CN113577509B - 一种药物球囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医疗器械技术领域，公开一种药物球囊。药物球囊包括依次设置的远端锥部、支撑部和近端锥部，支撑部呈内部中空的圆柱状，表面分布有多个供药物微粒制剂通过的微孔；远端锥部包括由远及近依次同轴设置的第一管部、第一锥形部和第一流道，第一流道为环形槽，设置于第一锥形部的最大直径边缘和支撑部的远端边缘之间；近端锥部包括由近及远依次同轴设置的第二管部、第二锥形部和第二流道，第二流道为环形槽，设置于第二锥形部的最大直径边缘和支撑部的近端边缘之间。本发明提高了球囊两端对应的血管组织中的药物含量，对球囊两端接触区域之外的健康血管组织，预防性地进行药物治疗，消除或减少再狭窄的发生几率，降低管腔丢失的严重程度。

Description

一种药物球囊

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种药物球囊。

背景技术

心脑血管疾病已经成为全世界第一大死因。目前，针对缺血性心脏病的治疗方法主要有几种：基于药物的基础治疗、基于冠脉搭桥的手术治疗、基于冠脉支架的介入治疗以及基于药物球囊的介入治疗。上述几种治疗方法在治疗冠状动脉狭窄方面都取得了明显的效果，但各自仍存在一些显著的问题。

其中，冠脉支架植入术是将支架系统通过穿刺介入的方式输送到目标区域，球囊扩张释放支架，撑开狭窄病变血管，恢复血供，治疗缺血性心脏病。然而支架长期处于人体内，会刺激机体产生免疫排斥反应，平滑肌细胞过度增生造成内膜增厚，引起管腔丢失、降低管腔通畅率，进而影响血供，威胁患者的生命健康安全。为此，针对支架内再狭窄病变，需要对患者进行二次介入手术，重新支撑起再狭窄病变血管，恢复血流畅通，挽救患者生命。

而药物球囊的出现则在一定程度上解决了冠脉支架所存在的上述问题，通过球囊上释放的药物作用于原发狭窄病变和再狭窄病变，抑制平滑肌细胞过度增生，保证管腔通畅。手术完成后，药物球囊系统再撤出体外，避免器械的永久性植入，消除了支架断裂和远期血栓等风险。

传统药物球囊是在裸球囊的表面涂覆一层药物涂层，球囊充压后，涂层中所包含的药物接触并作用于血管内壁，抑制细胞增殖，具有抗内膜增生的作用，保证血管的长期管腔通畅。然而，传统药物球囊在设计和使用过程中也存在一些严重问题。首先，传统药物球囊在血管内扩张后将封闭血管，血流无法通过血管而流到下游，造成冠状动脉下游心肌缺血，威胁患者生命。临床上为了尽可能降低人工封闭血管带来的心肌缺血的问题，会将球囊充压的时间控制在1分钟以内。同时，减少球囊充压的时间将直接影响球囊与血管壁贴合的时间，进而降低药物在血管表面的粘附效率，减少血管壁的有效药物含量，从而影响原发狭窄病变和再狭窄病变的治疗效果。其次，传统药物涂层采用的是药物和载体混合后再结晶的方法粘附在球囊表面，球囊充压时，结晶后的涂层破碎，药物在载体的作用下，以碎片状的形态粘附在血管壁上，在血流的长期冲击下很容易发生脱落，药物长期附着率低。再者，输送和释放的过程中，球囊表面的药物涂层在血流冲击和扩张压力的作用下会有部分发生脱落而流入血液中，球囊卸压回撤时也会有部分涂层残留在球囊表面。所以对于传统药物球囊而言，大部分的药物都在手术操作过程中流失，真正作用于血管壁的药物量较少，药物有效释放率很低，影响了治疗效果。再者，传统球囊在扩张和释放过程中脱落的药物涂层并不溶于血液，将以大颗粒的形式存在，并随着血液流向远端小血管，存在很大的闭塞远端血管的风险。最后，常规药物球囊对治疗段上游和下游的血管没有任何有效治疗的作用，而再狭窄病变在与球囊两端接触的血管区域更加容易发生，狭窄程度也更加严重。

综上所述，对于原发狭窄病变和再狭窄病变而言，如何开发出一种药物球囊，让球囊在充压时，降低对血管壁的扩张损伤，避免内膜过度增生，预防血管内再狭窄的发生；如何开发出一种新的药物和载体结合及释放的方式，让药物和载体以更稳定有效的方式保留在血管壁上，保证药物的长期稳定释放；如何让球囊在输送、充压和卸压时，避免或降低药物涂层的脱落和在球囊表面的残留，提高药物有效释放率；如何让球囊在输送和充压时，避免或减少涂层脱落引起的大颗粒，避免或减少远端血管栓塞和急性心梗的发生；如何在不增加血管损伤区域的前提下，提高球囊两端所对应的血管组织中的药物含量，并获得良好的远期临床效果，是目前本领域技术人员急需解决的问题。

发明内容

基于以上所述，本发明的目的在于提供一种药物球囊，以解决现有技术中的上述技术问题。

为达上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物球囊，包括依次设置的远端锥部、支撑部和近端锥部，其中，

所述支撑部呈内部中空的圆柱状，所述支撑部的远端边缘与所述远端锥部连接，所述支撑部的近端边缘与所述近端锥部连接，所述支撑部的圆柱状表面分布有多个供药物微粒制剂通过的微孔；

所述远端锥部包括由远及近依次同轴设置的第一管部、第一锥形部和第一流道，所述第一管部的远端封闭；所述第一锥形部呈圆锥形，直径由远及近逐渐变大；所述第一流道为环形槽，设置于所述第一锥形部的最大直径边缘和所述支撑部的远端边缘之间；

所述近端锥部包括由近及远依次同轴设置的第二管部、第二锥形部和第二流道，所述第二管部与外部药物微粒制剂连通，用于将药物微粒制剂输入所述支撑部的内部；所述第二锥形部呈圆锥形，直径由近及远逐渐变大；所述第二流道为环形槽，设置于所述第二锥形部的最大直径边缘和所述支撑部的近端边缘之间。

