CN113633616A

CN113633616A - 一种生物利用度高的固体制剂

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Publication number: CN113633616A
Application number: CN202010392916.1A
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 郑华; 刘庆晓
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2020-05-11
Filing date: 2020-05-11
Publication date: 2021-11-12
Anticipated expiration: 2040-05-11
Also published as: CN113633616B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种生物利用度高的固体制剂。将药物活性成分与蔗糖脂肪酸酯混匀后进行微粉化，再加入赋形剂制备成固体制剂。本发明将药物活性成分与蔗糖脂肪酸酯混匀后，进行微粉化处理，蔗糖脂肪酸酯与活性成分紧密接触后，活性成分很好的吸附在蔗糖脂肪酸酯上，脂肪酸中的亲油基能很快的透过体内的生物膜，提高了药物活性成分透过膜的能力，提高了制剂的肠壁渗透性，大大提高了制剂的生物利用度。本发明的固体制剂生物利用度相对于现有技术有了明显的提高，并且制备工艺简单，便于放大，适合工业化生产。

Description

一种生物利用度高的固体制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种生物利用度高的固体制剂。

背景技术

许多生物药剂学分类系统(BCS)Ⅲ或Ⅳ类药物苦于缺乏胃肠(GI)道膜渗透性，导致口服生物利用度差。目前许多现有技术已经采用了不同的策略来改善此类药物的渗透性和随后的生物利用度。例如US20060068010公开了一种配制方法，通过使药物与一种或多种氨基酸、至少一种颗粒间亲水性聚合物和另外的立即释放赋形剂的物理固体混合物质粒来改善药物的渗透性，且随后增加其生物利用度。WO200602009A1公开了弱渗透性双膦酸盐药物的口服生物利用度增加；利塞膦酸盐(示例性双膦酸盐)与螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)和其他赋形剂混合以制备生物利用度增强的口服剂型。WO2003007916A1报道了改善弱渗透性药物阿仑膦酸盐的生物利用度的胃滞留系统，所述药物与维生素D一起以口服方式配制，并在维生素D立即释放后一小时释放。WO2006080780公开了另一种通过将阿仑膦酸盐与生物相容性阳离子聚合物(即水溶性壳聚糖)混合来改善所述阿仑膦酸盐的渗透性和生物利用度的方法，所述生物相容性阳离子聚合物具有高达10:1的壳聚糖与药物重量比，同时可将所得混合物配制成固体或液体口服剂型。

富马酸伏诺拉生，又名富马酸沃诺拉赞(TAK438，Von oprazanfumarate)，化学名为1-[5-(2- 氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯3-基]-N-甲基甲胺富马酸单盐，分子式：C₂₁H₂₀FN₃O₆S，分子量：461.46，结构式如下：

富马酸伏诺拉生是由日本武田公司开发的一种新型的PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂，通过竞争性抑制氢离子/钠离子-ATP酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂，于2014 年12月首次在日本获批上市，商品名Takecab。2019年12月在中国上市，商品名“沃克”，是首款获批进入中国市场的钾离子竞争性酸阻滞剂，为反流性食管炎治疗的临床用药提供了新的选择，将大幅度改善反流性食管炎患者的生活质量。

富马酸伏诺拉生是pH依赖型药物，pKa是4.6和9.3。根据溶解度试验结果，富马酸伏诺拉生在水中的溶解度是5mg/mL，在pH1.2盐酸溶液中的溶解度是30mg/mL，在pH4.5醋酸盐溶液中的溶解度是7mg/mL，在pH6.8磷酸盐溶液中的溶解度是9mg/mL，该制剂单次给药最高剂量不超过250mL，pH在1.0～6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，该药物是高溶解性的。

口服药物的系统暴露量是多步吸收过程的最终结果，通常制剂在胃部的崩解和溶出是药物吸收的起始步骤，药物在体内溶出后才能被肠部吸收。参考PMDA中公布的富马酸伏诺拉生片的药代动力学可知，富马酸伏诺拉生片在鼠中的生物利用度为10.3％，富马酸伏诺拉生的油水分配系数系数在pH7.0中的logP为-0.0059，说明该药物渗透性较低。

CN107496362A公开了一种富马酸沃诺拉赞固体分散体及其制备方法，将富马酸沃诺拉赞和载体材料溶解于有机溶剂(丙酮：甲烷＝3:1)，50～90℃减压旋转蒸发，得到富马酸沃诺拉赞固体分散体，由于该发明在生产中使用了大量的有机溶剂丙酮和甲烷，甲烷是二类溶剂，有动物致癌性，该发明并没有控制最终制剂中有机溶剂的残留，患者在长期服用过程存在安全隐患，可能会致癌。另外，工业化放大生产困难。

CN110538153A公开了一种高稳定、快速释放的固体制剂及其制备方法，将富马酸沃诺拉赞与有机酸共粉碎后得到了有特定粒径分布的共粉碎粉末，将共粉碎粉末与其余赋形剂混合后，直接压片。该方法对富马酸沃诺拉赞片的稳定性有所提高，但是对其生物利用度的提高却不明显。并且该专利需要对辅料有更高的要求，比如流动性好，这就需要辅料是经过诸如喷雾干燥等特殊工艺制备而得，该类辅料的成本高，同时由于共碎物与辅料粒度的差异比较大，会在商业化生产时出现物料分层现象，增加含量均匀度不符合限度的风险。

