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CN113597434B - Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物 - Google Patents

Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物 Download PDF

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CN113597434B CN202080019102.1A CN202080019102A CN113597434B CN 113597434 B CN113597434 B CN 113597434B CN 202080019102 A CN202080019102 A CN 202080019102A CN 113597434 B CN113597434 B CN 113597434B
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Abstract

本公开提供了包含GLP‑1和GDF15的融合多肽、多肽复合物以及其缀合物。还提供了包含其的药物组合物和治疗疾病的方法。

Description

GLP-1和GDF15的融合蛋白以及其缀合物
发明领域
本发明涉及融合蛋白、其药物组合物和使用此类物质预防和/或治疗疾病的方法。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的主要生物活性片段是源自胰高血糖素原肽的翻译后加工的30或31个氨基酸的肽片段(GLP-1的氨基酸7-36或7-37)。最初的GLP-1产品GLP-1刺激胰岛素合成和分泌，并且已显示出可预防糖尿病，尤其2型糖尿病中的高血糖症。然而，内源性GLP-1仅具有大致2分钟的半衰期，这导致GLP-1的空腹血浆水平仅为0-15pmol/L。
生长分化因子15(GDF15)，也称为巨噬细胞抑制性细胞因子-1或MIC-1，是转化生长因子β超家族的成员。GDF15的功能未得到完全理解。现有研究显示GDF15可能在调节炎症通路中发挥作用，参与调节凋亡、细胞修复和细胞生长，这些是在心血管疾病和肿瘤性病症中观察到的生物过程。其它研究显示GDF15在如肥胖症的代谢病症中具有治疗效用。
代谢病症通常与胰岛素抵抗、内脏肥胖、致动脉粥样硬化血脂异常等相关，其在世界范围内构成重大且不断升级的公共卫生和临床挑战。然而，代谢疾病的现有治疗面临如半衰期短和/或功效低的问题。
因此，需要改进的用于治疗代谢疾病的治疗方案。
发明内容
本文提供融合蛋白和其缀合物，以及药物组合物和用于治疗/预防代谢病症的使用方法。
在第一方面，本公开提供融合多肽，其包含：a)第一多肽片段，其包含胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；和b)第二多肽片段，其包含GDNF受体α样(GFRAL)受体激动剂；其中第一多肽片段和第二多肽片段直接或通过接头彼此连接。
在某些实施方式中，第一多肽片段包含GLP-1和/或第二多肽片段包含GDF15。
在某些实施方式中，GLP-1包含与SEQ ID NO:242具有至少70％序列同一性的氨基酸序列同时保留SEQ ID NO:242的基本生物活性，和/或GDF15包含与SEQ ID NO:248具有至少90％序列同一性的氨基酸序列同时保留SEQ ID NO:248的基本生物活性。
在某些实施方式中，GLP-1相对于SEQ ID NO:242包含不超过9、8、7、6、5、4个取代同时保留SEQ ID NO:242的基本生物活性，和/或GDF15相对于SEQ ID NO:248包含不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2个取代同时保留SEQ ID NO:248的基本生物活性。
在某些实施方式中，GLP-1相对于SEQ ID NO:242包含选自下组的位置处的一个或多个突变：A8、G22、K34、R36和H7或其任何组合。
在某些实施方式中，GLP-1包含选自下组的一个或多个取代或由其组成：H7IA、H7IPA、A8G、A8Aib、K34R、G22E和R36G或其任何组合。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的位置处的一个或多个突变：A1、R2、N3、H6、P11、H18、T19、V20、R21、A30、M43、A47、R53、A54、M57、H66、R67、L68、A75、A81、P85、M86、Q90、T92和L105或其任何组合。
在某些实施方式中，GDF15中的一个或多个突变包含：
1)选自下组的N3的突变：N3Q、N3S、N3E、N3A、N3T、N3P、N3G、N3V、N3H、N3Y和N3缺失；和/或
2)选自下组的M57的取代：M57A、M57E和M57L；和/或
3)M86L或M86A的取代。
在某些实施方式中，GDF15中的一个或多个突变选自下组：R2S、R2A、R2E、N3S、N3E、N3A、N3T、N3P、N3G、N3V、N3H、N3Y、N3Q、H6D、P11E、H18E、H18Q、T19S、V20L、R21E、A30E、M43L、M43E、A47E、R53E、A54E、M57A、M57E、M57L、H66E、R67E、L68E、A75E、A81E、P85E、M86F、M86A、M86L、Q90E、T92E、L105E、N3缺失和N端1-3个残基缺失或其任何组合。
在某些实施方式中，融合多肽从N端到C端包含GLP-1、接头和GDF15。
在某些实施方式中，接头包含多肽接头。
在某些实施方式中，多肽接头的长度为4-172个氨基酸残基(例如至少4、12、24、40、50、60、70、80、90、100、110或120个氨基酸残基)或更多。
在某些实施方式中，多肽接头包含至少一个酸性氨基酸残基。
在某些实施方式中，至少一个酸性氨基酸残基包含天冬氨酸或谷氨酸。
在某些实施方式中，多肽接头包含重复序列的一个或多个重复。
在某些实施方式中，重复序列由不超过4、5或6种类型的选自下组的氨基酸残基组成：G、Q、A、E、P和S。
在某些实施方式中，重复序列包含Q。
在某些实施方式中，重复序列由G、Q、A、E和P组成。
在某些实施方式中，重复序列由选自下组的序列组成：SEQ ID NO:213(GQEPGAQP)、SEQ ID NO:214(GAQPGAQP)、SEQ ID NO:215(GQEP)、SEQ ID NO:216(GAQP)、SEQ ID NO:217(SEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEG)、SEQ ID NO:218(GAQPGQEPGAQP)、SEQ ID NO:219(GAQPGQEP)、SEQ ID NO:220(GEQP)、SEQ ID NO:221(GPQE)、SEQ ID NO:222(GPEQ)、SEQ ID NO:223(GSEP)、SEQ ID NO:224(GESP)、SEQ ID NO:225(GPSE)、SEQ ID NO:226(GPES)、SEQ ID NO:227(GQAP)、SEQ ID NO:228(GPAQ)、SEQ ID NO:229(GPQA)、SEQ IDNO:230(GSQP)、SEQ ID NO:231(GASP)、SEQ ID NO:232(GPAS)、SEQ ID NO:233(GPSA)、SEQID NO:234(GGGS)、SEQ ID NO:235(GSGS)、SEQ ID NO:236(GGGGS)、SEQ ID NO:453(GQEPGQAP)、SEQ ID NO:476(GQAPGQEP)和GS。
在某些实施方式中，多肽接头包含(重复1)r(重复2)s(重复3)x(重复4)y，其中：重复1、重复2、重复3和重复4通过肽键或通过一个或多个氨基酸残基连接，重复1、重复2、重复3和重复4独立地，包含选自下组的序列或由其组成：SEQ ID NO:213(GQEPGAQP)、SEQ IDNO:214(GAQPGAQP)、SEQ ID NO:215(GQEP)、SEQ ID NO:216(GAQP)、SEQ ID NO:217(SEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEG)、SEQ ID NO:218(GAQPGQEPGAQP)、SEQ ID NO:219(GAQPGQEP)、SEQ ID NO:220(GEQP)、SEQ ID NO:221(GPQE)、SEQ ID NO:222(GPEQ)、SEQ IDNO:223(GSEP)、SEQ ID NO:224(GESP)、SEQ ID NO:225(GPSE)、SEQ ID NO:226(GPES)、SEQID NO:227(GQAP)、SEQ ID NO:228(GPAQ)、SEQ ID NO:229(GPQA)、SEQ ID NO:230(GSQP)、SEQ ID NO:231(GASP)、SEQ ID NO:232(GPAS)、SEQ ID NO:233(GPSA)、SEQ ID NO:234(GGGS)、SEQ ID NO:235(GSGS)、SEQ ID NO:236(GGGGS)、SEQ ID NO:453(GQEPGQAP)、SEQID NO:476(GQAPGQEP)和GS，并且在r、s、x和y不同时为0的条件下，r、s、x和y独立地为选自0到30的整数。
在某些实施方式中，x和y为0，r和s独立地为选自1到30的整数，并且重复1和重复2为选自下组的组合：
重复1包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:218的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:217的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成；以及
重复1包含SEQ ID NO:217的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成。
在某些实施方式中，r、x和y为0，s为选自1到30的整数，并且重复1包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成。
在某些实施方式中，y为0，r、s和x独立地为选自1到30的整数，并且重复1、重复2和重复3为选自下组的组合：
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:218的序列或由其组成；并且重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成；并且重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:217的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:217的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:227的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，以及
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成。
在某些实施方式中，r、s、x和y独立地为选自1到30的整数，并且重复1、重复2、重复3和重复4为选自下组的组合：
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:219的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
重复1包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:227的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，以及
重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:476的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列：a)SEQ ID NO:1-59、61-88、90-197、199-212和454-471或其变体；b)SEQ ID NO:1-59、61-88、90-93、454-459和463-471或其变体；c)SEQ ID NO:94-156或其变体；d)SEQ ID NO:210-212和460-462或其变体，或e)SEQ ID NO:157-197和199-209或其变体。
在某些实施方式中，融合多肽包含至多两个可缀合残基。
在某些实施方式中，融合多肽包含第一可缀合残基，其存在于GLP-1、GDF15和多肽接头的其中之一。
在某些实施方式中，融合多肽包含第二可缀合残基，其存在于GLP-1、GDF15和多肽接头的其中之一。
在某些实施方式中，融合多肽包含第一可缀合残基和第二可缀合残基，其中：
1)两个可缀合残基均存在于接头中，
2)两个可缀合残基均存在于GLP-1中，
3)两个可缀合残基均存在于GDF15中，
4)第一可缀合残基存在于GLP-1中并且第二可缀合残基存在于接头中，
5)第一可缀合残基存在于GDF15中并且第二可缀合残基存在于接头中，或
6)第一可缀合残基存在于GLP-1中并且第二可缀合残基存在于GDF15中。
在某些实施方式中，GLP-1包含至多两个可缀合残基或至多一个可缀合残基。
在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含赖氨酸或由其组成。
在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含K26和/或K34或由其组成。
在某些实施方式中，GLP-1进一步包含K26和/或K34取代为不可缀合残基。
在某些实施方式中，GLP-1包含K26和/或K34取代为选自下组的残基：精氨酸(R)、谷氨酰胺(Q)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、组氨酸(H)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)。
在某些实施方式中，K26的取代选自K26R和K26Q，和/或K34处的取代选自K34R和K34Q。
在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含引入的残基，任选地是通过将不可缀合残基取代为可缀合残基，或通过插入可缀合残基。
在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含赖氨酸或由其组成，并且是通过相对于SEQ ID NO:242的选自下组的取代引入：E27K和R36K。
在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含半胱氨酸或非天然氨基酸或由其组成。
在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含半胱氨酸或由其组成，并且是通过相对于SEQ ID NO:242的选自下组的位置处的取代引入：K26C、K34C、E27C和R36C。
在某些实施方式中，GLP-1不包含可缀合残基。
在某些实施方式中，GLP-1包含氨基酸序列X7X8EGTFTSDVSSYLEX22QAAX26X27FIAWLVX34GX36G(SEQ ID NO:325)，其中：X7为H、咪唑-4-乙酸(IA)、咪唑丙酸(IPA)；X8为A、G、S、V、Aib、T、I或L；X22为G或E；X26为K、R或C；X27为E、K或C；X34为R、K或C，并且X36为K、R、G或C。
在某些实施方式中，X7为H，X8为G，X22为E；X26为K、R或C；X27为E；X34为K或R，并且X36为K或G。
在某些实施方式中，GLP-1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:242、SEQ IDNO:243、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:448和SEQ ID NO:478。
在某些实施方式中，GDF15不包含可缀合残基。
在某些实施方式中，可缀合残基包含赖氨酸或由其组成。
在某些实施方式中，GDF15相对于SEQ ID NO:248包含K91和K107的取代或由其组成。
在某些实施方式中，GDF15包含在K91和K107处取代为任选地选自下组的不可缀合残基：精氨酸(R)、谷氨酰胺(Q)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、组氨酸(H)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)。
在某些实施方式中，GDF15进一步包含K62和/或K69处的取代。
在某些实施方式中，GDF15包含K62和/或K69。
在某些实施方式中，GDF15包含至多两个或至多一个可缀合残基。
在某些实施方式中，GDF15中的可缀合残基包含K91、K107或选自下组的引入的可缀合残基：赖氨酸、半胱氨酸和非天然氨基酸。在某些实施方式中，GDF15包含SEQ ID NO:291或SEQ ID NO:358的氨基酸序列。
在某些实施方式中，融合多肽包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ IDNO:349和350。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的取代的组合或由其组成：1)N3Q、M57L、K69R、K107R和K91R；2)N3Q、K69R、K107R和K91R；3)K69R、K107R和K91R；4)N3Q、M57L、K107R和K91R；5)N3Q、K107R和K91R；6)K107R和K91R；7)K62R、K69R、K107R和K91R、N3Q和M57L；8)K62R、K69R、K107R、K91R和N3Q；9)K62R、K69R、K107R和K91R，和10)N3Q、M57L、K69R和K91R，11)del 1-3和M57L，12)N3Q、M57L、M86L、K69R、K107R、K91R，13)N3Q和M57L，14)M57L以及15)M57L、K69R、K107R、K91R。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:246、SEQ IDNO:247、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:290-297、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:271和SEQ IDNO:451、SEQ ID NO:479和SEQ ID NO:480。
在某些实施方式中，多肽接头包含第一可缀合残基，并且任选地，包含第二可缀合残基。
在某些实施方式中，多肽接头中的第一可缀合残基和/或第二可缀合残基与GDF15的最N端残基相距至少2个氨基酸残基。
在某些实施方式中，第一可缀合残基和/或第二可缀合残基与GDF15的最N端残基相距至少2、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76个氨基酸残基(包含可缀合残基)，并且任选地，第一可缀合残基和/或第二可缀合残基在多肽接头中。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ IDNO:1-59、61-88、90-93、454-459和463-471，但在氨基酸序列中以下范围内的位置处有一个或两个可缀合残基取代：第1到第78、第1到第72、第1到第60、第1到第50、第1到第40、第1到第38、第1到第32、第1到第24、第1到第16、第4到第72、第4到第60、第4到第50、第4到第40、第4到第38、第4到第32、第4到第24、第4到第16、第16到第72、第16到第60、第16到第50、第16到第40、第16到第38、第16到第32、第16到第24、第24到第72、第24到第60、第24到第50、第24到第40、第24到第38、第24到第32、第5到第73、第17到第73、第25到第73、第33到第73、第39到第73、第41到第73、第51到第73、第5到第51、第17到第51、第25到第51、第33到第51、第39到第51、第41到第51、第5到第41、第17到第41、第25到第41、第33到第41、第39到第41、第5到第39、第17到第39、第25到第39、第33到第39、第5到第33、第17到第33、第25到第33、第5到第25、第17到第25或第5到第17残基。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ IDNO:94-156，但在氨基酸序列中第1到第58、第1到第52、第1到第45、第1到第40、第1到第30、第1到第25或第1到第20残基范围内的位置处有一个或两个可缀合残基取代。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ IDNO:157-197和199-209，但在氨基酸序列中第1到第38、第1到第32、第1到第30、第1到第25或第1到第20残基范围内的位置处有一个或两个可缀合残基取代。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ IDNO:210-212、460-462和458-459，但在与GDF15的最N端残基相距至少2、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28、29或30个氨基酸残基的位置处有一个或两个可缀合残基取代。
在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含赖氨酸、半胱氨酸或非天然氨基酸。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ IDNO:298-324、60、89、198、332、333、334、342-346、409-447、475和483或其变体，其中多肽接头中的赖氨酸残基被半胱氨酸残基或非天然氨基酸取代，或其中多肽接头中的半胱氨酸残基被赖氨酸残基或非天然氨基酸取代。
在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含赖氨酸，并且多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:298-324、60、89、198、332、333、334、342-346、409-410、414-417和426-429。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:246、SEQ IDNO:290-293、295-297、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:479和SEQ ID NO:480，和/或GLP-1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:448和SEQ ID NO:478。
在某些实施方式中，融合多肽包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:252、254-260、262-265、273-289、327-330、337-341、354、356-357、359-361、363-365、370-373和385-386、390-391。
在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含半胱氨酸，并且多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:411-413、418-425、430-447 475和483。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:247、SEQ IDNO:248、SEQ ID NO:294和SEQ ID NO:271，和/或GLP-1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ IDNO:242、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:448和SEQ ID NO:478。
在某些实施方式中，融合多肽包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:367-369、374-381、392-400、402-408、472-473、477、481和482。
在某些实施方式中，多肽接头不包含可缀合残基。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:5、9、33、51、58、64、18、91、157、158、159、116、210、211和461。
在某些实施方式中，融合多肽包含氨基酸序列，其包含以下或由以下组成：SEQ IDNO:249、266-270、347、383和387。
在某些实施方式中，融合多肽包含至多一个用于酰化的可缀合残基，并且包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:249、251-260、262-265、273-289、326、329-331、337-341、349、350、354-357、359-365、370-373、385-386和390-391。
在某些实施方式中，融合多肽包含至多一个用于烷基化的可缀合残基，并且包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:366-369、374-381、392-408、472-473、477、481和482。
在某些实施方式中，融合多肽包含至多两个可缀合残基，并且包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:327-328、352-353和361。
在某些实施方式中，GLP-1包含SEQ ID NO:243或SEQ ID NO:336的氨基酸序列，GDF15包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列和多肽接头。
在某些实施方式中，融合多肽包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:249、266、267、268、269、270、347、251、260、263-265、273、277、329-330、359、369、374、376-381和392-408。
在第二方面，本公开提供一种多肽复合物，其包含本公开的第一方面的融合多肽的二聚体。
在某些实施方式中，多肽复合物是同二聚体。
在某些实施方式中，二聚体经二硫键缔合。
在某些实施方式中，二硫键在包含GDF15的第二多肽片段之间形成。
在第三方面，本公开提供一种多核苷酸，其编码本公开的第一方面的融合多肽或本公开的第二方面的多肽复合物。
在第四方面，本公开提供一种载体，其包含本公开的第三方面的多核苷酸。
在第五方面，本公开提供一种宿主细胞，其包含本公开的第四方面的载体。
在某些实施方式中，宿主细胞是原核细胞或真核细胞。
在第六方面，本公开提供一种产生本公开的第二方面的多肽复合物的方法，其包括在允许本公开的第三方面的多核苷酸表达的条件下培养本公开的第五方面的宿主细胞。
在某些实施方式中，宿主细胞是原核细胞或真核细胞。
在某些实施方式中，多肽复合物表达为包涵体。
在某些实施方式中，所述方法进一步包括从包涵体复性多肽复合物。
在第七方面，本公开提供一种缀合物，其包含第一方面的融合多肽和至少一个清除率降低部分(CRM)，其中至少一个CRM与融合多肽上的至少一个可缀合残基缀合。
在某些实施方式中，融合多肽包含两个或不超过两个可缀合残基，其中的每一个与CRM缀合。
在第八方面，本公开提供一种缀合物，其包含第二方面的多肽复合物和至少两个清除率降低部分(CRM)，其中至少两个CRM分别与多肽复合物上可缀合残基的其中之一缀合。
在某些实施方式中，多肽复合物包含四个且不超过四个可缀合残基，其中的每一个与CRM缀合。
在某些实施方式中，CRM包含血浆蛋白结合部分、聚合物、Fc、HSA(白蛋白)、Xten序列或PAS序列。
在某些实施方式中，CRM包含白蛋白结合部分。
在某些实施方式中，白蛋白结合部分包含以下结构：*-A-B-C-D-E，其中A、B、C、D和E通过酰胺键互连，并且A的*端连接到多肽复合物上可缀合残基的反应性基团，并且其中：
A选自键、
Figure GDA0003664553710000121
a、b、c和d独立地为0到4的整数，R1为氢或-COOH；
B选自键、
Figure GDA0003664553710000122
e为1到4的整数，
C为键或
Figure GDA0003664553710000123
R2为-CH2SO3H或-COOH，f为1到4的整数，n为1到25整数；
D选自键、
Figure GDA0003664553710000124
g和h独立地为0或1，并且R3为H或-CH2COOH；
E为具有下式的酸性基团：
Figure GDA0003664553710000125
其中W表示-(CR4R5)l-，
R4和R5独立地选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟烷基、氨基、氨基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基和羧酰胺，
R6选自羟基或NR7R8；
R7和R8独立地选自下组：氢、烷基、羟基和
Figure GDA0003664553710000131
并且l为10到20的整数。
在某些实施方式中，其中CRM与赖氨酸残基缀合，任选地赖氨酸残基在多肽接头中或在GLP-1中或在GDF15中。
在某些实施方式中，A为键。
在某些实施方式中，A为键，并且B为键或
Figure GDA0003664553710000132
其中e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为键，B为
Figure GDA0003664553710000133
并且C为
Figure GDA0003664553710000134
其中e为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。在某些实施方式中，D为键，并且E为具有下式的酸性基团：
Figure GDA0003664553710000135
在某些实施方式中，R2为-COOH，并且R6为羟基。在某些实施方式中，W表示-(CR4R5)l-，R4和R5独立地为氢，l为10到20的整数。
在某些实施方式中，A为键，B为键，并且C为键。
在某些实施方式中，A为键，B为键，并且C为
Figure GDA0003664553710000136
其中f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000137
其中a为1、2或3，b为1、2或3，并且c为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000141
且B为
Figure GDA0003664553710000142
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，并且e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000143
B为
Figure GDA0003664553710000144
并且C为
Figure GDA0003664553710000145
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，e为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000146
B为
Figure GDA0003664553710000147
并且C为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，并且e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000148
且B为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，并且c为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000149
B为键，并且C为
Figure GDA00036645537100001410
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100001411
B为键，并且C为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，并且c为1或2。
在某些实施方式中，D为键。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100001412
B为
Figure GDA00036645537100001413
C为
Figure GDA00036645537100001414
并且D为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，e为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，D为
Figure GDA0003664553710000151
其中g为0或1，并且h为0或1。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000152
B为
Figure GDA0003664553710000153
或键，C为键，并且D为
Figure GDA0003664553710000154
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，e为1、2或3，g为0或1，并且h为0或1。
在某些实施方式中，D为
Figure GDA0003664553710000155
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000156
B为
Figure GDA0003664553710000157
C为键
Figure GDA0003664553710000158
并且D为
Figure GDA0003664553710000159
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，e为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，CRM包含下式结构：
Figure GDA00036645537100001510
在某些实施方式中，CRM与半胱氨酸残基缀合，任选地半胱氨酸残基在多肽接头中或在GLP-1中或在GDF15中。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100001511
并且B为
Figure GDA00036645537100001512
Figure GDA00036645537100001513
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000161
B为
Figure GDA0003664553710000162
Figure GDA0003664553710000163
并且C为
Figure GDA0003664553710000164
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，d为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。在某些实施方式中，D为键，并且E为具有下式的酸性基团：
Figure GDA0003664553710000165
在某些实施方式中，R2为-COOH，并且R6为羟基。在某些实施方式中，W表示-(CR4R5)l-，R4和R5独立地为氢，l为10到20的整数。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000166
B为
Figure GDA0003664553710000167
C为
Figure GDA0003664553710000168
并且D为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，d为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000169
并且B为
Figure GDA00036645537100001610
其中d为1、2或3，并且e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100001611
B为
Figure GDA00036645537100001612
并且C为键，其中d为1、2或3，并且e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100001613
B为
Figure GDA00036645537100001614
C为键，并且D为
Figure GDA00036645537100001615
其中d为1、2或3，e为1、2或3，g为0或1，并且h为0或1。
在某些实施方式中，CRM包含下式结构：
Figure GDA0003664553710000171
在第九方面，本公开提供一种药物组合物，其包含根据第一方面的融合多肽、根据第二方面的多肽复合物或根据第七或第八方面的缀合物，以及药学上可接受的盐。
在第十方面，本公开提供一种产生第七或第八方面的缀合物的方法，其包括将清除率降低部分与第一方面的融合多肽或第二方面的多肽复合物缀合。
在第十一方面，本公开提供一种预防或治疗有需要的受试者的代谢病症的方法，其包括施用治疗有效量的第一方面的融合多肽、第二方面的多肽复合物或第七或第八方面的缀合物。
在某些实施方式中，代谢病症为糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病如血脂异常、动脉粥样硬化、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、糖尿病肾病、妊娠期糖尿病、代谢综合征如代谢综合征X、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、终末期肝病、肝脂肪变性(脂肪肝)、肝硬化或原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
在整个本公开中，冠词“一(a/an)”和“所述”在本文中用于指所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。举例来说，“融合多肽”意指一个融合多肽或多于一个融合多肽。
在本申请中出现一系列叙述的数值的所有情况下，应理解，任何叙述的数值可以是数值范围的上限或下限。应进一步理解，本发明涵盖所有此类数值范围，即，具有数值上限和数值下限的组合的范围，其中上限和下限中的每一个的数值可以是本文中叙述的任何数值。本文所提供的范围理解为包括范围内的所有值。举例来说，1-10理解为包括所有值1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，以及适当时分数值。类似地，由“至少”限定的范围理解为包括提供的下限值和所有更高的数字。
如本文所用，“约”理解为包括在平均值的三个标准差内或在特定技术中的标准公差范围内。在某些实施方式中，约理解为不超过0.5的变化。
冠词“一”在本文中用于指所述冠词的一个或多于一个(即，指至少一个)语法对象。举例来说，“一元件”意指一个元件或多于一个元件。
术语“包括”在本文中用以意指短语“包括但不限于”且可与所述短语互换使用。类似地，“如”在本文中用以意指短语“如但不限于”且可与所述短语互换使用。
除非上下文另外明确指示，否则术语“或”在本文中包含地使用以意指术语“和/或”且可与所述术语互换使用。
附图说明
图1A-1F显示融合蛋白的体内活性。为了评估融合蛋白的体重和食物摄入量影响，将10周龄雄性C57BL/6J小鼠每天用15nmol/kg蛋白质皮下给药，持续14天。每天测量食物摄入量和体重。图1A和1B显示在第1天到第15天的蛋白质处理后的体重减轻。图1C显示第15天的体重减轻。与媒剂对照相比：*，p<0.05；***，p<0.001；ns，非统计显著；与索马鲁肽(Semaglutide，JP51144)相比：#，p<0.05；###，p<0.001；未标记，非统计显著。图1D和1E显示在第1天到第15天的蛋白质处理情况下的累积食物摄入量。图1F显示第15天的累积食物摄入量。媒剂：1.42mg/mL二水合磷酸二钠，14mg/mL丙二醇pH7.4。对于图1A、1B和1C，数据表示为平均值和标准误差(SEM)。对于每个处理组，n＝5。对于图1D、1E和1F，测量每个处理组的合并食物摄入量。
图2显示接头长度与体重减轻之间的比例相关性。
图3A-3C显示融合蛋白的药代动力学测量。将每种融合蛋白皮下注射到C57BL/6小鼠(n＝3/组)中一次，并且在设计的时间点收集血浆样品且通过ELISA方法分析。血浆浓度指示为平均值和标准误差(SEM)。
图4A-4D显示db/db小鼠中的体内功效。为了评估融合蛋白的体重、食物摄入量和葡萄糖影响，将8周龄雄性db/db小鼠每天用30nmol/kg蛋白质皮下给药，持续14天。图4A显示在第1天到第15天的蛋白质处理后的体重减轻。图4B显示第15天的体重减轻。与媒剂对照相比：***，p<0.001；ns，非统计显著；与索马鲁肽(JP51144)相比：$$$，p<0.001。图4C显示在第1天到第15天的蛋白质处理情况下的累积食物摄入量。图4D显示第0、7和14天的葡萄糖水平。与媒剂对照相比：***，p<0.001。对于图4A、4B和4D，数据表示为平均值和标准误差(SEM)。对于每个处理组，n＝5。对于图4C，测量每个处理组的合并食物摄入量。
图5A-5F显示db/db小鼠中的体内功效。为了评估融合蛋白的体重、食物摄入量和葡萄糖影响，将8周龄雄性db/db小鼠每天用不同浓度的蛋白质皮下给药，持续14天。图5A和5B显示在第1天到第15天的蛋白质处理后的体重减轻。图5C显示第15天的体重减轻。与媒剂对照相比：***，p<0.001；**，p<0.01；*，p<0.05；ns，非统计显著；图5D和5E显示在第1天到第15天的蛋白质处理情况下的累积食物摄入量。图5F显示第15天的葡萄糖水平。与媒剂对照相比：***，p<0.001**，p<0.01；*，p<0.05；ns，非统计显著。对于图5A、5B、5C和5F，数据表示为平均值和标准误差(SEM)。对于每个处理组，n＝5。对于图5D和5E，测量每个处理组的合并食物摄入量。
图6A-6E显示DIO小鼠中的体内功效。为了评估融合蛋白的体重、食物摄入量和葡萄糖影响，将17周龄DIO小鼠(高脂肪饮食持续13周的C57BL/6小鼠)每天用不同浓度的蛋白质皮下给药，持续28天。图6A显示蛋白质处理后的体重减轻。图6B显示在蛋白质处理情况下的累积食物摄入量。图6C显示处理后的空腹血糖变化。图6D和6E显示在3、10和30nmol/kg下的MLC089和MLC093剂量滴定情况下的体重变化。对于图6A、6C、6D和6E，数据表示为平均值和标准误差(SEM)。对于每个处理组，n＝5。对于图6B，测量每个处理组的合并食物摄入量。
图7A-7B显示C57瘦型(lean)小鼠中的体内功效。为了评估融合蛋白的体重和食物摄入影响，将10周龄雄性C57BL/6J小鼠用30nmol/kg蛋白质每天皮下给药，持续10天。每天测量食物摄入量和体重。图7A显示在第1天到第11天的蛋白质处理后的体重减轻。图7B显示在蛋白质处理情况下的累积食物摄入量。对于图7A，数据表示为平均值和标准误差(SEM)。对于每个处理组，n＝5。对于图7B，测量每个处理组的合并食物摄入量。
图8A-8I显示db/db小鼠中的体内功效。为了评估融合蛋白的体重、食物摄入量和葡萄糖影响，将8周龄雄性db/db小鼠每天用不同浓度的蛋白质皮下给药，持续14天。图8A显示蛋白质处理后的体重减轻。图8B显示在蛋白质处理情况下的累积食物摄入量。图8C显示空腹血糖水平。图8D-8F显示在融合蛋白缀合物的剂量滴定后的体重减轻。图8G显示第15天的终末血浆中的血浆甘油三酯浓度。8H显示第15天的终末血浆中的血浆ALT浓度。图8I显示第15天的肝甘油三酯水平。对于图8A和8C-I，数据表示为平均值和标准误差(SEM)。对于每个处理组，n＝5。对于图8B，测量每个处理组的合并食物摄入量。
图9A-9G显示DIO小鼠中的体内功效。为了评估融合蛋白的体重、食物摄入量和葡萄糖影响，将17周龄DIO小鼠(高脂肪饮食持续13周的C57BL/6小鼠)每天用不同浓度的蛋白质皮下给药，持续22天。图9A显示蛋白质处理后的体重减轻。图9B显示在蛋白质处理情况下的累积食物摄入量。图9C显示处理后的空腹血糖变化。图9D显示第22天的终末血浆中的血浆甘油三酯浓度。图9E显示第22天的终末血浆中的血浆胆固醇浓度。图9F显示第22天的终末血浆中的血浆胰岛素浓度。图9G显示第22天的肝甘油三酯水平。对于图9A和9C-G，数据表示为平均值和标准误差(SEM)。对于每个处理组，n＝5。对于图9B，测量每个处理组的合并食物摄入量。
图10A-10B显示肥胖猴中的体内功效。将未处理的雄性自发性肥胖食蟹猴每三天用具有不同浓度的指定蛋白质MLC093皮下注射，持续49天。图10A显示蛋白质处理后的体重减轻。图10B显示在蛋白质处理情况下的累积食物摄入量。
图11显示本公开中公开的所有序列。
具体实施方式
以下对本发明的描述仅旨在说明本发明的各种实施例。如此，所讨论的具体修改不应被解释为对本发明范围的限制。对本领域的技术人员将显而易见的是，可以在不脱离本发明的范围的情况下作出各种等效物、变化和修改，并且应理解，此类等效实施例将包括在本文中。本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利和专利申请，均以全文引用的方式并入本文中。
定义
“序列同一性百分比(％)”定义为在比对序列并在必要时引入空位以实现最大数目的相同氨基酸(或核酸)之后，候选序列中的氨基酸(或核酸)残基与参考序列中的氨基酸(或核酸)残基相同的百分比。换句话说，氨基酸序列(或核酸序列)的序列同一性百分比(％)可以通过将相对于其比较的参考序列相同的氨基酸残基(或碱基)的数目除以候选序列或参考序列中氨基酸残基(或碱基)的总数(以较短者为准)来计算。氨基酸残基的保守取代不视为相同残基。出于确定氨基酸(或核酸)序列同一性百分比的目的进行的比对可例如使用可公开获得的工具，如BLASTN、BLASTp(可在美国国家生物技术信息中心(U.S.National Center for Biotechnology Information，NCBI)的网站上获得，另参见Altschul S.F.等人,《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》,215:403-410(1990)；Stephen F.等人,《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》,25:3389-3402(1997))、ClustalW2(可在欧洲生物信息研究所(European Bioinformatics Institute)网站上获得，另参见Higgins D.G.等人,《酶学方法(Methods in Enzymology)》,266:383-402(1996)；Larkin M.A.等人,《生物信息学(Bioinformatics)》(英格兰牛津(Oxford,England)),23(21):2947-8(2007)))和ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件实现。本领域的技术人员可使用所述工具提供的默认参数，或可自定义适于比对的参数，例如通过选择合适算法进行。
关于氨基酸序列的“保守取代”是指用具有相似生理化学特性的侧链的不同氨基酸残基置换氨基酸残基。举例来说，可在具有疏水性侧链的氨基酸残基(例如Met、Ala、Val、Leu和Ile)间、具有中性亲水性侧链的残基(例如Cys、Ser、Thr、Asn和Gln)间、具有酸性侧链的残基(例如Asp、Glu)间、具有碱性侧链的氨基酸(例如His、Lys和Arg)间或具有芳香族侧链的残基(例如Trp、Tyr和Phe)间进行保守取代。如本领域中已知，保守取代通常不会引起蛋白质构象结构的显著变化，并且因此可保留蛋白质的生物活性。
如本文所用，术语“功能形式”是指亲本分子的不同形式(如变体、片段、融合体、衍生物和模拟物)，其尽管在氨基酸序列或化学结构中具有差异，但仍保留亲本分子的基本生物活性。如本文所用，表述“保留基本生物活性”意指展现亲本分子的生物活性的至少一部分(例如不小于约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)或全部。亲本多肽的功能形式可包括天然存在的变体形式和非天然存在的形式，如通过重组方法或化学合成获得的那些。功能形式可含有非天然氨基酸残基。
如本文所用，术语“变体”是指与亲本多肽具有至少70％序列同一性的多肽。变体与亲本肽的不同之处可在于一个或多个氨基酸残基。举例来说，变体可具有亲本多肽的一个或多个氨基酸残基的取代、添加、缺失、插入或截短。
如本文所用，术语“片段”是指任何长度的亲本多肽的部分序列。片段仍可保留亲本多肽的至少部分功能。
如本文所用，术语“衍生物”是指化学修饰的多肽或融合多肽，其中一个或多个明确限定数目的取代基已共价连接到多肽或融合多肽的一个或多个特定氨基酸残基。示范性化学修饰可以是例如一个或多个氨基酸的烷基化、酰化、酯化、酰胺化、磷酸化、糖基化、标记、甲基化或与一个或多个部分缀合。
如本文所用，术语“模拟物”是指充当氨基酸、肽、多肽或融合多肽的替代物的分子结构。举例来说，如本文所用，氨基酸模拟物可以是合成结构(已知或未知)，其可为或可不为氨基酸，但保留亲本氨基酸的功能特征，同时氨基酸模拟物的结构不同于亲本氨基酸的结构。实例包括酰胺的甲基丙烯酰基或丙烯酰基衍生物、β-、γ-、δ-亚氨基酸(如哌啶-4-甲酸)等。
如本文所用，病况的“治疗(treating/treatment)”包括预防或减轻病况，减缓病况的发作或发展速率，降低罹患病况的风险，预防或延迟与病况相关的症状的发展，减少或结束与病况相关的症状，产生病况的完全或部分消退，治愈病况或其某一组合。
如本文所用，术语“载体”是指可以将编码蛋白质的多核苷酸可操作地插入其中以引起所述蛋白质表达的媒介物。载体可用于转化、转导或转染宿主细胞，以使其携带的基因元件在宿主细胞内表达。载体的实例包括质粒；噬菌粒；粘粒；人工染色体，如酵母人工染色体(YAC)、细菌人工染色体(BAC)或P1衍生的人工染色体(PAC)；噬菌体，如λ噬菌体或M13噬菌体；和动物病毒。用作载体的动物病毒的类别包括逆转录病毒(包括慢病毒)、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒)、痘病毒、杆状病毒、乳头瘤病毒和乳多空病毒(例如SV40)。载体可以含有多种用于控制表达的元件，包括启动子序列、转录起始序列、增强子序列、选择元件和报告基因。另外，载体可以含有复制起点。载体还可以包括有助于其进入细胞的材料，包含但不限于病毒颗粒、脂质体或蛋白质涂层。载体可以是表达载体或克隆载体。本公开提供载体(例如表达载体)，其含有本文所提供的编码融合多肽的核酸序列、可操作地连接到所述核酸序列的至少一个启动子(例如SV40、CMV、EF-1α)和至少一个选择标记。载体的实例包含但不限于逆转录病毒(包括慢病毒)、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒)、痘病毒、杆状病毒、乳头瘤病毒、乳多空病毒(例如SV40)、λ噬菌体和M13噬菌体、质粒pcDNA3.3、pMD18-T、pOptivec、pCMV、pEGFP、pIRES、pQD-Hyg-GSeu、pALTER、pBAD、pcDNA、pCal、pL、pET、pGEMEX、pGEX、pCI、pEGFT、pSV2、pFUSE、pVITRO、pVIVO、pMAL、pMONO、pSELECT、pUNO、pDUO、Psg5L、pBABE、pWPXL、pBI、p15TV-L、pPro18、pTD、pRS10、pLexA、pACT2.2、pCMV-SCRIPT.RTM.、pCDM8、pCDNA1.1/amp、pcDNA3.1、pRc/RSV、PCR 2.1、pEF-1、pFB、pSG5、pXT1、pCDEF3、pSVSPORT、pEF-Bos等。
如本文所用，短语“宿主细胞”是指已将外源多核苷酸和/或载体引入其中的细胞。
术语“药学上可接受的”指示，指定载剂、媒剂、稀释剂、赋形剂和/或盐一般在化学上和/或物理上与构成配制物的其它成分相容，并且在生理上与其接受者相容。
如本文所用，术语“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”是指需要诊断、预后、改善、预防和/或治疗疾病或病症的人或非人动物，包括哺乳动物或灵长类动物。哺乳动物受试者包括人、家畜、农畜，以及动物园、体育或玩赏动物，如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、猪、牛、熊等。
融合多肽
本文提供融合蛋白或融合多肽和其缀合物。
在一个方面，本公开提供融合多肽，其包含：a)第一多肽片段，其包含胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；和b)第二多肽片段，其包含胶质细胞源性神经营养因子(glialcell line-derived neurotrophic factor，GDNF)受体α样(GFRAL受体)激动剂；其中第一多肽片段和第二多肽片段直接或通过接头彼此连接。
当关于氨基酸序列(例如肽、多肽或蛋白质)使用时，术语“融合(fusion/fused)”是指例如通过化学键结或重组方式将两个或更多个氨基酸序列组合成不天然存在的单一氨基酸序列。融合氨基酸序列可以通过两个编码多核苷酸序列的遗传重组产生，并且可以通过将含有重组多核苷酸的构建体引入到宿主细胞中的方法表达。
术语“蛋白质”和“多肽”在本文中可互换使用，并且是指通过如肽键的共价键连接的氨基酸残基的聚合物。如本文所提供的蛋白质或多肽可包含天然存在的氨基酸残基或非天然氨基酸残基，或两者。本文所提供的多肽和蛋白质可包含任何合适长度的氨基酸残基，例如长度为至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或更多个氨基酸残基。
如本文所用，术语“天然存在的”氨基酸残基是指在天然蛋白质或肽中发现的氨基酸残基，如果其结构允许D和L立体异构体形式，则均呈此类立体异构形式。天然存在的氨基酸残基的实例包括但不限于20种标准氨基酸，包括甘氨酸(Gly或G)、丙氨酸(Ala或A)、缬氨酸(Val或V)、亮氨酸(Leu或L)、异亮氨酸(Ile或I)、丝氨酸(Ser或S)、半胱氨酸(Cys或C)、苏氨酸(Thr或T)、蛋氨酸(Met或M)、脯氨酸(Pro或P)、苯丙氨酸(Phe或F)、酪氨酸(Tyr或Y)、色氨酸(Trp或W)、组氨酸(His或H)、赖氨酸(Lys或K)、精氨酸(Arg或R)、天冬氨酸(Asp或D)、谷氨酸(Glu或E)、天冬酰胺(Asn或N)和谷氨酰胺(Gln或Q)，以及其天然类似物，如刀豆氨酸、吡咯赖氨酸(PYL)、硒代半胱氨酸、吡咯啉-羧基-赖氨酸(PCL)、肌氨酸、β-丙氨酸、磷酸丝氨酸、γ-羧基谷氨酸和鸟氨酸。呈D立体异构体的天然存在的氨基酸残基的实例包括例如D-天冬氨酸、D-丝氨酸、D-半胱氨酸、D-丙氨酸、D-谷氨酸等。
“氨基酸类似物”是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构(即，与氢、羧基、氨基以及R基团结合的α碳)的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲基锍。此类类似物具有修饰的R基(例如正亮氨酸)或修饰的肽主链，但将保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。
如本文所用，“非天然”氨基酸残基是指未在自然界中发现的任何氨基酸残基，包括但不限于修饰的氨基酸残基和/或氨基酸模拟物，氨基酸模拟物不是已知天然存在的氨基酸的其中之一，但以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用。修饰的氨基酸残基或模拟物可通过添加化学实体(如碳水化合物基团、磷酸基、法呢基、异法呢基、脂肪酸基和用于缀合的接头)、官能化或其它修饰等来产生。非天然氨基酸还可指通过化学合成制造的氨基酸。示范性非天然氨基酸包括但不限于2-氨基异丁酸(Aib)、咪唑-4-乙酸(IA)、咪唑丙酸(IPA)、α-氨基丁酸(Abu)、叔丁基甘氨酸(Tle)、β-丙氨酸、3-氨基甲基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、去氨基组氨酸(缩写为DesaminoHis，别名咪唑丙酸，缩写为lmpr)、如β-丙氨酸的氨基酸β类似物、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰-组氨酸、α-氟-甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、α,α-二甲基-谷氨酸、间CF3-苯丙氨酸、α,β-二氨基丙酸(缩写为Dap)、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸、(1-氨基环丙基)羧酸、(1-氨基环丁基)-羧酸、(1-氨基环戊基)羧酸、(1-氨基环己基)羧酸、(1-氨基环庚基)羧酸以及(1-氨基环辛基)羧酸。
将非天然氨基酸引入到融合多肽、多肽片段和/或多肽复合物中可通过以下中描述的技术实现：Wang等人,《科学(Science)》292:498-500,2001；Deiters等人,《美国化学会志(J Am Chem Soc)》125:1 1782-1 1783,2003；Wang和Schultz,《科学》301:964-967,2003；Zhang等人,《科学》303:371-373,2004或美国专利第7,083,970号。简单来说，这些表达系统中的一些涉及定点诱变以将终止密码子(如琥珀(UAG)、赭石(UAA)和蛋白石(UGA)密码子)引入到编码本公开的融合多肽的开放阅读框中。也可将其它密码子，如四碱基密码子(例如AGGA、AGGU、CGGU、CGCU、CGAU、CCCU、CUCU、CUAU和GGGU)、五碱基密码子、六碱基密码子等引入到非天然氨基酸的表达系统中。然后将此类表达载体引入到可利用对引入的终止密码子或其它密码子具特异性且携带所选非天然氨基酸的tRNA的宿主中。
术语“胰高血糖素样肽-1(GLP-1)”(也称为GLP1R)是在胰腺β细胞和脑神经元上发现的受体蛋白，包含一个细胞外结构域和一个跨膜结构域。细胞外结构域可结合GLP-1的C端螺旋，并且跨膜结构域可结合GLP-1的N端区。GLP-1受体通过增强胰岛素分泌参与血糖水平控制。当在脑中表达时，GLP-1受体还可参与食欲控制。
如本文所用，术语“胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂”或“GLP-1受体激动剂”是指能够结合并且激活GLP-1受体的分子。GLP-1受体激动剂可引发与天然配体类似或为其部分的GLP-1受体反应的量值。
GLP-1受体激动剂可包括受体的天然配体以及展现与天然配体的激动剂活性相当或不低于其30％、40％或50％的激动剂活性的人工设计或修饰的分子。在某些实施方式中，GLP-1受体激动剂包含GLP-1、胰高血糖素、胃泌酸调节素、肠促胰岛素类似物(exendin)-4、艾塞那肽(exenatide)、贝那格鲁肽(beinaglutide)、艾非培伦肽(efpeglenatide)、兰格伦肽(langlenatide)、索马鲁肽、他司鲁肽(Taspoglutide)、培阿帕度肽(Pegapamodutide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)或利塞那肽(lixisenatide)。
在某些实施方式中，GLP-1受体激动剂包含GLP-1。
如本文所用，术语“胰高血糖素样肽-1”或“GLP-1”旨在广泛涵盖天然GLP-1肽和其所有功能形式，如其功能变体、片段、融合体、衍生物和模拟物。
如本文所用，术语“天然GLP-1肽”是指天然人胰高血糖素样肽-1(GLP-1(7-37))，其序列在SEQ ID NO:242中列出。如本文所用，当提及SEQ ID NO:242(即GLP-1(7-37))中的特定氨基酸残基时，遵循GLP-1(1-37)的编号。换句话说，SEQ ID NO:242对应于GLP-1(7-37)，并且因此SEQ ID NO:242中的第1残基(其为组氨酸(H))称为7H，意指其对应于GLP(1-37)中的第7残基；并且SEQ ID NO:242中的第31残基(其为甘氨酸(G))称为37G，意指其对应于GLP(1-37)中的第37残基。
天然GLP-1肽的功能形式能够以与天然GLP-1肽的水平相当，或不低于其约20％(或不低于30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％)的水平激活GLP-1受体。GLP-1受体的激活典型地启动信号转导通路，产生促胰岛素作用或如本领域中已知的其它生理效应。天然GLP-1肽的许多功能形式是本领域中已知的，例如但不限于利拉鲁肽、索马鲁肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽以及WO2000055203A1、WO 98/08871、WO 2006/097537中所公开的那些，所述专利的公开内容全文并入本文中。
在某些实施方式中，本文所提供的GLP-1包含与SEQ ID NO:242具有至少70％(例如至少71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％)序列同一性的氨基酸序列，同时保留SEQ ID NO:242的基本生物活性。
在某些实施方式中，GLP-1相对于SEQ ID NO:242包含不超过9、8、7、6、5、4、3或2个取代，同时保留SEQ ID NO:242的基本生物活性。在某些实施方式中，GLP-1相对于SEQ IDNO:242包含至少2、3、4、5、6、7、8或9个取代，同时保留SEQ ID NO:242的基本生物活性。
本领域的普通技术人员应了解，可在本文所描述的任何多肽片段的序列中进行各种氨基酸取代，例如保守氨基酸取代，而不必定降低其活性。氨基酸取代的实例包括将L-氨基酸取代为其对应的D-氨基酸，将半胱氨酸取代为高半胱氨酸或具有含硫醇侧链的其它非天然氨基酸，将赖氨酸取代为高赖氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、鸟氨酸或具有含氨基侧链的其它非天然氨基酸，或将丙氨酸取代为正缬氨酸等。
已将各种取代引入到天然GLP-1肽中，并且已显示所述取代能够保留或甚至改善其生物活性。在某些实施方式中，GLP-1包含选自下组的位置处的一个或多个突变：A8、G22、K34、R36和H7和或其任何组合。举例来说，据信A8处的取代适用于防止残基处的DPP4酶促裂解，G22处的取代合乎改善活性和溶解度的需要，并且R36处的取代适用于降低免疫原性。这些位置处的取代的实例包括但不限于H7IA、H71IPA、A8G、A8S、A8V、A8Aib、A8T、A8I、A8L、G22E、K34R、R36G，以及美国专利第8,273,854号中所描述的取代，所述专利全文并入本文中。在某些实施方式中，一个或多个取代包含保守取代。如本文所用，GLP-1中残基的编号参考SEQ ID NO:242中列出的31个氨基酸的序列(也称为GLP-1(7-37))提及，其中残基7为组氨酸(H7，即SEQ ID NO:242中的第一残基)并且残基37为甘氨酸(G37，即SEQ ID NO:242中的最后一个残基)。
在某些实施方式中，GLP-1包含A8的取代，其选自下组：A8G、A8S、A8V、A8Aib、A8T和A8L。在某些实施方式中，GLP-1包含G22E的取代。在某些实施方式中，GLP-1包含R36G的取代。在某些实施方式中，GLP-1包含H7的取代，其为H7IA或H7IPA。在某些实施方式中，GLP-1包含K34的取代，其为K34R。
在某些实施方式中，GLP-1包含选自下组的位置处的一个或多个取代或由其组成：H7、A8、G22、K34和R36或其任何组合。在某些实施方式中，GLP-1包含选自下组的位置处的一个或多个取代或由其组成：H7IA、H7IPA、A8G、A8Aib、K34R、G22E和R36G或其任何组合。
术语“GDNF受体α样(GFRAL)受体”或“GFRAL受体”或“胶质细胞源性神经营养因子受体α样(GFRAL)受体”是指GDF15识别且结合以启动如WO/2017/121865中所描述的信号转导的受体，所述专利的公开内容全文并入本文中。
如本文所用，术语“GDNF受体α样(GFRAL)受体激动剂”或“GFRAL受体激动剂”是指能够结合并且激活GFRAL受体的分子。GFRAL受体激动剂可引发与天然配体类似或为其部分的GFRAL受体反应的量值。
GFRAL受体激动剂可包括受体的天然配体以及展现与天然配体的激动剂活性相当或不低于其30％、40％或50％的激动剂活性的人工设计或修饰的分子。在某些实施方式中，GFRAL受体激动剂包括但不限于GDF15，WO 2017/109706、WO 2013/148117、WO2014/120619、WO 2012/138919、WO 2013/113008、WO 2015/017710中公开的那些，所述专利的公开内容全文并入本文中。
在某些实施方式中，GFRAL受体激动剂包含GDF15。
如本文所用，术语“生长分化因子15”或“GDF15”旨在广泛涵盖天然GDF15肽的成熟结构域、其同二聚体和其所有功能形式，如其功能变体、片段、融合体、衍生物和模拟物。全长天然GDF15肽由308个氨基酸残基组成(NCI Ref.Seq.NP_004855.2)，其中氨基酸1-29为信号肽，氨基酸30-196为原结构域，并且氨基酸197-308为112个氨基酸的成熟结构域。本公开中提供的GDF15可以是全长天然GDF15的112个氨基酸的成熟结构域，或其功能变体、片段、融合体、衍生物或模拟物。
成熟GDF15肽含有九个半胱氨酸残基，其形成四个链内二硫键和一个链间二硫键，产生共价连接的同二聚体。换句话说，生物活性GDF15是成熟肽通过一个链间二硫键共价连接的同二聚体。如本文所用，术语“GDF15”还包括蛋白质的多聚体，更特别地，二聚体。
天然GDF15多肽的成熟结构域的功能形式能够以与天然GDF15多肽的成熟结构域的水平相当，或不低于其约20％(或不低于30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％)的水平激活GFRAL受体。激活GFRAL受体可引起生物活性，例如降低血糖、胰岛素、甘油三酯或胆固醇水平的能力；减轻体重的能力；或改善葡萄糖耐量、脂质耐量或胰岛素敏感性的能力；降低尿糖和蛋白质排泄的能力。天然GDF15多肽的成熟结构域的许多功能形式是本领域中已知的，例如但不限于WO 2015/197446、WO2017/121865、WO2017/109706、WO2013/148117、WO2014/120619(对疾病的定义)、WO2012/138919、WO2013/113008、WO2015/017710中公开的那些，所述专利的公开内容全文并入本文中。
在某些实施方式中，本文所提供的GDF15包含与SEQ ID NO:248具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，同时保留SEQ ID NO:248的基本生物活性。
在某些实施方式中，GDF15相对于SEQ ID NO:248包含不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2个取代，同时保留SEQ ID NO:248的基本生物活性。在某些实施方式中，GDF15相对于SEQ IDNO:248包含至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代，同时保留SEQ ID NO:248的基本生物活性。
在某些实施方式中，融合多肽从N端到C端包含GLP-1、接头和GDF15。在某些实施方式中，融合多肽是单链多肽。单链多肽仍可在分子内具有链内键，但不包括由一个或多个链间键形成的复合物。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的位置处的一个或多个突变：A1、R2、N3、H6、P11、H18、T19、V20、R21、A30、M43、A47、R53、A54、M57、H66、R67、L68、A75、A81、P85、M86、Q90、T92和L105或其任何组合。举例而言，据信N3处的取代适用于防止脱酰胺并且M57处的取代适用于减少氧化。在某些实施方式中，GDF15中的一个或多个额外取代处于N3和/或M57的位置处。在某些实施方式中，一个或多个突变包含保守取代。如本文所用，GDF15中残基的编号参考如SEQ ID NO:248中列出的112个氨基酸的单体序列提及，其中残基1为丙氨酸(A1)并且残基112为异亮氨酸(I112)。
在某些实施方式中，GDF15包含N3的突变，其选自下组：N3Q、N3S、N3E、N3A、N3T、N3P、N3G、N3V、N3H、N3Y和N3缺失。在某些实施方式中，GDF15包含M57的取代，其为M57A、M57E或M57L。在某些实施方式中，GDF15包含R2的取代，其为R2S、R2A或R2E。
在某些实施方式中，GDF15中的一个或多个突变选自下组：R2S、R2A、R2E、N3S、N3E、N3A、N3T、N3P、N3G、N3V、N3H、N3Y、N3Q、H6D、P11E、H18E、H18Q、T19S、V20L、R21E、A30E、M43L、M43E、A47E、R53E、A54E、M57A、M57E、M57L、H66E、R67E、L68E、A75E、A81E、P85E、M86F、M86A、M86L、Q90E、T92E、L105E、N3缺失、N端1-3个残基(即A1R2N3)缺失或其任何组合。可在不显著降低GDF15的生物活性的情况下对其作出的更多合适突变描述于WO2012138919、WO2013148117、WO2014120619、WO2016018931、WO2017202936和WO2018215525中，所述专利的公开内容全文并入本文中。
在某些实施方式中，本文所提供的第一多肽片段包含GLP-1，和/或本文所提供的第二多肽片段包含GDF15。在某些实施方式中，融合多肽从N端到C端包含GLP-1可操作地连接到GDF15。
在某些实施方式中，GLP-1直接或通过接头连接GDF15。在某些实施方式中，接头包含多肽接头。
在某些实施方式中，融合多肽从N端到C端包含GLP-1直接或通过接头连接到GDF15。在某些实施方式中，GLP-1为GDF15的N端。换句话说，GDF15的N端直接或通过接头连接到GLP-1的C端。
在某些实施方式中，融合多肽从N端到C端包含第一多肽片段(例如GLP-1受体激动剂)直接或通过接头连接到第二多肽片段(例如GFAR1受体激动剂)。直接连接可以是例如共价键，如肽键。
如本文所用，术语“接头”可以是能够与至少两个待连接的实体反应，从而连接实体形成一个分子，或维持实体足够紧密以保持缔合状态的任何合适双官能部分。接头可整合在连接得到的分子或结构中，具有或不具有已反应的官能团。在某些实施方式中，接头将GLP-1受体激动剂和GFAR1受体激动剂分开，而基本上不干扰受体激动剂各自的生物活性。合适的接头可以是例如但不限于多肽接头和非肽接头，如双官能化学部分，或聚合物，如PEG。
在某些实施方式中，接头包含多肽接头。多肽接头可由通过肽键连接在一起的氨基酸残基构成。多肽接头可进一步包含一个或多个非天然氨基酸。
在某些实施方式中，多肽接头包含至少1、4、5、10、12、20、24、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150或172个氨基酸残基，或更多。在某些实施方式中，多肽接头的长度为1到200(1-200)、1-180、1-170、1-160、1-150、1-140、1-130、1-120、1-110、1-100、1-90、1-80、1-70、1-60、1-50、1-40、40-200、40-180、40-170、40-160、40-150、40-140、40-130、40-120、40-110、40-100、40-90或40-80个氨基酸残基。不希望受任何理论束缚，据信多肽接头的合适长度可进一步改善所连接的多肽分子的生物活性或稳定性或药代动力学参数。
可使用任何合适的多肽接头。举例来说，多肽接头可包含选自以下的氨基酸残基或由其组成：氨基酸甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸和赖氨酸。在一些实施例中，多肽接头可由大部分非空间位阻的氨基酸，如甘氨酸和丙氨酸构成。在一些实施例中，接头为聚甘氨酸、聚丙氨酸、甘氨酸和丙氨酸的组合(如聚(Gly-Ala))或甘氨酸和丝氨酸的组合(如聚(Gly-Ser))。
在某些实施方式中，多肽接头包含至少一个酸性氨基酸残基。酸性氨基酸残基是指具有酸性侧链的氨基酸残基，所述酸性侧链含有pKa在3.5与4.5之间的羧酸基。示范性酸性氨基酸残基包括但不限于天冬氨酸和谷氨酸。在某些实施方式中，至少一个酸性氨基酸残基包含天冬氨酸或谷氨酸。
在某些实施方式中，多肽接头包含重复序列的一个或多个重复或由其组成。在某些实施方式中，多肽接头包含以下或由以下组成：重复序列的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个重复，或在由以上所列的任何两个数字限定的任何数值范围内。
在某些实施方式中，重复序列包含不超过4、5或6种类型的选自下组的氨基酸残基或由其组成：G、Q、A、E、P、T和S。在某些实施方式中，重复序列包含不超过4、5或6种类型的选自下组的氨基酸残基或由其组成：G、Q、A、E、P和S。在某些实施方式中，重复序列包含Q。在某些实施方式中，重复序列由Q和不超过3、4或5种类型的选自下组的氨基酸残基组成：G、A、E、P和S。
在某些实施方式中，重复序列由G、Q、A、E和P组成。
在某些实施方式中，重复序列包含选自下组的序列或由其组成：SEQ ID NO:213-236、SEQ ID NO:453和476以及GS。
在某些实施方式中，多肽接头包含多于一个重复序列或由其组成。举例来说，多肽接头包含2、3或4个不同重复序列或由其组成。在某些实施方式中，多肽接头包含不同重复序列的顺序或串联重复或由其组成。
在某些实施方式中，多肽接头包含(重复1)r(重复2)s(重复3)x(重复4)y或由其组成，其中：
重复1、重复2、重复3和重复4通过肽键或通过一个或多个氨基酸残基连接；
重复1、重复2、重复3和重复4独立地包含选自下组的序列，或由其组成：SEQ IDNO:213-236和GS，并且
在r、s、x和y不同时为0的条件下，r、s、x和y独立地为选自0到30的整数(例如0-29、0-28、0-27、0-26、0-25、0-24、0-23、0-22、0-21、0-20、0-19、0-18、0-17、0-16、0-15、0-14、0-13、0-12、0-11、0-10、0-9、0-8、0-7、0-6、0-5、0-4、0-3、0-2或0-1)。
在某些实施方式中，x和y为0，r和s独立地为选自1到30的整数(例如选自1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2)，并且重复1和重复2是选自下组的组合：
1)重复1包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，并且重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
2)重复1包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成，并且重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
3)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，并且重复2包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成；
4)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，并且重复2包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成；
5)重复1包含SEQ ID NO:218的序列或由其组成，并且重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
6)重复1包含SEQ ID NO:217的序列或由其组成，并且重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
7)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成，以及
8)重复1包含SEQ ID NO:217的序列或由其组成，并且重复2包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成。
在某些实施方式中，r、x和y为0，s为选自1到30的整数(例如选自1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2)，并且重复1包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成。
在某些实施方式中，y为0，r、s和x独立地为选自1到30的整数(例如选自1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2)，并且重复1、重复2和重复3是选自下组的组合：
1)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:218的序列或由其组成；并且重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
2)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成；并且重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
3)重复1包含SEQ ID NO:217的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成；并且重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；
4)重复1包含SEQ ID NO:217的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成；并且重复3包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成；
5)重复1包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:227的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，
6)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，
7)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，以及
8)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成。
在某些实施方式中，r、s、x和y独立地为选自1到30的整数(例如选自1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2)，并且重复1、重复2、重复3和重复4是选自下组的组合：
1)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:219的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:215的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，
2)重复1包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，
3)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，
4)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:227的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成，以及
5)重复1包含SEQ ID NO:216的序列或由其组成，重复2包含SEQ ID NO:213的序列或由其组成；重复3包含SEQ ID NO:476的序列或由其组成，并且重复4包含SEQ ID NO:453的序列或由其组成。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列：a)SEQ ID NO:1-59、61-88、90-197、199-212和454-471或其变体；b)SEQ ID NO:1-59、61-88、90-93、454-459和463-471或其变体；c)SEQ ID NO:94-156或其变体；d)SEQ ID NO:210-212和460-462或其变体，或e)SEQ ID NO:157-197和199-209或其变体。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ IDNO:298-324、60、89、198、332、333、334、342-346、409-447、475和483。
在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含赖氨酸。在此类实施例中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:298-324、60、89、198、332-334、342-346、409-410、414-417和426-429。在此类实施例中，GDF15包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:290-293、295-297、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:451、SEQ IDNO:479和SEQ ID NO:480，和/或GLP-1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:243、SEQ IDNO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:448和SEQ ID NO:478。
在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含半胱氨酸。在此类实施例中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:411-413、418-425、430-447和475。在此类实施例中，GDF15包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:294和SEQ ID NO:271，和/或GLP-1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:448和SEQ ID NO:478。
在某些实施方式中，融合多肽包含SEQ ID NO:249、266、267、268、269、270、347、251、260、263-265、273、277、329-330、359、369、374、376-381和392-408的氨基酸序列。
可缀合残基
在某些实施方式中，融合多肽包含至少一个或至多一个可缀合残基。在某些实施方式中，融合多肽包含至少两个或至多两个可缀合残基。关于某一数字的术语“至多”旨在意指等于或小于所述数字的任何整数，包括零。举例来说，至多2意指0、1和2；至多1意指0和1。在某些实施方式中，可缀合残基是赖氨酸残基或半胱氨酸残基。
在某些实施方式中，本文所提供的融合多肽可与另一分子缀合。此类分子可在融合多肽中的可缀合残基处缀合。在某些实施方式中，融合多肽中可缀合残基的数目和/或位置可经设计，以提供例如特异性和/或有效缀合。
如本文所用，术语“可缀合残基”是指融合多肽内特定位置处的氨基酸残基，所述残基不仅具有能够与化学部分化学或酶促缀合的官能团，而且其在融合多肽中的位置允许其在所述特定官能团的缀合反应中易于进行此类缀合。如本文所用，“缀合”是指将两个分子接合在一起以形成一个物理实体的反应。举例来说，可在缀合中形成连接两个分子的共价键。
技术人员将理解，残基是否为可缀合残基将取决于给定的缀合反应和/或待缀合的官能团。如果待缀合的官能团是氨基和/或缀合反应是对氨基具有特异性或选择性的，则半胱氨酸残基(即在其侧链中不具有氨基官能团)将不是可缀合基团，不论其位于多肽中的位置如何，但是在特定位置处的赖氨酸残基则可以是可缀合基团。类似地，如果待缀合的官能团是硫醇基和/或缀合反应是对硫醇基具有特异性或选择性的，则赖氨酸(即在其侧链中不具有硫醇基官能团)将不是可缀合残基，不论其位置如何，但是未形成二硫键(无论是链内键还是链间键)的未配对半胱氨酸残基可以是可缀合残基。
在某些实施方式中，融合多肽具有可用于对氨基或胺具有特异性或选择性的缀合反应(例如酰化反应)的可缀合残基。在某些实施方式中，融合多肽具有可用于对硫醇基具有特异性或选择性的缀合反应(例如烷基化反应或用于二硫键形成的反应)的可缀合残基。
如本文所用，表述“易于缀合”旨在意指融合多肽中特定位置处的残基对于缀合来说足够地可接近，从而当融合多肽进行给定的缀合反应时，所述特定位置处不低于30％的所述残基被缀合。举例来说，残基可能含有可缀合的官能团，但其所处的位置在缀合反应中并非足够地可接近(例如未在多肽上充分暴露)，并且因此在缀合反应中不会被充分缀合。此类不易于缀合的残基在本公开中不视为可缀合残基。
可缀合残基可以是天然氨基酸残基、非天然氨基酸残基、修饰的氨基酸残基或氨基酸模拟物。可缀合残基的实例包括但不限于赖氨酸、半胱氨酸或非天然氨基酸残基。
在某些实施方式中，融合多肽包含第一可缀合残基。在某些实施方式中，第一可缀合残基存在于GLP-1、GDF15和多肽接头的其中之一。在某些实施方式中，第一可缀合残基存在于GLP-1或多肽接头中。
在某些实施方式中，融合多肽进一步包含第二可缀合残基。在某些实施方式中，第二可缀合残基存在于GLP-1、GDF15或接头中。
在某些实施方式中，融合多肽包含第一可缀合残基和第二可缀合残基，其中：1)两个可缀合残基均存在于接头中，2)两个可缀合残基均存在于GLP-1中，3)两个可缀合残基均存在于GDF15中，4)第一可缀合残基存在于GLP-1中并且第二可缀合残基存在于接头中，5)第一可缀合残基存在于GDF15中并且第二可缀合残基存在于接头中，或6)第一可缀合残基存在于GLP-1中并且第二可缀合残基存在于GDF15中。
在某些实施方式中，至少一个可缀合残基是天然GLP-1序列中发现的天然存在的残基，或天然GDF15序列中发现的天然存在的残基。在某些实施方式中，此类天然存在的残基是天然存在的赖氨酸残基。
在某些实施方式中，当天然GLP-1或天然GDF15成熟结构域具有多于一个天然存在的可缀合残基时，可例如通过突变去除一个或多个此类天然存在的可缀合残基。举例来说，天然GLP-1具有两个天然存在的赖氨酸残基，并且天然GDF15具有四个天然存在的赖氨酸残基，并且其中的至少一些或其全部可突变，而不显著降低融合多肽的生物活性。
在某些实施方式中，至少一个可缀合残基是引入的残基，例如通过将不可缀合的残基取代为可缀合残基，或通过插入可缀合残基。术语“不可缀合残基”是指融合多肽中对于给定官能团和/或给定缀合反应而言并不是可缀合残基的氨基酸残基。举例来说，当赖氨酸为可缀合残基时，如果任何氨基酸残基不含氨基和/或在对氨基具有特异性或选择性的缀合反应中不反应，则其可视为不可缀合残基。
GLP-1中的可缀合残基
在某些实施方式中，GLP-1包含一个或两个可缀合残基。在某些实施方式中，GLP-1包含至多一个可缀合残基或至多两个可缀合残基。
在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含赖氨酸或由其组成。如SEQ ID NO:242中列出的天然GLP-1肽(GLP-1(7-37))具有两个赖氨酸(K)残基，即K26和K34。在整个说明书中，当K残基存在于GLP-1中时，K的位置参考GLP-1(1-37)的氨基酸序列来指明。举例来说，K26指示参考GLP-1(1-37)的氨基酸序列的第26位(其对应于参考GLP-1(7-37)，即SEQID NO:242的氨基酸序列的第20位)为K。类似地，K34指示参考GLP-1(1-37)的氨基酸序列的第34位(其对应于参考GLP-1(7-37)，即SEQ ID NO:242的氨基酸序列的第28位)为K。在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基是天然GLP-1肽中发现的天然存在的残基，例如K26或K34。
在某些实施方式中，GLP-1包含两个赖氨酸残基的取代或仅一个赖氨酸残基的取代。在某些实施方式中，GLP-1包含K26和/或K34处的一个或两个取代。在某些实施方式中，GLP-1包含K26和/或K34取代为不可缀合残基。在某些实施方式中，对于赖氨酸缀合反应，不可缀合残基任选地选自下组：精氨酸(R)、谷氨酰胺(Q)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、组氨酸(H)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)。
在某些实施方式中，GLP-1包含K26的取代，其选自下组：K26R、K26Q、K26A、K26G、K26H、K26S和K26T。在某些实施方式中，GLP-1包含或进一步包含K34的取代，其选自下组：K34R、K34Q、K34A、K34G、K34H、K34S和K34T。在某些实施方式中，K26的取代选自K26R和K26Q，和/或K34处的取代选自K34R和K34Q。在某些实施方式中，GLP-1相对于SEQ ID NO:242包含K26R和/或K34R。
在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含引入的残基，例如通过将不可缀合残基取代为可缀合残基，或通过插入可缀合残基(例如在GLP-1的N端或C端处或在GLP-1序列内)。GLP-1中的任何不可缀合残基可被可缀合残基取代，只要此类取代基本上不降低GLP-1或融合多肽的生物活性即可。在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含赖氨酸或由其组成，并且通过GLP-1中E27或R36处的取代引入。在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基通过相对于SEQ ID NO:242的选自下组的取代引入：E27K和R36K。
在某些实施方式中，GLP-1包含一个或两个选自下组的可缀合残基：K26、E27K和R36K。在某些实施方式中，GLP-1包含两个可缀合残基，其包含1)K26和E27K；2)K26和R36K，或3)E27K和R36K。
在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含半胱氨酸残基。在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基为非天然氨基酸残基(NNAA)。非天然氨基酸可含有多种官能团或反应性基团，其可提供额外功能和/或反应性。有益于将部分缀合到本公开的融合多肽的目的的特定非天然氨基酸包括带具有叠氮、炔烃、烯烃、环炔烃或卤基的侧链的非天然氨基酸。
在某些实施方式中，GLP-1中的半胱氨酸残基或NNAA通过相对于SEQ ID NO:242的选自下组的位置处的取代引入：K26、K34、E27和R36。在某些实施方式中，GLP-1中的半胱氨酸残基或NNAA通过相对于SEQ ID NO:242的选自下组的位置处的取代引入：K26、E27和R36。在某些实施方式中，GLP-1中的可缀合残基包含半胱氨酸或由其组成，并且是通过相对于SEQ ID NO:242的选自下组的位置处的取代引入：K26C、K34C、E27C和R36C。
在某些实施方式中，GLP-1不包含可缀合残基。在某些实施方式中，GLP-1不包含赖氨酸、不包含半胱氨酸和/或不包含非天然氨基酸残基。
在某些实施方式中，GLP-1包含选自下组的一个或多个取代或由其组成：A8G、A8Aib、K34R、G22E和R36G。在某些实施方式中，GLP-1包含选自下组的一个或多个取代或由其组成：A8G、A8Aib、K26R、K34R、G22E和R36G。在某些实施方式中，GLP-1包含选自下组的一个或多个取代或由其组成：H7IA、H7IPA、A8G、A8Aib、K26R、K34R、G22E和R36K。
在某些实施方式中，GLP-1包含氨基酸序列X7X8EGTFTSDVSSYLEX22QAAX26X27FIAWLVX34GX36G(SEQ ID NO:325)，其中：X7为H、咪唑-4-乙酸(IA)或咪唑丙酸(IPA)；X8为A、G、S、V、Aib、T、I或L；X22为G或E；X26为K、R或C；X27为E、K或C；X34为R、K或C，并且X36为K、R、G或C。
在某些实施方式中，X7为H，X8为G，X22为E；X26为K、R或C；X27为E；X34为K或R，并且X36为K或G。
在某些实施方式中，GLP-1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:242(野生型)、SEQ ID NO:243(A8G/K34R/G22E/R36G GLP-1(7-37))、SEQ ID NO:244(A8G/K26R/K34R/G22E/R36G GLP-1(7-37))、SEQ ID NO:245(A8G/K26R/K34R/G22E/R36K GLP-1(7-37))和SEQ ID NO:336(A8G/G22E/R36K GLP-1(7-37))、SEQ ID NO:448(8G、26C、34R、22E、36G)以及SEQ ID NO:478(8Aib、34R、22E、36G)。
GDF15中的可缀合残基
在某些实施方式中，GDF15不包含可缀合残基。在某些实施方式中，GDF15中的可缀合残基已去除，这是通过例如用不可缀合残基取代可缀合残基或使可缀合残基缺失，或防止可缀合残基的侧链在给定缀合反应中反应的任何其它手段。
在某些实施方式中，可缀合残基包含赖氨酸或由其组成。如SEQ ID NO:248中列出的天然GDF15多肽具有四个赖氨酸(K)残基，即K62、K69、K91和K107。
不希望受任何理论束缚，但据信K62和任选的K69不是GDF15中的可缀合残基。尽管K62含有可在氨基缀合反应中缀合的氨基，但K62不易于缀合，证据表明其缀合水平极低或甚至不可检测。类似地，K69也可潜在地视为氨基缀合反应的不可缀合残基，因为其在缀合反应中不充分缀合。因此，除K62外，或除K62和K69外不具有赖氨酸残基的GDF15视为不包含氨基缀合反应的可缀合残基。
在某些实施方式中，GDF15相对于SEQ ID NO:248包含K91和K107的取代。在某些实施方式中，GDF15包含K91和/或K107处取代为不可缀合残基。K91及K107可取代为相同或不同的不可缀合残基。在某些实施方式中，GDF15进一步包含K62和/或K69处的取代。
在某些实施方式中，所有四个赖氨酸残基除K62外都被取代。也就是说，K69、K91、K107取代为一种或多种不可缀合残基，但K62继续存在于GDF15中。在某些实施方式中，所有四个赖氨酸残基除K62和K69外都被取代。也就是说，K91和K107两者取代为一种或多种不可缀合残基，但K62和K69继续存在于GDF15中。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的一个或多个位置处的取代：K69、K91、K107和K62。在某些实施方式中，GDF15包含K69、K91、K107、K62或其任何组合取代为任选地选自下组的不可缀合残基：精氨酸(R)、谷氨酰胺(Q)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、组氨酸(H)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)。在某些实施方式中，GDF15包含K69的取代，其选自下组：K69R、K69Q、K69A、K69G、K69H、K69S、K69T和K69E。在某些实施方式中，GDF15包含K91的取代，其选自下组：K91R、K91Q、K91A、K91G、K91H、K91S和K91T。在某些实施方式中，GDF15包含K107的取代，其选自下组：K107R、K107Q、K107A、K107G、K107H、K107S、K107T和K107E。在某些实施方式中，GDF15包含K62的取代，其选自下组：K62R、K62Q、K62A、K62G、K62H、K62S和K62T。
在某些实施方式中，GDF15包含选自K69R、K69E和K69Q的K69的取代，和/或选自K91R和K91Q的K91处的取代，和/或选自K107R、K107E和K107Q的K107处的取代，和/或选自K62R和K62Q的K62处的取代。在某些实施方式中，GDF15包含K69R、K91R和K107R的取代。在某些实施方式中，GDF15包含K91R和K107R的取代。
在某些实施方式中，GDF15包含K62。在某些实施方式中，GDF15进一步包含K69。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的位置处的一个或多个取代或由其组成：N3、M57、M86、K69、K107和K91或其任何组合。在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的位置处的一个或多个取代或由其组成：N3、M57、M86、K69、K107、K91和K62或其任何组合。在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的位置处的一个或多个取代或由其组成：N3Q、M57L、M86L、K69R、K107R和K91R或其任何组合。
在某些实施方式中，GDF15包含一个或两个可缀合残基。在某些实施方式中，GLP-1包含至多一个可缀合残基或至多两个可缀合残基。GDF15中的此类可缀合残基可为天然GDF15中发现的天然存在的残基，或通过用可缀合残基取代不可缀合残基，或通过插入可缀合残基(例如在GDF15的N端或C端处或在GDF15序列内)引入的残基。
在某些实施方式中，GDF15中的可缀合残基包含半胱氨酸或由其组成。为了避免任何疑问，天然GDF15中的9个半胱氨酸残基均不视为本文所定义的可缀合残基，因为天然GDF15中的9个半胱氨酸残基由于形成四个链内二硫键和一个链间二硫键而不可用于缀合。换句话说，如果可缀合残基为半胱氨酸，则天然GDF15将视为不具有可缀合残基。
在某些实施方式中，GDF15中的可缀合残基包含K91或K107，或选自下组的引入的可缀合残基：赖氨酸、半胱氨酸和非天然氨基酸。在某些实施方式中，GDF15包含SEQ ID NO:291或SEQ ID NO:358的氨基酸序列。
在某些实施方式中，当引入的可缀合残基为半胱氨酸或NNAA时，其也可在选自下组的位置处引入：K107和K91。此类引入的可缀合残基可引入到不显著降低GDF15的生物活性的位置，例如在选自下组的位置处：H6、P11、H18、T19、V20、R21、A30、M43、A47、R53、A54、M57、H66、R67、L68、A75、A81、P85、M86、Q90、T92和L105。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的取代的组合或由其组成：1)N3Q、K69R和K91R；2)N3Q和K91R；3)N3Q和M57L；4)N3Q、M57L、K69R和K91R；5)N3Q、M57L和K91R；和6)N3Q；和7)N3Q、M57L、K69R和K91R、8)del 1-3和M57L，9)N3Q、M57L、M86L、K69R、K107R、K91R以及10)N3Q、M57L。
在某些实施方式中，GDF15包含选自下组的取代的组合或由其组成：1)N3Q、M57L、K69R、K107R和K91R；2)N3Q、K69R、K107R和K91R；3)K69R、K107R和K91R；4)N3Q、M57L、K107R和K91R；5)N3Q、K107R和K91R；6)K107R和K91R；7)K62R、K69R、K107R、K91R、N3Q和M57L；8)K62R、K69R、K107R、K91R和N3Q；9)K62R、K69R、K107R、K91R和10)N3Q、M57L、K69R和K91R，11)del 1-3和M57L，12)N3Q、M57L、M86L、K69R、K107R、K91R，13)N3Q、M57L，14)M57L以及15)M57L、K69R、K107R、K91R。
在某些实施方式中，本文所提供的GDF15包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:290-297、SEQ ID NO:358、SEQID NO:271和SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:479以及SEQ ID NO:480。
接头中的可缀合残基
在某些实施方式中，多肽接头进一步包含第一可缀合残基，并且任选地，包含第二可缀合残基。第一可缀合残基和/或第二可缀合残基可通过取代或插入引入到接头序列。在某些实施方式中，多肽接头中的不可缀合氨基酸残基被可缀合残基取代。在某些实施方式中，可缀合残基插入到多肽接头中。举例来说，可缀合残基可插入重复序列的一个重复内、重复序列的两个重复之间或插入多肽接头的N端或C端。
在某些实施方式中，多肽接头包含至多一个或至多两个可缀合残基。在某些实施方式中，多肽接头具有1或2个可缀合残基。
在某些实施方式中，可缀合残基在多肽接头中的任何合适位置处引入。在某些实施方式中，第一可缀合残基和/或第二可缀合残基在多肽接头中的一定位置处引入，使得可缀合残基与GDF15的N端残基相距至少2个氨基酸残基。在某些实施方式中，第一可缀合残基和/或第二可缀合残基与GDF15的最N端残基相距至少2、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、64、66、68、70、72、73、74、75或76个氨基酸残基。
在某些实施方式中，接头的C端与GDF15的N端直接融合。在某些实施方式中，可缀合残基在与多肽接头C端相距至少2个氨基酸残基的任何位置处引入。
在某些实施方式中，多肽接头的长度为至少或大约80个氨基酸残基。在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:1-59和61-88和90-93、454-459和463-471，但在接头的氨基酸序列中以下范围内的位置处有一个或两个可缀合残基取代：第1到第78、第1到第72、第1到第60、第1到第50、第1到第40、第1到第38、第1到第32、第1到第30、第1到第24、第1到第20、第1到第16、第4到第60、第4到第50、第4到第40、第4到第38、第4到第32、第4到第24、第4到第16、第16到第72、第16到第60、第16到第50、第16到第40、第16到第38、第16到第32、第16到第24、第24到第72、第24到第60、第24到第50、第24到第40、第24到第38、第24到第32、第20到第60、第30到第60、第35到第50、第30到第45、第25到第55、第30到第50、第32到第47、第35到第45、第36到第44、第37到第43、第38到第42、第39到第41或第40残基，其中多肽接头中的N端残基为第1残基。在某些实施方式中，可缀合残基引入到接头的氨基酸序列中以下范围内的位置：第5到第73、第17到第73、第25到第73、第33到第73、第39到第73、第41到第73、第51到第73、第5到第51、第17到第51、第25到第51、第33到第51、第39到第51、第41到第51、第5到第41、第17到第41、第25到第41、第33到第41、第39到第41、第5到第39、第17到第39、第25到第39、第33到第39、第5到第33、第17到第33、第25到第33、第5到第25、第17到第25或第5到第17残基，其中多肽接头中的N端残基为第1残基。在某些实施方式中，可缀合残基引入到多肽接头的第1、第5、第12、第15、第17、第20、第21、第25、第29、第31、第32、第33、第35、第36、第37、第39、第41、第43、第45、第51、第52、第55、第58、第60、第71、第76残基。在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含赖氨酸、半胱氨酸或非天然氨基酸。
在某些实施方式中，多肽接头包含两个可缀合残基，其中第一和第二可缀合残基引入到独立地选自以下的相应位置：多肽接头的氨基酸序列中的第1到第78、第1到第60、第1到第50、第1到第40、第1到第30、第1到第20、第20到第60、第30到第60、第35到第50、第30到第45、第25到第55、第30到第50、第32到第47、第35到第45、第36到第44、第37到第43、第38到第42、第39到第41或第40残基(例如选自下组：第1、第5、第12、第15、第17、第20、第21、第25、第29、第31、第32、第33、第35、第36、第37、第39、第41、第43、第45、第51、第52、第55、第58、第60、第71和第76残基)。在某些实施方式中，多肽接头包含两个可缀合残基，其中第一可缀合残基引入到多肽接头的第1残基并且第二可缀合残基引入到多肽接头的第58残基。在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含赖氨酸、半胱氨酸或非天然氨基酸。在某些实施方式中，多肽接头包含SEQ ID NO:332中列出的序列。
在某些实施方式中，多肽接头的长度为至少或大约60个氨基酸残基。在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:94-156，但在接头的氨基酸序列中以下范围内的位置处有一个或两个可缀合残基取代：第1到第58、第1到第52、第1到第50、第1到第45、第1到第40、第1到第30、第1到第25、第1到第20、第20到第58、第35到第50、第20到第45、第25到第45或第20到第30残基，其中多肽接头中的N端残基为第1残基。在某些实施方式中，可缀合残基引入到多肽接头的第1、第5、第12、第15、第17、第20、第21、第25、第29、第31、第32、第33、第35、第36、第37、第38、第39、第41、第43、第45、第51、第52、第55和第58残基。在某些实施方式中，多肽接头包含两个可缀合残基，其中第一和第二可缀合残基引入到独立地选自多肽接头的氨基酸序列中第1到第58残基的相应位置(例如选自下组：第1、第5、第12、第15、第17、第20、第21、第25、第29、第31、第32、第33、第35、第36、第37、第38、第39、第41、第43、第45、第51、第52、第55和第58残基)。在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含赖氨酸、半胱氨酸或非天然氨基酸。
在某些实施方式中，多肽接头的长度为至少或大约40个氨基酸残基。在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:157-197和199-209，但在接头的氨基酸序列中以下范围内的位置处有一个或两个可缀合残基取代：第1到第38、第1到第32、第1到第30、第1到第25、第1到第20、第10到第30或第10到第20残基，其中多肽接头中的N端残基为第1残基。在某些实施方式中，可缀合残基引入到多肽接头的第1、第6、第10、第12、第14或第15残基。在某些实施方式中，多肽接头包含两个可缀合残基，其中第一和第二可缀合残基引入到独立地选自多肽接头的氨基酸序列中第1到第38、第1到第30、第1到第20、第10到第30或第10到第20残基的相应位置(例如选自下组：第1、第6、第10、第12、第14或第15残基)。在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含赖氨酸、半胱氨酸或非天然氨基酸。
在某些实施方式中，多肽接头选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:210-212和460-462，但在与GDF15的最N端残基相距以下的位置处有一个或两个可缀合残基取代：至少2、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个氨基酸残基。在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含赖氨酸、半胱氨酸或非天然氨基酸。
在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ IDNO:298-324、60、89、198、332、333、334、342-346、409-447、475和483或其变体，其中多肽接头中的赖氨酸残基被半胱氨酸残基或非天然氨基酸取代，或其中多肽接头中的半胱氨酸残基被赖氨酸残基或非天然氨基酸取代。
在此类实施例中，多肽接头包含用可缀合残基进行的取代，所述可缀合残基为赖氨酸。在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含赖氨酸。在此类实施例中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:298-324、60、89、198、332、333、334、342-346、409-410、414-417和426-429。在此类实施例中，GDF15包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:290-293、295-297、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:451、SEQ IDNO:479和SEQ ID NO:480和/或GLP-1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:243、SEQ IDNO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:448和SEQ ID NO:478。在此类实施例中，融合多肽包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:252、254-260、262-265、273-289、327-330、337-341、354、356-357、359-361、363-365、370-373和385-386、390-391。
可替代地，多肽接头包含用可缀合残基进行的取代，所述可缀合残基为半胱氨酸或非天然氨基酸残基。在某些实施方式中，多肽接头中的可缀合残基包含半胱氨酸。在此类实施例中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ ID NO:411-413、418-425、430-447、475和483。在此类实施例中，GDF15包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:294和SEQ ID NO:271，和/或GLP-1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:448和SEQ ID NO:478。在此类实施例中，融合多肽包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:367-369、374-381、392-400、402-408、472-473、477、481和482。在某些实施方式中，包含至少一个可缀合残基的多肽接头包含选自下组的氨基酸序列或由其组成：SEQ IDNO:298-324、60、89、198、332、333、334、342-346、409-447、475和483或其变体，其中多肽接头中的赖氨酸残基被半胱氨酸残基或非天然氨基酸取代，或其中多肽接头中的半胱氨酸残基被赖氨酸残基或非天然氨基酸取代。
在某些实施方式中，多肽接头不具有可缀合残基。在此类实施例中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:5、9、33、51、58、64、18、91、157、158、159、116、210、211和461。在此类实施例中，融合多肽包含氨基酸序列，其包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:249、266-270、347、383和387。
在某些实施方式中，融合多肽包含至多一个用于酰化的可缀合残基。在此类实施例中，一个可缀合残基在GLP-1中、在多肽接头中或在GDF15中。
在某些实施方式中，融合多肽包含至多一个用于酰化的可缀合残基。在此类实施例中，融合多肽包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:249、251-260、262-265、273-289、326、329-331、337-341、349、350、354-357、359-365、370-373、385-386和390-391。
在某些实施方式中，融合多肽包含至多一个用于烷基化的可缀合残基。在此类实施例中，融合多肽包含至多一个用于烷基化的可缀合残基，并且包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:366-369、374-381、392-408、472-473和477。
在某些实施方式中，融合多肽包含至多两个可缀合残基。在此类实施例中，两个可缀合残基可都在多肽接头中。举例来说，此类多肽接头可包含选自下组的氨基酸序列：SEQID NO:327-328、352-353和361。在某些其它实施例中，两个可缀合残基中的第一个可以在GLP-1中并且第二个可以在多肽接头中。在某些实施方式中，GLP-1中相对于SEQ ID NO:242的第一可缀合残基选自下组：K26、K34、E27K和R36K，并且第二可缀合残基在长度为80个氨基酸残基的多肽接头(例如具有SEQ ID NO:1-59和61-88和90-93中的任一个的序列的多肽接头)的第1、第12、第15、第41、第52、第58或第60残基，或在长度为60个氨基酸残基的多肽接头(例如具有SEQ ID NO:94-156中的任一个的序列的多肽接头)的第1、第12、第15、第32、第38和第40残基，或在长度为40个氨基酸残基的多肽接头(例如具有SEQ ID NO:157-197和199-209中的任一个的序列的多肽接头)的第1、第6、第10、第12、第14、第15或第20残基处。
在某些实施方式中，本文所提供的融合多肽包含选自下组的氨基酸序列：SEQ IDNO:249、266、267、268、269、270、347、251、260、263-265、273、277、329-330、359、369、374、376-381和392-408。
下表1显示示范性融合多肽序列的SEQ ID NO，以及本文所提供的融合多肽中所含的GLP-1、接头和GDF15序列的SEQ ID NO。下表1还显示GLP-1和GDF15中的突变，以及接头序列中的重复序列和重复数。
表1.示范性融合多肽序列
Figure GDA0003664553710000451
Figure GDA0003664553710000461
Figure GDA0003664553710000471
Figure GDA0003664553710000481
Figure GDA0003664553710000491
Figure GDA0003664553710000501
Figure GDA0003664553710000511
**：GLP-1中的突变意指相对于SEQ ID NO:242的突变，其中第一残基为7H，并且最后一个残基为37G；
#：GDF15中的突变意指相对于SEQ ID NO:248的突变，其中第一残基为A1，并且最后一个残基为I112；
*：三R是指K69R、K107R和K91R
##：GDF15中的del 1-3意指相对于SEQ ID NO:248，从N端缺失前三个氨基酸；
多肽复合物
在另一方面，本公开提供一种多肽复合物，其包含本文所提供的融合多肽的二聚体。
如本文所用，术语“多肽复合物”意指包含通过共价相互作用(例如半胱氨酸之间的二硫键)或非共价相互作用结合在一起的两个或更多个融合多肽、多肽或多肽片段的复合物。多肽复合物可天然或合成产生。多肽复合物中的两个或更多个融合多肽、多肽或多肽片段可相同或不同。在某些实施方式中，多肽复合物是同二聚体。
在某些实施方式中，二聚体经二硫键缔合。
在某些实施方式中，二硫键在包含GDF15的第二多肽片段之间形成。
制备方法
本公开提供编码本文所提供的融合多肽或本文所提供的多肽复合物的分离的核酸或多核苷酸。
如本文所用，术语“核酸”或“多核苷酸”是指单链或双链形式的脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)和其聚合物。除非明确限制，否则所述术语涵盖含有天然核苷酸的已知类似物的多核苷酸，所述类似物具有与参照核酸类似的结合特性并且以与天然存在的核苷酸类似的方式代谢。除非另外指示，否则特定多核苷酸序列还隐含地涵盖其保守修饰变体(例如简并密码子取代)、等位基因、直系同源物、SNP和互补序列，以及明确指示的序列。具体来说，简并密码子取代可以通过产生其中一个或多个选定(或全部)密码子的第三位被混合碱基和/或脱氧肌苷残基取代的序列来实现(参见Batzer等人,《核酸研究》19:5081(1991)；Ohtsuka等人,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》260:2605-2608(1985)；和Rossolini等人,《分子细胞探针(Mol.Cell.Probes)》8:91-98(1994))。
编码本文所提供的融合多肽或本文所提供的多肽复合物的核酸或多核苷酸可使用重组技术构建。为此目的，可获得编码GLP-1受体激动剂(如GLP-1)的DNA和编码GFARL激动剂(如GFD 15)融合多肽或多肽复合物的DNA，并且可操作地连接以允许在宿主细胞中转录并表达以产生融合多肽。如果需要，还可操作地连接编码一个或多个接头的多核苷酸序列以允许表达所需产物。
编码多核苷酸序列可进一步可操作地连接到一个或多个调控序列，任选地在表达载体中，使得融合多肽或多肽复合物的表达或产生可行并且在适当控制下。
可使用本领域中已知的重组技术将编码多核苷酸序列插入到载体中以用于进一步克隆(DNA扩增)或表达。许多载体是可供使用的。载体组件一般包括但不限于以下中的一个或多个：信号序列、复制起点、一个或多个标记基因、增强子元件、启动子(例如原核启动子，如T7、T7lac、Sp6、araBAD、trp、lac、tac、pLm、A3、lac、lpp、npr、pac、syn、trc和T3，或真核启动子，如SV40、CMV和EF-1α)以及转录终止序列。
载体和宿主细胞
在另一方面，本公开提供一种载体，其包含本文所提供的多核苷酸。
可将包含本文所提供的多核苷酸序列的载体引入到宿主细胞中进行克隆或基因表达。如本文所用，短语“宿主细胞”是指已将外源多核苷酸和/或载体引入其中的细胞。在其它实施例中，载体是染色体外的。必要时，可分离宿主细胞。在某些实施方式中，宿主细胞是原核细胞或真核细胞。
适用于克隆或表达本文载体中的DNA的宿主细胞主要是原核生物。用于此目的的合适原核生物包含真细菌，如革兰氏阴性(Gram-negative)或革兰氏阳性(Gram-positive)生物体，例如肠内菌科(Enterobacteriaceae)，如埃希氏菌属(Escherichia)，例如大肠杆菌；肠杆菌属(Enterobacter)；欧文氏菌属(Erwinia)；克雷伯氏菌属(Klebsiella)；变形杆菌属(Proteus)；沙门氏菌属(Salmonella)，例如鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)；沙雷氏菌属(Serratia)，例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescans)；和志贺杆菌属(Shigella)，以及芽孢杆菌属(Bacilli)，如枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)；假单胞菌属(Pseudomonas)，如绿脓杆菌(P.aeruginosa)；和链霉菌属(Streptomyces)。在一些实施例中，宿主细胞为真核生物，如酵母和哺乳动物细胞(例如永生化哺乳动物细胞)。
可使用本领域的技术人员已知的任何合适方法，例如转化、转染或转导，将包含本文所提供的多核苷酸序列的载体引入到宿主细胞中。在一个实例中，可将编码GLP-1/GDF15融合多肽的多核苷酸序列亚克隆到表达载体中，其在宿主细胞中表达为包涵体。载体可为病毒载体，并且在这一能力中可使用任何合适病毒载体。
在另一方面，本公开提供一种宿主细胞，其包含本文提供的载体。宿主细胞是原核细胞或真核细胞。用上述表达或克隆载体转化的宿主细胞可在常规营养培养基中培养，所述培养基视需要经修饰以诱导启动子、选择转化体或扩增克隆载体。
在另一方面，本公开提供一种产生本文所提供的多肽复合物的方法，其包括在允许本文所提供的多核苷酸表达的条件下培养本文所提供的宿主细胞。
为了产生本文所提供的融合多肽或多肽复合物，可在多种培养基中培养用表达载体转化的宿主细胞。市售细菌生长培养基，如Terrific Broth、LB Broth、LB Agar、M9基本培养基、MagiaMedia培养基以及ImMedia培养基(赛默飞世尔(ThermoFisher))适用于培养细菌宿主细胞。市售培养基，如Ham's F10(西格玛(Sigma))、最小必需培养基(MEM)(西格玛)、RPMI-1640(西格玛)以及杜尔贝科氏改良型伊格尔氏培养基(Dulbecco'sModifiedEagle's Medium，DMEM)，西格玛)适用于培养真核宿主细胞。这些培养基中的任一种都可以视需要补充激素和/或其它生长因子(如胰岛素、转铁蛋白或表皮生长因子)、盐(如氯化钠、钙盐、镁盐和磷酸盐)、缓冲剂(如HEPES)、核苷酸(如腺苷和胸苷)、抗生素(如GENTAMYCINTM药物)、微量元素(定义为通常以微摩尔范围内的最终浓度存在的无机化合物)和葡萄糖或等效能量源。还可以本领域技术人员已知的适当浓度包括任何其它必要的补充剂。培养条件(如温度、pH等)是先前与选择用于表达的宿主细胞一起使用的条件，并且对普通技术人员来说将是显而易见的。
在一个方面，本公开提供一种表达本文所提供的融合多肽和/或多肽复合物的方法，其包括在表达融合多肽和/或多肽复合物的条件下培养本文所提供的宿主细胞。
在某些实施方式中，多肽复合物表达为包涵体。在某些实施方式中，所述方法进一步包括从包涵体复性多肽复合物。
当使用重组技术时，本文所提供的融合多肽和多肽复合物可在细胞内、周质空间中产生，或直接分泌到培养基中。如果产物在细胞内产生，那么作为第一步，例如通过离心或超滤去除宿主细胞或裂解片段的微粒碎片。Carter等人,《生物技术(Bio/Technology)》10:163-167(1992)描述了一种用于分离分泌到大肠杆菌的周质空间的蛋白质的程序。简单来说，将细胞糊状物在乙酸钠(pH 3.5)、EDTA和苯甲基磺酰氟(PMSF)的存在下解冻约30分钟。细胞碎片可通过离心去除。在产物被分泌到培养基中的情况下，一般首先使用市售的蛋白质浓缩过滤器，例如艾米康(Amicon)或密理博(Millipore)Pellicon超滤单元浓缩来自此类表达系统的上清液。可在前述任一步骤中包含蛋白酶抑制剂，如PMSF，以抑制蛋白水解，且可以包括抗生素以防止外来污染物的生长。
在某些实施方式中，所述方法进一步包括分离融合多肽和/或多肽复合物。
由细胞制备的本文所提供的融合多肽和多肽复合物可使用例如羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透析、DEAE-纤维素离子交换色谱、硫酸铵沉淀、盐析以及亲和色谱纯化。
用于蛋白质纯化的其它技术，如离子交换柱分级分离、乙醇沉淀、反相HPLC、硅胶色谱、肝素SEPHAROSETM色谱、阴离子或阳离子交换树脂(如聚天冬氨酸柱)色谱、色谱焦聚、SDS-PAGE以及硫酸铵沉淀也是可用的，取决于待回收的蛋白质。
缀合物
在另一方面，本公开提供一种缀合物，其包含本文所提供的融合多肽和至少一个清除率降低部分(CRM)，其中至少一个CRM与融合多肽上的至少一个可缀合残基缀合。
在某些实施方式中，融合多肽包含两个且不超过两个可缀合残基，其中的每一个与CRM缀合。
在另一方面，本公开提供一种缀合物，其包含本文所提供的多肽复合物和至少两个清除率降低部分(CRM)，其中至少两个CRM分别与多肽复合物上可缀合残基的其中之一缀合。在此类实施例中，多肽复合物包含融合多肽的二聚体，并且每个单体具有一个与CRM缀合的可缀合残基。
在某些实施方式中，本文所提供的多肽复合物包含四个且不超过四个可缀合残基，其中的每一个与CRM缀合。在此类实施例中，多肽复合物包含融合多肽的二聚体，并且每个单体包含两个可缀合残基，其中的每一个与CRM缀合。
如本文所用，术语“缀合物”是指作为两个或更多个分子接合在一起以形成一个物理实体的结果的化合物。举例来说，本公开的缀合物意指作为融合多肽或多肽复合物与一个或多个清除率修饰部分接合在一起的结果的化合物。分子可通过共价键、非共价键、接头、化学修饰或蛋白质融合或通过本领域的技术人员已知的任何手段连接在一起。优选地，分子可通过共价键连接在一起。接合可以是永久性的或可逆的。在一些实施例中，可包括某些可裂解或不可裂解接头。
如本文所用，术语“清除率修饰部分”或“CRM”是指可改变一种或多种药代动力学(PK)特性(例如延长体内半衰期)的部分。CRM的实例可包括但不限于聚乙二醇(PEG)、葡萄糖醛酸或其它基于糖的接头，极性、带正电或负电的基团，其可提高丁二酰亚胺基环的水解率并且降低或最小化反向迈克尔(Michael)反应的速率，因此降低或最小化药物及接头基团从抗体或抗体片段损失到其它含硫醇蛋白质和小分子的比率。
在某些实施方式中，CRM包含血浆蛋白结合部分、聚合物、Fc、人血清白蛋白(HSA)和其功能片段、Xten序列或PAS序列。在某些实施方式中，Xten序列为具有以下中所描述的氨基酸序列的延伸重组多肽序列：WO2007103515、WO2009023270、WO2010091122、WO2011123813、WO2013130683、WO2017146979、WO2011084808、WO2013040093、WO2013122617、WO2014011819、WO2013184216、WO2014164568、WO2015023891、WO2016077505和WO2017040344，其公开内容已全文并入。在某些实施方式中，术语“PAS”(也可与术语“APS”互换使用)是指由Ala、Ser和Pro残基组成的氨基酸重复，如US8563521B2中所描述，其公开内容已全文并入。
在某些实施方式中，CRM包含白蛋白结合部分。术语“白蛋白结合部分”是指能够以足够的特异性，优选非共价地结合白蛋白(例如人血清白蛋白)或其任何功能片段的任何功能部分。连接到治疗性融合多肽、多肽或多肽复合物的白蛋白结合部分对人血清白蛋白的亲和力典型地低于10μM，并且优选低于1pM。白蛋白结合部分可包括但不限于白蛋白结合结构域、来自合成肽的白蛋白结合序列以及白蛋白结合化学部分。举例来说，白蛋白结合部分选自来自链球菌蛋白G的白蛋白结合结构域、来自大消化链球菌(Peptostreptococcusmagnus)蛋白质PAB的白蛋白结合结构域、具有核心序列DICLPRWGCLW(SEQ ID NO:335)的白蛋白结合肽。《生物化学杂志》277,38(2002)35035-35043中已描述许多作为白蛋白结合部分的小肽。再例如，白蛋白结合部分选自含有4-40个碳原子的直链和支链亲脂部分，具有环戊并菲骨架的化合物等。举例来说，白蛋白结合部分为式CH3(CH2)vCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-的基团，其中v为10到24的整数。
在某些实施方式中，白蛋白结合部分包含以下结构：*-A-B-C-D-E，其中A、B、C、D和E通过酰胺键互连，并且A的*端连接到多肽复合物上可缀合残基的反应性基团，并且其中：
A选自键、
Figure GDA0003664553710000561
a、b、c和d独立地为0到4的整数，R1为氢或-COOH；
B选自键、
Figure GDA0003664553710000562
e为1到4的整数，
C为键或
Figure GDA0003664553710000563
R2为-CH2SO3H或-COOH，f为1到4的整数，n为1到25整数；
D选自键、
Figure GDA0003664553710000564
g和h独立地为0或1，并且R3为H或-CH2COOH；
E为具有下式的酸性基团：
Figure GDA0003664553710000565
其中W表示-(CR4R5)l-，
R4和R5独立地选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟烷基、氨基、氨基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基和羧酰胺，
R6选自羟基或NR7R8；
R7和R8独立地选自下组：氢、烷基、羟基和
Figure GDA0003664553710000571
并且l为10到20的整数。
在某些实施方式中，CRM与赖氨酸残基缀合，任选地赖氨酸残基在多肽接头中或在GLP-1中或在GDF15中。
在某些实施方式中，A为键。
在某些实施方式中，A为键，并且B为键或
Figure GDA0003664553710000572
其中e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为键，B为
Figure GDA0003664553710000573
并且C为
Figure GDA0003664553710000574
其中e为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。在某些实施方式中，D为键，并且E为具有下式的酸性基团：
Figure GDA0003664553710000575
在某些实施方式中，R2为-COOH，并且R6为羟基。在某些实施方式中，W表示-(CR4R5)l-，R4和R5独立地为氢，l为10到20的整数。
在某些实施方式中，A为键，B为键，并且C为键。
在某些实施方式中，A为键，B为键，并且C为
Figure GDA0003664553710000576
其中f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000577
其中a为1、2或3，b为1、2或3，并且c为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000581
且B为
Figure GDA0003664553710000582
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，并且e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000583
B为
Figure GDA0003664553710000584
并且C为
Figure GDA0003664553710000585
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，e为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000586
B为
Figure GDA0003664553710000587
并且C为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，并且e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000588
且B为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，并且c为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000589
B为键，并且C为
Figure GDA00036645537100005810
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100005811
B为键，并且C为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，并且c为1或2。
在某些实施方式中，D为键。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100005812
B为
Figure GDA00036645537100005813
C为
Figure GDA00036645537100005814
并且D为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，e为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，D为
Figure GDA0003664553710000591
其中g为0或1，并且h为0或1。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000592
B为
Figure GDA0003664553710000593
或键，C为键，并且D为
Figure GDA0003664553710000594
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，e为1、2或3，g为0或1，并且h为0或1。
在某些实施方式中，D为
Figure GDA0003664553710000595
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000596
B为
Figure GDA0003664553710000597
C为键或
Figure GDA0003664553710000598
并且D为
Figure GDA0003664553710000599
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，e为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。
在此类实施例中，CRM包含下式结构(也称为-HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2XADO，其中2XADO意指两个连续ADO部分，并且ADO为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸的缩写)：
Figure GDA00036645537100005910
在某些实施方式中，CRM与半胱氨酸残基缀合，任选地半胱氨酸残基在多肽接头中或在GLP-1中或在GDF15中。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100005911
并且B为
Figure GDA00036645537100005912
Figure GDA0003664553710000601
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000602
B为
Figure GDA0003664553710000603
Figure GDA0003664553710000604
并且C为
Figure GDA0003664553710000605
其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，d为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。在某些实施方式中，D为键，并且E为具有下式的酸性基团：
Figure GDA0003664553710000606
在某些实施方式中，R2为-COOH，并且R6为羟基。在某些实施方式中，W表示-(CR4R5)l-，R4和R5独立地为氢，l为10到20的整数。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA0003664553710000607
B为
Figure GDA0003664553710000608
C为
Figure GDA0003664553710000609
并且D为键，其中a为1、2或3，b为1、2或3，c为1或2，d为1、2或3，f为1、2或3，并且n为1或2。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100006010
并且B为
Figure GDA00036645537100006011
其中d为1、2或3，并且e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100006012
B为
Figure GDA00036645537100006013
并且C为键，其中d为1、2或3，并且e为1、2或3。
在某些实施方式中，A为
Figure GDA00036645537100006014
B为
Figure GDA00036645537100006015
C为键，并且D为
Figure GDA00036645537100006016
其中d为1、2或3，e为1、2或3，g为0或1，并且h为0或1。
在此类实施例中，CRM包含下式结构：
Figure GDA0003664553710000611
通过赖氨酸残基的示范性融合多肽缀合物示于下表2中
表2示范性融合多肽缀合物
Figure GDA0003664553710000612
Figure GDA0003664553710000621
Figure GDA0003664553710000631
Figure GDA0003664553710000641
Figure GDA0003664553710000651
**A基团是指HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2XADO或
Figure GDA0003664553710000652
***B基团是指HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2XADO-EDA-CO-CH2，或以下结构
Figure GDA0003664553710000661
&&C基团是指HOOC-(CH2)20-CO-gGlu-2XADO-EDA-CO-CH2，或以下结构：
Figure GDA0003664553710000662
在某些实施方式中，本文所提供的缀合物包含多肽复合物，其包含融合多肽的二聚体，所述融合多肽包含选自以下中所示的序列的氨基酸序列：249、251-260、262-265、273-289、326和329-331、337-341、349、350、354-357、359-360、362-381、385-386、390-400、402-405、407-408、472、473和477，以及两个CRM，其中的每一个连接到融合多肽中可缀合赖氨酸残基的其中之一。
在某些实施方式中，本文所提供的缀合物包含融合多肽的二聚体，所述融合多肽包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:249、251、253、326、331、355、362、366，和两个CRM，其中的每一个连接到融合多肽的GLP-1中的赖氨酸或半胱氨酸残基。在某些实施方式中，CRM中的每一个与融合多肽的GLP-1中的K26缀合。在某些实施方式中，CRM中的每一个与融合多肽的GLP-1中的K36缀合。在某些实施方式中，CRM中的每一个与融合多肽的GLP-1中的C26或C36缀合。
在某些实施方式中，本文所提供的缀合物包含融合多肽的二聚体，所述融合多肽包含选自以下中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:252、254-260、262-265、273-289和329-330、337-341、354、356-357、359-360、363-365、367-381、385-386、390-400、402-405、407-408、472-473和477，以及两个CRM，其中的每一个连接到融合多肽的多肽接头中的可缀合赖氨酸或半胱氨酸残基。在某些实施方式中，多肽接头包含选自下组的氨基酸序列：SEQ IDNO:60、89、198、298-324和332-334、342-346、305、309-310、305、308、309、409-438、440-443、445-447、475和458。在某些实施方式中，多肽接头中的赖氨酸可被半胱氨酸或非天然氨基酸取代，并且CRM与此类半胱氨酸或非天然氨基酸缀合。
在某些实施方式中，本文所提供的缀合物包含融合多肽的二聚体，融合多肽包含SEQ ID NO:N的氨基酸序列，和两个CRM，其中的每一个共价连接到相应融合多肽单体中从N端到C端方向上计数的第m残基(其为赖氨酸，即Km)，一个CRM连接到一个残基，其中：
1)N为249，m为20，并且Km为K20(此类缀合物分子也称为002)；
2)N为251，m为20，并且Km为K20(此类缀合物分子也称为004)；
3)N为252，m为43，并且Km为K43(此类缀合物分子也称为005)；
4)N为253，m为30，并且Km为K30(此类缀合物分子也称为006)；
5)N为254，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为007)；
6)N为255，m为37，并且Km为K37(此类缀合物分子也称为008)；
7)N为256，m为46，并且Km为K46(此类缀合物分子也称为009)；
8)N为257，m为35，并且Km为K35(此类缀合物分子也称为010)；
9)N为258，m为51，并且Km为K51(此类缀合物分子也称为011)；
10)N为259，m为43，并且Km为K43(此类缀合物分子也称为012)；
11)N为260，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为013)；
12)N为262，m为43，并且Km为K43(此类缀合物分子也称为015)；
13)N为263，m为83，并且Km为K83(此类缀合物分子也称为016)；
14)N为264，m为86，并且Km为K86(此类缀合物分子也称为017)；
15)N为265，m为83，并且Km为K83(此类缀合物分子也称为018)；
16)N为273，m为86，并且Km为K86(此类缀合物分子也称为026)；
17)N为274，m为86，并且Km为K86(此类缀合物分子也称为027)；
18)N为275，m为83，并且Km为K83(此类缀合物分子也称为028)；
19)N为276，m为83，并且Km为K83(此类缀合物分子也称为029)；
20)N为277，m为46，并且Km为K46(此类缀合物分子也称为030)；
21)N为278，m为43，并且Km为K43(此类缀合物分子也称为031)；
22)N为279，m为45，并且Km为K45(此类缀合物分子也称为032)；
23)N为280，m为86，并且Km为K86(此类缀合物分子也称为033)；
24)N为281，m为83，并且Km为K83(此类缀合物分子也称为034)；
25)N为282，m为46，并且Km为K46(此类缀合物分子也称为035)；
26)N为283，m为43，并且Km为K43(此类缀合物分子也称为036)；
27)N为284，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为037)；
28)N为285，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为038)；
29)N为286，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为039)；
30)N为287，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为040)；
31)N为288，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为041)；
32)N为289，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为042)；
33)N为326，m为20，并且Km为K20(此类缀合物分子也称为043)；
34)N为329，m为91，并且Km为K91(此类缀合物分子也称为046)；
35)N为330，m为71，并且Km为K71(此类缀合物分子也称为047)；
36)N为331，m为20，并且Km为K20(此类缀合物分子也称为048)；
37)N为337，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为049)；
38)N为338，m为63，并且Km为K63(此类缀合物分子也称为050)；
39)N为339，m为66，并且Km为K66(此类缀合物分子也称为051)；
40)N为340，m为43，并且Km为K43(此类缀合物分子也称为052)；
41)N为341，m为46，并且Km为K46(此类缀合物分子也称为053)；
42)N为349，m为202，并且Km为K202(此类缀合物分子也称为055)；或
43)N为350，m为218，并且Km为K218(此类缀合物分子也称为056)；
44)N为354，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为060)；
45)N为355，m为20，并且Km为K20(此类缀合物分子也称为061)；
46)N为356，m为86，并且Km为K86(此类缀合物分子也称为062)；
47)N为357，m为83，并且Km为K83(此类缀合物分子也称为063)；
48)N为359，m为82，并且Km为K82(此类缀合物分子也称为064)；
49)N为360，m为82，并且Km为K82(此类缀合物分子也称为065)；
50)N为362，m为20，并且Km为K20(此类缀合物分子也称为067)；
51)N为363，m为32，并且Km为K32(此类缀合物分子也称为068)；
52)N为364，m为86，并且Km为K86(此类缀合物分子也称为069)；
53)N为365，m为52，并且Km为K52(此类缀合物分子也称为070)；
54)N为370，m为66，并且Km为K66(此类缀合物分子也称为076)；
55)N为371，m为60，并且Km为K60(此类缀合物分子也称为077)；
56)N为372，m为56，并且Km为K56(此类缀合物分子也称为078)；
57)N为373，m为52，并且Km为K52(此类缀合物分子也称为079)；
58)N为385，m为70，并且Km为K70(此类缀合物分子也称为098)；
59)N为386，m为66，并且Km为K66(此类缀合物分子也称为099)；
60)N为390，m为102，并且Km为K102(此类缀合物分子也称为103)；或
61)N为391，m为107，并且Km为K107(此类缀合物分子也称为104)。
在某些实施方式中，CRM包含-HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2XADO的结构。
在某些实施方式中，本文所提供的缀合物包含融合多肽的二聚体，融合多肽包含SEQ ID NO:Y的氨基酸序列，和两个CRM，其中的每一个共价连接到相应融合多肽单体中从N端到C端方向上计数的第z残基(其为半胱氨酸，即Cz)，一个CRM连接到一个残基，其中：
1)Y为366，z为20，并且Cz为C20(此类缀合物分子也称为071)；
2)Y为367，z为32，并且Cz为C32(此类缀合物分子也称为072)；
3)Y为368，z为86，并且Cz为C86(此类缀合物分子也称为073)；
4)Y为369，z为72，并且Cz为C72(此类缀合物分子也称为074或075，取决于CRM)；
5)Y为374，z为66，并且Cz为C66(此类缀合物分子也称为080或081，取决于CRM)；
6)Y为375，z为82，并且Cz为C82(此类缀合物分子也称为082)；
7)Y为376，z为70，并且Cz为C70(此类缀合物分子也称为083或084，取决于CRM)；
8)Y为377，z为68，并且Cz为C68(此类缀合物分子也称为085或086，取决于CRM)；
9)Y为378，z为72，并且Cz为C72(此类缀合物分子也称为087或088，取决于CRM)；
10)Y为379，z为70，并且Cz为C70(此类缀合物分子也称为089或090，取决于CRM)；
11)Y为380，z为66，并且Cz为C66(此类缀合物分子也称为091或092，取决于CRM)；
12)Y为381，z为64，并且Cz为C64(此类缀合物分子也称为093或094，取决于CRM)；
13)Y为392，z为48，并且Cz为C48(此类缀合物分子也称为105)；
14)Y为393，z为52，并且Cz为C52(此类缀合物分子也称为106)；
15)Y为394，z为56，并且Cz为C56(此类缀合物分子也称为107)；
16)Y为395，z为62，并且Cz为C62(此类缀合物分子也称为108)；
17)Y为396，z为56，并且Cz为C56(此类缀合物分子也称为109)；
18)Y为397，z为76，并且Cz为C76(此类缀合物分子也称为110)；
19)Y为398，z为82，并且Cz为C82(此类缀合物分子也称为111)；
20)Y为399，z为60，并且Cz为C60(此类缀合物分子也称为112)；
21)Y为402，z为64，并且Cz为C64(此类缀合物分子也称为115)；
22)Y为403，z为70，并且Cz为C70(此类缀合物分子也称为116)；
23)Y为404，z为64，并且Cz为C64(此类缀合物分子也称为117)；
24)Y为405，z为70，并且Cz为C70(此类缀合物分子也称为118)；
25)Y为408，z为120，并且Cz为C120(此类缀合物分子也称为121)；
26)Y为472，z为36，并且Cz为C36(此类缀合物分子也称为122)；
27)Y为473，z为110，并且Cz为C110(此类缀合物分子也称为123)，或
28)Y为477，z为64，并且Cz为C64(此类缀合物分子也称为125)。
在某些实施方式中，CRM包含HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2XADO-EDA-CO-CH2或HOOC-(CH2)20-CO-gGlu-2XADO-EDA-CO-CH2的结构。
在某些实施方式中，本文所提供的缀合物包含融合多肽的二聚体，融合多肽包含SEQ ID NO:X的氨基酸序列，和四个CRM，其中的每一个分别共价连接到相应融合多肽单体中从N端到C端方向上计数的第p或第q残基(均为赖氨酸，即Kp或Kq)，一个CRM连接到一个残基，其中：
1)X为327，p为20，Kp为K20，q为86，Kq为K86(此类缀合物分子也称为044)；
2)X为328，p为32，Kp为K32，q为86，Kq为K86(此类缀合物分子也称为045)；
3)X为352，p为20，Kp为K20，q为202，Kq为K202(此类缀合物分子也称为058)；
4)X为353，p为20，Kp为K20，q为218，Kq为K218(此类缀合物分子也称为059)；或
5)X为361，p为20，Kp为K20，q为32，Kq为K32(此类缀合物分子也称为066)。
在某些实施方式中，CRM包含HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2XADO的结构。
在某些实施方式中，CRM与融合多肽中的非天然氨基酸残基缀合。在某些实施方式中，CRM与多肽接头中或GLP-1中或GDF15中的非天然氨基酸残基缀合。
在另一方面，本公开提供一种产生本文所提供的缀合物的方法，其包括将清除率降低部分与本文所提供的融合多肽或本文所提供的多肽复合物缀合。
CRM可通过共价结合、亲和力结合、嵌入、配位结合、复合、缔合、共混或添加等方法连接到融合多肽或多肽复合物。
在某些实施方式中，融合多肽或多肽复合物可直接或例如通过另一部分或通过偶联剂间接连接到CRM。
融合多肽或多肽复合物可通过合适的缀合反应在例如赖氨酸残基、半胱氨酸残基或非天然氨基酸处缀合。
举例来说，具有可缀合残基(如赖氨酸)的融合多肽或多肽复合物可与氨基反应性试剂反应。在某些实施方式中，CRM在酰化反应中通过酰基与可缀合赖氨酸残基缀合。酰化反应的示范性方法描述于例如WO2009083549和WO2010029159中，其内容全文并入本文中。待在酰化反应中缀合的CRM可含有羧酸基、α,ω-脂肪二酸残基、活化酯或活化N-羟基酰亚胺酯等。活化酯的实例包括O-丁二酰亚胺试剂，如N-羟基丁二酰亚胺基(NHS)或磺基-NHS酯和酰亚胺酯，如特劳特氏试剂(Traut's reagent)，其可与可缀合赖氨酸残基的ε-氨基反应以形成酰胺或脒键。合适的氨基反应性试剂的额外实例包括O-酰基异脲、N-羟基三唑酯、酸酐、苯基活性酯、P-异羟肟活性酯、酰基咪唑、酰基苯并三唑、酰基叠氮化物、酰肼、鏻盐、铵/脲阳离子盐
再例如，具有可缀合残基(如半胱氨酸)的融合多肽或多肽复合物可连接到硫醇反应性试剂。在某些实施方式中，CRM在烷基化反应中与可缀合半胱氨酸残基缀合。在某些实施方式中，CRM通过顺丁烯二酰亚胺或碘乙酰胺与可缀合半胱氨酸残基缀合以形成碳-硫键。在某些实施方式中，CRM通过二硫化与可缀合半胱氨酸残基缀合以形成二硫键。合适的硫醇反应性基团的额外实例包括二烯基砜、α-卤酰基或其它硫醇反应性缀合搭配物。关于细节，参见Haugland,2003,《分子探针公司荧光探针与研究化合物手册(Molecular ProbesHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals)》,分子探针公司(Molecular Probes,Inc.)；Brinkley,1992,《生物缀合化学(Bioconjugate Chem.)》3:2；Garman,1997,《非放射性标记：实践方法(Non-Radioactive Labelling:A PracticalApproach)》,学术出版社(Academic Press),伦敦(London)；Means(1990)《生物缀合化学》1:2；Hermanson,G.在《生物缀合技术(Bioconjugate Techniques)》(1996)学术出版社,圣迭戈(San Diego),第40-55,643-671页中。
举例来说，具有可缀合残基(如NNAA)的融合多肽或多肽复合物可与CRM缀合，使得可在融合多肽的NNAA与CRM之间形成稳定连接。举例来说，含酮基或醛或β-二酮部分的NNAA可与含酰肼或O-烷基羟胺、羟胺的试剂反应以形成腙或O-烷基化肟键。再例如，含有叠氮基的NNAA可与炔衍生物反应，通过铜(I)催化的[3+2]环加成形成稳定三唑接头(且反之亦然)。再例如，含有叠氮基的NNAA可与适当的水溶性含膦试剂连接，通过施陶丁格连接(Staudinger ligation)形成酰胺键。此外，NNAA中的硫酯部分可与含胺试剂反应以形成酰胺键。并入NNAA的本文所提供的融合多肽可通过环加成反应与试剂缀合，如二烯与亲二烯物之间的(4+2)环加成(狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction))、通过1,3-偶极胡伊斯根环加成(Huisgen cycloaddition)的(3+2)环加成以及通过硝酮-烯烃环加成的(3+2)环加成。适用于抗体缀合的环加成方法已描述于例如WO05003294、US20120004183、WO06009901、WO07130453和美国专利6,737,236中。
再例如，融合多肽或多肽复合物可与生物素缀合，然后与缀合到抗生物素蛋白的CRM间接缀合。再例如，融合多肽或多肽复合物可连接到偶联剂，所述偶联剂进一步连接到CRM。偶联剂的实例包括双官能部分，如N-丁二酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、丁二酰亚胺基-4-(N-顺丁烯二酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨基酯的双官能衍生物(如二亚胺代己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(如辛二酸二丁二酰亚胺酯)、醛(如戊二醛)、双叠氮基化合物(如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(如2,6-二异氰酸甲苯酯)以及双活性氟化合物(如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。尤其优选的偶联剂包括N-丁二酰亚胺基-3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯(SPDP)(Carlsson等人,《生物化学杂志(Biochem.J.)》173:723-737(1978))和N-丁二酰亚胺基-4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP)以提供二硫键。
用于将CRM与融合多肽或多肽复合物缀合的额外方法发现于例如美国专利第5,208,020号；美国专利第6,4411,163号；WO2005037992；WO2005081711；和WO2006/034488中，其以全文引用的方式并入本文中。制备本公开的缀合物的方法的具体实例也包括于本公开的实验部分中。
本文所提供的融合多肽复合物和其缀合物在促进体重减轻、减少食物摄入量和降低空腹血糖水平方面比单独的GLP-1、单独的GDF15或其相应缀合物的功效显著更好。本文所提供的融合多肽复合物和其缀合物在较少全身暴露的情况下提供与索马鲁肽相比相似或甚至更好的功效，指示潜在更好的安全概况和潜在改善的治疗指数。
药物组合物
在另一方面，本公开还提供一种药物组合物，其包含本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物，以及药学上可接受的载剂。
术语“药学上可接受的”指示，指定载剂、媒剂、稀释剂、赋形剂和/或盐一般在化学上和/或物理上与构成配制物的其它成分相容，并且在生理上与其接受者相容。
“药学上可接受的载剂”是指药物调配物中除了活性成分以外的生物活性可接受且对受试者无毒的成分。用于本文所公开的药物组合物的药学上可接受的载剂可包括例如药学上可接受的液体、凝胶或固体载剂、水性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、麻醉剂、悬浮/分散剂、螯合(sequestering/chelating)剂、稀释剂、佐剂、赋形剂或无毒辅助物质、本领域中已知的其它组分或其各种组合。
合适的组分可包括例如抗氧化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂或稳定剂，如糖和环糊精。合适的抗氧化剂可包括例如蛋氨酸、抗坏血酸、EDTA、硫代硫酸钠、铂、过氧化氢酶、柠檬酸、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙醇酸、硫代山梨糖醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯和/或没食子酸丙酯。如本文所公开，在本文所提供的药物组合物中包括一种或多种抗氧化剂(如蛋氨酸)减少多肽复合物或双特异性多肽复合物的氧化。这种氧化的减少防止或减少了结合亲和力的损失，从而提高了蛋白质的稳定性并最大限度地延长了保存期。因此，在某些实施方式中，提供了包含本文所揭示的融合多肽、多肽复合物或缀合物以及一种或多种抗氧化剂(如蛋氨酸)的组合物。
为了进一步说明，药学上可接受的载剂可包括例如水性媒剂，如氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer's injection)、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、或右旋糖和乳酸林格氏注射液；非水性媒剂，如植物来源的非挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油或花生油；抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂；等渗剂，如氯化钠或右旋糖；缓冲剂，如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂；抗氧化剂，如硫酸氢钠；局部麻醉剂，如盐酸普鲁卡因(procainehydrochloride)；悬浮剂和分散剂，如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；乳化剂，如聚山梨醇酯80(TWEEN-80)；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二醇四乙酸(EGTA)、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。用作载剂的抗微生物剂可添加到多剂量容器中的药物组合物中，所述抗微生物剂包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)和苄索氯铵(benzethonium chloride)。合适的赋形剂可包括例如水、生理盐水、右旋糖、甘油或乙醇。合适的无毒辅助物质可包括例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解性增强剂或如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯或环糊精等试剂。
药物组合物可以是液体溶液、悬浮液、乳液、丸剂、胶囊、片剂、持续释放配制物或散剂。口服配制物可包括标准载剂，如药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
在实施例中，药物组合物被配制成可注射组合物。可注射的药物组合物可以任何常规形式制备，例如液体溶液、悬浮液、乳液或适合产生液体溶液、悬浮液或乳液的固体形式。注射用制剂可包括准备用于注射的无菌和/或无热原质溶液；准备在临使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品，如冻干粉，包括皮下片剂；准备用于注射的无菌悬浮液；准备在临使用前与媒剂组合的无菌干燥不溶性产品；以及无菌和/或无热原质乳液。溶液可以是水溶液或非水溶液。
在某些实施方式中，单位剂量的肠胃外制剂被包装在安瓿、小瓶或带针头的注射器中。用于肠胃外施用的所有制剂都应是无菌且无热原质的，正如本领域中已知和实践的那样。
在某些实施方式中，无菌冻干粉是通过将如本文所公开的融合多肽、多肽复合物或缀合物溶解于合适的溶剂中来制备。溶剂可含有改善粉末或由粉末制备的重构溶液的稳定性或其它药理学组分的赋形剂。可使用的赋形剂包括但不限于水、右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的试剂。溶剂可含有缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其它此类缓冲剂，在一个实施例中，pH值约为中性。随后无菌过滤溶液，随后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，得到所需配制物。在一个实施例中，将所得溶液分配到小瓶中进行冻干。每个小瓶可含有单剂量或多剂量的本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物或其组合物。小瓶过填充超出一次剂量或一组剂量所需的较少量(例如约10％)是可接受的，以便于精确地抽取样品并精确地给药。冻干粉可以在适当的条件下存储，如在约4℃到室温下存储。
用注射用水重构冻干粉提供了用于肠胃外施用的配制物。在一个实施例中，为了重构，将无菌和/或无热原质水或其它合适的液体载剂添加到冻干粉中。精确量取决于给定的所选疗法，并且可以凭经验确定。
如本文所描述的药物组合物的施用可以通过普通技术医师已知有效的任何途径。一个实例为通过无菌注射器或某一其它机械装置(如输液泵)进行外周肠胃外施用。在某些实施方式中，外周肠胃外途径为静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内施用途径。
在某些实施方式中，本文所描述的融合多肽、多肽复合物或缀合物以适用于非肠胃外途径施用，如口服、直肠、鼻或下呼吸道途径施用的形式配制。
在某些实施方式中，本文所描述的融合多肽、多肽复合物或缀合物配制于固体配制物中，如冻干或喷雾干燥，然后将其在施用之前在合适的稀释剂溶液中重构。可采用标准药物配制技术，如《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》(D.B.Troy编,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)中所描述的那些。可替代地，本文所描述的融合多肽、多肽复合物或缀合物可被配制成用于通过以下施用：舌、舌下、颊内、口中、口腔、胃和肠中、鼻、肺(例如通过细支气管和肺泡或其组合)、表皮、真皮、经皮、阴道、直肠、眼(例如通过结膜)、输尿管、经皮或肺途径。作为又另一选项，本文所描述的融合多肽、多肽复合物或缀合物可被配制成用于通过经皮施用来施用，例如通过无针注射或从贴剂，任选地离子电渗贴剂或经粘膜，例如颊内施用。
治疗方法
在另一方面，本公开提供一种预防或治疗有需要的受试者的代谢病症的方法，其包括施用治疗有效量的本文所提供的融合多肽、本文所提供的多肽复合物或本文所提供的缀合物。
还提供治疗方法，其包括：向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物，从而治疗或预防病况或病症。在某些实施方式中，受试者已鉴别为患有可能对本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物起反应的病症或病况。
在某些实施方式中，代谢病症为糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病如血脂异常、动脉粥样硬化、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、糖尿病肾病、妊娠期糖尿病、代谢综合征如代谢综合征X、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、终末期肝病、肝脂肪变性(脂肪肝)、肝硬化或原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
举例来说，可使用本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物治疗或改善的代谢病况或病症包括人受试者的空腹血糖水平为125mg/dL或更大，例如130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200或大于200mg/dL的病况。可在进食或禁食状态下或随机确定血糖水平。代谢病况或病症还可包含受试者罹患代谢病况的风险增加的病况。对于人受试者，此类病况包括100mg/dL的空腹血糖水平。可使用包含GDF15突变多肽的药物组合物治疗的病况还可见于《美国糖尿病协会糖尿病护理医疗护理标准-2011(American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Care-2011)》,美国糖尿病协会,糖尿病护理第34卷,第1号增刊,SI 1-S61,2010中，其以引用的方式并入本文中。
本文所提供的融合多肽、多肽复合物和缀合物的治疗有效量将取决于本领域中已知的各种因素，例如受试者的体重、年龄、既往病史、目前的药物治疗、健康状况和交叉反应的可能性、过敏、敏感性和不良副作用，以及施用途径和疾病发展的程度。本领域普通技术人员(例如医师或兽医)可如这些和其它情况或要求所指示按比例减少或增加剂量。治疗有效量可为本文所提供的融合多肽、多肽复合物和缀合物引发研究人员、医生或其它临床医师寻求的组织系统、动物或人的生物或医学反应的量，所述反应包括减轻或改善所治疗的疾病或病症的症状，即，支持可观察水平的一种或多种所需生物或医学反应，例如降低血糖、胰岛素、甘油三酯或胆固醇水平；减轻体重；或改善葡萄糖耐量、能量消耗或胰岛素敏感性的量。
在某些实施方式中，本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物可以0.01mg/kg到约100mg/kg(例如约0.01mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg)的治疗学有效剂量施用。在这些实施例中的某些中，本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物以约50mg/kg或更低的剂量施用，并且在这些实施例中的某些中，剂量是10mg/kg或更低、5mg/kg或更低、1mg/kg或更低、0.5mg/kg或更低或0.1mg/kg或更低。在某些实施方式中，施用剂量可在治疗过程中改变。例如，在某些实施方式中，初始施用剂量可以高于后续施用剂量。在某些实施方式中，取决于受试者的反应，施用剂量可在治疗过程中改变。
可以调整剂量方案以提供最优的期望反应(例如治疗反应)。举例来说，可施用单次剂量，或可随时间推移施用若干分次剂量。
本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物可通过本领域中已知的任何途径施用，例如肠胃外(例如皮下、腹膜内、静脉内(包括静脉内输注)、肌肉内或皮内注射)或非肠胃外(例如口服、鼻内、眼内、舌下、直肠或局部)途径。
融合多肽、多肽复合物或缀合物可单独或与一种或多种额外治疗手段或药剂组合施用。
在某些实施方式中，当用于治疗代谢疾病时，本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物可与用于治疗代谢疾病或相关的任何医学病症的任何其它治疗剂组合施用。如本文所用，“组合施用”包括作为相同药物组合物的部分同时施用、作为独立组合物同时施用或作为独立组合物在不同时间施用。如本文所使用的短语，在另一药剂之前或之后施用的组合物视为与所述药剂“组合”施用，即使组合物和第二药剂通过不同途径使用。在可能的情况下，与本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物组合施用的额外治疗剂是根据额外治疗剂的产品信息表单中所列的时程，或根据《医师案头参考(Physicians'DeskReference)》(《医师案头参考》,第70版(2016))或本领域中众所周知的方案施用。可与包含GDF15多肽、包含GDF15多肽或其突变形式的构建体的药物组合物组合施用的化合物的实例的非限制性列表包括罗格列酮(rosiglitizone)、吡格列酮(pioglitizone)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglitinide)、二甲双胍、艾塞那肽、司格列汀(stiagliptin)、普兰林肽(pramlintide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲阿卡波糖(glimeprirideacarbose)和米格列醇(miglitol)。
试剂盒
还提供用于实践所公开方法的试剂盒。此类试剂盒可包含如本文所描述的药物组合物，其包括编码本文所提供的融合多肽、多肽复合物或缀合物的核酸，包含此类核酸的载体和细胞，以及包含此类含核酸化合物的药物组合物，其可提供于无菌容器中。任选地，还可包括关于如何使用所提供的药物组合物治疗代谢病症的说明书，或使患者或医疗服务提供者可获得所述说明书。
在一个方面，试剂盒包含(a)药物组合物，其包含治疗有效量的融合多肽、多肽复合物或缀合物，或包含前述多肽或其突变形式的构建体；和(b)用于药物组合物的一个或多个容器。此类试剂盒还可包含其用途的说明书；所述说明书可根据所治疗的精确代谢病症进行定制。说明书可描述试剂盒中所提供的材料的用途和性质。在某些实施方式中，试剂盒包括患者进行施用以治疗代谢病症的说明书，所述代谢病症如葡萄糖水平升高、胰岛素水平升高、糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病如血脂异常、动脉粥样硬化、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、糖尿病肾病、妊娠期糖尿病、代谢综合征如代谢综合征X、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、终末期肝病、肝脂肪变性(脂肪肝)、肝硬化或原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
说明书可以印刷在基材(如纸或塑料等)上，并且可以作为包装插页存在于试剂盒中，存在于试剂盒的容器或其组件的标签中(即与包装相关联)等。在其它实施例中，说明书作为存在于合适的计算机可读存储介质(例如CD-ROM、软盘等)上的电子存储数据文件存在。在又其它实施例中，实际说明书不存在于试剂盒中，而是提供用于如通过互联网从远程源获得说明书的手段。此实施例的一个实例是包括网址的试剂盒，在所述网址上可以查看说明书和/或可以从所述网址下载说明书。通常希望将试剂盒的一些或所有组件包装在合适的包装中以维持无菌。试剂盒的组件可以包装在试剂盒容纳元件中以制造单个易于处置的单元，其中试剂盒容纳元件(例如盒子或类似结构)可为或可不为气密容器，例如以进一步保持试剂盒的一些或全部组件的无菌性。
实例1：融合蛋白的重组表达
表1中列出的GLP-1/GDF15融合蛋白使用BL21(DE3)衍生菌株，由细菌大肠杆菌表达系统产生。编码GLP-1/GDF15融合前体的DNA针对大肠杆菌表达进行密码子优化，从头合成并且亚克隆到PET衍生表达载体(Novagen)中。氨基酸取代通过修饰相应遗传密码实现。当在Terrific Broth(TB)培养基中细胞密度到达2.0的OD600时，用0.5mM异丙基β-d-硫代半乳糖苷(IPTG)诱导GLP-1/GDF15前体作为包涵体的过表达。在37℃下进行蛋白质诱导20-22小时之后收集细胞。用显微成像分析包涵体的质量。
还使用上文所描述的相同方法制备对照融合蛋白。对照化合物包括以下：
表3
Figure GDA0003664553710000791
Figure GDA0003664553710000801
$：GLP-1中的del7-8意指相对于GLP-1(1-37)的氨基酸序列从N端计数的第7和第8氨基酸的缺失，其对应于相对于SEQ ID NO:242从N端开始的第1和第2氨基酸。
实例2：再折叠和纯化
如实例1中所描述收集细胞，并且在20mM Tris pH 8.0，0.15M NaCl中通过细胞粉碎机(900巴，两次)溶解。收集含有融合蛋白的不溶性部分，并且通过离心(8,000×g，30分钟)在相同缓冲液中洗涤两次。然后使用含10mM DTT缓冲液的8M尿素溶解包涵体。0.5小时之后，将溶液用再折叠缓冲液稀释20倍。将再折叠样品在室温下搅拌12小时。通过蛋白酶去除标签之后，使用Source 30Q树脂或Q Sepharose快速流动树脂(通用电气医疗集团(GEhealthcare))将蛋白质加载到阴离子交换色谱上，用20mM Tris 9.0和0.5MNaCl运行梯度洗脱。在一些情况下，通过使用Source 30RPC树脂(通用电气医疗集团)，进行用50mM TrispH 8.0和乙醇操作的反相色谱进行进一步精制。每个步骤中的样品通过LC/MS表征以确认正确分子量。
实例3：具有CRM的GLP1-GDF15融合化合物的制备
这一实例中使用实例2中获得的GLP1-GDF15融合蛋白进行进一步缀合。向GLP1-GDF15融合蛋白(90mg)于NaOH或20mM Tris pH 9.5中的溶液中逐滴添加CRM试剂(即HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2XADO、HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2XADO-EDA-CO-CH2或HOOC-(CH2)20-CO-gGlu-2XADO-EDA-CO-CH2)(10mg)于有机溶剂中的溶液。将反应物在室温下搅拌1h。然后使用Source 30Q树脂(通用电气医疗集团)将产物施加到阴离子交换色谱。这提供如上文所示的表2中列出的化合物。
遵循供应商手册，使用针对不同缀合物优化的条件，用沃特世(Waters)BioAccordLC-MS系统通过LC-MS方法，或用沃特世Acquity UPLC系统通过UPLC检测并表征缀合的融合蛋白。
还使用上文所描述的相同方法制备对照融合蛋白缀合物。对照化合物包括以下：
表4
Figure GDA0003664553710000802
Figure GDA0003664553710000811
实例4：天然GDF15中4个赖氨酸(K62、K69、K91、K107)的酰化特异性
方法
向天然GDF15(即成熟结构域)(90mg)于NaOH中的溶液中逐滴添加延长物(protractor)(10mg)于有机溶剂中的溶液。将反应物在室温下搅拌1h。将8M尿素和20mMDTT与反应混合物混合，接着以1:10质量比添加无色杆菌(Achromobacter)蛋白酶I(API)，并且在次日将其施加到LC/MS。API蛋白酶为赖氨酸特异性内肽酶，并且在无酰化的情况下裂解所有赖氨酸残基，除69K外，因为69K后接脯氨酸。当赖氨酸用延长物酰化时，其不会被API蛋白酶裂解。
结果
API消化片段的LC/MS分析概述于表5中。K62在反应条件下不酰化。因此，K62不为可缀合残基，并且融合化合物中存在K62不会导致当将延长物添加到除K62外的特定位置上时K62的非特异性酰化。此外，K69仅约14％酰化，并且因此归因于低酰化率也可视为不是可缀合残基。14％的酰化K69可通过色谱方法去除，并且纯化产物仍可为均质的。所有91K酰化并且107K以42％酰化，因此91K和107需要突变，例如突变为R或Q以防止这两个位点上的非特异性酰化。针对含有GDF15的融合蛋白也观察到相同酰化特异性。
表5
GDF15上的赖氨酸位置 酰化百分比
62K 0％
69K 约14％
91K 100％
107K 约42％
实例5：融合蛋白和缀合物的体外活性。
方法：
使用过表达人GLP-1受体和CRE荧光素酶报告基因的BHK细胞系测量融合蛋白和缀合物的体外GLP-1活性。在具有或不具有1％人血清白蛋白(HSA)的情况下，测试融合蛋白和缀合物分别在1nM或100nM最高浓度下用3倍连续稀释测量。用分子处理细胞4小时之后，通过Steadylite plus试剂盒(珀金埃尔默(Perkin Elmer)，6066751)测量荧光素酶活性。
使用过表达人GFRAL、c-Ret受体两者和SRE荧光素酶报告基因的BHK细胞系评定融合蛋白和缀合物的体外GDF15活性。在具有或不具有1％HSA的情况下，测试融合蛋白和缀合物分别在5nM或100nM最高浓度下用3倍连续稀释测量。用分子处理细胞3小时之后，通过Steadylite plus试剂盒(珀金埃尔默，6066751)测量荧光素酶活性。
每种蛋白质和缀合物的活性由从非线性回归分析导出的EC50表示。一些示范性蛋白质缀合物的数据概述于下表6中，索马鲁肽(诺和诺德公司(Novo Nordisk)，批次JP51144)和天然GDF15作为对照。
表6：融合蛋白和缀合物在不存在HSA的情况下的体外活性。
Figure GDA0003664553710000821
Figure GDA0003664553710000831
Figure GDA0003664553710000841
Figure GDA0003664553710000851
表7：融合蛋白缀合物在1％HSA存在下的体外活性
Figure GDA0003664553710000852
Figure GDA0003664553710000861
结论：
如表6所示，大多数融合蛋白和缀合物在无HSA补充剂的相应分析中显示出与索马鲁肽或天然GDF15相似或相同的活性量值。MLC096和MLC097用作阴性对照。MLC096含有具有N3Q、M57L和V87R取代的GDF15变体，其中已知V87R消除GDF15活性。MLC097含有具有第7和第8残基缺失的GLP-1变体，并且因此预期已消除GLP-1活性。比较显示，不管GLP-1中的突变(除第7和第8残基的缺失外)和/或GDF15中的突变(除V87R外)、融合和/或缀合如何，测试融合蛋白和缀合物分别保留GLP-1和GDF15的生物活性。然而，融合缀合物的效力似乎在1％HSA存在下展现不同程度的右移(表7)，意指脂肪酸位置决定GLP-1与GDF15活性的比率。当脂肪酸位置在GLP-1上时，GLP-1活性显著下降，如在MLC127的情况下观察到。相比之下，当脂肪酸在接头上缀合时，GLP-1活性显著恢复(如在MLC122与MLC127的情况下观察到)。特定来说，当脂肪酸位置距GLP-1的C端的一些残基时，GLP-1活性进一步提高，如在MLC122、MLC105、MLC107等的情况下观察到。类似地，当脂肪酸位置距GDF15的N端的至少一些残基时，GDF15活性显著提高，如在MLC123、MLC126(距GDF15的N端2或8个残基)与MLC111(距GDF15的N端30个残基)的情况下观察到。
实例6：融合蛋白缀合物的体内活性。
第I部分：赖氨酸缀合化合物
方法：
10周龄雄性C57BL/6小鼠每天皮下注射15nmol/kg融合蛋白缀合物(即MLC002、MLC004、MLC005、MLC006、MLC007、MLC008和MLC009)，持续14天。每天测量食物摄入量和体重，并且每个处理组使用五只动物。监测每只个别动物的体重(BW)，但在一起测量每组动物的食物摄入量。第1天和第14天是分子剂量的第一天和最后一天。BW减轻％＝100*(第n天的BW-第1天的BW)/(第1天的BW)。第n天的累积食物摄入量表示第1天到第n天的食物摄入量总和。数据指示为平均值和标准误差(SEM)或合并值。通过单因素方差分析(One-way ANOVA)进行统计分析。第11天的体重减轻通过-1*(BW减轻％-媒剂组的BW减轻％)计算；累积食物摄入量减少通过-100*(累积食物摄入量-媒剂的累积食物摄入量)/媒剂的累积食物摄入量计算。
表8第11天C57小鼠的食物摄入量减少和体重减轻
Figure GDA0003664553710000871
结论：
大多数融合蛋白缀合物展现增强且持续的BW减轻，和与索马鲁肽相当的食物摄入量(图1A-F)。除MLC002外的所有融合蛋白缀合物显示与索马鲁肽相似或比其好得多的BW减轻功效(参见图1A和1B)。MLC004、MLC007和MLC009展现与索马鲁肽(JP51144)相比统计显著增强的BW减轻功效(参见图1C和表8)。
第II部分：未缀合的融合蛋白
方法：
如以上方法中所描述，向C57BL/6施用30nmol/kg未缀合的融合蛋白(即MLC100、MLC023、MLC022、MLC020、MLC003、MLC124、MLC021、MLC019、MLC102)的日剂量，持续10天。按以上方法计算数据。第1天和第10天是施用的第一天和最后一天。
表9第11天C57小鼠的食物摄入量减少和体重减轻
Figure GDA0003664553710000881
结论：
接头长度似乎与未缀合的融合蛋白的体内功效相关。如表9和图2所示，具有至少60个残基(例如MLC124)或至少80个残基(例如MLC019和MLC021)或至少120个残基(例如MLC102)的接头的分子在所有测试融合蛋白中显示最显著的结果。同时，融合蛋白中GDF15处的K69R、K91R和K107R取代未显示对体内功效的负面影响。
第III部分：融合蛋白缀合物
方法：
如以上方法中所描述，向C57BL/6小鼠施用30nmol/kg融合蛋白缀合物(即MLC004、MLC013、MLC012、MLC017、MLC018、MLC026、MLC027、MLC064、MLC030、MLC043、MLC045、MLC046、MLC047、MLC074、MLC075、MLC080、MLC081、MLC083、MLC084、MLC091、MLC092、MLC085、MLC086、MLC087、MLC088、MLC089、MLC090、MLC093、MLC103、MLC104)的日剂量，持续10天。以与上文所描述相同的方式计算数据。第1天和第10天是施用的第一天和最后一天。
MLC014用作阴性对照。MLC014具有SEQ ID NO:261的氨基酸序列，其含有与GDF15的N端融合的接头，CRM与接头中的赖氨酸残基缀合。替尔泊肽(Tirzepatide)也用作对照。替尔泊肽是从葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)序列工程化的双GIP/GLP-1受体激动剂，其GIPR活性等于天然GIP，但在GLP-1R处的效力比GLP-1略低。
表10第11天C57BL/6小鼠的食物摄入量减少和体重减轻
Figure GDA0003664553710000891
Figure GDA0003664553710000901
结论：
在第11天，表10中的几乎所有融合蛋白缀合物展现比索马鲁肽、MLC014或替尔泊肽更好的BW减轻功效，以及更好的食物摄入量抑制，这表明可在大部分融合蛋白缀合物中观察到提高的体内活性。测试融合蛋白缀合物在多种位置具有CRM缀合，例如在GLP1上位置26直到接头上距GDF15 5或2个氨基酸残基的位置的范围内，但其都有效。
实例7：融合蛋白缀合物的药代动力学测量
方法：
6-8周龄雄性C57BL/6小鼠以30nmol/kg融合蛋白缀合物或未缀合的融合蛋白(即MLC002、MLC004、MLC005、MLC006、MLC007、MLC008、MLC009、MLC013、MLC017、MLC047、MLC074、MLC075、MLC089、MLC093、MLC003和MLC019)的单一皮下剂量施用(n＝3/组)。剂量前(-5分钟)、注射后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、48小时和72小时收集血浆样品。通过对GDF15和GLP-1的完整N端均具有免疫反应性的ELISA分析测量血浆中融合蛋白缀合物的浓度。基于显示皮下注射后每种蛋白质的血浆浓度与时间的图，通过WinNonlin软件计算药代动力学参数(包括Tmax、Cmax、T1/2、AUC)。
结论：
如表11和图3所示，MLC004、MLC013、MLC017(SEQ ID NO:264)、MLC047、MLC074、MLC075、MLC089和MLC093显示与索马鲁肽相似或甚至更好的半衰期，而其余分子展现较短半衰期。脂肪酸缀合位置似乎与MLC047、MLC074、MLC075、MLC089和MLC093的Cmax和AUC所反映的药物暴露相关。MLC003和MLC019的半衰期和暴露比MLC002和MLC004短得多，指示脂肪酸缀合提高体内蛋白质稳定性。同时，具有长度为80个氨基酸残基的接头的融合蛋白的T1/2长于具有长度为40个氨基酸残基的接头的融合蛋白，无论是否与脂肪酸缀合。尽管具有比索马鲁肽低的Cmax和AUC，但大多数融合蛋白缀合物在功效研究中显示比索马鲁肽大得多的功效，指示来自GLP1和GDF15部分以及来自融合多肽的一般构建体的累加或协同效应。
表11：小鼠中融合蛋白的药代动力学参数。
Figure GDA0003664553710000911
实例8：GLP-1/GDF15融合蛋白和缀合物的累加或协同效应。
方法：
10周龄雄性C57BL/6小鼠每天皮下注射30nmol/kg未缀合的融合蛋白(即MLC096、MLC097和MLC021)，持续10天。每天测量食物摄入量和体重，并且每个处理组使用五只动物。监测每只个别动物的体重(BW)，但在一起测量每组动物的食物摄入量。第1天和第10天是分子剂量的第一天和最后一天。BW减轻％＝100*(第n天的BW-第1天的BW)/(第1天的BW)。第n天的累积食物摄入量表示第1天到第n天的食物摄入量总和。数据指示为平均值和标准误差(SEM)或合并值。通过单因素方差分析进行统计分析。
如上文所论述，MLC096和MLC097用作阴性对照，因为其在GDF15或GLP-1中含有已知失活性突变。
结论：
与阴性对照MLC096和MLC097相比，未缀合的融合蛋白MLC021显示好得多的体重减轻功效以及减少的食物摄入量(参见图7)。
在使用db/db小鼠的研究中，融合蛋白缀合物(MLC013和MLC047)显示比索马鲁肽和GDF15衍生物(MLC014)更好的功效(参见图5)。融合蛋白缀合物(MLC089、MLC090和MLC093)展现比索马鲁肽和GDF15衍生物(MLC014)更好的功效(参见图8)。类似地，在DIO研究中，融合蛋白缀合物(MLC089和MLC093)显示比索马鲁肽和GDF15衍生物(MLC014)更好的功效(参见图6)。在单独的DIO研究中，融合蛋白缀合物MCL093还展现比具有失活GLP-1或GDF15突变体的对应对照分子，即分别MLC114和MLC113更好的功效(图9A-图9G)。所有数据指示GLP1-GDF15缀合物中的累加或协同效应。
实例9：疾病模型中的功效研究
在疾病动物模型(DIO小鼠、db/db小鼠等)中评定所选融合蛋白缀合物，以用剂量反应确定体重、食物摄入量、葡萄糖功效。还测量一些生物标记，包括空腹胰岛素、血浆甘油三酯、胆固醇、肝甘油三酯和炎症生物标记(ALT、AST和CRP)。
方法：
8周龄雄性db/db小鼠每天皮下注射指定蛋白质，持续14天。年龄匹配的瘦型小鼠用作对照。每天测量食物摄入量和体重，并且每个处理组使用五只动物。如每张图中所示，在指定日测试空腹血糖。监测每只个别动物的体重，但在一起测量每组动物的食物摄入量。第1天和第14天是分子剂量的第一天和最后一天。BW减轻％＝100*(第n天的BW-第1天的BW)/(第1天的BW)。第n天的累积食物摄入量表示第1天到第n天的食物摄入量总和。收集终末血液，并且制备EDTA-2K血浆并在-80℃下冷冻以供生物标记测量。还收集肝并在液氮中冷冻并在-80℃下存储。数据指示为平均值和标准误差(SEM)或合并值。通过单因素方差分析进行统计分析。
结论：
在db/db研究中，如图4A、4B和4C所示，与索马鲁肽相比，融合蛋白缀合物MLC013显示持续并且好得多的体重减轻和食物摄入量抑制效果。同时，MLC013具有与索马鲁肽相当的葡萄糖降低效果(参见图4D)。如图5A-E所示，与索马鲁肽、替尔泊肽和GDF15衍生物(MLC014)相比，30nmol/kg融合蛋白缀合物MLC013和MLC047显示持续并且好得多的体重减轻和食物摄入量抑制效果。所有融合蛋白缀合物展现剂量依赖性功效。在图5F中，更高剂量的融合蛋白缀合物可达到与替尔泊肽或索马鲁肽相似水平或甚至更好的血糖控制效果。如图8A-C所示，30nmol/kg融合蛋白缀合物MLC089、MLC090和MLC093比索马鲁肽、替尔泊肽和MLC014具有更多体重减轻、食物摄入量抑制和血糖控制。在图8D-F中，测试不同剂量(3、10和30nmol/kg)，并且所有测量的剂量显示对体重减轻的良好功效。ML093还诱导血浆甘油三酯和ALT浓度降低，并且展现减少肝甘油三酯含量的趋势(图8G-I)。
方法：
17周龄DIO雄性C57BL/6小鼠(约45g)每天皮下注射指定蛋白质(即MLC089、MLC093)，持续28天。每天测量食物摄入量和体重，并且每个处理组使用五只动物。还在指定日监测空腹血糖。监测每只个别动物的体重和葡萄糖，但在一起测量每组动物的食物摄入量。第1天和第28天是分子剂量的第一天和最后一天。BW减轻％＝100*(第n天的BW-第1天的BW)/(第1天的BW)。第n天的累积食物摄入量表示第1天到第n天的食物摄入量总和。收集终末血液，并且制备EDTA-2K血浆并在-80℃下冷冻以供生物标记测量。还收集肝并在液氮中冷冻并在-80℃下存储。数据指示为平均值和标准误差(SEM)或合并值。
结论：
在DIO研究中，如图6A和6B中所示，30nmol/kg下的融合蛋白缀合物(MLC089和MLC093)显示比索马鲁肽和GDF15衍生物(MLC014)好得多的体重减轻功效，以及与索马鲁肽相似的食物摄入量抑制。在图6C中，MLC089和MLC093组中的空腹血糖达到与索马鲁肽相似的水平。MLC089和MLC093均显示对体重减轻的剂量依赖性功效(参见图6D和6E)。
在单独的DIO研究中，融合蛋白缀合物MLC093展现比具有失活GLP-1或GDF15突变体的对应对照分子，即分别MLC114和MLC113更好的体重减轻、食物摄入量抑制和血糖控制(图9A-C)。相对于媒剂对照或对应对照分子MLC114和MLC113，MLC093还显示降低血浆甘油三酯、胆固醇和胰岛素水平以及减少肝甘油三酯含量的治疗功效(参见图9D-G)。
方法：
将BMI>40kg/m2的未处理的雄性自发性肥胖食蟹猴每三天用指定蛋白质MLC093皮下注射，持续49天。对于每只猴，一周测量一次体重，并且每天测量食物摄入量。六只动物用于媒剂或MLC093 1nmol/kg处理组，并且七只动物用于MLC093 3nmol/kg或MLC09310nmol/kg处理组。第1天和第49天是分子剂量的第一天和最后一天。BW减轻％＝100*(第n天的BW-第1天的BW)/(第1天的BW)。第n天的累积食物摄入量表示第1天到第n天的食物摄入量总和。数据指示为平均值和标准误差(SEM)或合并值。
结论：
在肥胖猴研究中，如图10A和10B中所示，测试不同剂量(1、3和10nmol/kg)的融合蛋白缀合物MLC093，并且所有测量剂量显示对体重减轻和食物摄入量抑制的良好功效。
实例10：稳定性研究
为了测试稳定性，将不同缀合融合蛋白配制于具有不同组成的缓冲液(pH 6、7、7.4和8.0)中，并且在4℃和37℃或40℃下存储2周。通过尺寸排阻色谱(SEC)-HPLC分析高分子量聚集体(HMW)％和低分子量(LMW)％。通过反相(RP)-UPLC和LC/MS分析浓度和修饰。
表12：融合蛋白缀合物的物理和化学稳定性
Figure GDA0003664553710000941
结论：
如表12所示，融合蛋白缀合物(MLC093)在4℃、37℃和40℃下显示高物理和化学稳定性。
实例11：非人灵长类动物中的PK研究。
方法：
食蟹猴以5nmol/kg融合蛋白缀合物(即MLC004、MLC013、MLC047、MLC093、MLC089、MLC090)的单一皮下剂量施用(n＝2/组)。在剂量前(-5分钟)、注射后2小时、4小时、6小时、8小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、216小时、288小时、360小时、432小时和504小时收集血浆样品。通过对GDF15和GLP-1的完整N端均具有免疫反应性的ELISA分析测量血浆中融合蛋白缀合物的浓度。基于显示皮下注射后每种蛋白质的血浆浓度与时间的图，通过WinNonlin软件计算药代动力学参数(包括Tmax、Cmax、T1/2、AUC)。
结论：
如表13中所示，在不同缀合位置处具有脂肪酸的缀合物可具有不同猴PK概况。MLC004、MLC013和MLC047为具有与赖氨酸残基缀合的脂肪酸的缀合物。在三种分子中，具有与接头上的第41残基(41K)缀合的脂肪酸的MLC047显示最长半衰期和最高AUC。MLC089、MLC093和MLC090为具有与半胱氨酸残基(即分别接头的39C、接头的33C和接头的39C)缀合的脂肪酸的缀合物。所有三种分子显示超过40小时的半衰期，这使得其有希望每周施用一次。
表13：猴中融合蛋白的药代动力学参数。
Figure GDA0003664553710000951
实例12：免疫原性评定。
还通过计算机模拟(iTope和TCED方法)和离体(EpiScreen)方法评定所选融合蛋白缀合物的免疫原性。
序列表
<110> 北京质肽生物医药科技有限公司（BEIJING QL BIOPHARMACEUTICAL CO.,LTD.）
<120> GLP-1和GDF15的融合蛋白以及其缀合物
<130> 074585-8001CN01
<150> PCT/CN2020/102884
<151> 2020-07-18
<150> PCT/CN2019/130668
<151> 2019-12-31
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Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
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<210> 196
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 196
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro
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Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro
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<220>
<223> 合成物
<400> 197
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Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
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<220>
<223> 合成物
<400> 198
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Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
65 70 75 80
<210> 199
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 199
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
35 40
<210> 200
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 200
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
35 40
<210> 201
<211> 40
<212> PRT
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<220>
<223> 合成物
<400> 201
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
35 40
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<211> 40
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 202
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
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<220>
<223> 合成物
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Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
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<220>
<223> 合成物
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Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro
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<211> 40
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<220>
<223> 合成物
<400> 205
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
35 40
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<211> 40
<212> PRT
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<220>
<223> 合成物
<400> 206
Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser
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20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
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<211> 40
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
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Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 208
Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser
1 5 10 15
Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
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<220>
<223> 合成物
<400> 209
Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 210
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
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Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
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<211> 12
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Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 212
Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser
1 5 10 15
Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly
20 25 30
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<220>
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<220>
<223> 合成物
<400> 214
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5
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<211> 4
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<220>
<223> 合成物
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Gly Gln Glu Pro
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<220>
<223> 合成物
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Gly Ala Gln Pro
1
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<220>
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<400> 217
Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser
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Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly
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<220>
<223> 合成物
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Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
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<211> 8
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<220>
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Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro
1 5
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<211> 4
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<220>
<223> 合成物
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Gly Glu Gln Pro
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<220>
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Gly Pro Gln Glu
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Gly Pro Glu Gln
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<220>
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Gly Ser Glu Pro
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<220>
<223> 合成物
<400> 224
Gly Glu Ser Pro
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<220>
<223> 合成物
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Gly Pro Ser Glu
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Gly Pro Glu Ser
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Gly Gln Ala Pro
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Gly Pro Ala Gln
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<220>
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<400> 229
Gly Pro Gln Ala
1
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 230
Gly Ser Gln Pro
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
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Gly Ala Ser Pro
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 232
Gly Pro Ala Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 233
Gly Pro Ser Ala
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<220>
<223> 合成物
<400> 234
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 235
Gly Ser Gly Ser
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<220>
<223> 合成物
<400> 236
Gly Gly Gly Gly Ser
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<211> 6
<212> PRT
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<220>
<223> 合成物
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<220>
<223> 合成物
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Gly Ser Glu Thr Pro Gly
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<211> 6
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<220>
<223> 合成物
<400> 239
Thr Ser Glu Ser Ala Thr
1 5
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<211> 6
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<220>
<223> 合成物
<400> 240
Pro Glu Ser Gly Pro Gly
1 5
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<211> 6
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<220>
<223> 合成物
<400> 241
Thr Ser Thr Glu Pro Ser
1 5
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<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 242
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 243
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 243
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly
20 25 30
<210> 244
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 244
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly
20 25 30
<210> 245
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 245
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly
20 25 30
<210> 246
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 246
Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 247
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 247
Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 248
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 248
Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 249
<211> 183
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 249
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
35 40 45
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
50 55 60
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu
65 70 75 80
Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu
85 90 95
Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val
100 105 110
Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu
115 120 125
His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val
130 135 140
Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile
145 150 155 160
Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu
165 170 175
Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
180
<210> 250
<211> 183
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 250
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
35 40 45
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
50 55 60
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu
65 70 75 80
Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu
85 90 95
Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val
100 105 110
Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu
115 120 125
His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val
130 135 140
Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile
145 150 155 160
Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu
165 170 175
Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
180
<210> 251
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 251
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
85 90 95
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
130 135 140
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser
195 200 205
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
210 215 220
<210> 252
<211> 183
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 252
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Lys Gly Gln Glu Pro Gly
35 40 45
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
50 55 60
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu
65 70 75 80
Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu
85 90 95
Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val
100 105 110
Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu
115 120 125
His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val
130 135 140
Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile
145 150 155 160
Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu
165 170 175
Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
180
<210> 253
<211> 183
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 253
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Gly
20 25 30
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
35 40 45
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
50 55 60
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu
65 70 75 80
Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu
85 90 95
Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val
100 105 110
Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu
115 120 125
His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val
130 135 140
Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile
145 150 155 160
Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu
165 170 175
Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
180
<210> 254
<211> 183
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 254
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Lys
20 25 30
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
35 40 45
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
50 55 60
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu
65 70 75 80
Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu
85 90 95
Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val
100 105 110
Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu
115 120 125
His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val
130 135 140
Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile
145 150 155 160
Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu
165 170 175
Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
180
<210> 255
<211> 183
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
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1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
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35 40 45
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180
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<211> 183
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<220>
<223> 合成物
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<220>
<223> 合成物
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<220>
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<211> 183
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<213> 人工序列
<220>
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<220>
<223> 合成物
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
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<220>
<223> 合成物
<400> 264
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000
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<210> 273
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 273
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Gln Lys Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
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Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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<220>
<223> 合成物
<400> 274
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Gln Glu Pro Gly Gln Lys Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
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130 135 140
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser
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<220>
<223> 合成物
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35 40 45
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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<220>
<223> 合成物
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala
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<223> 合成物
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<223> 合成物
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Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
85 90 95
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Ala
100 105 110
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165 170 175
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<220>
<223> 合成物
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Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala
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<220>
<223> 合成物
<400> 285
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Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Lys
20 25 30
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala
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210 215 220
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 286
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly
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Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly
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100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
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Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
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165 170 175
His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
85 90 95
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
130 135 140
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser
195 200 205
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
210 215 220
<210> 289
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 289
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
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85 90 95
Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
130 135 140
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser
195 200 205
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210 215 220
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
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85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 291
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 291
Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
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20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 292
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 292
Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 293
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 293
Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 294
Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
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50 55 60
Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 295
Ala Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 296
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 297
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 298
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Lys Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 299
Lys Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40
<210> 300
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 300
Gly Gln Glu Pro Gly Lys Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40
<210> 301
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 301
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Lys Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 302
Ser Glu Pro Lys Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser
1 5 10 15
Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly
20 25 30
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 303
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Lys Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
35 40
<210> 304
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 304
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Lys Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
35 40
<210> 305
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 305
Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 306
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 306
Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Gln Glu Lys Gly Gln Glu Pro Gly Gln
1 5 10 15
Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala
20 25 30
Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35
<210> 307
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 307
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Lys Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 308
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 308
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Ala Gln Lys Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 309
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 309
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Lys Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 310
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 310
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Lys Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 311
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 311
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Lys Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 312
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 312
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Lys Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 313
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 313
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Lys Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 314
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 314
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Lys Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 315
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 315
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Lys Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 316
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 316
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Lys Gly Gln Glu Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 317
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 317
Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Lys Glu Ser
1 5 10 15
Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40
<210> 318
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 318
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Lys Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
65 70 75 80
<210> 319
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 319
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Lys Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
65 70 75 80
<210> 320
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 320
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
65 70 75 80
<210> 321
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 321
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Lys Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
65 70 75 80
<210> 322
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 322
Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 323
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 323
Lys Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 324
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 324
Lys Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 325
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为H、咪唑-4-乙酸（IA）、咪唑丙酸（IPA）或不存在
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为A、G、S、V、Aib、T、I、L或不存在
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa为G或E
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa为K、R或C
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa为E、K或C
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa为R、K或C
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa为K、R、G或C
<400> 325
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Ile Ala Trp Leu Val Xaa Gly Xaa Gly
20 25 30
<210> 326
<211> 203
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 326
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Ala Arg Gln Gly Asp
85 90 95
His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg
100 105 110
Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg
115 120 125
Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg
130 135 140
Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Arg
145 150 155 160
Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro
165 170 175
Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr
180 185 190
Asp Asp Leu Leu Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
195 200
<210> 327
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 327
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Ala Gln Pro Gly Ala Lys Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
85 90 95
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Gln Lys Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala
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Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
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65 70 75 80
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100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
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35 40 45
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<220>
<223> 合成物
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<220>
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<220>
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Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala
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Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
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Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala
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Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
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195 200 205
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65 70 75 80
Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu
85 90 95
Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala Arg Gln
100 105 110
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115 120 125
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65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
85 90 95
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
100 105 110
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115 120 125
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<220>
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
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<220>
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65 70 75 80
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<400> 427
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<400> 429
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<210> 431
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<223> 合成物
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20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成物
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Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Cys Gln Ala Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
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1
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<220>
<223> 合成物
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Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 463
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
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Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
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Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
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Gly Gln Ala Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
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<400> 468
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<223> 合成物
<400> 469
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Ala Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Ala Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Gln Ala Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Ala Pro
65 70 75 80
<210> 470
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 470
Gly Ala Gln Pro Gly Gln Ala Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80
<210> 471
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 471
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Ala Pro
65 70 75 80
<210> 472
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 472
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ala Gln Pro Cys Gln Ala Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
85 90 95
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
130 135 140
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
195 200 205
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
210 215 220
<210> 473
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 473
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
85 90 95
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Cys Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
130 135 140
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
195 200 205
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
210 215 220
<210> 474
<211> 0
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 474
000
<210> 475
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 475
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Gln Cys Pro
65 70 75 80
<210> 476
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 476
Gly Gln Ala Pro Gly Gln Glu Pro
1 5
<210> 477
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> X为Aib
<400> 477
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Cys
50 55 60
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
85 90 95
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
130 135 140
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val Ser
195 200 205
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
210 215 220
<210> 478
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> X为Aib
<400> 478
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly
20 25 30
<210> 479
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 479
Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 480
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 480
Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Arg Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Arg Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Arg Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 481
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 481
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
85 90 95
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Cys Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
130 135 140
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
195 200 205
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
210 215 220
<210> 482
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 482
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Cys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
35 40 45
Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly
50 55 60
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly
85 90 95
Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Ala
100 105 110
Arg Gln Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
115 120 125
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
130 135 140
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Leu His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
165 170 175
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
180 185 190
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
195 200 205
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
210 215 220
<210> 483
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成物
<400> 483
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro Gly Ala Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro Cys Gln Glu Pro Gly Ala Gln Pro
65 70 75 80

Claims (19)

1.一种缀合物，其包含一种融合多肽，和一个清除率降低部分CRM，其中所述CRM与所述融合多肽中的可缀合残基缀合，其中：
1)所述融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:369，并且其中所述可缀合残基为第72位的半胱氨酸残基；
2)所述融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:378，并且其中所述可缀合残基为第72位的半胱氨酸残基；
3)所述融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:379，并且其中所述可缀合残基为第70位的半胱氨酸残基；
4)所述融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:381，并且其中所述可缀合残基为第64位的半胱氨酸残基；
5)所述融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:392，并且其中所述可缀合残基为第48位的半胱氨酸残基；
6)所述融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:394，并且其中所述可缀合残基为第56位的半胱氨酸残基；
7)所述融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:398，并且其中所述可缀合残基为第82位的半胱氨酸残基；或
8)所述融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:472，并且其中所述可缀合残基为第36位的半胱氨酸残基，
其中所述CRM包含下式结构：
Figure FDA0003664553700000011
2.一种多肽复合物，其包含根据权利要求1所定义的融合多肽的二聚体。
3.根据权利要求2所述的多肽复合物，其为同二聚体。
4.根据权利要求2所述的多肽复合物，其中所述二聚体经二硫键缔合。
5.根据权利要求4所述的多肽复合物，其中所述二硫键在包含所述GDF15的第二多肽片段之间形成。
6.一种多核苷酸，其编码根据权利要求1所定义的融合多肽，或根据权利要求2至5中任一项所述的多肽复合物。
7.一种载体，其包含根据权利要求6所述的多核苷酸。
8.一种宿主细胞，其包含根据权利要求7所述的载体。
9.根据权利要求8所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞为原核细胞或真核细胞。
10.一种产生根据权利要求2至5中任一项所述的多肽复合物的方法，其包括在允许根据权利要求6所述的多核苷酸表达的条件下培养根据权利要求8所述的宿主细胞。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述宿主细胞为原核细胞或真核细胞。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述多肽复合物表达为包涵体。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述包涵体复性所述多肽复合物。
14.一种缀合物，其中所述缀合物包含融合多肽的二聚体和两个清除率降低部分CRM，其中所述两个CRM分别与所述融合多肽的二聚体上的可缀合残基中的一者缀合，其中所述融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:Y的氨基酸序列，其中每一个CRM共价连接到相应融合多肽单体中从N端到C端方向上计数的第z残基，所述第z残基为半胱氨酸，即Cz，一个CRM连接到一个残基，其中：
1)Y为369，z为72，并且Cz为C72；
2)Y为378，z为72，并且Cz为C72；
3)Y为379，z为70，并且Cz为C70；
4)Y为381，z为64，并且Cz为C64；
5)Y为392，z为48，并且Cz为C48；
6)Y为394，z为56，并且Cz为C56；
7)Y为398，z为82，并且Cz为C82；或
8)Y为472，z为36，并且Cz为C36，
其中所述CRM包含下式结构：
Figure FDA0003664553700000031
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或14所述的缀合物以及药学上可接受的载剂。
16.一种产生根据权利要求1或14所述的缀合物的方法，其包括将清除率降低部分与根据权利要求1或14所定义的融合多肽缀合。
17.根据权利要求1或14所述的缀合物在用于制备治疗代谢病症的药物中用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述代谢病症为糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、血脂异常、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、糖尿病肾病、妊娠期糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、终末期肝病、肝脂肪变性(脂肪肝)、或肝硬化。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述代谢病症为动脉粥样硬化、或原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
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