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CN113490494A - α突触核蛋白聚集体结合剂及成像方法 - Google Patents

α突触核蛋白聚集体结合剂及成像方法 Download PDF

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CN113490494A
CN113490494A CN202080017070.1A CN202080017070A CN113490494A CN 113490494 A CN113490494 A CN 113490494A CN 202080017070 A CN202080017070 A CN 202080017070A CN 113490494 A CN113490494 A CN 113490494A
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CN
China
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brain
formula
alpha synuclein
binding agent
group
Prior art date
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Application number
CN202080017070.1A
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Inventor
樋口真人
小野麻衣子
须原哲也
张明荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
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Original Assignee
National Institutes For Quantum Science and Technology
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Publication date
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Abstract

提供与α突触核蛋白聚集体的结合选择性高的α突触核蛋白聚集体结合剂。一种α突触核蛋白聚集体结合剂，其含有：式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物(式(I)中，R1及R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、酰基、及羟烷基，R3是氢或卤素，环A是苯环或吡啶环，环B是下式(i)或式(ii)，R4及R5各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代羟烷氧基、及氨烷基。)。
Figure DDA0003231720740000011

Description

α突触核蛋白聚集体结合剂及成像方法
技术领域
本发明涉及α突触核蛋白聚集体结合剂、α突触核蛋白聚集体的光学成像用组合物、α突触核蛋白聚集体的放射成像用组合物、与α突触核蛋白聚集体相关的疾病的诊断药、或所述疾病的治疗或预防上的伴随诊断药、与积聚在脑内的物质相关的疾病的诊断试剂盒、光学成像方法、放射成像方法、与脑内α突触核蛋白聚集体相关的疾病的治疗或预防药的筛选方法、对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定的方法、对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定的方法、α突触核蛋白聚集抑制剂、及新的化合物。
背景技术
α突触核蛋白聚集体构成帕金森病、路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩症(MSA)的核心病理，与神经退行具有紧密的因果关系。这些疾病的确诊是以脑解剖病理分析中存在的α突触核蛋白聚集体为指标的，因此无法在生前进行确诊。但是，如果在生物体脑中的α突触核蛋白聚集体能够可视化，则有可能早期获得与这些疾病的诊断相关的接近于确证的信息(确诊)。另外，如果在疾病模型动物的生物体脑中的α突触核蛋白聚集体能够可视化，则通过随着时间推移的成像等，可能有助于对以α突触核蛋白聚集体为靶的治疗或预防药的候补物质进行药效评价。
作为已知的在生物体脑中与α突触核蛋白结合的PET(正电子放射断层造影术)探针，可举出〔11C〕BF-227。但是〔11C〕BF-227与α突触核蛋白聚集体的结合亲和性不充分，在这些疾病之中，仅能够检出部分MSA患者的α突触核蛋白病变。另外，〔11C〕BF-227存在着非特异性脑内累积的问题、以及由于与淀粉样蛋白β聚集体结合而导致与α突触核蛋白聚集体的结合选择性低的问题。
本发明人开发了对脑内积聚了的Tau蛋白进行成像(图像化)的新的化合物(参考专利文献1)。专利文献1所述的化合物能够对脑内积聚了的Tau蛋白进行成像，因此，专利文献1的技术能够应用于例如阿尔茨海默症(AD)等由Tau蛋白的积聚所引起的疾病的治疗及预防等。但是，专利文献1中没有记载与α突触核蛋白聚集体的结合。
(现有技术文献)
(专利文献)
专利文献1：国际公布第2014/097474号小册子
发明内容
(发明要解决的问题)
本发明人发现专利文献1所述的化合物之中，(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇(PBB3)能够以一定的亲和性与α突触核蛋白聚集体结合。
但是，PBB3与α突触核蛋白聚集体的结合选择性低于PBB3与Tau聚集体的结合选择性，因此，PBB3不太适用作α突触核蛋白聚集体探针。所以，期望与α突触核蛋白聚集体的结合选择性高的α突触核蛋白聚集体结合剂。
另外，如果不仅能够对α突触核蛋白聚集体进行检测及诊断等，还能够阻碍(抑制)α突触核蛋白的聚集，则能够预防或治疗α突触核蛋白聚集体所引起的疾病。因此，期待能够阻碍α突触核蛋白聚集的α突触核蛋白聚集抑制剂。
鉴于上述情况，进行了本发明，本发明的目的是提供与α突触核蛋白聚集体的结合选择性高的α突触核蛋白聚集体结合剂、使用了该α突触核蛋白聚集体结合剂的成像方法、能够用于α突触核蛋白聚集体结合剂的新的化合物、及α突触核蛋白聚集抑制剂。
(用以解决问题的技术手段)
本发明人发现在专利文献1所记载的化合物之中，具有丁烯基结构及苯并噻唑结构或苯并呋喃结构的下式(I)所示的化合物与α突触核蛋白聚集体的结合选择性高，并经进一步反复研究，直至完成了本发明。更具体而言，本发明提供以下方案。
〔1〕一种α突触核蛋白聚集体的结合剂，其含有：
下式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，
Figure BDA0003231720720000031
(式(I)中，
R1及R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、酰基、及羟烷基，
R3是氢或卤素，
环A是苯环或吡啶环，
环B是下式(i)或式(ii)，
Figure BDA0003231720720000041
R4及R5各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代羟烷氧基、及氨烷基。)。
〔2〕根据〔1〕所述的结合剂，其中，环A是吡啶环。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的结合剂，其中，环B是式(i)。
〔4〕根据〔1〕所述的结合剂，其中，所述式(I)所示的化合物选自以下群组：
Figure BDA0003231720720000051
Figure BDA0003231720720000061
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的结合剂，其中，
所述式(I)所示的化合物的1个或1个以上原子是该原子的放射性同位素。
〔6〕一种α突触核蛋白聚集体的光学成像用组合物，其包含：
〔1〕～〔4〕中任一项所述的结合剂。
〔7〕一种α突触核蛋白聚集体的放射成像用组合物，其包含：
〔5〕所述的结合剂。
〔8〕一种诊断药，其包含〔1〕～〔5〕中任一项所述的结合剂，
该诊断药是与α突触核蛋白聚集体相关的疾病的诊断药，或是所述疾病的治疗或预防上的伴随诊断药。
〔9〕一种与积聚在脑内的物质相关的疾病的诊断试剂盒，其包含：
〔1〕～〔5〕中任一项所述的结合剂；以及选自2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、2-((1E，3E)-4-(6-((11)C-甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、1-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇及1-(18)F-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇的至少一种。
〔10〕一种脑内α突触核蛋白聚集体的光学成像方法，其包含以下步骤：
向投予了〔1〕～〔4〕中任一项所述的结合剂的受试生物体脑，从脑外照射第1波长的光，然后，检测从所述脑发出的、与第1波长不同的第2波长的光。
〔11〕一种脑内α突触核蛋白聚集体的放射成像方法，其包含以下步骤：
检测从投予了〔5〕所述的结合剂的受试生物体脑发出的放射线。
〔12〕一种与脑内α突触核蛋白聚集体相关的疾病的治疗或预防药的筛选方法，其具有如下步骤：
基于〔10〕或〔11〕所述的成像方法对被投予候补物质前后的受试生物体所检测出的光或放射线的量及/或分布的差异，来筛选所述候补物质。
〔13〕一种对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定的方法，
其包含以下步骤：检测从投予了〔5〕所述的结合剂的受试生物体脑发出的放射线，并且，
基于所述检测的放射线的量及/或分布，对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定。
〔14〕一种对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定的方法，其包含：
第1步骤，检测从投予了〔5〕所述的结合剂的受试生物体脑发出的放射线；
第2步骤，检测从被在与第1步骤不同的时期投予了选自2-((1E，3E)-4-(6-((11)C-甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、及1-(18)F-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇中至少一者的所述受试生物体脑发出的放射线，并且，
基于所述第1步骤中检测的放射线的量及/或分布数据、以及所述第2步骤中检测的放射线的量及/或分布数据，对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定。
〔15〕一种α突触核蛋白聚集抑制剂，其含有：
下式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，
Figure BDA0003231720720000091
(式(I)中，
