然后用三氟乙醇取代其氟原子得到化合物38-6，化合物38-6进行两次Suzuki偶联反应合成化合物38-8，之后双键还原，脱掉氮原子的保护基得到共用中间体38-10。化合物38-10参考36-11的合成步骤，在三乙胺和乙醇体系中与甲基环氧丙烷微波反应即可得到化合物38-11，之后三氟乙酸脱保护得到化合物38-12，在碱性条件下与丙烯酰氯反应得到化合物38。
实施例39：化合物39(3-(3-(4-(2-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺并[3.5]壬南-7-基)-6-乙基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙腈)的合成
步骤1；化合物39-11合成
将化合物38-10(50mg，67μmol)溶于乙醇(3mL)，加入丙烯腈(34mg，0.64mmol)和三乙胺(7mg，69μmol)，室温35度反应4小时，浓缩，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和3食盐水洗涤，干燥浓缩，制备板(DCM/MeOH＝20∶1)纯化得产物(26mg)。ESI-MS m/z：830.20[M+H]+
之后参照实施例35的合成方法在三氟乙酸条件下脱掉保护基，碱性条件下引入丙烯酰基，得到化合物39。
实施例40，42，43，44和46参考实施例37的方法合成，共用中间体38-10分别与氧杂环丁酮，四氢吡喃酮，环丁酮，环戊酮和乙醛在还原胺化的条件下反应制备相应的目标化合物，然后分别进行脱保护和引入丙烯酰基最终得到目标化合物40，42，43，44和46。
实施例41的合成操作参照实施例39的合成操作，采用1，4-加成的方法，甲基乙烯砜与共用中间体38-10反应得到相应产物，然后脱保护和引入丙烯酰基最终得到目标化合物实施例41。
实施例45的合成步骤是：用共用中间体38-10与环丙基甲酰氯在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液体系中反应得到相应化合物，然后脱保护和引入丙烯酰基最终得到目标化合物实施例45。
实施例47：化合物47(1-(7-(8-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-y1)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
实施例47的合成操作参考实施例25的操作，用2-甲基-1，2-丙二醇与共用中间体1-5反应得到化合物47-1，之后按照实施例25进行两次偶联反应，脱保护和上丙烯酰基步骤完成47的合成。
实施例48和49分别用二氟乙醇和1-(羟基甲基)环丙烷甲腈与共用中间体1-5反应得到相应的目标化合物，之后按照实施例25的步骤进行最终产物48和49的合成
实施例50：化合物50(1-(6-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物50-1的合成
在室温下，将DIEA(480mg，3.71mmol)加入到1-4(600mg，1.24mmol)，2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(245mg，1.24mmol)的二氧六环溶液(10mL)中，室温40度搅拌。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，粗产物通过快速硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物50-1(680mg，85％产率)。
之后参照实施例25的合成步骤完成目标产物50的合成。
实施例51和52的合成，参考50-1的合成分别用2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯和(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪与共用中间体1-4反应得到相应的化合物，之后参考25的合成步骤完成目标产物51和52的合成。
实施例53：化合物53(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物53-1的合成
将LDA(2.7mL，2M in THF)稀释到5mL四氢呋喃中，降温至-78度，加入4-溴-2-氟-5-甲基吡啶(1g，5.26mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，低温搅拌1小时后加入DMF(385mg，5.26mmol)，加毕低温搅拌1小时，TLC和LCMS监控反应，反应完毕，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥旋干得粗品(0.8g，70％收率)。
步骤2：化合物53-2的合成
将化合物53-1(0.8g，3.67mmol)溶于二氧六环，加入水合肼(118mg，3.67mmol)，然后升温至90度反应2小时，反应完毕冷却至室温，旋干，加入3mL EA/PE(1/2)的混合溶剂，过滤收集固体得产物(0.4g，51％收率)。
步骤3：化合物53-3的合成
将化合物53-2(0.18g，0.85mmol)溶于无水THF(10mL)，加入3，4-二氢-2H-吡喃(143mg，1.7mmol)和对甲苯磺酸(15mg，85μmol)，室温搅拌过夜，减压浓缩得粗品，制备板制备(PE/EA＝15∶1)得目标产物(0.19g，75％收率)
步骤4：化合物53-4得合成
将化合物53-3(0.19g，0.64mmol)，联硼酸频那醇酯(196mg，0.77mmol)，醋酸钾(126mg，1.28mmol)和Pd(dppf)C12二氯甲烷复合物(104mg，0.13mmol)溶于二氧六环，氮气换气保护，加热至90度反应2小时，冷却至室温，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，制备板制备(PE/EA＝15∶1)得目标产物(127mg，58％收率)。
之后参照实施例25的步骤完成目标产物53的合成。
实施例54：化合物54(1-(7-(8-(((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物54-1的合成
将氢氧化钾(861mg，15.35mmol)的水溶液(2mL)加入二氧六环(18mL)中，依次加入化合物4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.5g，5.12mmol)，Pd2(dba)3(234mg，0.26mmol)和t-Bu-Xphos(217mg，0.51mmol)，95度搅拌过夜，冷却至室温，加入水稀释，2N盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩，柱层析(PE/EA＝100∶10)得目标产物(1.06g，89％收率)。
步骤2：化合物54-2的合成