作为一种药物球囊的优选方案，所述第一锥形部的最大直径大于或等于对照血管的内径，小于或等于所述支撑部的最大外径，所述第一流道在圆周方向上仅通过所述第一锥形部的最大直径边缘与对照血管的内壁接触；和/或

所述第二锥形部的最大直径大于或等于对照血管的内径，小于或等于所述支撑部的最大外径，所述第二流道在圆周方向上仅通过所述第二锥形部的最大直径边缘与对照血管的内壁接触。

作为一种药物球囊的优选方案，所述第一流道沿所述药物球囊轴向的截面，呈顶端开口的弧形轨迹，所述弧形轨迹由所述支撑部的远端边缘起始，终止于所述第一锥形部的最大直径边缘，且所述弧形轨迹的起始点的切线与竖直线之间夹角为σ1，0°≤σ1＜90°，所述弧形轨迹的终止点的切线与竖直线之间夹角为σ2，0°≤σ2＜90°；和/或

所述第二流道沿所述药物球囊轴向的截面，呈顶端开口的弧形轨迹，所述弧形轨迹由所述支撑部的近端边缘起始，终止于所述第二锥形部的最大直径边缘，且所述弧形轨迹的起始点的切线与竖直线之间夹角为σ3，0°≤σ3＜90°，所述弧形轨迹的终止点的切线与竖直线之间夹角为σ4，0°≤σ4＜90°。

作为一种药物球囊的优选方案，所述第一流道的内部设置有至少一个所述微孔，和/或

所述第二流道的内部设置有至少一个所述微孔。

作为一种药物球囊的优选方案，所述支撑部的远端边缘和近端边缘之间的圆柱状表面上，分布有至少一个槽型结构，至少一个所述槽型结构沿所述支撑部的轴向和/或圆周方向阵列排布。

作为一种药物球囊的优选方案，所述槽型结构为沿所述支撑部的圆周方向延伸的环形槽，或者为沿所述支撑部的圆周方向延伸的弧形槽，或者为沿所述支撑部的轴向延伸的长直槽，或者为平行于所述支撑部轴向的矩形槽；各所述槽型结构之间相互连通或相互不连通。

作为一种药物球囊的优选方案，所述微孔开设于所述支撑部的各所述槽型结构之间的凸起结构的表面上，和/或所述微孔开设于所述支撑部的各所述槽型结构内。

作为一种药物球囊的优选方案，所述支撑部表面的各槽型结构所对应的空白血管的表面积之和占目标长度血管的表面积的比例为0-80%。

作为一种药物球囊的优选方案，所述支撑部靠近其远端边缘和近端边缘位置的表面均为圆环状凸起。

作为一种药物球囊的优选方案，距离所述支撑部的远端边缘最近的一列所述微孔的轮廓的最远端点，到所述支撑部的远端边缘的距离为0.001-1.0mm；和/或

距离所述支撑部的近端边缘最近的一列所述微孔的轮廓的最近端点，到所述支撑部的近端边缘的距离为0.001-1.0mm。

作为一种药物球囊的优选方案，所述微孔的孔径为1-100μm，所述药物微粒制剂中的药物微粒的粒径为1-999nm。

本发明的有益效果为：

本发明通过支撑部的圆柱表面与血管内壁接触，支撑部设置有多个微孔，充压时，药物微粒制剂通过微孔流出，并黏附或镶嵌在血管内壁上，使得药物微粒制剂能在血管内壁缓慢释放药物，抑制内膜过度增生，避免或减少再狭窄的发生；而且该药物球囊在输送、充压和卸压时，不存在药物涂层脱落和残留的问题，大大提高了药物的有效释放率，同时避免了因涂层脱落而造成的远端血管栓塞和急性心梗等问题。

本发明通过在药物球囊的远端设置第一流道，在药物球囊的近端设置第二流道，使得药液从支撑部表面的微孔流出后，沿着支撑部和血管内壁的接触面往两端流动，使部分药液停留在第一流道和第二流道内，药液与这部分血管内壁接触并滋润血管组织，抑制内膜过度增生，避免或减少再狭窄的发生；而且，由于第一流道和第二流道的边缘可以看作是宽度很窄的圆环形带状轨迹，与血管内壁接触面积很小，几乎可以忽略不计，因此对血管壁造成的扩张损伤也可以忽略不计，而第一流道和第二流道的其它部分与血管内壁完全不接触，也不会出现由于球囊扩张而造成的血管壁组织的炎症反应。因此，药物球囊两端的第一流道和第二流道，在保证不增加球囊扩张造成的血管损伤面积的基础上，提高球囊两端所对应的血管组织中的药物含量，对球囊两端接触区域之外的健康血管组织，预防性地进行了药物治疗，消除或减少再狭窄的发生几率和降低管腔丢失的严重程度。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对本发明实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据本发明实施例的内容和这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例一提供的药物球囊的结构示意图；

图2是本发明实施例一提供的药物球囊的主视图；

图3是图2中药物球囊的远端结构放大图；

图4是图3中第一流道处的结构放大图；

图5是本发明实施例一提供的药物球囊应用于血管的远端局部视图（箭头方向表征药液的流动方向）；

图6是图2中药物球囊的近端结构放大图；

图7是图6中第二流道处的结构放大图一；

图8是图6中第二流道处的结构放大图二；

图9是本发明实施例一提供的药物球囊应用于血管的近端局部视图（箭头方向表征药物的流动方向）；

图10是本发明实施例二提供的药物球囊的结构示意图；

图11是本发明实施例二提供的药物球囊的主视图；

图12是图11中药物球囊的局部结构放大图；

图13是本发明实施例三提供的药物球囊的结构示意图；

图14是本发明实施例三提供的药物球囊的主视图；

图15是图14中药物球囊的局部结构放大图；

图16是本发明实施例四提供的药物球囊的结构示意图；

图17是本发明实施例四提供的药物球囊的主视图；

图18是图17中药物球囊的局部结构放大图；

图19是本发明实施例五提供的药物球囊的结构示意图；

图20是本发明实施例五提供的药物球囊的主视图；

图21是图20中药物球囊的局部结构放大图；

图22是本发明实施例六提供的药物球囊的结构示意图；

图23是本发明实施例六提供的药物球囊的主视图；

图24是图23中药物球囊的局部结构放大图；

图25是现有技术中支架植入血管后进行DSA造影随访后的影像图片。

图中附图标记如下：

100-药物球囊；110-远端锥部；1101-第一管部；1102-第一锥形部；11021-第一边缘；1103-第一流道；120-支撑部；1201-远端边缘；1202-凸起结构；1203-微孔；1204-槽型结构；1209-近端边缘；130-近端锥部；1301-第二管部；1302-第二锥形部；13021-第二边缘；1303-第二流道；30-血管；301-血管内壁。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。另外还需说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本发明相关的部分而非全部结构。