CN105030720A公开了一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法，该发明工艺复杂需要分别包隔离衣、肠溶衣，生产周期长，生产成本高。另外，富马酸沃诺拉赞是钾离子竞争性酸阻滞剂，通过与管腔表面的钾离子竞争可逆性的抑制胃酸分泌，做出肠溶片会导致起效慢，不利于迅速缓解胃酸引起的症状。

以上现有技术均未针对生物利用度提高来进行开发，因此开发一种工艺简单、生物利用度高的固体制剂很有必要。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供一种具有生物利用度高的固体制剂。

本发明提供了一种固体制剂，所述固体制剂是由以下原料制得：微粉化后的粉末、赋形剂，该微粉化后的粉末为药物活性成分与蔗糖脂肪酸酯混匀后，共同微粉化处理得到的粉末。

一种生物利用度高的固体制剂，将药物活性成分与蔗糖脂肪酸酯混匀后进行微粉化，再加入赋形剂制备成固体制剂。

进一步地，所述微粉化后的粉末粒径分布D90≤90μm；优选为D90≤50μm，更进一步优选为D90≤20μm。

进一步地，所述蔗糖脂肪酸酯为蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山嵛酸酯中的一种或多种；优选蔗糖硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯。

进一步地，所述蔗糖脂肪酸酯为蔗糖二脂肪酸酯或蔗糖六脂肪酸酯；进一步优选为蔗糖二脂肪酸酯或蔗糖三脂肪酸酯。

在一个实施方案中，所述的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖三棕榈酸酯；在另一个实施方案中，所述的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖六棕榈酸酯；在另一实施方案中，所述的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖三肉豆蔻酸酯；在一个优选的实施方案中，所述的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖二硬脂酸酯；在另一优选的实施方案中所述的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖三硬脂酸酯。

进一步地，所述药物活性成分为生物药剂分类系统中的bcs3类药物，例如富马酸伏诺拉生、拉米夫定、氟康唑、左乙拉西坦等高溶解性、低渗透性的药物。

进一步地，所述药物活性成分与蔗糖脂肪酸酯的重量份数比为1:0.5～2.5；优选为 1:1.0～2.0。

进一步地，所述赋形剂选自稀释剂、稳定剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂中的一种或两种以上。

优选地，所述的赋形剂为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂。

进一步地，所述稀释剂为甘露醇、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种以上；优选为微晶纤维素。

和/或，所述崩解剂为羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选为交联羧甲基纤维素钠。

和/或，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种；优选为羟丙基纤维素。

和/或，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁。

和/或，所述包衣剂为是由以下原料组成的：羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三油脂和红氧化铁；优选地，所述包衣剂为胃溶型薄膜包衣预混剂，可以通过商业途径获得。

进一步地，所述固体制剂是由下述重量份数的原料制得的：

在一种实施方案中，所述固体制剂是由下述重量份的原料制得的：

在一种优选的实施方案中，所述固体制剂由以下重量份的原料制得：

进一步地，所述固体制剂为包衣剂。

本发明还提供一种上述固体制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将药物活性成分与蔗糖脂肪酸酯混匀，微粉化处理得粉末；

(2)将步骤(1)所得微粉化后的粉末与除润滑剂、包衣剂之外的赋形剂混匀，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的润滑剂，混匀，压片制成素片；

(3)将步骤(2)所得素片，利用包衣剂进行包衣，得固体制剂。

本发明所述的固体制剂，加入蔗糖脂肪酸酯，制备的颗粒有细密、均匀的气孔，使得制剂的崩解速度、溶出速度明显提高。并且将药物活性成分与蔗糖脂肪酸酯混匀后，进行微粉化处理，蔗糖脂肪酸酯与活性成分紧密接触后，活性成分很好的吸附在蔗糖脂肪酸酯上，脂肪酸中的亲油基能很快的透过体内的生物膜，提高了药物活性成分透过膜的能力，提高了制剂的肠壁渗透性，从而大大提高了制剂的生物利用度。

与现有技术相比，本发明的固体制剂生物利用度有了明显提高，并且制备工艺简单，便于放大，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应当理解的是以下实施例仅用于例证的目的，不用来限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明的保护范围之内。

实施例1

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖二硬脂酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝9.8μm。

(2)称取处方量的微粉化后的粉末、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重4％即得。

实施例2

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖三硬脂酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝17.2μm。

(2)称取处方量的微粉化后的粉末、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重3％即得。

实施例3

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖二硬脂酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝15.8μm。

(2)称取处方量的微粉化后的粉末、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重5％即得。

实施例4

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖三棕榈酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布D90＝45.6μm。

实施例5

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖三棕榈酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝72μm。

实施例6

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖八硬脂酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝17.2μm。

(2)称取处方量的微粉化后的粉末、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸富马酸钠，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重5％即得。

实施例7

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖三肉豆蔻酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布D90＝17.2μm。

(2)称取处方量的微粉化后的粉末、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸富马酸钠，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重3％即得。

实施例8

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖六棕榈酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝17.2μm。

(2)称取处方量的微粉化后的粉末、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸富马酸钠，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重2％即得。

实施例9

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖二硬脂酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝22μm。

(2)称取处方量的微粉化后的粉末、甘露醇、聚维酮、低取代羟丙基纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸富马酸钠，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重4％即得。

实施例10

处方：

制备工艺：

(2)称取处方量的微粉化后的粉末、山梨醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸钙，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重4％即得。

实施例11

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖三硬脂酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝15.8μm。

(2)称取处方量的微粉化后的粉末、淀粉、羟丙基淀粉、聚维酮混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重3％即得。

实施例12

处方：

制备工艺：

实施例13

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖单油酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝17.2μm。

对比实施例1

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖三异丁酸酯混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝15.8μm。

对比实施例2

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生，进行微粉化处理，粒度分布D90＝15.8μm；

(2)将处方量的蔗糖三硬脂酸酯进行微粉化处理，粒度分布D90＝10.5μm；

(3)称取处方量的富马酸伏诺拉生微粉化后的粉末、蔗糖三硬脂酸酯微粉化后的粉末，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重3％即得。

对比实施例3

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和蔗糖二硬脂酸酯混合后，过80目筛。

(2)称取处方量的过筛后的粉末、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶型薄膜包衣预混剂，增重4％即得。

对比实施例4

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生进行微粉化处理，粒度分布D90＝9.8μm。

对比实施例5

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的富马酸伏诺拉生和癸酸钠混合后，进行微粉化处理，粒度分布 D90＝9.8μm。

验证实施例

1、溶出度测定

根据中国药典2015年版四部通则0931第二法，对实施例1-13及对比实施例1-5、原研制剂Takecab的样品进行溶出度测定。转速50rpm，溶出介质：pH6.8磷酸盐溶液为900mL，取样时间5、10、15、30分钟。取溶液10mL，滤过，弃去5mL，取续滤液作为供试品溶液；领取富马酸伏诺拉生对照品30mg，精密称定，置20mL量瓶中，加溶剂[乙腈-0.1mol/L盐酸溶液(30:70)]超声溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用溶出介质稀释制成每1mL 中约含沃诺拉赞11μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。溶出结果见表1。

表1实施例1-13及对比实施例1-5溶出度测定试验

2、药代动力学试验

实施例1-13及对比实施例1-5、原研制剂Takecab进行药代动力学试验，每组健康Beagle 犬6只，体重12.5-15Kg，服药前12h给食一次，单剂量口服富马酸伏诺拉生，同时给予25mL 温水，给药后5min、15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、12h、16h、24h、30h、36h、48h于前肢内测皮下静脉采血约3mL，置于肝素化试管中，测定其血药浓度，计算AUC；结果见表2。

表2实施例1-13及对比实施例1-5药代动力学试验结果

样品	AUC<sub>0-48</sub>(ng/mL)
		实施例1	91.35±13.7028
实施例2	88.95±13.5259
		实施例3	90.25±13.8687
实施例4	74.39±12.0481
		实施例5	75.31±11.9875
实施例6	75.78±11.3589
		实施例7	72.59±11.2840
实施例8	74.36±11.0895
		实施例9	82.94±12.4407
实施例10	84.14±12.6230
		实施例11	78.13±11.8947
实施例12	79.93±12.1595
		实施例13	71.02±10.6538
对比实施例1	64.68±7.8549
		对比实施例2	68.15±8.5981
对比实施例3	65.24±9.0241
		对比实施例4	56.90±8.5845
对比实施例5	57.10±8.9540
		Takecab(原研制剂)	60.10±9.1425

Claims

1.一种生物利用度高的固体制剂，其特征在于，将药物活性成分与蔗糖脂肪酸酯混匀后，进行微粉化，再加入赋形剂制备成固体制剂。

2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述微粉化的粉末粒径分布D90≤90μm；优选为D90≤50μm。

3.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山嵛酸酯中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖二脂肪酸酯到蔗糖六脂肪酸酯中的一种。

5.根据权利要求4所述的固体制剂，其特征在于，所述的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖二脂肪酸酯或蔗糖三脂肪酸酯。

6.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述活性成分为生物药剂分类系统中的具有高溶解性、低渗透性的bcs3类药物。

7.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述活性成分与蔗糖脂肪酸酯的重量份数比为1:0.5～2.5。

8.根据权利要求7所述的固体制剂，其特征在于，所述活性成分与蔗糖脂肪酸酯的重量份数比为1:1～2。

9.根据权利要求1-8任一项所述的固体制剂，其特征在于，所述的赋形剂选自稀释剂、稳定剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂中的一种或几种。

10.一种权利要求9所述固体制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(3)将步骤(2)所得素片剂，利用包衣剂进行包衣，得固体制剂。