将化合物32-3(324mg，0.56mmol)溶于二氧六环(8mL)，加入碳酸铯(365mg，1.11mmol)和54-1(129mg，0.56mmol)，升温至100度搅拌过夜，有少量产物，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，制备板(DCM/MeOH＝100∶7)得目标产物(50mg，11％收率)ESI-MS m/z：794.23[M+H]+
步骤3：化合物54-3的合成
将化合物54-2(50mg，63μmol)溶于甲醇(10mL)，加入钯碳(100mg)，氢气置换三次，35度反应过夜。过滤，浓缩，制备板(DCM/MeOH＝10/1)，得目标产物(12mg，27％收率)ESI-MSm/z：682.31[M+H]+
之后参考25的操作合成目标产物54。
实施例55：化合物55(1-(7-(7-(1，7-二氢吡唑并[4，3-f]吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物55-1的合成
将反应物4-溴-6-氟吲唑(1g，4.65mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入3，4-二氢-2H-吡喃(782mg，9.3mmol)和对甲苯磺酸(74mg，0.45mmol)，室温搅拌4小时，旋干，乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝10∶1)纯化得目标产物(440mg，31％收率)。
步骤2：化合物55-2的合成
室温下将化合物55-1(200mg，0.67mmol)溶于无水四氢呋喃，降温至-78度，加入LDA(0.5mL，2M in THF)，低温搅拌30分钟，加入DMF(0.7mL)，低温搅拌30分钟后加入饱和氯化铵淬灭。乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得粗品(270mg)，直接用于下一步
步骤3：化合物55-3的合成
将化合物55-2(270mg，粗品，0.67mmol)溶于二氧六环(2mL)，加入水合肼(65mg，1.3mmol)，升温至90度反应，反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，干燥浓缩得目标产物(300mg，粗品)
步骤4：化合物55-4的合成
将化合物55-3(300mg，粗品，0.67mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入对甲苯磺酸(15mg，94μmol)，加入3，4-二氢-2H-吡喃(63mg，0.75mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品制备板制备(PE/EA＝8∶1)得目标产物(48mg，三步收率18％)。
步骤5：化合物55-5的合成
将化合物55-4(48mg，0.12mmol)，联硼酸频那醇酯(45mg，0.18mmol)，醋酸钾(35mg，0.36mmol)和Pd(dppf)C12二氯甲烷复合物(29mg，35μmol)溶于二氧六环，氮气换气保护，加热至90度反应2小时，冷却至室温，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，制备板制备(PE/EA＝15∶1)得目标产物(38mg，70％收率)。
之后参照实施例25的步骤完成目标产物55的合成。
实施例56：化合物56(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物56-1的合成
将NaH(344mg，14.3mmol)加入至丙二酸二乙酯(2.3g，14.3mmol)的四氢呋喃(20mL)中搅拌5分钟，加入反应物3-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(3g，11.9mmol)，继续搅拌2小时，反应完毕，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，柱层析得目标产物(2.5g，55％收率)
步骤2：化合物56-2的合成
将化合物56-1(2.5g，6.7mmol)加入到6M H2SO4(15mL)中，加热至110度搅拌过夜，冷却至室温，氢氧化钠中和反应液pH 10左右，食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(1.2g，78％收率)。
步骤3：化合物56-3的合成
将化合物56-2(1.2g，5.2mmol)，氯化铵(336mg，6.23mmol)，铁粉(1.5g，26mmol)置于反应瓶，加入乙醇(12mL)和水(3mL)，80度搅拌1小时，反应完毕，冷却至室温，旋干，柱层析(DCM/MeOH＝10∶1)得目标产物(0.87g，83％收率)。
步骤4：化合物56-4的合成
将亚硝酸钠(328mg，4.76mmol)加入到56-3的醋酸溶液中，60度搅拌2小时，旋干溶剂，粗品制备板制备(DCM/MeOH＝20∶1)得目标产物(400mg，44％收率)。
步骤5：化合物56-5的合成
将化合物56-4(1.1g，5.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入对甲苯磺酸(89mg，0.52mmol)，加入3，4-二氢-2H-吡喃(873mg，10.4mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品制备板制备(PE/EA＝8∶1)得目标产物(1.2g，78％收率)。
步骤6：化合物56-6的合成
将化合物56-5(200mg，0.68mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，降温至-78度，加热丁基锂(0.3mL，2.5M)，低温搅拌1小时，加入异丙醇频哪醇硼酸酯(188mg，1.0mmol)，低温搅拌1小时，反应完毕，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得产物(100mg，57％收率)
步骤7：化合物56-7的合成
将化合物56-6(100mg，0.38mmol)，化合物1-7(84mg，0.13mmol)，磷酸钾(81mg，0.38mmol)，SPhos(10mg，25μmol)，和Pd2(dba)3(13mg，13μmol)置于反应瓶，加二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，氮气置换三次，升温至90度搅拌过夜，反应完毕后，降温，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品制备板制备得目标产物(20mg，20％收率)。ESI-MS m/z：791.41[M+H]+
之后参照实施例25的步骤完成目标产物56的合成。
实施例57：化合物57(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物57-1的合成
室温下，将化合物35-8(340mg，0.37mmol)溶于THF(5mL)，加入TBAF(2mL，1M inTHF)，35度搅拌过夜，浓缩，乙酸乙酯稀释，水洗2次，饱和食盐水洗涤两次，硫酸钠干燥，浓缩得产品(311mg，粗产品)。