在本发明的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“相连”、“连接”、“固定”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征之“上”或之“下”可以包括第一和第二特征直接接触，也可以包括第一和第二特征不是直接接触而是通过它们之间的另外的特征接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”包括第一特征在第二特征正上方和斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”包括第一特征在第二特征正下方和斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。

在本实施例的描述中，术语“上”、“下”、“左”“右”、等方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述和简化操作，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅仅用于在描述上加以区分，并没有特殊的含义。

实施例一

如图1-图9所示，本实施例提供一种药物球囊100，包括由远及近依次顺序连接的远端锥部110、支撑部120和近端锥部130。其中，支撑部120呈内部中空的圆柱状，其内腔用于容纳治疗疾病的药液，本实施例中的药液优选为药物微粒制剂。支撑部120的远端边缘1201与远端锥部110连接，支撑部120的近端边缘1209与近端锥部130连接，支撑部120的圆柱状表面分布有多个微孔1203，支撑部120内部容纳的药物微粒制剂可通过微孔1203流出或高速射出至血管30，从而使药物微粒稳定地停留在目标病变组织内。优选地，本实施例的微孔1203为直径在微米级别的小孔。进一步优选地，本实施例的多个微孔1203在支撑部120的表面沿圆周方向和轴线方向均匀间隔分布，从而使得药物微粒制剂能够更为均匀地由药物球囊100流出或喷射至血管病变组织。

本实施例的远端锥部110整体呈中空管状结构，包括由远及近依次同轴设置的第一管部1101、第一锥形部1102和第一流道1103。第一管部1101为圆柱形且远端封闭，第一管部1101是直径较小的薄壁管状结构（在加工过程中，这部分处于球囊成型区域之外，因此保持了原始球囊管材的形态和尺寸）。第一锥形部1102呈圆锥形，直径由远及近逐渐变大，其投影轨迹可以为斜直线、双曲线、指数线等。第一流道1103呈关于球囊中轴线圆周对称的环形槽，设置于第一锥形部1102的最大直径边缘（即第一边缘11021）和支撑部120的远端边缘1201之间。第一流道1103呈圆周对称环形槽的设计是为了让其对应的健康血管壁在完整的圆周方向上都有药液作用，且环形槽内药液相互流通，药物浓度近似相同，能均匀抑制对应区域血管平滑肌细胞过度增殖，降低内膜增生发生。

本实施例的近端锥部130整体同样呈中空管状结构，包括由近及远依次同轴设置的第二管部1301、第二锥形部1302和第二流道1303。第二管部1301为圆柱形，且与外部药物微粒制剂连通，用于将外部药物微粒制剂输入到支撑部120的内部；第二管部1301是直径较小的薄壁管状结构（在加工过程中，这部分处于球囊成型区域之外，因此保持了原始球囊管材的形态和尺寸）。第二锥形部1302呈圆锥形，直径由近及远逐渐变大，其投影轨迹可以是斜直线、双曲线、指数线等。第二流道1303呈关于球囊中轴线圆周对称的环形槽，设置于第二锥形部1302的最大直径边缘（即第二边缘13021）和支撑部120的近端边缘1209之间。上述第二流道1303呈圆周对称环形槽设置的原理和效果可参考对第一流道1103的描述，本实施例不再赘述。

本发明通过设于支撑部120表面的微孔1203将药物微粒制剂释放到血管内壁301，能让药物更稳定有效地保留在血管内壁301，使药物长期稳定释放，抑制内膜过度增生，避免或减少再狭窄的发生。而且该药物球囊100在输送、充压和卸压时，不存在药物涂层脱落和残留的问题，大大提高了药物的有效释放率；同时避免了因涂层脱落而造成的远端血管栓塞和急性心梗等问题。此外，由于药液从支撑部120的微孔1203流出后，会沿着支撑部120的外表面和血管内壁301的接触面往两端流，常规的多孔药物球囊流出的药液流经球囊和血管的接触面后，不做停留便直接流入血液中，这对治疗段上游和下游的血管没有任何有效治疗的作用，而再狭窄病变在与球囊两端接触的血管区域更加容易发生，狭窄程度也更加严重。

因此，本发明通过在远端锥部110设置第一流道1103，在近端锥部130设置第二流道1303，当球囊充压时，第一流道1103与血管内壁301之间以及第二流道1303与血管内壁301之间，均能形成类似密闭的空间，一部分药液流经球囊和血管30的接触面后，便停留在上述类密闭空间内。药液与该类密闭空间内的血管内壁301接触并滋润血管组织，药物微粒黏附或镶嵌在血管内壁301上，缓慢释放药物，抑制内膜过度增生，避免或减少再狭窄的发生。