R1及R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、酰基、及羟烷基，
R3是氢或卤素，
环A是苯环或吡啶环，
环B是下式(i)或式(ii)，
Figure BDA0003231720720000092
R4及R5各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代羟烷氧基、及氨烷基。)。
〔16〕一种〔15〕所述的α突触核蛋白聚集抑制剂，其中，环A是吡啶环。
〔17〕根据〔15〕或〔16〕所述的α突触核蛋白聚集抑制剂，其中，环B是式(i)。
〔18〕根据〔15〕所述的α突触核蛋白聚集抑制剂，其中，
所述式(I)所示的化合物选自以下群组：
Figure BDA0003231720720000111
Figure BDA0003231720720000121
〔19〕一种下式所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，
Figure BDA0003231720720000131
〔20〕一种下式所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，
Figure BDA0003231720720000132
(式中，具有*标记的原子的至少一者为该原子的放射性同位素。)。
〔21〕一种下式所示的的中间体，其用于合成〔19〕所示的化合物，
Figure BDA0003231720720000141
〔22〕一种下式所示的的中间体，其用于合成〔20〕所示的化合物，
Figure BDA0003231720720000142
Figure BDA0003231720720000151
(发明的效果)
根据本发明，能够提供与α突触核蛋白聚集体的结合选择性高的α突触核蛋白聚集体结合剂。
并且，能够提供使用了该α突触核蛋白聚集体结合剂的成像方法。
另外，能够提供可用于α突触核蛋白聚集体结合剂及其他用途的新的化合物。
另外，能够阻碍α突触核蛋白的聚集。
附图说明
图1A示出DLB患者脑及AD患者脑的荧光显微镜测定结果。
图1B示出DLB患者脑及AD患者脑的荧光显微镜测定结果。
图2示出病变区域及病变非形成区域的荧光辉度的定量结果。
图3示出α突触核蛋白纤维接种后小鼠的荧光显微镜测定结果。
图4示出α突触核蛋白纤维溶液注射后6周的模型小鼠的双光子激光扫描荧光显微镜检查结果。
图5示出PET成像结果。
图6示出PET成像结果。
图7示出α突触核蛋白纤维接种后小鼠的荧光显微镜检查结果。
图8示出PET成像结果。
图9示出PET成像结果。
图10示出PET成像结果。
图11示出PET成像结果。
图12示出PET成像结果。
图13示出α突触核蛋白聚集阻碍效果。
图14示出α突触核蛋白聚集阻碍效果。
具体实施方式
＜定义＞
术语“烷基”是指脂肪族饱和烃失去1个氢原子而形成的1价基。烷基例如具有1～15个碳原子，典型地，具有1～10个、1～8个、1～6个、1～5个、1～4个、1～3个、1～2个、或2～6个碳原子。烷基可为直链、分支状、或环状。烷基并无限定，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、及己基等。烷基还可以被合适的取代基取代。
在本说明书中，1～15个、1～10个、1～8个、1～6个、1～5个、1～4个、1～3个、1～2个、2～8个、2～6个、2～4个、3～8个、3～6个、4～8个、4～6个等碳原子分别记作C1-15、C1-10、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-8、C2-6、C2-4、C3-8、C3-6、C4-8、及C4-6等。
术语“环烷基”是指形成为碳环的脂肪族饱和烃失去1个氢原子而形成的1价基。环烷基例如具有3～10个碳原子，典型地，具有3～8个、3～6个、3～5个、3～4个、4～5个、4～6个、或4～8个碳原子。环烷基并无限定，例如可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、及环辛烷等。环烷基还可以被合适的取代基取代。
术语“烯基”是指具有至少1个双键的脂肪族不饱和烃基。烯基例如有2～15个碳原子，典型地，具有2～10个、2～8个、2～6个、2～5个、2～4个、2～3个、3～6个、3～8个、4～6个、4～7个、或4～8个碳原子。烯基可为直链或分支状。烯基并无限定，例如具体可举出乙烯基(即，-CH＝CH2)、烯丙基(即，-CH2CH＝CH2)、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、1，3-丁二烯基(即，-CH＝CH-CH＝CH2)、及庚-1，6-二烯-4-基(即，-CH2-(CH2CH＝CH2)2)等。烯基还可以被合适的取代基取代。
术语“炔基”是指具有至少1个三键的脂肪族不饱和烃基。炔基例如具有2～15个碳原子，典型地，具有2～10个、2～8个、2～6个、2～5个、2～4个、2～3个、3～6个、4～6个、4～7个、或4～8个碳原子。炔基可为直链或分支状。炔基并无限定，例如可举出乙炔基(即，-C≡CH)、-C≡CH(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及-CH2C≡C(CH2CH3)等。炔基还可以被合适的取代基取代。
术语“酰基”是指-CO-R所示的基。这里，R例如是烷基、烯基、或炔基等。酰基并无限定，例如可举出乙酰基(即，-COCH3)、乙基羰基、丙基羰基、戊基羰基、环己基羰基、辛基羰基、2-乙基己基羰基、十二烷基羰基、苯基羰基、苄基羰基、萘基羰基、及吡啶基羰基等。酰基还可以被合适的取代基取代。
术语“羟基”或“氢氧基”是指-OH。
术语“羟烷基”是指经羟基(即，-OH)取代了的烷基。羟烷基并无限定，例如可举出羟甲基(即，-CH2OH)、2-羟乙基(即，-CH2CH2OH)、1-羟乙基(即，-CH(OH)CH3)、3-羟丙基(即，-CH2CH2CH2OH)、2-羟丙基(即，-CH2CH(OH)CH3)、及1-羟丙基(即，-CH(OH)CH2CH3)等。羟烷基还可以被合适的取代基取代。
术语“卤素”或“卤”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、及碘(-I)。
术语“烷氧基”是指隔着氧原子与其他基键合着的烷基(即，-O-烷基)。烷氧基并无限定，例如可举出甲氧基(即，-O-甲基)、乙氧基(即，-O-乙基)、丙氧基(即，-O-丙基)、-O-异丙基、-O-2-甲基-1-丙基、-O-2-甲基-2-丙基、-O-2-甲基-1-丁基、-O-3-甲基-1-丁基、-O-2-甲基-3-丁基、-O-2，2-二甲基-1-丙基、-O-2-甲基-1-戊基、3-O-甲基-1-戊基、-O-4-甲基-1-戊基、-O-2-甲基-2-戊基、-O-3-甲基-2-戊基、-O-4-甲基-2-戊基、-O-2，2-二甲基-1-丁基、-O-3，3-二甲基-1-丁基、-O-2-乙基-1-丁基、-O-丁基、-O-异丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、及-O-己基。烷氧基还可以被合适的取代基取代。
术语“卤代烷基”是指经至少1个卤素取代了的烷基。作为卤代烷基，有氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基以及碘代烷基。若举出卤代烷基的例子，并没有限定，有氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、碘代甲基、氟代乙基、氯代乙基、溴代乙基、碘代乙基、氟代丙基、氯代丙基、溴代丙基、碘代丙基、氟代丁基、氯代丁基、溴代丁基、碘代丁基、氟代戊基、氯代戊基、溴代戊基、碘代戊基、氟代己基、氯代己基、溴代己基、碘代己基、氟代庚基、氯代庚基、溴代庚基、碘代庚基、氟代辛基、氯代辛基、溴代辛基、以及碘代辛基等。卤代烷基还可以被合适的取代基来取代。
术语“卤代烷氧基”是指被至少1个卤素取代了的烷氧基(即、-O-卤代烷基)。作为卤代烷氧基，有氟代烷氧基、氯代烷氧基、溴代烷氧基、以及碘代烷氧基。
术语“卤代羟烷氧基”是指经羟基取代了的卤代烷氧基。作为卤代羟烷氧基，有氟代羟烷氧基、氯代羟烷氧基、溴代羟烷氧基、以及碘代羟烷氧基。卤代羟烷氧基的例子可举出-O-CH(F)(OH)、-O-CH2CH(F)(OH)、-O-CH(OH)-CH2(F)、-O-CH2-CH(F)(OH)、-O-CH(OH)-CH2-CH2(F)、-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)、-O-CH(CH2-F)(CH2OH)及-O-CH2-CH2-CH(F)(OH)等。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氨烷基”是指经氨基取代了的烷基。氨烷基并无限定，例如可举出氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨异丙基、氨丁基、氨戊基、氨己基、以及氨辛基等。
术语“取代基”是指在某一化学结构式中导入的1个以上原子或原子团。取代基可举出例如C1-8烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、或正己基或者其异构体等)、C2-8烯基(乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、及-C(CH2CH3)＝CH2等)、C2-8炔基(乙炔基、-C≡CH(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及-CH2C≡C(CH2CH3)等)、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、或环己基等)、氨基、硝基、酰基(乙酰基(即-COCH3)等)、羧基(即-COOH)、酯基(即-COORx，其中，Rx是C1-6烷基等)、酰胺基(即-CONRyRz、其中，Ry及Rz独立地为H或C1-6烷基等)、巯基(即-SH)、磺酸基(即-SO3H)、腈基(即-CN)、芳环(芳基、苯基、苄基、或萘基等)、杂环基(吡咯烷基、四氢呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、苯胺羰基(oxanyl)、或吡啶基等)等。
术语“在医药上容许的盐”是指对哺乳动物、尤其是对人类无害的盐。可以使用包含无机酸或无机碱或者包含有机酸或有机碱的、无毒性的酸或碱来形成在医药上容许的盐。在医药上容许的盐的例子可举出：用铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌等形成的金属盐；或用赖氨酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(即N-甲基葡糖胺)及普鲁卡因等形成的有机盐等。另外，在医药上容许的盐包含酸加成盐及碱加成盐。
术语“在医药上容许的载体”是指生理盐水溶液；液态或固态的填充剂、稀释剂、溶剂、或封包材料等在医药上容许的材料、组合物、或赋形剂。在医药上容许的载体的例子可举出水、食盐水、生理盐水或磷酸缓冲食盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等张性葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖、及乳酸林格氏注射液等。
术语“有效量”是指能够获得所需效果的化合物或组合物的量。例如，在一些实施方式中，有效量是指能成功地对α突触核蛋白聚集体等脑内积聚物质进行光学成像及放射成像的、化合物或组合物的量。
术语“溶剂合物”是指，1个或多个溶剂分子与化合物缔合而形成的含溶剂化合物。溶剂合物例如包含一溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物、及四溶剂合物。另外，溶剂合物包括水合物。
术语“水合物”是指，进一步包含被非共价性分子间力所束缚的化学计量学或是非化学计量学上的量的水的化合物或其盐。水合物包含例如一水合物、二水合物、三水合物以及四水合物等。
术语“治疗”是指使疾病或状态的恶化、重症程度及/或持续时间减少或好转。
术语“预防”是指减少既定的疾病或状态的罹患或恶化的风险，或者指减少或抑制既定的疾病或1种或多个条件下的症状的复发、开始、或恶化。
＜α突触核蛋白聚集体结合剂＞
本发明的α突触核蛋白聚集体结合剂(以下，也记作结合剂)含有：下式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物。
下式(I)所示的化合物在专利文献1所记载的化合物的基础上，不具有丁二烯结构，而是具有丁烯结构并且具有苯并噻唑结构或苯并呋喃结构；和相对于Tau蛋白及淀粉样蛋白β聚集体的结合选择性相比，已确知下式(I)所示的化合物相对于α突触核蛋白聚集体的结合选择性更高。另外，同样地，和相对于Tau蛋白及淀粉样蛋白β聚集体的结合选择性相比，下式(I)所示的化合物在医药上容许的盐、及下式(I)所示的化合物的溶剂合物相对于α突触核蛋白聚集体的结合选择性也更高。
另外，下式(I)所示的化合物发出荧光。另外，下式(I)所示的化合物之中的1个或2个以上原子可为该原子的放射性同位素。
因此，本发明的结合剂可作为分子探针来用于脑内积聚了的α突触核蛋白聚集体的光学成像及放射成像。
另外，如上所述，下式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、及其溶剂合物相对于α突触核蛋白聚集体的结合选择性较高，因此，如详细后述的那样，能够阻碍α突触核蛋白的聚集。
α突触核蛋白在正常脑中也存在于部分神经元突触等中，由α突触核蛋白聚集而成的是α突触核蛋白聚集体。
Figure BDA0003231720720000211
(式(I)中，
R1及R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、酰基、及羟烷基，
R3是氢或卤素，
环A是苯环或吡啶环，
环B是下式(i)或式(ii)，
Figure BDA0003231720720000221
R4及R5各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代羟烷氧基、及氨烷基。)
一实施方式中，环B是式(i)。另外，其他实施方式中，环B是式(ii)。
若环B是式(i)，则R4及R5可以存在于式(i)的苯并噻唑环上的可被取代的位置。优选地，R4及R5分别存在于式(i)的苯并噻唑环的6位及5位。环B若为式(ii)，则R4及R5可存在于式(ii)的苯并呋喃环上的可被取代的位置。优选地，R4及R5分别存在于式(ii)的苯并呋喃环的5位及6位。
一实施方式中，环A是吡啶环。其他实施方式中，环A是苯环。优选地，在式(I)表示的结构式的方向上，环A是下列结构式所示的吡啶环。
Figure BDA0003231720720000222
一实施方式中，R1及R2均为氢。
一实施方式中，R1及R2各自独立地为氢或烷基，尤其是C1-8烷基，优选为甲基。其他实施方式中，R1是氢，R2是烷基，尤其是C1-6烷基，优选为甲基。另外，其他实施方式中，R1及R2均为烷基，优选均为C1-6烷基，更优选均为甲基。
一实施方式中，R1及R2各自独立地为氢或烯基，尤其是C2-8烯基，优选为烯丙基(即，-CH2CH＝CH2)或庚-1，6-二烯-4-基(即，-CH2-(CH2CH＝CH2)2)。其他实施方式中，R1是氢，R2是烯基，尤其是C2-8烯基，优选为烯丙基(即，-CH2CH＝CH2)或庚-1，6-二烯-4-基(即，-CH2-(CH2CH＝CH2)2)。另外，其他实施方式中，R1及R2均为烯基，优选均为C2-8烯基，更优选均为烯丙基(即，-CH2CH2CH＝CH2)或庚-1，6-二烯-4-基(即，-CH2-(CH2CH＝CH2)2)。
一实施方式中，R1及R2各自独立地为氢或酰基，尤其是C1-8酰基、优选为乙酰基(即，-COCH3)。其他实施方式中，R1是氢，R2是酰基，尤其是C1-8酰基，优选地为乙酰基(即，-COCH3)。另外，其他实施方式中，R1及R2均为酰基，优选均为C1-8酰基，更优选均为乙酰基(即，-COCH3)。
一实施方式中，R1及R2各自独立地为氢或羟烷基，尤其是羟基C1-8烷基，优选为羟基丙基，更优选为3-羟丙基(即，-CH2CH2CH2OH)。其他实施方式中，R1是氢，R2是羟烷基，尤其是羟基C1-8烷基，优选为羟基丙基，更优选为3-羟丙基(即，-CH2CH2CH2OH)。另外，其他实施方式中，R1及R2均为羟烷基，优选均为羟基C1-8烷基，更优选均为羟基丙基，进而优选均为3-羟丙基(即，-CH2CH2CH2OH)。
一实施方式中，R3是氢。其他实施方式中，R3是卤素，即是F、Cl、Br或I。优选地，R3是F。优选地，R3是18F。优选在式(I)表示的结构式的方向上，R3存在于下列位置。
Figure BDA0003231720720000231
优选地，在式(I)表示的结构式的方向上，环A与R3的关系如下所示。
Figure BDA0003231720720000241
一实施方式中，R4及R5均为氢。
一实施方式中，R4及R5各自独立地为氢或羟基。其他实施方式中，R4是羟基，R5是氢。另外，其他实施方式中，R4是氢，R5是羟基。另外，其他实施方式中，R4及R5均为羟基。
一实施方式中，R4及R5各自独立地为氢或烷氧基、尤其是甲氧基。其他实施方式中，R4是烷氧基，尤其是甲氧基，R5是氢。另外，其他实施方式中，R4是氢，R5是烷氧基，尤其是甲氧基。另外，其他实施方式中，R4及R5均为烷氧基，优选均为甲氧基。
一实施方式中，R4及R5各自独立地为氢或卤代烷氧基、尤其是氟烷氧基、氯烷氧基、溴烷氧基、或碘烷氧基。其他实施方式中，R4是卤代烷氧基，尤其是氟烷氧基、氯烷氧基、溴烷氧基、或碘烷氧基，R5是氢。另外，其他实施方式中，R4是氢，R5是卤代烷氧基，尤其是氟烷氧基、氯烷氧基、溴烷氧基、或碘烷氧基。另外，其他实施方式中，R4及R5均为卤代烷氧基，尤其是均为氟烷氧基、氯烷氧基、溴烷氧基、或碘烷氧基。一实施方式中，氟烷氧基包含放射性同位素。
一实施方式中，R4及R5各自独立地为氢或卤代羟烷氧基、尤其是氟羟基烷氧基，优选为氟羟基C1-3烷氧基，更优选为-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)或-O-CH(CH2-F)(CH2OH)。其他实施方式中，R4是卤代羟烷氧基，尤其是氟羟基烷氧基，优选为氟羟基C1-3烷氧基，更优选为-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)、或-O-CH(CH2-F)(CH2OH)，R5是氢。另外，其他实施方式中，R4是氢，R5是卤代羟烷氧基，尤其是氟羟基烷氧基，优选为氟羟基C1-3烷氧基，更优选为-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)、或-O-CH(CH2-F)(CH2OH)。另外，其他实施方式中，R4及R5均为卤代羟烷氧基，更优选均为氟羟基烷氧基，更优选均为氟羟基C1-3烷氧基，进而更优选均为-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)、或-O-CH(CH2-F)(CH2OH)。一实施方式中，氟羟基烷氧基包含放射性同位素。优选地，该氟羟基烷氧基是-O-CH2-CH(OH)-CH2(18F)、或-O-CH(CH2-18F)(CH2OH)。
一实施方式中，R4及R5各自独立地为氢或氨烷基、尤其是氨基甲基或氨基乙基。其他实施方式中，R4是氨烷基，尤其是氨基甲基或氨基乙基，R5是氢。另外，其他实施方式中，R4是氢，R5是氨烷基，尤其是氨基甲基或氨基乙基。另外，其他实施方式中，R4及R5均为氨烷基，优选均为氨基甲基或氨基乙基。
一实施方式中，式(I)所示的化合物是下式(II)示出的化合物。
Figure BDA0003231720720000251
(式中，R1、R2、R3、R4、R5分别与式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5相同。)
一实施方式中，式(I)所示的化合物是下式(III)示出的化合物。
Figure BDA0003231720720000261
(式中，R1、R2、R3、R4、R5分别与式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5相同。)
一实施方式中，式(I)所示的化合物是下式(IV)示出的化合物。
Figure BDA0003231720720000262
(式中，R1、R2、R3、R4、R5分别与式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5相同。)
一实施方式中，式(I)所示的化合物是下式(V)示出的化合物。
Figure BDA0003231720720000263
(式中，R1、R2、R3、R4、R5分别与式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5相同。)
一实施方式中，式(I)～(V)的化合物中，1个或1个以上原子是该原子的放射性同位素。放射性同位素选自15O、13N、11C、及18F等，并无特别限定。优选地，放射性同位素为11C或19F。这些之中，考虑到11C的半衰期约为20分钟，18F的半衰期约为110分钟，所以，由18F标记了的化合物具有更高的商业使用价值。因此，最优选地，放射性同位素是18F。
优选地，R1～R5之中任意1个以上为包含放射性同位素的基。进而优选地，R1及/或R2是包含放射性同位素的基，例如是包含11C的基(包含着11CH3的〔11C〕烷基等)。更优选地，R3是包含放射性同位素的基，例如是-18F。更优选地，R4及/或R5是包含放射性同位素的基，例如是包含11C的基(包含着-O11CH3的〔11C〕烷氧基等)、或包含18F的基(-O-CH2-CH(OH)-CH2(18F)、及包含着-O-CH(CH2-18F)(CH2OH)的〔18F〕氟羟基烷氧基等)。其中，〔11C〕烷基是指构成烷基的碳原子之中的1个以上碳原子为11C。〔11C〕烷氧基是指构成烷氧基的碳原子之中的1个以上碳原子为11C。〔18F〕氟羟基烷氧基是指18F与羟基烷氧基键合而形成的基。
作为式(I)所示的化合物的具体例子，例如可举出以下的化合物。
Figure BDA0003231720720000281
Figure BDA0003231720720000291
Figure BDA0003231720720000301
Figure BDA0003231720720000311
一实施方式中，上述具体的化合物中，1个或1个以上原子是该原子的放射性同位素。优选地，与苯环或吡啶环键合着的氨基苄基或氨基吡啶基中，与氨基的氮原子键合着的碳原子是放射性同位素11C。优选地，上述具体化合物中的F是放射性同位素18F。优选地，与苯并噻唑环键合着的甲氧基的碳原子是放射性同位素11C。进而，优选地，上述具体的化合物结构式中所示的*标记的原子(结构式中若有2个*标记，则指其中任意1个或2个)是该原子的放射性同位素，例如11C或18F。本说明书中，〔11C〕C05-04等名称的含义是指，编号为C05-04等的结构式中的具有*标记的原子是11C。
式(I)所示的化合物的合成方法并无特别限定，例如可参照专利文献1所述的合成方法来制造。
另外，上述式(I)所示的化合物之中，下式所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物是新的化合物。下式所示的化合物可用作上述α突触核蛋白聚集体结合剂，也可用作上述α突触核蛋白聚集体结合剂之外的用途。
Figure BDA0003231720720000321
Figure BDA0003231720720000331
(式中，具有*标记的原子的至少一者为该原子的放射性同位素。)
例如可通过下列中间体，按照后述实施例的合成方法来合成上述新的化合物。
Figure BDA0003231720720000332
Figure BDA0003231720720000341
α突触核蛋白聚集体结合剂可以包含在医药上容许的载体。在医药上容许的该载体的例子可举出水、食盐水、生理盐水或磷酸缓冲食盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等张性葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖、及乳酸林格氏注射液等。
α突触核蛋白聚集体结合剂所含的式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物、以及在医药上容许的载体的含有量并无特别限定，可根据以下各种因素等来决定它们的含有量：所使用的化合物的种类；被投予的哺乳动物的年龄、体重、健康状态、性別及餐食内容；投予的次数、及投予途径；治疗期；同时使用的其他药剂。在医药上容许的载体的含有量可为α突触核蛋白聚集体结合剂的1～99重量％的量。α突触核蛋白聚集体结合剂例如可以制备成：能够以式(I)所示化合物相对于投予对象每单位体重(kg)的投予量为5ng/kg～5mg/kg的方式，来投予式(I)所示化合物，其中下限优选为5ng/kg、0.01mg/kg、0.05mg/kg及0.1mg/kg，上限优选为5mg/kg、3mg/kg、1mg/kg及20μg/kg。
＜α突触核蛋白聚集体的光学成像用组合物＞
本发明的α突触核蛋白聚集体的光学成像用组合物(以下，也记作光学成像用组合物)包含上述本发明的结合剂。该光学成像包含试管内成像、生物体外成像、及生物体内成像。
作为光学成像，例如可举出荧光显微镜测定法、多光子成像法、双光子成像法、近红外荧光成像法。
光学成像用组合物可包含在医药上容许的载体。在医药上容许的该载体的例子可举出水、食盐水、生理盐水或磷酸缓冲食盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等张性葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖、及乳酸林格氏注射液等。
光学成像用组合物所含的式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物、以及在医药上容许的载体的含有量并无特别限定，可根据以下各种因素等来决定它们的含有量：所使用的化合物的种类；被投予的哺乳动物的年龄、体重、健康状态、性別及餐食内容；投予的次数、及投予途径；治疗期；同时使用的其他药剂。在医药上容许的载体的含有量可为光学成像用组合物的1～99重量％的量。光学成像用组合物例如可以制备成：能够以式(I)所示化合物相对于投予对象每单位体重(kg)的投予量(mg)为0.01mg/kg～5mg/kg、优选为0.05mg/kg～3mg/kg、进而优选为0.1mg/kg～1mg/kg的方式，来投予式(I)所示的化合物。
＜α突触核蛋白聚集体的放射成像用组合物＞
本发明的α突触核蛋白聚集体的放射成像用组合物(以下，也记作放射成像用组合物)包含上述本发明的结合剂。该放射成像包含试管内成像、生物体外成像、及生物体内成像。
作为放射成像，例如，可举出正电子放射断层造影术(Positron EmissionTomography，PET)、单光子放射计算机断层摄影术(Single photon emission computedtomography，SPECT)、放射自显影法(Autoradiography)。
放射成像用组合物可包含在医药上容许的载体。在医药上容许的该载体的例子可举出水、食盐水、生理盐水或磷酸缓冲食盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等张性葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖、及乳酸林格氏注射液等。
放射成像用组合物所含的式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物、以及在医药上容许的载体的含有量并无特别限定，可根据以下各种因素等来决定它们的含有量：所使用的化合物的种类；被投予的哺乳动物的年龄、体重、健康状态、性別及餐食内容；投予的次数、及投予途径；治疗期；同时使用的其他药剂。在医药上容许的载体的含有量可为放射成像用组合物的1～99重量％的量。放射成像用组合物例如可以制备成：能够以式(I)所示化合物相对于投予对象每单位体重(kg)的投予量为5ng/kg～5mg/kg、优选为5ng～20μg/kg的方式，来投予式(I)所示的化合物。
＜与α突触核蛋白聚集体相关的疾病的诊断药、或所述疾病的治疗或预防上的伴随诊断药＞
本发明的与α突触核蛋白聚集体相关的疾病的诊断药、或所述疾病的治疗或预防上的伴随诊断药(以下，也称为伴随诊断药。)包含上述本发明的结合剂。治疗上的伴随诊断药是指：在判明了所述疾病的情况下，用于判断是否有望实施治疗的诊断药。另外，预防上的伴随诊断药是指：在判明了所述疾病的前兆症状的情况下，用于预测今后的发病或者用于判断是否有望实施预防性发病抑制的诊断药。
将使用上述诊断药而从对象得到的脑内α突触核蛋白聚集体的量及/或分布量的相关数据，与预先已得知的上述疾病与α突触核蛋白聚集体的量及/或分布量之间的相关性进行对照，则能够对对象进行上述疾病的相关诊断(具体而言，是否罹患有上述疾病、危重度、发作可能性等)。
另外，将使用上述伴随诊断药而从对象得到的脑内α突触核蛋白聚集体的量及/或分布量的相关数据，与预先已得知的上述疾病与脑内α突触核蛋白聚集体的量及/或分布量之间的相关性进行对照，则能够把握对象的上述疾病状态，因此能基于此来制定上述疾病的预防/治疗计划(预防性投予/治疗药的种类及其组合、用量、用法等)。
本发明的一实施方式是在与α突触核蛋白聚集体相关的疾病的治疗或预防上的医药，并且还涉及根据投予计划来进行投予的医药，该投予计划基于了在上述伴随诊断中得到的脑内α突触核蛋白聚集体的量及/或分布的相关数据。
＜与积聚在脑内的物质相关的疾病的诊断试剂盒＞
本发明的与积聚在脑内的物质相关的疾病的诊断试剂盒(以下，也称为诊断试剂盒)包含：上述本发明的结合剂；以及选自2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、2-((1E，3E)-4-(6-((11)C-甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、1-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇及1-(18)F-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇的至少一种。
作为积聚在脑内的物质，可举出α突触核蛋白聚集体、Tau蛋白及淀粉样蛋白β的聚集体。
作为与积聚在脑内的物质相关的疾病，可举出：与α突触核蛋白聚集体相关的疾病，即帕金森病、路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩症(MSA)；与Tau蛋白及淀粉样蛋白β的聚集体相关的疾病，即阿尔茨海默症(AD)及额颞叶变性等。
本发明发现了：与相对于Tau蛋白及淀粉样蛋白β聚集体的结合选择性相比，本发明的结合剂相对于α突触核蛋白聚集体的结合选择性更高；而另一方面，与相对于α突触核蛋白聚集体的结合选择性相比，2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、2-((1E，3E)-4-(6-((11)C-甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、1-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇及1-(18)F-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇相对于Tau蛋白聚集体的结合选择性更高。
本发明的诊断试剂盒既包含相对于α突触核蛋白聚集体的结合选择性较高的上述前者，又包含相对于Tau蛋白聚集体的结合选择性较高的上述后者，因此，将前者的检测结果(所检测出的光及放射线的量及/或分布)与后者的检测结果进行比较，则能够区分成像出的各区域中所存在的物质是哪种物质，具体而言，能够区分出α突触核蛋白聚集体与Tau蛋白聚集体，并且能够对它们的存在量分别进行定量。因此，能够高精度地诊断与α突触核蛋白聚集体相关的疾病、及/或、与Tau蛋白聚集体相关的疾病。例如，可以针对本发明的结合剂、以及2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、2-((1E，3E)-4-(6-((11)C-甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇等的每一者，分别预先确定其相对于α突触核蛋白聚集体的结合性和相对于Tau蛋白聚集体的结合性的比，并测定被投予了上述前者之后及被投予了上述后者之后的受试生物体的脑内各区域的光量比及放射线量比，如此便能通过预先确定了的比和测得的量比之间的关系，来区分该区域中是存在有α突触核蛋白聚集体，还是存在有Tau蛋白聚集体，并对各量进行定量。
另外，本发明的诊断试剂盒可以是与淀粉样蛋白β的成像剂组合了的诊断试剂盒。将本发明的诊断试剂盒与淀粉样蛋白β的成像剂组合而成的诊断试剂盒能够用来区分成像出的各区域中所存在的物质是哪种物质，具体而言，能够用来区分出α突触核蛋白聚集体、Tau蛋白聚集体、淀粉样蛋白β聚集体，并且能够对它们的存在量分别进行定量。因此，能够高精度地诊断与α突触核蛋白聚集体相关的疾病、与Tau蛋白聚集体相关的疾病、及/或与淀粉样蛋白β相关的疾病。
本发明的一实施方式是在与脑内积聚物质相关的疾病的治疗或预防上的医药，并且还涉及根据投予计划来进行投予的医药，该投予计划基于了用上述诊断试剂盒得到的脑内积聚物质的量及/或分布的相关数据。
＜光学成像方法＞
本发明的光学成像方法包含以下步骤：向投予了上述本发明的结合剂的受试生物体脑，从脑外照射第1波长的光，然后检测从该脑发出的、与第1波长不同的第2波长的光。
向受试生物体投予有效量的结合剂后，到达生物体脑的结合剂会与存在于生物体脑内的α突触核蛋白聚集体结合。通过向投予了结合剂受试生物体脑，从脑外照射用于激发结合剂的第1波长的光，并检测从脑内的结合剂发出的第2波长的光(例如荧光)，则能够进行α突触核蛋白聚集体的光学成像(图像化)。
作为受试生物体，可举出哺乳动物。哺乳动物例如包含人类、大鼠、小鼠、兔、豚鼠、仓鼠、猴、狗、貂、或小型猪等。
投予方法并无特别限定，例如有经口投予、静脉内投予或腹腔内投予等非经口投予。优选静脉内投予或腹腔内投予。最优选静脉内投予。投予量优选为0.01mg/kg～5mg/kg、0.05mg/kg～3mg/kg、或0.1mg/kg～1mg/kg，最优选为0.1mg/kg～1mg/kg。
＜放射成像方法＞
本发明的放射成像方法包含以下步骤：
检测从投予了上述结合剂的受试生物体脑发出的放射线，其中，所述上述结合剂包含式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，所述式(I)所示的化合物的1个或1个以上原子是该原子的放射性同位素。
向受试生物体投予有效量的结合剂，则到达了生物体脑的结合剂会与存在于生物体脑内的α突触核蛋白聚集体结合。通过检测从脑内的结合剂发出的放射线，则能够进行α突触核蛋白聚集体的放射成像(图像化)。
作为受试生物体，可举出哺乳动物。哺乳动物例如包含人类、大鼠、小鼠、兔、豚鼠、仓鼠、猴、狗、貂、或小型猪等。优选地，哺乳动物是人类。
投予方法并无特别限定，例如有经口投予、静脉内投予或腹腔内投予等非经口投予。优选静脉内投予或腹腔内投予。最优选静脉内投予。投予量优选为5ng/kg～5mg/kg，更优选为5ng～20μg/kg。投予放射能量优选每个个体为37MBq～7.4GBq，更优选370GBq～3,700GBq。
＜与脑内α突触核蛋白聚集体相关的疾病的治疗或预防药的筛选方法＞
本发明的与脑内α突触核蛋白聚集体相关的疾病的治疗或预防药的筛选方法(以下也称为筛选方法)具有如下步骤：
基于用上述＜光学成像方法＞或上述＜放射成像方法＞的成像方法对被投予候补物质前后的受试生物体所检测出的光或放射线的量及/或分布的差异，来筛选候补物质。
与脑内α突触核蛋白聚集体相关的疾病与上述＜与积聚在脑内的物质相关的疾病的诊断试剂盒＞栏目中记载的内容一样。
另外，受试生物体及投予方法与上述＜光学成像方法＞栏目及＜放射成像方法＞栏目中记载的内容一样。
例如，投予候补物质后，若来自结合剂的荧光等光及放射线的量(强度)比投予候补物质前减少了，则候补物质或许能够用作该疾病或症状的治疗用化合物。
另外，将来自所检测的受试生物体的光或放射线的量及/或分布与其他正常的哺乳动物进行比较，若投予候补化合物后的结果比投予前更接近正常的哺乳动物，则该候补化合物或许能够用作该疾病或症状的治疗用化合物。
＜对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定的方法＞
本发明的对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定的方法包含以下步骤：向投予了上述结合剂的受试生物体脑，从脑外照射第1波长的光，其中，上述结合剂包含式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，然后，检测从该脑发出的、与第1波长不同的第2波长的光，并且，
基于该检测出的光的量及/或分布，对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定。该方法通过光学成像，对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定。
受试生物体及投予方法与上述＜光学成像方法＞栏目中记载的内容一样。
求取对受试生物体所检测出的光的量及/或分布相比于其他正常的哺乳动物的差值，则能够对脑内的α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量，并判断脑内是否有α突触核蛋白聚集体的积聚。
其他实施方式中，本发明的对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定的方法包含以下步骤：
检测从投予了上述结合剂的受试生物体脑发出的放射线，其中，所述上述结合剂包含式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，所述式(I)所示的化合物的1个或1个以上原子是该原子的放射性同位素，并且，
基于该检测出的放射线的量及/或分布，对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定。该方法通过放射成像，对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定。
受试生物体及投予方法与上述＜放射成像方法＞栏目中记载的内容一样。
求取对受试生物体所检测出的光或者放射线的量及/或分布相比于其他正常的哺乳动物的差值，则能够对脑内的α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量，并判断脑内是否有α突触核蛋白聚集体的积聚。
＜对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定的方法＞
本发明的对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定的方法包含：
第1步骤，其向投予了上述结合剂的受试生物体脑，从脑外照射第1波长的光，然后检测从该脑发出的、与第1波长不同的第2波长的光，其中，上述结合剂包含式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物；以及
第2步骤，其对被在与第1步骤不同的时期投予了选自2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇及1-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇中至少一者的该受试生物体脑，从脑外照射第3波长的光，然后检测从该脑发出的与第3波长不同的第4波长的光，并且，
基于第1步骤中检测出的光的量及/或分布数据、及第2步骤中检测出的光的量及/或分布数据，对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定。该方法通过光学成像，对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定。
受试生物体及投予方法与上述＜光学成像方法＞栏目中记载的内容一样。
由于包含检测从投予了与α突触核蛋白聚集体的结合选择性高的结合剂的受试生物体脑发出的光的第1步骤、以及检测从投予了与Tau蛋白聚集体的结合选择性高的上述物质的受试生物体脑发出的光的第2步骤，所以将第1步骤的检测结果(所检测的光的量及/或分布)与第2步骤的检测结果进行比较，则能够区分积聚在脑内的物质是否为α突触核蛋白聚集体及/或Tau蛋白聚集体并对其积聚进行判定。
其他实施方式中，本发明的对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定的方法包含：
第1步骤，检测从投予了上述结合剂的受试生物体脑发出的放射线，其中，所述上述结合剂包含式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，所述式(I)所示的化合物的1个或1个以上原子是该原子的放射性同位素；以及
第2步骤，检测从被在与第1步骤不同的时期投予了选自2-((1E，3E)-4-(6-((11)C-甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇及1-(18)F-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇中至少一者的该受试生物体脑发出的放射线，并且，
基于第1步骤中检测出的放射线的量及/或分布数据、及第2步骤中检测出的放射线的量及/或分布数据，对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定。该方法通过放射成像，对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定。
受试生物体及投予方法与上述＜放射成像方法＞记载的一样。
由于包含检测从投予了与α突触核蛋白聚集体的结合选择性高的结合剂的受试生物体脑发出的放射线的第1步骤、以及检测从投予了与Tau蛋白聚集体的结合选择性高的上述物质的受试生物体脑发出的放射线的第2步骤，所以将第1步骤的检测结果(所检测的放射线的量及/或分布)与第2步骤的检测结果进行比较，则能够区分积聚在脑内的物质是否为α突触核蛋白聚集体及/或Tau蛋白聚集体并对其积聚进行判定。
＜α突触核蛋白聚集抑制剂＞
本发明的α突触核蛋白聚集抑制剂(以下，也记作聚集抑制剂)含有上述式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物。本发明的α突触核蛋白聚集抑制剂所含有的式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、及其溶剂合物与上述＜α突触核蛋白聚集体结合剂＞栏目中的式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐及其溶剂合物一样。
如后述实施例所示，本发明的α突触核蛋白聚集抑制剂能够抑制α突触核蛋白聚集体的形成。因此，向哺乳动物投予本发明的α突触核蛋白聚集抑制剂，则到达了生物体脑的聚集抑制剂能够阻碍存在于生物体脑内的α突触核蛋白的聚集，从而能够预防或治疗哺乳动物的由α突触核蛋白聚集体所引起的疾病，例如帕金森病、路易体痴呆(DLB)、及多系统萎缩症(MSA)等中由α突触核蛋白聚集体所引起的疾病。
如上所述，上述式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、及其溶剂合物相对于α突触核蛋白聚集体的结合选择性较高。
式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、及其溶剂合物相对于α突触核蛋白聚集体的结合选择性较高，所以可推定式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、及其溶剂合物在α突触核蛋白聚集时会与α突触核蛋白聚集体结合，从而能够抑制及阻碍α突触核蛋白的聚集。
作为聚集抑制剂投予对象的哺乳动物，例如可举出人类、大鼠、小鼠、兔、豚鼠、仓鼠、猴、狗、貂、或小型猪等。
聚集抑制剂的投予方法并无特别限定，例如有经口投予、及静脉内投予或腹腔内投予等非经口投予。也可直接投予至α突触核蛋白聚集体所存在的局部(脑)。优选静脉内投予或腹腔内投予。最优选静脉内投予。投予量优选为0.01mg/kg～5mg/kg、0.05mg/kg～3mg/kg、或0.1mg/kg～1mg/kg，最优选为0.1mg/kg～1mg/kg。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明不限定为这些实施例。
使用了以下的化合物。
Figure BDA0003231720720000461
Figure BDA0003231720720000471
(BF-227的准备)
BF-227(即，2-(2-〔2-二甲基氨基噻唑-5-基〕乙烯基)-6-(2-〔氟〕乙氧基)苯并噁唑)由NARD研究所生产，目录号NP039-0。
(PBB3的合成)
PBB3(即，(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇)通过专利文献1的合成实施例3所记载的方法来合成。
(C05-01的合成)
C05-01(即，((E)-2-(4-(2-氟-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并〔d〕噻唑-6-醇)通过专利文献1的合成实施例23所记载的方法来合成。
(C05-02的合成)
C05-02(即，((E)-5-(4-(6-(氨基甲基)苯并〔d〕噻唑-2-基)丁-3-烯-1-炔基)-N-甲基吡啶-2-胺)通过专利文献1的合成实施例11所记载的方法来合成。
(C05-03的合成)
C05-03(即，((E)-2-(4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并〔d〕噻唑-6-醇)通过专利文献1的合成实施例10所记载的方法来合成。
(C05-05的合成)
C05-05(即，((E)-1-氟-3-(2-(4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇)通过专利文献1的合成实施例21所记载的方法来合成。
(C05-08的合成)
C05-08(即，((E)-2-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯并〔d〕噻唑-6-醇)通过专利文献1的合成实施例6所记载的方法来合成。
(C05-09的合成)
C05-09(即，((E)-2-(4-(4-(甲基氨基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯并〔d〕噻唑-6-醇)通过专利文献1的合成实施例7所记载的方法来合成。
(C06-01的合成)
C06-01(即，2-((1E，3E)-4-(2-氟-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并呋喃-5-醇)通过专利文献1的合成实施例24所记载的方法来合成。
(C05-04的合成)
通过以下方案来合成C05-04(TM2)。
Figure BDA0003231720720000501
Figure BDA0003231720720000511
Figure BDA0003231720720000521
(步骤1)
在乙腈(MeCN)中，使化合物1(5.01g，东京化成工业制造)与亚硝酸叔丁酯(t-BuONO)及CuBr2反应，得到了黄色油状的化合物2(收量5.94g、收率87.5％)。所得到的化合物2在保管中固化了。
(步骤2)
在四氢呋喃(THF)中，使化合物2(5.93g)与正丁基锂(n-BuLi)及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)依次反应，得到了淡黄色固体的化合物5(收量3.78g、收率80.5％)。
(步骤3)
在吡啶中，使化合物5(3.78g)与丙二酸及哌啶反应，得到了黄土色固体的化合物6(收量3.71g、收率80.6％)。
(步骤4)
在二氯甲烷(DCM)中，使化合物6(4.00g)与戴斯-马丁试剂(Dess-MartinPeriodinane；DMP)及四乙基溴化铵(TEAB)反应，得到了黄色固体的化合物7(收量1.85g、收率40.3％)。
(步骤10)
在乙腈(MeCN)中，使化合物14(5.00g，Combi-Blocks公司制造)与N-溴代琥珀酰亚胺(MBS)反应，得到了淡粉色固体的化合物15(收量6.80g、79.8％)。
(步骤11)
在四氢呋喃(THF)中，使化合物15(6.80g)与二碳酸二叔丁酯(DIBOC)及六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)反应，得到了黄色油状的化合物16(收量2.42g、收率23.3％)。
(步骤12)
在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，使化合物16(2.75g)与甲基碘(MeI)及氢化钠(NaH)反应，得到了无色油状的化合物17(收量2.82g、收率97.8％)。
(步骤13)
在三乙胺(TEA)与四氢呋喃(THF)的混合液中，在双(三苯基膦)钯(II)二氯(Pd(PPh3)2Cl2)、碘化铜(CuI)、三苯基膦(PPh3)的存在下，使化合物17(2.81g)与三甲基甲硅烷基乙炔反应，得到了无色油状的化合物18(收量2.50g、收率84.2％)。所得到的化合物18在保管中固化了。
(步骤14)
在四氢呋喃(THF)中，使化合物18(2.49g)与四正丁基氟化铵(TBAF)反应，得到了微褐色油状的化合物19(收量1.85g、收率95.7％)。
(步骤17)
在三乙胺(TEA)和四氢呋喃(THF)的混合液中，在双(三苯基膦)钯(II)二氯(Pd(PPh3)2Cl2)、碘化铜(CuI)、三苯基膦(PPh3)的存在下，使化合物7(213.0mg)与化合物19(261.8mg)反应，得到了淡黄色固体的化合物21(收量256.3mg、收率74.0％)。
(步骤18)
使化合物21(245.3mg)与三氟乙酸(TFA)反应，得到了黄色固体的C05-04(TM2)(收量174.2mg、收率92.0％)。另外，总收率为15％。所得到的C05-04的1H NMR及ESI MS如下所示。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.79(3H,brs),3.84(3H,s),6.40(1H,m),6.93(1H,d,J＝16.0Hz),7.12(1H,m),7.21(1H,d,J＝16.0Hz),7.58-7.68(3H,m),7.87(1H,m)
ESI MS:m/z found 340.09(Calcd for C18H14FN3OS[M+H]+340.09)
(C06-03的合成)
通过以下方案来合成C06-03(TM1)。
Figure BDA0003231720720000551
Figure BDA0003231720720000561
(步骤5)
在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，使化合物8(24.95g，东京化成工业制造)与溴乙酸乙酯及K2CO3反应，得到了白色固体的化合物9(收量26.07g、收率72.2％)。
(步骤6)
在四氢呋喃(THF)中，使化合物9(5.72g)与N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐及锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(LHMDS)反应，得到了褐色油状的化合物10(收量5.68g、收率93.0％)。
(步骤7)
在乙醚(Et2O)中，使化合物10(5.68g)与氢化锂铝(LAH)反应，得到了黄色固体的化合物11(收量3.80g、收率89.3％)。
(步骤8)
在吡啶中，使化合物11(3.69g)与丙二酸及哌啶反应，得到了淡黄色固体的化合物12(收量4.41g、收率96.5％)。
(步骤9)
在二氯甲烷(DCM)中，使化合物12(4.40g)与戴斯-马丁试剂(DMP)及四乙基溴化铵(TEAB)反应，得到了淡黄色固体的化合物13(收量4.49g、收率87.9％)。
(步骤15)
在三乙胺(TEA)和四氢呋喃(THF)的混合液中，在双(三苯基膦)钯(II)二氯(Pd(PPh3)2Cl2)、碘化铜(CuI)、三苯基膦的存在下，使化合物13(596.6mg)与化合物19(765.2mg)反应，得到了淡黄色固体的化合物20(收量375.5mg、收率37.7％)。
(步骤16)
使化合物20(375.5mg)与三氟乙酸(TFA)反应，得到了黄色固体的C06-03(TM1)(收量149.5mg、收率52.2％)。总体收率为10％。所得到的C06-03的1H NMR及ESI MS如下所示。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.78(3H,brs),3.78(3H,s),6.38(1H,m),6.51(1H,d,J＝16.0Hz),6.91(1H,m),6.95(1H,s),6.98(1H,d,J＝16.0Hz),7.14(1H,m),7.44-7.49(2H,m),7.59(1H,m)
ESI MS:m/z found 323.12(Calcd for C19H15FN2O2[M+H]+323.12)
(〔18F〕C05-01的合成)
通过以下方案来合成〔18F〕C05-01。
Figure BDA0003231720720000581
使〔18F〕氟化物离子溶入到包含K.222(Kryptofix 222)(7.5mg)及碳酸钾(2.77mg)的50％乙腈溶液(0.4mL)中，将该溶液引入到反应容器中之后，在氮气流下加热，使溶剂干燥固化。然后，添加无水乙腈(0.1mL)来共沸蒸馏，继而使反应容器内充分干燥。以下反应是在遮光下进行的。将包含通过专利文献1的合成实施例38(pre24)的方法来合成的(E)-(5-(4-(6-(乙氧基甲氧基)苯并〔d〕噻唑-2-基)丁-3-烯-1-炔-1-基)-6-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(即，前体C05-01)(1mg)的DMSO(300μL)溶液添加到反应容器中。将反应混合液在110℃下加热了10分钟。反应容器冷却后，添加4N盐酸(0.5mL)，在110℃下水解10分钟。反应容器冷却后，添加1N乙酸钠(2mL)并搅拌，继而添加HPLC用溶剂(500μL)。将混合液用HPLC法(HPLC条件：CAPCELL PAK C18 UG 8010mm×250mm，乙腈/50mM乙酸铵＝6/4，4mL/分钟)进行提纯。将相当于〔18F〕C05-01的部分，回收至含有乙醇(300μL)、25％抗坏血酸(100μL)及Tween80(100μL)的烧瓶中，在减压下馏去溶剂。将残余物溶解在生理盐水(2.5mL，pH7.4)中，得到了作为注射溶液的〔18F〕C05-01。
(〔11C〕C05-04的合成)
通过以下方案来合成〔11C〕C05-04。
Figure BDA0003231720720000591
以下合成是在遮光下进行的。在室温下将碘〔11C〕甲烷添加到包含(E)-6-氟-5-(4-(6-甲氧基苯并〔d〕噻唑-2-基)丁-3-烯-1-炔-1-基)吡啶-2-胺(即，前体C05-04-1)(1.5mg)的二甲基亚砜(DMSO)(300μL)溶液中。将反应混合液在120℃下加热了5分钟。反应容器冷却后，添加HPLC用溶剂(500μL)。将混合液用HPLC法(HPLC条件：Waters Atlantis prep T310mm×150mm，乙腈/50mM乙酸铵＝4/6，5mL/分钟)提纯。将相当于〔11C〕C05-04的部分，回收至含有乙醇(300μL)、25％抗坏血酸(100μL)及Tween80(75μL)的烧瓶中，在减压下馏去溶剂。将残余物溶解在生理盐水(3mL，pH7.4)中，得到了作为注射溶液的〔11C〕C05-04。另外，前体C05-04-1是通过与上述C05-04(TM2)的合成相类似的方法来合成的。
(〔18F〕C05-04的合成)
通过以下方案来合成〔18F〕C05-04。
Figure BDA0003231720720000611
使〔18F〕氟化物离子溶入到包含K.222(Kryptofix 222)(7.5mg)及碳酸钾(2.77mg)的50％乙腈溶液(0.4mL)中，将该溶液引入到反应容器中之后，在氮气流下加热，使溶剂干燥固化。然后，添加无水乙腈(0.1mL)来共沸蒸馏，继而使反应容器内充分干燥。以下反应是在遮光下进行的。将包含(E)-(5-(4-(6-甲氧基苯并〔d〕噻唑-2-基)丁-3-烯-1-炔-1-基)-6-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(即，前体C05-04-2)(1.5mg)的DMSO(300μL)溶液添加到反应容器中。将反应混合液在110℃下加热了10分钟。反应容器冷却后，添加4N盐酸(0.3mL)，在110℃下水解10分钟。反应容器冷却后，添加2N乙酸钠(0.6mL)并搅拌，继而添加HPLC用溶剂(500μL)。将混合液用HPLC法(HPLC条件：Waters Atlantis prep T3 10mm×150mm，乙腈/50mM乙酸铵＝4/6，5mL/分钟)进行提纯。将相当于〔18F〕C05-04的部分，回收至含有乙醇(300μL)、25％抗坏血酸(100μL)及Tween80(75μL)的烧瓶中，在减压下馏去溶剂。将残余物溶解在生理盐水(3mL，pH7.4)中，得到了作为注射溶液的〔18F〕C05-04。前体C05-04-2是通过与上述C05-04(TM2)的合成相类似的方法来合成的。
(〔11C〕C06-03的合成)
通过以下方案来合成〔11C〕C06-03。
Figure BDA0003231720720000621
以下合成是在遮光下进行的。在室温下将碘〔11C〕甲烷添加到包含(E)-6-氟-5-(4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)丁-3-烯-1-炔-1-基)吡啶-2-胺(即，前体C06-03-1)(1.5mg)的二甲基亚砜(DMSO)(300μL)溶液中。将反应混合液在120℃下加热了5分钟。反应容器冷却后，添加HPLC用溶剂(500μL)。将混合液用HPLC法(HPLC条件：Waters Atlantis prep T310mm×150mm，乙腈/50mM乙酸铵＝4/6，5mL/分钟)提纯。将相当于〔11C〕C06-03的部分，回收至含有乙醇(300μL)、25％抗坏血酸(100μL)及Tween80(75μL)的烧瓶中，在减压下馏去溶剂。将残余物溶解在生理盐水(3mL，pH7.4)中，得到了作为注射溶液的〔11C〕C06-03。另外，前体C06-03-1是通过与上述C06-03(TM1)的合成相类似的方法来合成的。
(〔18F〕C06-03的合成)
通过以下方案来合成〔18F〕C06-03。
Figure BDA0003231720720000631
使〔18F〕氟化物离子溶入到包含K.222(Kryptofix 222)(7.5mg)及碳酸钾(2.77mg)的50％乙腈溶液(0.4mL)中，将该溶液引入到反应容器中之后，在氮气流下加热，使溶剂干燥固化。然后，添加无水乙腈(0.1mL)并共沸蒸馏，继而使反应容器内充分干燥。以下反应是在遮光下进行的。将包含(E)-(5-(4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)丁-3-烯-1-炔-1-基)-6-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(前体C06-03-2)(1.5mg)的DMSO(300μL)溶液添加到反应容器中。将反应混合液在110℃下加热了10分钟。反应容器冷却后，添加4N盐酸(0.3mL)，在110℃下水解10分钟。反应容器冷却后，添加2N乙酸钠(0.6mL)并搅拌，继而添加HPLC用溶剂(500μL)。将混合液用HPLC法(HPLC条件：Waters Atlantis prep T3 10mm×150mm，乙腈/50mM乙酸铵＝4/6，5mL/分钟)提纯。将相当于〔18F〕C06-03的部分，回收至含有乙醇(300μL)、25％抗坏血酸(100μL)及Tween80(75μL)的烧瓶中，在减压下馏去溶剂。将残余物溶解在生理盐水(3mL，pH7.4)中，得到了作为注射溶液的〔18F〕C06-03。C06-03-2是通过与上述C06-03(TM1)的合成相类似的方法来合成的。
＜人脑的光学成像＞
(脑解剖组织)
对路易体痴呆(DLB)患者、及阿尔茨海默症(AD)患者进行局部解剖，得到死后人脑。
在冷冻切片机(HM560，Carl Zeiss)内，将冷冻的DLB组织切片为20μm厚。
另外，将AD脑组织在10％中性缓冲福尔马林中固定，埋入石蜡块里，切片为6μm厚。
(试管内荧光显微镜测定)
使用了DLB患者脑杏仁核组织的后固定新鲜冷冻切片、及脱蜡了的AD患者脑额中回组织的福尔马林固定后石蜡包埋切片。将30μM的上述各化合物及脑切片在50％乙醇溶液中在室温下培养(incubate)30分钟。然后，将切片洗涤2次，即，用50％乙醇溶液洗涤5分钟，继而用超纯水洗涤3分钟。使用封埋剂(VECTASHIELD H-1000，Vector Laboratories)封埋切片后，使用荧光显微镜(DM4000，Leica)，获得了切片上的病变积聚区域的图像。荧光图像如图1(图1A及图1B)所示。使用分析软件(Image J)，对病变区域及病变非形成区域(背景)的荧光辉度进行定量。结果如图2所示。
如图1及图2所示，确认到上述式(I)所示的化合物C05-01、C05-02、C05-03、C05-04、C05-05、C05-08、C05-09及C06-02以PBB3以上的强度与DLB患者脑中形成的α突触核蛋白聚集体结合着。另外，还确认到和相对于AD患者脑中形成的Tau及淀粉样蛋白β聚集体的结合性相比，上述式(I)所示的这些化合物相对于α突触核蛋白聚集体的结合性更强。另外，对MSA患者脑也进行了与上述DLB患者脑同样的试管内荧光显微镜测定，得到了同样的结果。
另外，从相对于α突触核蛋白聚集体的选择性高于相对于与AD患者脑中形成的聚集体的选择性的这一点看，上述式(I)所示的这些化合物更优于具有丁二烯结构的化合物C06-01。另外，确认到以往报告的用作突触核蛋白病变的PET探针的BF-227主要会与AD的淀粉样蛋白β聚集体结合，BF-227相对于α突触核蛋白聚集体的结合弱于上述式(I)所示的化合物。
＜小鼠脑的光学成像＞
(α突触核蛋白纤维接种后小鼠模型的制作)
首先，使大肠杆菌对小鼠α突触核蛋白表达重组蛋白质，并将之提取，在试管内进行培养，由此形成了不溶性的α突触核蛋白聚集体。
然后，将该α突触核蛋白聚集体接种到小鼠的纹状体，α突触核蛋白的聚集体经由神经网络传播到周围的区域，几个月后在大脑新皮层观察到了α突触核蛋白病变。
其中，采用以下方法将α突触核蛋白聚集体接种到了小鼠的纹状体。首先，将用1.5％(v/v)异氟烷麻醉了的9周龄C57BL/6雄性小鼠的头部的毛除去，用消毒液(isodine；イソジン)对头皮进行消毒，然后，涂抹赛洛卡因，切开头皮并暴露颅骨。然后，对准前囱(Bregma)0.05mm、横向(Lateral)2mm的位置将颅骨用钻头开孔，使用玻璃移液管，将α突触核蛋白纤维溶液(溶于生理盐水中的小鼠α突触核蛋白纤维4mg/ml)3μl注入至2μm深的位置，然后，将头皮复位并缝合。
(试管内荧光显微镜测定)
将该α突触核蛋白纤维接种后小鼠的脑摘出，制作成切片，并进行荧光染色分析。具体而言，将α突触核蛋白纤维接种后小鼠脑切片及30μM的化合物在20％乙醇溶液中在室温下培养30分钟。然后，将切片洗涤2次，即，用20％乙醇溶液洗涤5分钟，继而用超纯水洗涤3分钟。使用封埋剂(VECTASHIELD H-1000)封埋切片后，使用荧光显微镜(DM4000)，获得了切片上的α突触核蛋白聚集体积聚区域的图像。将同一切片用磷酸缓冲液洗涤后，用高压消毒釜处理以激活抗原性。通过抗磷酸化α突触核蛋白单克隆抗体(pS129，abcam，ab59264)(1：1000)来进行免疫组织化学染色，使用封埋剂(VECTASHIELD H-1000)封埋切片后，使用荧光显微镜(DM4000)，获得了与上述相同区域的图像。结果如图3所示。图3中，右侧是抗磷酸化α突触核蛋白抗体染色的结果，左侧是C05-05荧光染色的结果。
根据图3的结果，可知上述式(I)所示的化合物C05-05会与磷酸化α突触核蛋白所性成的病变相结合。
(生物体内双光子激光扫描荧光显微镜检查)
用1.5％(v/v)异氟烷对α突触核蛋白纤维溶液注射后6周的模型小鼠进行麻醉，按照Seylaz-Tomita法(Tomita et al.J Cereb Blood Flow Metab 25,858-67,2005)来设置颅窗。将设置颅窗并经过2周以后的小鼠用1.5％(v/v)异氟烷来进行麻醉，从尾静脉投予含0.05％的C05-05或PBB3的DMSO生理盐水溶液(DMSO∶生理盐水＝1∶1)50μl。于C05-05投予后90分钟，或者，PBB3投予后30分钟时，将小鼠固定在双光子激光荧光显微镜下，腹腔内投予含5mM的磺酰罗丹明101的生理盐水溶液100μl，然后，以900nm的激发波长进行生物体双光子荧光成像。对于C05-05及PBB3的检测波长为500～550nm，对于磺酰罗丹明101的检测波长为573～648nm。结果如图4所示。
如图4的结果所示，静脉注射式(I)所示的化合物C05-05后，通过生物体双光子激光荧光显微镜观察到了该化合物到达生物体的脑内乃至神经元内并与各个α突触核蛋白病变结合的情形。因此，可以说即使在病变的密度及总数较少而难以用PET检测的情况下，也能够通过生物体荧光成像来检测病变。另一方面，静脉注射PBB3并作了了观察，但没有检测到病变，确认到式(I)所示的化合物C05-05病变检测对比度高于PBB3。
＜生物体内PET(正电子放射断层造影术)成像＞
使用micro PET Focus 220动物扫描仪(Siemens Medical Solutions)来进行PET扫描，该扫描可提供0.851mm厚的(中心厚度)95个断层、19.0cm的轴向视野(FOV)、及7.6cm的截面内FOV。扫描前，用1.5％(v/v)异氟烷麻醉C57BL/6小鼠。静脉内注射〔18F〕C05-01(用正电子放射性核素标记了的C05-01化合物)(24.3±0.7MBq)后，立即以3D列表模式、350～750keV的能量窗进行90分钟的放射扫描(emission scan)。为避免该化合物的光消旋化(racemism)，放射性化合物的注射及扫描是在暗室进行的。将所有列表模式的数据整理成3D正弦图，然后，将之通过Fourier-rebining变换为2D正弦图(帧：10×1，6×5，5×10分钟)。通过基于最大后验概率法的重建处理(maximum a posteriori reconstruction)，得到了放射性化合物注射后30～60分钟、及放射性化合物注射后60～90分钟的加合图像。另外，使用0.5-mm汉宁滤波器(hanning filter)，通过滤波器补正反向投影法重建出了动态图像。参照MRI(核磁共振成像法)模板，并使用PMOD图像分析软件(PMOD Technologies)，对纹状体及中脑设定了感兴趣体积(Volume of interest(VOI))。结果如图5及图6所示。
用正电子放射性核素将上述式(I)所示的化合物C05-01标记后，静脉注射到正常小鼠，实施PET扫描，结果如图5及图6所示，确认到C05-01具有适当的脑到达性及从脑排出的清除速度，并且，C05-01作为在PET中对生物体脑中的α突触核蛋白聚集体进行成像(图像化)的探针，表现出良好的特性。另外，图5示出的是将静脉注射〔18F〕C05-01后1～30分钟的正常小鼠脑的2个冠状面的图像、及1个正中矢状面的1个图像分别与标准脑MRI图像重叠后的图像。另外，图6是对应于纹状体及中脑〔18F〕C05-01静脉注射后经过时间-放射度曲线。
＜小鼠脑的光学成像＞
(生物体外成像)
将与上述“(α突触核蛋白纤维接种后小鼠模型的制作)”栏目中同样的α突触核蛋白纤维溶液注射后6周的模型小鼠，用1.5％(v/v)异氟烷麻醉，腹腔内投予C05-05(1.66mg/kg)、或、BF-227(1.66mg/kg)。
C05-05投予90后分钟、及BF-227投予后120分钟时，摘取脑并冷冻，在冷冻切片机(HM560)内制作20μm厚的冷冻切片。使用封埋剂(VECTASHIELD H-1000)封埋切片后，使用荧光显微镜(DM4000)，获得了切片上的α突触核蛋白聚集体积聚区域的图像。
另外，将同一切片在含4％的多聚甲醛的磷酸缓冲液中浸渍一晩来固定。用流水洗涤固定后的脑，然后用高压消毒釜处理以激活抗原化。通过抗磷酸化α突触核蛋白单克隆抗体(pS129，abcam，ab59264)(1：1000)来进行免疫组织化学染色，使用封埋剂(VECTASHIELDH-1000)封埋切片后，使用荧光显微镜(DM4000)，获得了与上述相同区域的图像。结果如图7所示。图7的(a)是投予了C05-05的图像，图7的(b)是投予了BF-227的图像。
如图7的结果所示，将C05-05静脉注射到α突触核蛋白纤维接种后小鼠后，通过生物体外成像观察到了该化合物行进到脑内乃至神经元内并与各个α突触核蛋白病变结合的情形。另一方面，静脉注射BF-227并作了观察，但没有检测到病变，确认到式(I)所示的化合物C05-05的病变检测对比度高于BF-227。
＜生物体内PET(正电子放射断层造影术)成像＞
使用micro PET Focus 220动物扫描仪(Siemens Medical Solutions)来进行PET扫描，该扫描可提供0.851mm厚的(中心厚度)95个断层、19.0cm的轴向视野(FOV)、及7.6cm的截面内FOV。扫描前，用1.5％(v/v)异氟烷麻醉α突触核蛋白纤维接种后小鼠及生理盐水注射后小鼠(对照)。静脉内注射〔18F〕C05-05(用正电子放射性核素标记了的C05-05化合物)(30.8±0.4MBq)后，立即以3D列表模式、350～750keV的能量窗进行120分钟的放射扫描。为避免该化合物的光消旋化，放射性化合物的注射及扫描是在暗室进行的。将所有列表模式的数据整理成3D正弦图，然后，将之通过Fourier-rebining变换为2D正弦图(帧：10×1，6×5，5×10分钟)。通过基于最大后验概率法的重建处理(maximum a posteriorireconstruction)，得到了放射性化合物注射后0～30分钟、放射性化合物注射后30～60分钟、放射性化合物注射后60～90分钟、及放射性化合物注射后90～120分钟的加合图像。另外，使用0.5-mm汉宁滤波器，通过滤波器补正反向投影法重建出了动态图像。参照MRI模板，并使用PMOD图像分析软件(PMOD Technologies)，对纹状体及小脑设定了感兴趣体积(Volume of interest(VOI))。
结果如图8～12所示。图8的(a)是〔18F〕C05-05静脉注射后60～90分钟的、α突触核蛋白纤维溶液注射后模型小鼠的结果，图8的(b)是生理盐水注射后小鼠的结果，居上的各图示出的是将包含纹状体的脑冠状面图像与标准脑MRI图像重叠示后的图像，居下的各图示出的是将包含小脑的脑冠状面图像与标准脑MRI图像重叠后的图像。另外，图9是对应于纹状体的〔18F〕C05-05静脉注射后经过时间-放射度曲线，图10是对应于小脑的〔18F〕C05-05静脉注射后经过时间-放射度曲线。图11示出了纹状体相对于〔18F〕C05-05静脉注射后小脑的标准化吸收值之比(standardized uptake value ratio；SUVR)在时间上的推移。图12是就90～120分钟这一时段的SUVR的平均值来看的、α突触核蛋白纤维溶液注射模后型小鼠与生理盐水注射后小鼠的比较(n＝4，**p<0.005by Student’s t-test，mean±SEMs)。
用正电子放射性核素将上述式(I)所示的化合物C05-05标记后，静脉注射到α突触核蛋白纤维溶液注射后模型小鼠及生理盐水注射后小鼠(对照)，并实施PET扫描，结果示出了适当的脑到达性及从脑排出的清除速度。另外，α突触核蛋白纤维溶液注射后模型小鼠中，发现〔18F〕C05-05明显地聚集在富含α突触核蛋白病变的纹状体，确认到〔18F〕C05-05在PET中可实现α突触核蛋白聚集体的图像化。
＜式(I)所示的化合物对α突触核蛋白聚集的阻碍效果＞
使大肠杆菌对A53T突变型人类α突触核蛋白表达重组蛋白质，并将之提取，在试管内进行培养，由此制作了α突触核蛋白聚集体种子。向α突触核蛋白聚集体种子0.02μg中，以最终浓度达到20μM、或200μM的方式添加C05-05(其DMSO溶解液)并搅拌。将只添加了DMSO的样本对照实验。将这些样本在1mg/ml浓度的A53T突变型人类α突触核蛋白单体液50μL中悬浊，然后，在37℃下振荡1天。将10μL的悬浊液与90μL的1％肌氨酸混合，在100Krpm下超速离心20分钟，将所得沉淀物电泳，然后，进行凝胶的CBB染色。使用成像仪获取凝胶的图像，使用分析软件(Image J)就区带进行定量。结果如图13及14所示。图13是各条件下的肌氨酸不溶性部分所含的不溶性α突触核蛋白聚集体(箭头所示)的观察结果，图14是将对照实验(DMSO)设为100％时的柱图。
如图14所示，若将最终浓度20μM的C05-05加入α突触核蛋白聚集体种子中，则与对照实验相比较，不溶性α突触核蛋白聚集体的形成约减少20％，若添加最终浓度200μM的C05-05，则与对照实验相比较，不溶性α突触核蛋白聚集体的形成约减少60％，所以C05-05具有对α突触核蛋白聚集的阻碍效果。(ANOVA F(2，3)＝51.57，p＝0.0048，*p<0.05and**p<0.005by Bonferroni’s post hoc test,mean±SEMs)。

Claims (22)

1.一种α突触核蛋白聚集体的结合剂，其含有：
下式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，
Figure FDA0003231720710000011
式(I)中，
R1及R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、酰基、及羟烷基，
R3是氢或卤素，
环A是苯环或吡啶环，
环B是下式(i)或式(ii)，
Figure FDA0003231720710000012
R4及R5各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代羟烷氧基、及氨烷基。
2.根据权利要求1所述的结合剂，其中，
环A是吡啶环。
3.根据权利要求1或2所述的结合剂，其中，
环B是式(i)。
4.根据权利要求1所述的结合剂，其中，所述式(I)所示的化合物选自以下群组：
Figure FDA0003231720710000031
Figure FDA0003231720710000041
5.根据权利要求1～4中任一项所述的结合剂，其中，
所述式(I)所示的化合物的1个或1个以上原子是该原子的放射性同位素。
6.一种α突触核蛋白聚集体的光学成像用组合物，其包含：
权利要求1～4中任一项所述的结合剂。
7.一种α突触核蛋白聚集体的放射成像用组合物，其包含：
权利要求5所述的结合剂。
8.一种诊断药，其包含权利要求1～5中任一项所述的结合剂，
该诊断药是与α突触核蛋白聚集体相关的疾病的诊断药，或是所述疾病的治疗或预防上的伴随诊断药。
9.一种与积聚在脑内的物质相关的疾病的诊断试剂盒，其包含：
权利要求1～5中任一项所述的结合剂；以及
选自2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、2-((1E，3E)-4-(6-((11)C-甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、1-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇及1-(18)F-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇的至少一种。
10.一种脑内α突触核蛋白聚集体的光学成像方法，其包含以下步骤：
向投予了权利要求1～4中任一项所述的结合剂的受试生物体脑，从脑外照射第1波长的光，然后检测从所述脑发出的、与第1波长不同的第2波长的光。
11.一种脑内α突触核蛋白聚集体的放射成像方法，其包含以下步骤：
检测从投予了权利要求5所述的结合剂的受试生物体脑发出的放射线。
12.一种与脑内α突触核蛋白聚集体相关的疾病的治疗或预防药的筛选方法，其具有如下步骤：
基于用权利要求10或权利要求11所述的成像方法对被投予候补物质前后的受试生物体所检测出的光或放射线的量及/或分布的差异，来筛选所述候补物质。
13.一种对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定的方法，
其包含以下步骤：检测从投予了权利要求5所述的结合剂的受试生物体脑发出的放射线，并且，
基于所述检测的放射线的量及/或分布，对脑内α突触核蛋白聚集体的积聚进行定量或判定。
14.一种对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定的方法，其包含：
第1步骤，检测从投予了权利要求5所述的结合剂的受试生物体脑发出的放射线；
第2步骤，检测从被在与第1步骤不同的时期投予了选自2-((1E，3E)-4-(6-((11)C-甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-醇、及1-(18)F-氟-3-(2-((1E，3E)-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯基)苯并〔d〕噻唑-6-基氧基)丙烷-2-醇中至少一者的所述受试生物体脑发出的放射线，并且，
基于所述第1步骤中检测的放射线的量及/或分布数据、以及所述第2步骤中检测的放射线的量及/或分布数据，对积聚在脑内的物质的分类及积聚进行判定。
15.一种α突触核蛋白聚集抑制剂，其含有：
下式(I)所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，
Figure FDA0003231720710000061
式(I)中，
R1及R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、酰基、及羟烷基，
R3是氢或卤素，
环A是苯环或吡啶环，
环B是下式(i)或式(ii)，
Figure FDA0003231720710000071
R4及R5各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代羟烷氧基、及氨烷基。
16.根据权利要求15所述的α突触核蛋白聚集抑制剂，其中，
环A是吡啶环。
17.根据权利要求15或16所述的α突触核蛋白聚集抑制剂，其中，
环B是式(i)。
18.根据权利要求15所述的α突触核蛋白聚集抑制剂，其中，
所述式(I)所示的化合物选自以下群组：
Figure FDA0003231720710000081
Figure FDA0003231720710000091
19.一种下式所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，
Figure FDA0003231720710000101
20.一种下式所示的化合物、其在医药上容许的盐、或其溶剂合物，
Figure FDA0003231720710000102
式中，具有*标记的原子的至少一者为该原子的放射性同位素。
21.一种下式所示的中间体，其用于合成权利要求19所示的化合物，
Figure FDA0003231720710000111
22.一种下式所示的的中间体，其用于合成权利要求20所示的化合物，
Figure FDA0003231720710000112
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