步骤2：化合物57-2的合成
室温下将化合物57-1(50mg，64μmol)溶于乙醇(3mL)，加入甲基乙烯砜(68mg，0.64mmol)，室温搅拌过夜，LCMS监控反应完毕，浓缩，乙酸乙酯稀释，水洗一次，饱和食盐水洗涤两次，干燥，浓缩得粗品，制备板(DCM/MeOH＝20∶1)制备得35-11(32mg，36％收率)。ESI-MS m/z：882.46[M+H]+
步骤3：化合物57-3的合成
在室温下，将57-2(32mg，36μmol)溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得粗品目标产物57-3。ESI-MS m/z：698.40[M+H]+。
步骤4：化合物57的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(4mg，45μmol)的THF溶液加入到57-3(25mg，36μmol，粗品)的THF(2mL)和饱和Na2CO3(0.5mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到所要产物57(6.6mg，24％产率)。ESI-MS m/z：752.45[M+H]+。
实施例63：化合物63(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-y1)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物63-1的合成
将化合物35-8(100mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入盐酸二氧六环溶液(0.5mL，4N in dioxane)，反应液浓缩得粗品(50mg)，直接用于下一步。
步骤2：化合物63-2的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(6mg，68μmol)的THF溶液加入到63-1(50mg，68μmol，粗品)的THF(2mL)和饱和Na2CO3(1mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩得粗品(30mg)。
步骤3：化合物63的合成
将化合物63-2(30mg)溶于二氯甲烷(1mL)，加入TFA(1mL)，室温搅拌2小时，反应完毕，浓缩，制备板制备(DCM/MeOH＝10∶1)得目标产物(2.6mg，11％收率)。
实施例59参考实施例1的步骤进行合成，用丙烯腈与共用中间体57-1反应即可得相应的目标产物，然后进行脱保护和引入丙烯酰基最终得到目标化合物59。
实施例58，65，66，67，68，69，71，72，73，74，77，78，79，80，82和83参考实施例37采用还原胺化的方法，用不同的酮或者醛与共用中间体57-1反应得到相应的产物，之后再脱保护和引入乙酰基合成最终目标产物；实施例60参考实施例36，用共用中间体57-1与甲基环氧丙烷反应生成对应的产物，然后脱保护和引入丙烯酰基最终得到目标化合物60；实施例61，70，75，76，81采用烷基化的策略与共用中间体57-1反应生成对应的产物，然后脱保护和引入丙烯酰基最终得到最终目标产物。对应的合成中间体如下表：
实施例84：化合物84(2-氟-1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
将化合物2-8(120mg，0.20mmol)溶于DMF(5mL)，加入2-氟丙烯酸(54mg，0.60mmol)，HATU(226mmol，0.60mmol)，DIEA(77mg，0.60mmol)，搅拌2小时，反应完毕，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤三次，干燥浓缩得粗品，制备板制备(DCM/MeOH＝10/1)得目标产物(3mg)。
实施例87：化合物87((E)-1-(7-(6-氯-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮)的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将新鲜制备的反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯盐酸盐(12mg，83mmol)的THF溶液加入到32-6(100mg，163μmol，粗品)的THF(2mL)和饱和Na2CO3(1mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩得粗品，粗品制备板制备(DCM/MeOH＝10∶1)(6mg，5％收率)
实施例85合成参考62的合成步骤，不同点是用二氟乙醇替代三氟乙醇。
实施例86合成参考84的合成步骤。
对比实施例：对比化合物D1(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
如WO2018143315A1中实施例39所述方法制备以下对比化合物D1，
药理实验
实施例A：细胞增殖抑制实验
将CALU-1细胞按1000细胞、190μL/孔铺96孔超低吸附板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入10μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)。37℃，5％CO2孵育120小时。向各孔中加入60μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10分钟，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
实施例化合物对CALU-1细胞具有良好的抑制，活性优于ARS-1620。实施例部分化合物对CALU-1细胞抑制的IC50数据参见表2。
表2
化合物名称 IC50(nM)
ARS-1620 245
化合物1 2.7
化合物4 2.9
化合物5 102.9
化合物6 45.7
化合物8 4.6
实施例B：细胞增殖抑制实验
将MIA-PACA-2细胞按600细胞、160μL/孔铺96孔超低吸附板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入40μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.12、0.025、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)。37℃，5％CO2孵育96h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
实施例部分化合物对MIA-PACA-2细胞抑制的IC50数据参见表3。
实施例C：细胞增殖抑制实验