进一步地，本实施例中，第一锥形部1102的最大直径（即第一边缘11021的直径）大于或等于对照血管30的内径，小于或等于支撑部120的最大外径，第一流道1103在圆周方向上仅通过第一锥形部1102的第一边缘11021与对照血管30的内壁接触。具体而言，本实施例中第一边缘11021的直径减去对照血管30的内径的差值范围是0-1mm，优选为0.01-0.5mm，进一步优选为0.1-0.3mm。如此设置，下限的0mm是为了确保第一边缘11021与血管内壁301发生接触，第一流道1103与血管内壁301之间能形成类封闭空间，否则药液流入第一流道1103与血管内壁301之间形成的类封闭空间后停留时间过短，容易经第一边缘11021快速流出，进而造成药物与血管内壁301接触时间过短，影响药物抑制平滑肌细胞增生和血管内再狭窄的效果。而下限0.01mm的设定依据是现有临床上使用的DSA术中造影设备和OCT影像设备的测量识别精度为0.01mm，例如参照血管尺寸为2.98mm，只显示小数点后2位。而下限0.1mm设定依据是考虑到临床上医生进行尺寸测量的操作误差。而上限0.3mm，0.5mm，1.0mm的设定依据是基于临床操作时球囊支撑部120与对照血管30直径差值的设置，差值越小对血管损伤越小，差值越大球囊对血管扩张越严重，血管损伤也越大，发生平滑肌细胞增生和再狭窄的风险就越大。此外，本实施例中，第一边缘11021的最大直径小于或等于支撑部120的最大外径的设置依据是，尽可能降低第一边缘11021扩张时对血管内壁301的损伤，当第一边缘11021的直径不大于支撑部120的外径时，则同等宽度的第一边缘11021对血管壁的损伤也肯定不大于同等宽度的支撑部120对血管壁的损伤。

第一边缘11021的宽度为0.001-2.0mm，优选为0.01-1.0mm，进一步优选为0.2-0.5mm。之所以将上述宽度设置的非常窄，是为了尽可能减小第一边缘11021与血管内壁301的接触面积，接触面积越小对血管内壁301的扩张损伤就越小，发生治疗段远端再狭窄的几率就越小。本实施例中，针对上述0.2-0.5mm的优选范围，其中0.2mm的确定依据在于，球囊壁厚度常规在0.1mm左右，而第一边缘11021处结构的宽度往往由两边球囊壁厚和中间空隙组成，因此工程上最优将第一边缘11021宽度定义为大于0.2mm；而0.5mm的确定是为了尽可能减小第一边缘11021宽度，降低对血管壁的损伤。本实施例中，由于第一边缘11021是一条宽度很窄的圆环形带状轨迹，其与血管内壁301接触面积很小，几乎可以忽略不计，因此对血管壁造成的扩张损伤也可以忽略不计；而第一流道1103的其他结构都与血管内壁301完全不接触，因此也不会出现由于球囊扩张而造成的血管壁组织的炎症反应。

同理，本实施例的第二锥形部1302的最大直径（即第二边缘13021）大于或等于对照血管30的内径，小于或等于支撑部120的最大外径，第二流道1303在圆周方向上仅通过第二锥形部1302的第二边缘13021与对照血管30的内壁接触。进一步地，本实施例中第二边缘13021的直径减去对照血管30的内径的差值范围是0-1mm，优选为0.01-0.5mm，进一步优选为0.1-0.3mm。第二边缘13021的宽度为0.001-2.0mm，优选为0.01-1.0mm，进一步优选为0.2-0.5mm。上述设置的原理和效果可参考对第一边缘11021的描述，本实施例不再赘述。

综上，本实施例远端锥部110设置的第一流道1103结构和近端锥部130设置的第二流道1303，在保证不增加球囊扩张造成的血管30损伤面积的基础上，对球囊两端接触区域之外的健康血管组织，预防性地进行了药物治疗，消除或减少再狭窄的发生几率和降低管腔丢失的严重程度。

本实施例中，药物球囊100的材质可以为尼龙、改性尼龙、尼龙弹性体和线形低密度聚乙烯中的一种或几种。药物球囊100可以采用一体吹塑成型加工或3D打印加工，或者先将远端锥部110、支撑部120和近端锥部130分别吹塑成型，然后通过激光焊接或热融焊接将三个部分连接起来。而微孔1203的加工，可以通过在支撑部120的表面激光打孔形成几百个微米级小孔。当然，在其它实施例中，也可以采用其它材料和加工方法来制作药物球囊100，并不以本实施例为限。

可选地，本实施例中，第一边缘11021和远端边缘1201之间的轴向距离为0-4mm，优选为0.1-3mm，进一步优选为0.5-2mm。该轴向距离决定了残留在在第一流道1103中与血管壁接触的药液的长度范围，太短则无法保证远端血管与药液充分接触，球囊远端附近未与球囊接触的血管，接触到的药物总量和受到药液滋养的面积不够，抑制平滑肌细胞和血管内再狭窄的效果受到影响，因此上述距离优化为大于0.5mm。而由于第一流道1103是不具有支撑能力的，上述距离过长则导致第一流道1103在血管内容易发生弯折，造成第一边缘11021与血管壁接触不紧密，药液流入第一流道1103与血管内壁301之间形成的类封闭空间后停留时间过短，从第一边缘11021流出速度过快，进而造成药物与血管内壁301接触时间过短，影响药物抑制平滑肌细胞增生和血管内再狭窄的效果，因此本实施例分别设定了上述4mm、3mm和2mm的距离上限。同理，本实施例中，第二边缘13021和近端边缘1209之间的轴向距离也为0-4mm，优选为0.1-3mm，进一步优选为0.5-2mm，上述轴向距离的设置原因与第一边缘11021和远端边缘1201之间的轴向距离的设置原因相同，本实施例不再赘述。

作为优选，如图3-图5所示，本实施例的第一流道1103沿药物球囊100轴向的截面，呈顶端开口的弧形轨迹，弧形轨迹由支撑部120的远端边缘1201起始，终止于第一锥形部1102的第一边缘11021，且弧形轨迹的起始点的切线与竖直线之间夹角为σ1，0°≤σ1＜90°，进一步优选地，0°≤σ1＜45°。如此设置，当药液流经支撑部120表面和血管壁之间的接触面后，可以沿着轨迹起始点的切线方向，平顺的流入第一流道1103内。流体的初始方向流向第一流道1103的底部，然后不断的将停留在第一流道1103底部的药液带离底部，再反向冲击血管壁组织，保证药物与血管内壁301之间的有效接触，而不会影响血管内壁301与支撑部120之间的紧密贴合。此外，弧形轨迹的终止点的切线与竖直线之间夹角为σ2，0°≤σ2＜90°，如此设置，当药液沿着轨迹起始点流入第一流道1103后，会再沿着轨迹终止点旋转返回，周而复始；随着药液聚集，轨迹终止点与血管内壁301之间脱离接触，打开一条开口，多余的液体从开口中流入到血液中。综上所述，本实施例通过支撑部120和血管内壁301接触面流出的液体，进入第一流道1103后，会确保新旧流入的药液都有机会与血管内壁301接触，避免第一流道1103底部的药液一直停留在底部空间，药液循环往复增加了在该空间内停留的时间，增加了药液与血管内壁301的接触机会，让尽可能多的药物能够停留在目标血管组织中。

进一步地，如图6-图9所示，本实施例第二流道1303沿药物球囊100轴向的截面，也呈顶端开口的弧形轨迹，弧形轨迹由支撑部120的近端边缘1209起始，终止于第二锥形部1302的第二边缘13021，且弧形轨迹的起始点的切线与竖直线之间夹角为σ3，0°≤σ3＜90°，进一步优选地，0°≤σ3＜45°。如此设置，当药液流经支撑部120表面和血管内壁301之间的接触面后，可以沿着轨迹起始点的切线方向，平顺的流入第二流道1303内。流体的初始方向流向第二流道1303的底部，然后不断的将停留在第二流道1303底部的药液带离底部，再反向冲击血管壁组织，保证药物与血管内壁301之间的有效接触，而不会影响血管内壁301与支撑部120之间的紧密贴合。此外，弧形轨迹的终止点的切线与竖直线之间夹角为σ4，0°≤σ4＜90°，如此设置，当药液沿着轨迹起始点流入第二流道1303后，会再沿着轨迹终止点旋转返回，周而复始；随着药液聚集，轨迹终止点与血管内壁301之间脱离接触，打开一条开口，多余的液体从开口中流入到血液中。综上所述，本实施例通过球囊支撑部120和血管内壁301接触面流出的液体，进入第二流道1303后，会确保新旧流入的药液都有机会与血管内壁301接触，避免第二流道1303底部的药液一直停留在底部空间，药液循环往复增加了在该空间内停留的时间，增加了药液与血管内壁301的接触机会，让尽可能多的药物能够停留在目标血管组织中。

作为优选，本实施例中，第一流道1103的内部和/或第二流道1303的内部也可以设置至少一个微孔1203。如此设置，使得药物微粒制剂还能够通过微孔1203直接进入到第一流道1103和/或第二流道1303内，进一步保证了第一流道1103和/或第二流道1303内的药液含量，提高了对病变组织两端的治疗效果。

进一步地，本实施例中，距离支撑部120的远端边缘1201最近的一列微孔1203的轮廓的最远端点，到支撑部120的远端边缘1201的距离为0.001-1.0mm，进一步优选为0.01-0.1mm，更进一步优选为0.2-0.5mm。本实施例之所以将上述距离控制的非常小，是为了让最远端的微孔1203尽可能靠近与支撑部120紧密接触的血管内壁301的最远端。这样，通过微孔1203流出的药物微粒可以伴随着高压流体直接作用在由于球囊扩张而造成的损伤血管组织的最远端部位。也就是说，但凡是对血管壁造成扩张损伤的球囊部位都直接分布有微孔1203，以释放纳米药物，抑制扩张损伤而造成的内膜增生和再狭窄的发生。示例性地，假设支撑部120的长度为20mm，则认为与支撑部120所接触的血管组织段的长度为20mm，即受到球囊扩张损伤的血管段组织长度为20mm。如果将远端的微孔1203的轮廓最远端点到支撑部120的远端边缘1201的距离设置为0.001-1.0mm（更优为0.01-0.1mm），则认为受到高浓度药物作用的损伤段血管组织的长度为20mm，即在20mm血管组织的长度范围内，有微孔1203直接与之对应，这意味着有高浓度的纳米药液直接作用于该段血管组织。而若没有微孔1203直接与血管组织的两端对应，则意味着药液需要从旁边的微孔1203流向球囊的边缘，整个过程中由于血管组织对药物的吸收，被损伤血管的两端边缘位置的组织中的药物含量必然下降，组织中药物浓度的降低，意味着对内膜增生和血管再狭窄的抵抗能力下降。也就是说，如果采用远端微孔1203的轮廓最远点到远端边缘1201的距离大于1.0mm的设置，则认为受到高浓度药物作用的损伤段血管的长度小于20mm，这部分没有受到高浓度药物作用的受损伤血管则更加容易发生内膜增生，继而出现血管内再狭窄的情况。当然，需要说明的是，上述距离也不适合太小，如果距离小于0.01mm也就是10μm，则难以控制激光打孔的形位公差的精度，同时对球囊成型时，支撑部120的远端边缘线的精度要求也过高。

进一步地，本实施例中，距离支撑部120的近端边缘1209最近的一列微孔1203的轮廓的最近端点，到支撑部120的近端边缘1209的距离也为0.001-1.0mm，进一步优选为0.01-0.1mm，更进一步优选为0.2-0.5mm，其具体设置理由和效果，可参考以上关于远端边缘1201处的微孔1203的解释，本实施例不再赘述。

优选地，本实施例中，支撑部120上分布的微孔1203为柱形微孔，其孔径为1-100μm，进一步优选为2-20μm。上述直径范围设计的依据是：若孔径太小，现有水平下的药物微粒无法顺利通过小孔；若孔径太大，则液体流量太大，手术过程难以操作，同时高压下射流冲击力太大，容易损伤血管，而且孔太大也容易造成球囊高压下发生破裂。

本实施例中，药物微粒制剂包括：药物微粒和溶剂，药物微粒于室温下呈悬浮状态均匀、稳定地分布在溶剂中。与传统药物球囊100相比，本发明中的药物球囊100表面并没有药物涂层，所以在球囊输送和充压打开的过程中也就不会有药物的损失，同时药物微粒载体对血管壁有更好的粘附性能，提高了药物释放效率，同时也避免了药物涂层的大颗粒脱落而造成远端栓塞和急性心梗的发生。

本实施例中，药物微粒的最大尺寸应小于微孔1203的直径。优选地，药物微粒制剂中的药物微粒的粒径为1-999nm。由于药物微粒的最大直径小于1微米，与传统药物球囊100的大块涂层相比，在总载药量相同的情况下，所有药物微粒的表面积之和远远大于传统药物球囊100药物涂层的表面积，也就是说药物微粒与血管壁的真实接触面积远远大于传统药物球囊100。鉴于与血管壁的真实接触面积越大，则药物在血管壁上的整体粘附效率越高，因此在初始药物总量相同的情况下，与传统药物球囊100相比，药物微粒制剂可以让目标血管壁上粘附的药物量更多，组织中的药物浓度更高，抑制平滑肌细胞过度增生的效果更好，远期管腔通畅率更高。

具体地，本实施例中药物微粒的形态可以为微球、脂质体、固体结晶、胶束等。进一步地，本实施例的药物微粒包括药物和载体；药物可以为尼莫司汀、卡莫司汀、5-氟尿嘧啶、氟鸟苷、吉西他滨、柔红霉素、多柔比星、紫杉醇、长春碱、拓扑替康、氨鲁米特、西罗莫司、依维莫司、雷帕霉素、佐他莫司中的一种或多种；载体可以为外消旋聚乳酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、碘海醇、碘普罗胺、尿素、山梨糖醇、聚山梨糖醇、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物、柠檬酸三己酯、磷脂、罗哌嗪基质、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、胆固醇、维生素E、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。

实施例二

本实施例提供另一种药物球囊100，其结构与实施例一中的药物球囊100基本相似，同样包括由远及近依次顺序连接的远端锥部110、支撑部120和近端锥部130，其中远端锥部110设置有第一流道1103，支撑部120设置有多个供药物微粒制剂通过的微孔1203，近端锥部130设置有第二流道1303。为简便起见，本实施例仅描述与实施例一的区别之处。

如图10-图12所示，本实施例与实施例一的区别在于：支撑部120的远端边缘1201和近端边缘1209之间的圆柱状表面上，还分布有至少一个槽型结构1204，且至少一个槽型结构1204沿支撑部120的轴向和/或圆周方向阵列排布，各槽型结构1204之间形成凸起结构1202。

本实施例中，槽型结构1204的设计目的有两个：第一，球囊扩张时，含有药物的药液从微孔1203中流出后，以微孔1203的圆心为中心向四周扩散。当药液流入槽型结构1204后，槽型结构1204内逐渐充满药液，这些药液可以在球囊扩张的时间内一直接触病变段的血管组织，药物也可以吸附并作用于目标血管组织，抑制内膜增生和再狭窄的发生。第二，球囊扩张时，支撑部120上的槽型结构1204并没有与目标血管组织之间发生固体受力接触，即球囊扩张时，支撑部120上的槽型结构1204不会对血管壁形成有效扩张，目标血管内壁相当于悬空，自然也就不会对血管壁造成严重的扩张损伤，从而降低了支撑部120对血管内壁301造成的扩张损伤区域面积，伴随而来的内膜增生和再狭窄也就被降到最低。综上所述，球囊扩张时，支撑部120上的槽型结构1204在尽可能将对血管壁的损伤降到最低的同时，内部充盈的药液还会作用在目标血管组织上，抑制内膜增生，预防再狭窄的发生。

作为优选，本实施例的支撑部120上设置有多个槽型结构1204，其中若干槽型结构1204呈沿支撑部120的圆周方向延伸的环形槽，剩余的若干槽型结构1204呈沿支撑部120的轴向延伸的长直槽，且环形槽与长直槽之间相互交叉连通，也就是说，本实施例的各个槽型结构1204内储存的药液能相互流通。如此设置的原因在于，当药液流经血管组织时，部分药物会被血管组织吸收，造成经过该血管组织区域的药液中药物浓度下降；而相互连通的槽型结构1204可以让各槽内不同药物浓度的药液相互混合，确保药液浓度接近一致，尽可能保证槽型结构1204内滋养对应血管组织的药液浓度一致，且处于相对较高的水平，从而能有效抑制平滑肌细胞增生和血管内再狭窄。

需要说明的是，在支撑部120表面设置槽型结构1204时，支撑部120上靠近远端边缘1201和近端边缘1209的带有微孔1203的表面在圆周方向是完整的圆筒状表面，而不设置槽型结构1204（也就是说，支撑部120靠近其远端边缘1201和近端边缘1209位置的表面均为圆环状凸起），否则槽型结构1204中的药液可能会在球囊充压时，流入血液中，从而降低对血管内壁301的治疗效果。因此，本实施例上述设置的目的是为了让槽型结构1204与血管内壁301之间形成封闭空间，而不会与球囊外部的血流进行相互连通。

优选地，本实施例中，微孔1203优选开设于支撑部120的各槽型结构1204之间形成的凸起结构1202的表面上，以便药液经微孔1203流出后能直接作用于目标血管组织，增强治疗效果。当然，本实施例在槽型结构1204的底面上也可以分布微米级别的微孔1203，在底面位置分布的微孔1203可以在球囊充压时，让药液直接通过微孔1203喷射冲击在血管内壁301，加强对血管内壁301的治疗效果，并且药液能通过该微孔1203充满槽型结构1204，并作用于悬空血管壁，抑制内膜增生，预防再狭窄发生。此外，本实施例也可以在槽型结构1204的内侧面上分布微米级别的微孔1203，同样能够达到让药液直接注满槽型结构1204的作用，便于抑制内膜增生，预防再狭窄发生。

进一步地，本实施例支撑部120表面的所有槽型结构1204所对应的空白血管的表面积之和占目标长度血管的表面积的比例为0-80%。此处，0表示支撑部120的表面没有分布槽型结构1204；80%表示各槽型结构1204占据支撑部120表面积的80%，也就是说至少有20%的面积可以用来支撑目标病变血管。这里的20%的面积用来支撑目标病变血管是参照一般支架的金属覆盖率设置的，具体可参照《药物洗脱支架的临床应用》中第18页中关于支架的金属覆盖率的描述。在该文献中，作者认为单纯球囊扩张无法对血管壁提供超过金属支架的支撑，而金属支架的金属覆盖率达到了20%，所以保险起见，本发明中的支撑部120的表面上至少要有20%的面积可以用来支撑目标血管病变。如果球囊上用来支撑血管的面积比例过小，则球囊对血管病变的支撑不足，术后的血管病变回缩较高，管腔丢失率较高，即手术效果不佳。

更进一步地，本实施例支撑部120表面分布的所有槽型结构1204所对应空白血管的表面积之和占据目标长度血管表面积的比例为20%-50%，其中20%是确保支撑部120的表面分布有槽型结构1204，且至少减轻球囊对血管壁20%的损伤在临床才显得较有意义，如果低于20%就显得效果并不明显；50%是为了进一步确保球囊对血管壁的支撑效果的同时，控制血管悬空的面积比例，避免大面积的血管组织和病变斑块在球囊扩张时直接嵌入槽型结构1204中（悬空面积越大，则球囊与血管壁接触的面积越小，则悬空的组织和斑块由于缺少支撑而越容易下坠卡入槽型结构1204中）。一旦血管组织和病变斑块嵌入槽型结构1204内，一方面会造成血管壁和斑块组成的病变组织内表面产生凸起不平整，甚至可能造成管腔通畅性不足和远期血栓的发生；另一方面嵌入的病变组织会侵占槽型结构1204内部储存纳米药液的空间，自然也就降低了悬空血管组织中的纳米药物含量，低浓度的组织药物含量会导致内膜增生和再狭窄的发生率增加，不利于远期的临床效果。

实施例三

本实施例提供另一种药物球囊100，其结构与实施例二中的药物球囊100基本相似，为简便起见，本实施例仅描述与实施例二的区别之处。

如图13-图15所示，本实施例在支撑部120的远端边缘1201和近端边缘1209之间的圆柱状表面上分布有多个槽型结构1204，各槽型结构1204均为沿支撑部120的圆周方向延伸的环形槽，且多个环形槽沿支撑部120的轴向阵列排布。进一步地，本实施例中多个环形槽之间相互不连通，也就是说，各个槽型结构1204内储存的药液相互不流通。本实施例中各槽型结构1204的总面积与各凸起结构1202的总面积相当，有效平衡了药物球囊100对血管壁的支撑效果及槽内药液对血管组织治疗效果。

实施例四

本实施例提供另一种药物球囊100，其结构与实施例二中的药物球囊100基本相似，为简便起见，本实施例仅描述与实施例二的区别之处。

如图16-图18所示，本实施例在支撑部120的远端边缘1201和近端边缘1209之间的圆柱状表面上分布有多个槽型结构1204，各槽型结构1204均为沿支撑部120的圆周方向延伸的弧形槽，且多个弧形槽沿支撑部120的轴向阵列排布，沿轴向相邻的弧形槽之间形成弧形凸起。进一步地，本实施例中多个弧形槽之间相互不连通，也就是说，各个槽型结构1204内储存的药液相互不流通。本实施例中，支撑部120还设有一个沿支撑部120轴向延伸的直条状凸起，该直条状凸起依次连接各弧形槽。增加的直条状凸起能将沿支撑部120轴向阵列排布的多个弧形凸起进行连接，形成相互力学关联的整体凸起结构，避免单个弧形凸起受到血管病变斑块径向向内的载荷时发生塌陷或倾斜，提高凸起结构1202对血管病变的支撑能力。进一步地，本实施例的各槽型结构1204的总面积略小于各凸起结构1202的总面积。因此，在改善对血管组织治疗效果的基础上，本实施例还有效增加了药物球囊100对血管壁的支撑效果。

实施例五

本实施例提供另一种药物球囊100，其结构与实施例二中的药物球囊100基本相似，为简便起见，本实施例仅描述与实施例二的区别之处。

如图19-图21所示，本实施例在支撑部120的远端边缘1201和近端边缘1209之间的圆柱状表面上分布有多个槽型结构1204，各槽型结构1204均为沿支撑部120的圆周方向延伸的弧形槽，且多个弧形槽同时沿支撑部120的轴向和圆周方向阵列排布，且沿轴向相邻的弧形槽之间形成弧形凸起。示例性地，本实施例沿支撑部120的圆周方向可以分布两列弧形槽，每列弧形槽沿支撑部120的轴向均匀排布。进一步地，本实施例中多个弧形槽之间相互不连通，也就是说，各个槽型结构1204内储存的药液相互不流通。本实施例中，支撑部120还设有两个沿支撑部120轴向延伸的直条状凸起。两条直条状凸起能将沿支撑部120轴向阵列排布的多个弧形凸起进行进一步稳固连接，形成相互力学关联的稳定整体凸起结构，避免单个弧形凸起受到血管病变斑块径向向内的载荷时发生塌陷或倾斜，提高凸起结构1202对血管病变的支撑能力。优选地，本实施例中各槽型结构1204的总面积小于各凸起结构1202的总面积，因此，在改善对血管组织治疗效果的基础上，更进一步增加了药物球囊100对血管壁的支撑效果。

实施例六

本实施例提供另一种药物球囊100，其结构与实施例二中的药物球囊100基本相似，为简便起见，本实施例仅描述与实施例二的区别之处。

如图22-图24所示，本实施例在支撑部120的远端边缘1201和近端边缘1209之间的圆柱状表面上分布有多个槽型结构1204，各槽型结构1204均为矩形槽，各矩形槽的长度或宽度平行于支撑部120轴向，且多个矩形槽同时沿支撑部120的轴向和圆周方向阵列排布。优选地，本实施例沿支撑部120的圆周方向分布有四列矩形槽，每列矩形槽沿支撑部120的轴向均匀排布。进一步地，本实施例中多个矩形槽之间相互不连通，也就是说，各个槽型结构1204内储存的药液相互不流通。本实施例中，沿轴向相邻的矩形槽之间形成矩形凸起，且支撑部120上还设有四个沿支撑部120轴向延伸的直条状凸起。四条直条状凸起能将沿支撑部120轴向阵列排布的多个矩形凸起进行更进一步稳固连接，形成相互力学关联的稳定整体凸起结构，避免单个矩形凸起受到血管病变斑块径向向内的载荷时发生塌陷或倾斜，提高凸起结构1202对血管病变的支撑能力。进一步地，本实施例各槽型结构1204的总面积明显小于各凸起结构1202的总面积，因此，在改善对血管组织治疗效果的基础上，本实施例更为有效地提高了药物球囊100对血管壁的支撑效果。

对比例

图25是现有技术中支架植入血管后进行DSA造影随访后的影像图片。如图25所示，在猪的右冠状动脉中植入支架180天后，血管内的3段宽度由上到下分别是病变近端的血管直径L1、病变中段的血管直径L2和病变远端的血管直径L3，其数值分别为2.9mm，3.0mm和2.9mm。本次动物试验中，由于设备精度问题，DSA测量的血管直径结果精度为小数点后1位；而实际人体临床上，DSA设备精度更高，测量得到的直径数值往往为小数点后2位。结果显示病变近端和病变远端的管腔直径小于病变中段，也就是说，病变近端和病变远端的管腔丢失更加明显，再狭窄更明显，这也就反映并验证了前文中“临床上，近端和远端区域的再狭窄病变相较于中段病变更加严重”的说法。

发明人通过深入研究和分析发现，球囊扩张造成的植入区域两端血管再狭窄更严重的情况与支架类似，都是由于机械性扩张造成血管损伤引起的。传统支架或药物球囊植入后，器械植入段血管的近端和远端空白血管（即未能施药的血管区域）会受到来自球囊和药物支架的力传导造成的机械损伤，但却缺乏足够的药物以帮助上述空白血管抵抗平滑肌细胞增生和再狭窄的发生，从而导致与球囊两端接触的血管区域更加容易发生再狭窄病变，狭窄程度也更加严重。

注意，上述仅为本发明的较佳实施例及所运用技术原理。本领域技术人员会理解，本发明不限于这里所述的特定实施例，对本领域技术人员来说能够进行各种明显的变化、重新调整和替代而不会脱离本发明的保护范围。因此，虽然通过以上实施例对本发明进行了较为详细的说明，但是本发明不仅仅限于以上实施例，在不脱离本发明构思的情况下，还可以包括更多其他等效实施例，而本发明的范围由所附的权利要求范围决定。

Claims (7)

1.一种药物球囊，包括依次设置的远端锥部、支撑部和近端锥部，其特征在于：

所述支撑部呈内部中空的圆柱状，所述支撑部的远端边缘与所述远端锥部连接，所述支撑部的近端边缘与所述近端锥部连接，所述支撑部的圆柱状表面分布有多个供药物微粒制剂通过的微孔；

所述远端锥部包括由远及近依次同轴设置的第一管部、第一锥形部和第一流道，所述第一管部的远端封闭；所述第一锥形部呈圆锥形，直径由远及近逐渐变大；所述第一流道为环形槽，设置于所述第一锥形部的最大直径边缘和所述支撑部的远端边缘之间；所述第一锥形部的最大直径大于或等于对照血管的内径，小于或等于所述支撑部的最大外径，所述第一流道在圆周方向上仅通过所述第一锥形部的最大直径边缘与对照血管的内壁接触；

所述近端锥部包括由近及远依次同轴设置的第二管部、第二锥形部和第二流道，所述第二管部与外部药物微粒制剂连通，用于将药物微粒制剂输入所述支撑部的内部；所述第二锥形部呈圆锥形，直径由近及远逐渐变大；所述第二流道为环形槽，设置于所述第二锥形部的最大直径边缘和所述支撑部的近端边缘之间；所述第二锥形部的最大直径大于或等于对照血管的内径，小于或等于所述支撑部的最大外径，所述第二流道在圆周方向上仅通过所述第二锥形部的最大直径边缘与对照血管的内壁接触；

所述第一流道沿所述药物球囊轴向的截面，呈顶端开口的弧形轨迹，所述弧形轨迹由所述支撑部的远端边缘起始，终止于所述第一锥形部的最大直径边缘，且所述弧形轨迹的起始点的切线与竖直线之间夹角为σ1，0°≤σ1＜90°，所述弧形轨迹的终止点的切线与竖直线之间夹角为σ2，0°≤σ2＜90°；和/或

所述第二流道沿所述药物球囊轴向的截面，呈顶端开口的弧形轨迹，所述弧形轨迹由所述支撑部的近端边缘起始，终止于所述第二锥形部的最大直径边缘，且所述弧形轨迹的起始点的切线与竖直线之间夹角为σ3，0°≤σ3＜90°，所述弧形轨迹的终止点的切线与竖直线之间夹角为σ4，0°≤σ4＜90°；

距离所述支撑部的远端边缘最近的一列所述微孔的轮廓的最远端点，到所述支撑部的远端边缘的距离为0.01-1.0mm；和/或

距离所述支撑部的近端边缘最近的一列所述微孔的轮廓的最近端点，到所述支撑部的近端边缘的距离为0.01-1.0mm。

2.根据权利要求1所述的药物球囊，其特征在于，所述第一流道的内部设置有至少一个所述微孔，和/或

所述第二流道的内部设置有至少一个所述微孔。

3.根据权利要求1所述的药物球囊，其特征在于，所述支撑部的远端边缘和近端边缘之间的圆柱状表面上，分布有至少一个槽型结构，至少一个所述槽型结构沿所述支撑部的轴向和/或圆周方向阵列排布。

4.根据权利要求3所述的药物球囊，其特征在于，所述槽型结构为沿所述支撑部的圆周方向延伸的环形槽，或者为沿所述支撑部的圆周方向延伸的弧形槽，或者为沿所述支撑部的轴向延伸的长直槽，或者为平行于所述支撑部轴向的矩形槽；各所述槽型结构之间相互连通或相互不连通。

5.根据权利要求3所述的药物球囊，其特征在于，所述微孔开设于所述支撑部的各所述槽型结构之间的凸起结构的表面上，和/或所述微孔开设于所述支撑部的各所述槽型结构内。

6.根据权利要求3所述的药物球囊，其特征在于，所述支撑部表面的各槽型结构所对应的空白血管的表面积之和占目标长度血管的表面积的比例为0-80％。

7.根据权利要求3所述的药物球囊，其特征在于，所述支撑部靠近其远端边缘和近端边缘位置的表面均为圆环状凸起。

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