将H358细胞按2000细胞、190μL/孔铺96孔超低吸附板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入10μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、1.5、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)。37℃，5％CO2孵育96h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
实施例部分化合物对H358细胞抑制的IC50数据参见表3。
表3
实施例D：渗透性实验
采用Caco-2单层细胞模型测定了实施例化合物和对比化合物的双向渗透性和外排率。实验中将50μL 6.86×105个/mL的Caco-2细胞(第45代)接种到96孔细胞培养板中，连续培养14-18天后用于转运实验。在含有或不含维拉帕米((P糖蛋白(P-gp)抑制剂)的情况下分别双向给予相应化合物，给药浓度为5μM。37℃，150rpm振荡孵育120分钟后，收集顶端、基底端的样品，采用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)的方法测定样品中各化合物的含量。
实施例部分化合物渗透性数据参见表4。实施例化合物相对于对比化合物D1，渗透性显著增强。
表4
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (12)

1.一种通式(I)所示的化合物：
其中，
R1选自C1-6烷基、卤素、C2-6烯基或C3-6环烷基；
R2选自C1-3烷基取代的吲唑基；
R3选自H、C1-3烷基、卤素、氰基取代的环丙基C1-3亚烷基氧基、-OR3a，所述R3a选自C1-6烷基或C3-8环烷基，R3a任选未取代或进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基的取代基所取代；
R4为
R4a选自不存在、H、丙烯酰基、C1-3烷基、C4-6环烷基、 所述C1-3烷基、C4-6环烷基、 任选未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、＝O、C1-3烷基、-S(O2)C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、环丙基、环丁基、卤代环丙基、卤代环丁基、苯基、C1-3烷基取代吡唑基、C1-6酰基或的取代基所取代；
R4b选自H；
R5为丙烯酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自乙基、环丙基、Cl或乙烯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为甲基取代的吲唑基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R2为
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自H、F、甲基、
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4a选自不存在、H、甲基、乙基、丙基、乙酰基、
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，选自式(IA)至式(ID)化合物,
其中，取代基如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物选自：
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1-10。
11.权利要求1-8任一项所述的化合物或权利要求9或10所述的药物组合物在制备用于治疗由KRAS G12C介导的疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，所述疾病选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
CN202080029751.XA 2019-04-22 2020-04-20 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用 Active CN113748114B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2019/083677 2019-04-22
CN2019083677 2019-04-22
CN2019089397 2019-05-31
CNPCT/CN2019/089397 2019-05-31
PCT/CN2020/085704 WO2020216190A1 (zh) 2019-04-22 2020-04-20 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113748114A CN113748114A (zh) 2021-12-03
CN113748114B true CN113748114B (zh) 2024-02-02

Family

ID=72941544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080029751.XA Active CN113748114B (zh) 2019-04-22 2020-04-20 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230219956A1 (zh)
EP (1) EP3967695B1 (zh)
JP (1) JP2022530383A (zh)
KR (1) KR20220012248A (zh)
CN (1) CN113748114B (zh)
AU (1) AU2020260629A1 (zh)
CA (1) CA3137608A1 (zh)
IL (1) IL287445A (zh)
TW (1) TW202104227A (zh)
WO (1) WO2020216190A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112110918B (zh) * 2019-06-21 2023-08-22 劲方医药科技(上海)有限公司 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
WO2022083616A1 (zh) * 2020-10-21 2022-04-28 贝达药业股份有限公司 一种喹唑啉化合物及其药物组合物
US20240140957A1 (en) * 2021-01-08 2024-05-02 Beigene Switzerland Gmbh Bridged compounds as kras g12d inhibitor and degrader and the use thereof
WO2022152313A1 (zh) * 2021-01-18 2022-07-21 成都百裕制药股份有限公司 嘧啶衍生物及其在医药上的应用
CN116783194A (zh) * 2021-02-09 2023-09-19 微境生物医药科技(上海)有限公司 含螺环的喹唑啉衍生物
WO2023031781A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
EP4406948A1 (en) 2021-09-22 2024-07-31 Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivative and use thereof
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025067459A2 (en) 2023-09-29 2025-04-03 D3 Bio (Wuxi) Co., Ltd. Therapies for the treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106488910A (zh) * 2013-10-10 2017-03-08 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
CN107849022A (zh) * 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
WO2018143315A1 (ja) * 2017-02-02 2018-08-09 アステラス製薬株式会社 キナゾリン化合物
CN108779097A (zh) * 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10646488B2 (en) * 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106488910A (zh) * 2013-10-10 2017-03-08 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
CN107849022A (zh) * 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
CN108779097A (zh) * 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法
WO2018143315A1 (ja) * 2017-02-02 2018-08-09 アステラス製薬株式会社 キナゾリン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020216190A1 (zh) 2020-10-29
JP2022530383A (ja) 2022-06-29
AU2020260629A1 (en) 2021-12-09
IL287445A (en) 2021-12-01
CA3137608A1 (en) 2020-10-29
US20230219956A1 (en) 2023-07-13
EP3967695A1 (en) 2022-03-16
TW202104227A (zh) 2021-02-01
EP3967695A4 (en) 2023-01-11
EP3967695B1 (en) 2024-01-17
KR20220012248A (ko) 2022-02-03
CN113748114A (zh) 2021-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113748114B (zh) 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用
CN111499634B (zh) 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用
CN114761408B (zh) Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
CN114269735B (zh) 二氢或四氢喹唑啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
CA2884848C (en) Benzamide and heterobenzamide compounds
CN112390796B (zh) Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
CA2931034C (en) 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
CN106749233B (zh) 一类磺酰胺衍生物及其应用
WO2015022926A1 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
JP2019518059A (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体
AU2019280356B2 (en) ERK inhibitor and use thereof
KR20200115583A (ko) Cdk4 및 cdk6 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 그의 치료 용도
KR102274755B1 (ko) Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
CN114430740A (zh) Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN106565706B (zh) 一种磺酰胺衍生物及其在药学中的应用
CN111989332A (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115368382A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN117624190A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN117586280A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN116322697A (zh) 一种喹唑啉化合物及其药物组合物
CN112851668A (zh) Atr抑制剂及其在医药上的应用
WO2016192630A1 (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
CN117624194A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN117164571A (zh) Hpk1抑制剂及其在医药上的应用
CN117917410A (zh) pan-KRAS降解剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40056402

Country of ref document: HK

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant