CN113453677A

CN113453677A - 用于治疗急性心房颤动的舒卡定施用

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Publication number: CN113453677A
Application number: CN201980092127.1A
Authority: CN
Inventors: 苏珊妮·J·罗马诺; 加里·T·艾略特
Original assignee: Huya Bioscience International LLC
Current assignee: Huya Bioscience International LLC
Priority date: 2018-12-13
Filing date: 2019-12-12
Publication date: 2021-09-28
Also published as: US11883380B2; KR20210135990A; US20220280480A1; IL283931A; US20200188357A1; ZA202104166B; AU2019397511A1; US11364223B2; JP2022514537A; MX2021006933A; EP3893870A1; WO2020123824A1; US20240115548A1; CA3123078A1

Abstract

本文提供了用于向有需要的受试者施用的舒卡定的组合物和用于向有需要的受试者施用舒卡定的方法。

Description

用于治疗急性心房颤动的舒卡定施用

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年12月13日提交的美国临时申请第62/779,056号和于2019年6月6日提交的美国临时申请第62/858,324号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本教导涉及用于向有需要的受试者施用的舒卡定(sulcardine)的组合物和用于向有需要的受试者施用舒卡定的方法。

背景技术

美国专利第8,541,464号和第8,637,566号(其各自的全部内容通过引用并入本文)描述了N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺(以下称“舒卡定”)及其药学上可接受的盐的活性，还涉及以治疗有效量向有此需要的受试者施用舒卡定的各种用途和方法。

Chen等人报告了当口服施用时舒卡定在人体中的药代动力学特征。参见Chen等人，“舒卡定硫酸盐的药代动力学、安全性和耐受性：一项在中国健康受试者中进行的开放标签、单剂量、随机研究(Pharmacokinetics,safety,and tolerability of舒卡定sulfate:an open-label,single-dose,randomized study in healthy Chinesesubjects)”，Fundamental&Clinical Pharmacology.31(2017)120-125。

仍然需要开发用于人体中舒卡定的替代施用的制剂和方法，以实现不同但期望的药代动力学特征。

发明内容

在一个实施方案中，本文提供了用于以治疗有效量施用舒卡定的组合物。在一个实施方案中，本文提供了用于以治疗有效量增强地且更安全地施用舒卡定的组合物。

在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中组合物产生的血浆曲线特征为受试者中组合物的C_最大(Cmax)，在施用600mg的组合物后，在施用后约0.5小时为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL，并且在施用后约1.0小时为C_最大的至多25％。

在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中组合物产生的血浆曲线特征为受试者中化合物的C_最大，在施用600mg的化合物后，在施用后约0.5小时为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL，并且在施用后约1.0小时为C_最大的至多25％。

在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合物显示出期望的药代动力学和药效学作用，例如实施例部分中说明的ECG变化。

使用该组合物可以实现多种方法。

在一个实施方案中，本文提供了一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括向有需要的人类受试者静脉内施用舒卡定或其药学上可接受的盐，导致QRS、PDur、PR和TpTe的强劲的(尽管是暂时的)增加，以及JTp的减少。在一个实施方案中，不受特定理论的限制，这些EGG参数的变化与药物通过静脉内输注在血流中的快速积累以及药物从血流和高度血管化器官例如心脏到二级区室的快速固有再分布相关联。这种特征导致与从心房颤动到窦性心律的时间相关的复律相关的相关ECG参数发生快速和显著变化，随后在药物重新分配时快速逆转ECG参数变化，降低与QT、QRS和TpTe延长相关的致心律失常事件的风险。

在一个实施方案中，本文提供了一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括以约60mg至约800mg的剂量向有需要的人类受试者静脉内施用舒卡定或其药学上可接受的盐，在一个实施方案中剂量为约180mg至约800mg，在一个实施方案中剂量为约200mg至约800mg，并且在一个实施方案中剂量为约400mg至约800mg。

在一个实施方案中，本文提供了一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括向有需要的人类受试者静脉内施用治疗有效量的舒卡定或其药学上可接受的盐，使得在施用结束时在所述人类受试者中舒卡定的血浆浓度为约1,400ng/mL至约8,000ng/mL，并且在一个实施方案中为约4,000ng/mL至约8,000ng/mL，并且舒卡定的所述血浆浓度在约1小时内降低至少约75％。

在本文提供的组合物和方法的各种实施方案中，舒卡定的药学上可接受的盐是舒卡定硫酸盐。在一个实施方案中，舒卡定的药学上可接受的盐是舒卡定硫酸盐三水合物。

参考以下描述、实施例和所附权利要求，本教导的这些和其他特征、方面和优点将变得更好理解。

附图说明

本领域技术人员将理解以下描述的附图仅用于说明目的。附图并非意在以任何方式限制本教导的范围。

图1是描绘Y轴上的施用的平均(95％CI)舒卡定(ng/ml)和X轴上的时间(小时)的图。如图所示，以各种剂量施用的舒卡定在约0.5小时达到峰值血浆浓度(C_最大)，并在1.0小时时被从血浆中大量去除或分离。

图2A、图2B、图2C和图2D分别描绘了通过使用舒卡定治疗和时间的ΔΔPR、ΔΔQRS、ΔΔQTcF和ΔΔHR。

图3A、图3B、图3C和图3D分别描绘了ΔPR、ΔQRS、ΔQTcF和ΔHR的舒卡定浓度-效应关系。

具体实施方式

I.定义

除非另有说明，否则本说明书中使用的术语和短语具有以下含义：

如本文所用且除非另有说明，否则舒卡定的化学名称为N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺，并具有以下结构：

如本文所用且除非另有说明，否则舒卡定硫酸盐具有以下结构：

在一个实施方案中，舒卡定硫酸盐是舒卡定硫酸盐三水合物。

如本文所用且除非另有说明，否则“C_最大”是指最大血浆浓度。

如本文所用且除非另有说明，否则当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”是指本领域普通技术人员认识到的用于提供与从指定的剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。在某些实施方案中，术语“约”和“大约”在上下文中使用时涵盖指定的剂量、量或重量百分比的30％以内、20％以内、15％以内、10％以内或5％以内的剂量、量或重量百分比。

在本说明书中使用“治疗”是指为了预防和/或治疗目的施用药物组合物或制剂。术语“治疗性治疗”是指对已经患有诸如心律失常的病症的患者施用治疗。因此，在优选的实施方案中，治疗是向哺乳动物施用治疗有效量的抗心律失常药剂。

治疗的“受试者”是原核细胞或真核细胞、组织培养物、组织或动物，例如哺乳动物，包括人。接受治疗的非人类动物包括，例如猿猴、鼠类、犬类、兔类(例如兔子)、牲畜、运动动物和宠物。如本文所用且除非另有说明，否则“患者”是人类受试者。

如本文所用，“抗心律失常药剂”是指具有治疗受试者中的心律失常或减轻相关症状的治疗效果的分子。心律失常的非限制性示例包括室上性快速心律失常，例如心房颤动、室性早搏、室性心动过速和心室颤动。在一方面，抗心律失常药剂是舒卡定或其药学上可接受的盐。在另一方面，抗心律失常药剂是舒卡定硫酸盐。

如本文所用，舒卡定的药学上可接受的盐可以是用于治疗心律失常的制剂中的活性剂。此类舒卡定盐的示例是：(A)无机酸盐，例如醋酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、溴化物、氯化物、碘化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐和氟磷酸盐；(B)有机酸盐，例如氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、酒石酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、谷氨酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、einbonate(双羟萘酸盐))、双羟萘酸盐、泛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、丙酸盐、戊酸盐、fiunarate、延胡索酸盐和酒石酸盐；和(C)碱金属盐和碱土盐，例如舒卡定的钠盐、钾盐、锂盐和钙盐。在该上下文中，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电原子，因此具有一种或多种抗衡离子。

短语“有效量”、“治疗有效量”和“药学有效量”表示具有治疗效果的活性剂，例如目前公开的抗心律失常药剂的量。用于治疗的活性剂的剂量是治疗有效量。因此，如通过临床试验结果和/或模型动物研究判断的，治疗有效量是产生期望的治疗效果的活性剂的量。在特定的实施方案中，活性剂以预定剂量施用；因此，治疗有效量将是施用的剂量的量。该量还可取决于患者的身高、体重、性别、年龄和病史。

“载体”或“赋形剂”是用于促进化合物的施用，例如控制化合物的释放和/或生物利用度的化合物或材料。固体载体包括例如，淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体载体包括例如，无菌水、盐水、缓冲剂、非离子表面活性剂，和食用油，例如油、花生油和芝麻油。此外，可以包括本领域常用的各种佐剂。这些和其他此类化合物在文献中有所描述，例如，在Merck Index,Merck&Company,Rahway,N.J.中。在例如Gilman等人，(编辑)(1990)；GOODMAN AND GILMAN'S:THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,第8版,PergamonPress中描述了在药物组合物中包含各种组分的考虑。

短语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的赋形剂”可以表示任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。除非在一定范围内任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。也可将补充活性成分掺入组合物中。合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于缓冲剂、稀释剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂及其混合物。

术语“缓冲剂”表示稳定药物制剂的pH的药学上可接受的赋形剂。合适的缓冲剂是本领域已知的并且可以在文献中找到。药学上可接受的缓冲剂包括但不限于甘氨酸缓冲剂、组氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。独立于所用的缓冲剂，可以用本领域已知的酸或碱，例如琥珀酸、盐酸、乙酸、磷酸、硫酸和柠檬酸、氢氧化钠和氢氧化钾将pH调节为约2至约9，或替代地约2.5至约7，或替代地约3至约5或替代地约3的值。合适的缓冲剂包括但不限于甘氨酸缓冲剂、组氨酸缓冲剂、2-吗啉代乙磺酸(MES)、甲次砷酸盐、磷酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。在一方面，缓冲剂是甘氨酸缓冲剂。在另一方面，缓冲剂是组氨酸缓冲剂。缓冲剂的浓度可为约1mM至约100mM，或替代地约2mM至约40mM，或替代地约5mM至约20mM。

II.使用方法

用于AF治疗的药理学疗法的目标取决于治疗急性AF还是阵发性AF，以诱导快速复律至正常窦性心律，或是否寻求通过长期施用药物来预防AF复发。对于没有频繁复发史以及可能在一定程度上有复发性AF的急性或阵发性AF患者，尽管复发性AF无论如何对急性复律具有更强的抵抗力，但目标是快速药理学诱导目前患有AF发作的患者的复律，通常施用单一药物剂量或施用有限数量的剂量。或者，预防复发性AF发作可能需要慢性预防性治疗。

在治疗急性或阵发性AF以诱导立即复律的上下文中，舒卡定及其药学上可接受的盐的功效被认为是峰值血浆浓度的函数，需要将高血浆水平维持最短的时间，例如，几分钟到不到一小时的持续时间，以提供用于复律至正常窦性心律的时间；在此之后，患者应保持正常窦性心律而无需药物的持续治疗性血浆水平，除非某些其他突发事件导致未来心律失常复发。这些类型的患者既往无房颤发作史或仅有有限的既往房颤发作史，其复发风险较低，并且无论采取何种干预手段，通常都能更成功地进行心脏复律；因此，不需要在复律后继续药物疗法。对于急性或阵发性AF适应症，无需长时间维持药物的稳定血液水平(血浆-时间曲线下稳定的药物浓度面积)。在这种临床情况下使用该药物类似于使用用于将心脏迅速驱动至正常窦性心律的电复律。

舒卡定及其药学上可接受的盐在治疗持续或频繁复发的AF患者中的功效被认为是血浆-时间曲线下面积的函数，而不是峰值血浆浓度的函数。这些患者有明显的既往AF病史和频繁复发，与上述急性群组相比，复发风险要高得多。心房似乎在频繁或长期(慢性)AF发作后重塑，使患者容易诱发更高风险的未来事件。

预防复发性AF或治疗心脏复律的慢性AF患者需要在给药时段内将药物浓度峰浓度和谷浓度维持在一个范围内，以最小化与高血浆浓度相关的不良事件风险，并且还将血液水平维持在某个最低药理活性浓度之上。因此，在治疗复发性或慢性心脏复律AF患者时，在较长时段内施用活性剂，例如通过控释制剂或通过缓慢静脉内输注，具有一定作用。在急性/阵发性AF医疗环境中，目标是在几分钟到1小时或2小时的时段内达到相当高的血液水平，让心脏有足够的时间对药物疗法做出反应并恢复到正常的窦性心律。在这该时间段内通过连续、短期输注来加载药物，而不是通过快速静脉推注施用药物，降低了峰值血浆浓度，最小化了低血压的风险(低血压的风险可能在具有在I_Ca钙离子通道处的活性或具有解迷走神经作用的抗心律失常药剂的情况下发生)，同时允许在足以导致心脏复律的时间段内达到高血液水平。

本文提供了用于在受试者中施用舒卡定或其药学上可接受的盐的组合物和方法，其允许适合治疗AF例如急性或阵发性AF的药代动力学/药效动力学(PK/PD)曲线。在一个实施方案中，不受特定理论的限制，PK/PD曲线通过以下因素中的一个或多个实现：用于快速T_最大和高C_最大的IV施用；快速重新分配以降低心律失常风险；对ECG的泛电生理效应；和呈现较低的TdeP风险的相反的QTc/TpTe和jTp曲线。在一个实施方案中，不受特定理论的限制，还令人惊讶地发现，舒卡定或其药学上可接受的盐可以某些剂量和某些途径施用，当使用某些药代动力学和药效学参数测量时，这些剂量和途径迅速有效，但也很快失去效果。因此，舒卡定或其药学上可接受的盐可以使用特定剂量和特定施用途径更安全和有效地施用于受试者，这也将产生有益的结果。

在一个实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含一种化合物，该化合物为N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合物产生泛ECG参数变化，包括：

QRS、PDur、PR和QTcF的增加；JTp的降低；并且对TpTe没有影响或增加。

在一个实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含一种化合物，该化合物为N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合物产生与剂量成比例性ECG参数变化，包括：

QRS、PDur、PR、QTcF的增加；JTp的降低；并且对TpTe没有影响或增加。

QRS、PDur、PR和TpTe的增加。

JTp的降低。

没有影响或延长TpTe间隔。

在一个实施方案中，施用范围为20至1000mg。在一个实施方案中，该范围为20至600mg。在一个实施方案中，该范围为60至600mg。

在一个实施方案中，组合物中的药学上可接受的盐是舒卡定硫酸盐。

在一个实施方案中，本文提供了一种将本文提供的组合物施用于有此需要的受试者的方法，其中在受试者中全套ECG参数改变。在一个实施方案中，受试者的QRS、PDur、PR和TpTe增加，并且受试者的JTp降低。

在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含一种化合物，该化合物是N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中组合物产生的血浆曲线特征为受试者中组合物的C_最大，在施用600mg的组合物后，在施用后约0.5小时为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL，并且在施用后约1.0小时为C_最大的至多25％。

在一个实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含一种化合物，该化合物是N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中组合物产生的血浆曲线特征为受试者中化合物的C_最大，在施用600mg的化合物后，在施用后约0.5小时为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL，并且在施用后约1.0小时为C_最大的至多25％。

在一个实施方案中，在向受试者施用约20mg至600mg的组合物后，组合物产生不偏离大于约40毫秒的QT变化。

在一个实施方案中，本文提供了一种向有需要的受试者施用本文提供的组合物的方法，其中组合物产生的血浆曲线特征为受试者中组合物的C_最大，在施用600mg的组合物后，在施用后约0.5小时为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL，并且在施用后约1.0小时为C_最大的至多25％。

在一个实施方案中，本文提供了一种向有需要的受试者施用本文提供的组合物的方法，其中组合物产生的血浆曲线特征为受试者中化合物(舒卡定)的C_最大，在施用600mg的化合物后，在施用后约0.5小时为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL，并且在施用后约1.0小时为C_最大的至多25％。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本文提供了一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括向有需要的人类受试者静脉内施用舒卡定或其药学上可接受的盐，导致泛ECG参数变化，包括QRS、PDur、PR、TpTe和QTcF的增加以及JTp的降低。

在一个实施方案中，本文提供了一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括向有需要的人类受试者静脉内施用舒卡定或其药学上可接受的盐，导致QRS、PDur、PR和TpTe的增加，以及JTp的减少。

在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约20至约1000mg的剂量范围施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约20至约600mg的剂量范围施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约60至约600mg的剂量范围施用。

在一个实施方案中，本文提供了一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括以约60mg至约800mg的剂量向有需要的人类受试者静脉内施用舒卡定或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，剂量为约100mg至约800mg。在一个实施方案中，剂量为约200mg至约800mg。在一个实施方案中，剂量为约400mg至约800mg。

在一个实施方案中，所述人类受试者的QT间隔在施用结束时增加约不大于40毫秒。在一个实施方案中，所述人类受试者的QT间隔在施用结束时增加约10毫秒至约40毫秒。在一个实施方案中，所述人类受试者的QT间隔在施用结束时增加约20毫秒至约30毫秒。

在一个实施方案中，本文提供了一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括向有需要的人类受试者静脉内施用治疗有效量的舒卡定或其药学上可接受的盐，使得在施用结束时在所述人类受试者中舒卡定的血浆浓度为约370ng/mL至约8,000ng/mL，并且舒卡定的所述血浆浓度在约1小时内降低至少约75％。

在一个实施方案中，施用结束时所述人类受试者中舒卡定的血浆浓度为约1,400ng/mL至约8,000ng/mL。在一个实施方案中，施用结束时所述人类受试者中舒卡定的血浆浓度为约2,000ng/mL至约8,000ng/mL。在一个实施方案中，施用结束时所述人类受试者中舒卡定的血浆浓度为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL。

在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约60mg至约800mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约180mg至约800mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约360mg至约800mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约400mg至约800mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约450mg至约750mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约500mg至约700mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约550mg至约650mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约600mg的剂量施用。

在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约60mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约180mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约360mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约400mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约450mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约500mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约550mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约600mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约650mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约700mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约750mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以不少于约800mg的剂量施用。

在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约60mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约180mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约360mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约400mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约450mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约550mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约600mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约650mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约700mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约750mg的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约800mg的剂量施用。

在一实施方案中，舒卡定的剂量还可包括约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg和在其之间的剂量。剂量还可包括约610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、660mg、670mg、680mg、690mg、700mg、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、790mg、800mg和在其之间的剂量。舒卡定的剂量还可以包括约850mg、900mg、950mg和1,000mg，如果表明这些剂量既安全又具有预期效果的话。

在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约60mg、180mg、约360mg或约600mg的剂量和在其之间的剂量施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以约180mg至约600mg的剂量施用。

在一个实施方案中，施用舒卡定的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，施用舒卡定硫酸盐。

在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐以浓度为约50mg/mL的溶液形式施用。在一个实施方案中，将溶液稀释至约8mg/ml或更低以向患者递送50ml体积中的约200-500mg剂量。

在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐在约15分钟至约2小时的时间段内施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐在约30分钟至约1小时的时间段内施用。在一个实施方案中，舒卡定或其药学上可接受的盐在约30分钟的时间段内施用。

在一个实施方案中，AF是急性AF。

在一个实施方案中，AF是阵发性AF。

在一个实施方案中，AF是复发性AF。

III.实施例

根据以下实施例可以进一步理解本公开的方面，其不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。

实施例1-舒卡定的施用

根据ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03397641中提供的方案，将HBI-3000(舒卡定硫酸盐)施用于人类受试者。该方案的全部内容通过引用并入本文。

背景：HBI-3000是一种多离子通道阻滞剂，对I_Na-峰、I_Na-晚期(I_Na-Late)、I_Ca,L和I_Kr具有相对平衡的体外抑制作用，由沪亚生物国际(HUYA Bioscience International)开发，用于近期发作的心房颤动(AF)的复律。

目的：本文提供了在健康受试者中静脉注射(iv)HBI-3000的1期单次递增剂量试验的安全性、耐受性、药代动力学和心电图(ECG)结果。选定的心电图参数和缩写如表1所示。

表1：ECG参数及缩写

方法：将47名受试者随机分配到6个群组(每个群组8名受试者)以接受5次单次递增iv剂量(表2)中的1次HBI-3000或安慰剂(6:2)，其中2个群组接受600mg剂量。HBI-3000的剂量为20mg(群组A)、60mg(群组B)、180mg(群组C)、360mg(群组D)至600mg(群组E和F)。药物是一种冻干粉，被重新配制为50ml/ml，然后在盐水中稀释，以在30分钟内以50mL溶液的形式通过静脉输注递送。

在基线和此后的11个时间点记录连续的12导联动态心电图(Holter ECG)数据。在每个剂量的C_最大计算平均基线和安慰剂减去后的(ΔΔ)ECG间隔(QTcF、HR、PR、QRS和P波持续时间[PDur])和T波段(J到T峰值[JTp]和T峰值到T结束[TpTe])。

结果：HBI-3000耐受性良好，其中未观察到剂量限制性不良事件或心律失常。

表2总结了每个剂量在C_最大时的ECG数据，如通过混合效应建模所预测的。HBI-3000在所有ECG参数中引起与剂量成比例性变化。QRS和PDur的增加与I_Na-峰阻滞一致。PR间隔的增加与PDur的增加以及I_Na-峰和I_Ca,L抑制两者一致。TpTe的延长与I_Kr阻滞一致，单独预期其也会延长Jtp。观察到的JTp的剂量相关性降低可能是由于HBI-3000通过其抑制I_Na-晚期和I_Ca,L两者而抵消了对I_Kr的影响。

表2：来自浓度-效应回归模型的通过剂量的ΔΔECG

表3显示了每个剂量的选定药代动力学数据。

表3：选定的药代动力学数据

另外发现：当以某些剂量施用舒卡定硫酸盐时，该化合物不仅在人类受试者中具有药效学活性，而且很快变得无效。换句话说，该化合物可以某些剂量施用，这会导致对受试者的快速作用，然后该化合物对受试者的心血管系统不再有效。未知的是，通过何种途径将化合物从心血管系统中去除或分离，从而使其无效。然而，已发现，当根据上述方案以约400mg至约800mg的量施用舒卡定硫酸盐时，该化合物迅速起效，然后迅速失去作用。本领域技术人员将认识到，这些作用可以进一步增强化合物的安全特性，由此可以制备和施用某些剂量和/或剂型，其避免不期望的副作用。

如1所示，当以不同剂量施用舒卡定硫酸盐时，该化合物在大约0.5小时内达到C_最大，然后迅速从血浆中去除或分离。这种作用发生在约180mg至约600mg的剂量范围内。出乎意料的是，施用产生了ECG参数的快速变化，然后受试者迅速恢复到稳定状态(图2A、图2B、图2C和图2D)。类似于“on/off(开/关)”开关，舒卡定硫酸盐施用的效果在出乎意料的短的时间量内出现然后消失。

结合所有剂量的HBI-3000的浓度-dECG模型显示在图3A、图3B、图3C和图3D中。HBI-3000斜率附近的单侧95％置信区间由光带表示。

结论：这些数据表明HBI-3000是多种心脏离子通道的有效抑制剂，这些通道在AF的发生和维持中发挥作用。其JTp的剧烈降低可能预示着不会出现与I_Kr阻滞相关的心律失常。基于这些结果和表明低致心律失常风险的临床前数据，该药物现在正在进入最近发作的AF中的2期。

本领域技术人员还将认识到通过酶联测定法(包括ELISA)在任何时间点确定患者中舒卡定血浆浓度的各种方法。此类方法可用于确定受试者中是否已达到C_最大，以及何时可以终止舒卡定的施用。

考虑到舒卡定口服施用的预期半衰期为约16小时(参见Chen等人,Fundamental&Clinical Pharmacology.31(2017)120-125)，令人惊讶的是，如本文提供的所施用的本制剂导致快速的“on/off”特征。如美国专利第8,541,464号和第8,637,566号所提供的，这种意想不到的结果为更安全地提供舒卡定施用的预期效果提供了机会。此外，与Chen等人不同，由于舒卡定在受试者中缓慢地重新分布，令人惊讶的是，如本发明中配制和施用的舒卡定在受试者中的快速重新分布迅速重新分布。这也为更安全地施用舒卡定和降低致心律失常风险提供了途径。

提供以上所述的详细描述以帮助本领域技术人员实施本发明。然而，本文描述和要求保护的发明的范围不受本文公开的特定实施方案的限制，因为这些实施方案旨在作为本发明几个方面的说明。任何等效的实施方案都意图在本发明的范围内。实际上，除了本文中示出和描述的那些之外，根据前面的描述，本发明的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见，其不脱离本发明发现的精神或范围。这样的修改也旨在落入所附权利要求的范围内。

在本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献出于所有目的通过引用整体并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他参考文献被具体地和单独地指出为出于所有目的通过引用整体并入。本文对参考文献的引用不应被解释为承认这是本发明的现有技术。

Claims

1.一种药物组合物，包含一种化合物，所述化合物为N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述组合物产生泛ECG参数变化，包括：

QRS、PDur、PR和QTcF的增加。

2.一种药物组合物，包含一种化合物，所述化合物为N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述组合物产生ECG参数变化，包括：

JTp的降低；并且对TpTe没有影响或增加。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物以20mg至1000mg的剂量施用于受试者以产生所述ECG参数变化。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述剂量为20mg至600mg。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐由下式表示：

6.一种向有需要的受试者施用根据权利要求1至5中任一项所述的组合物的方法，其中所述受试者的QRS、PDur、PR、TpTe和QTcF被增加，并且所述受试者中的JTp被降低。

7.一种药物组合物，包含一种化合物，所述化合物是N-[4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷基甲基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述组合物产生的血浆曲线特征为受试者中所述化合物的C_最大，在施用600mg的所述化合物后，在施用后约0.5小时为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL，并且在施用后约1.0小时为C_最大的至多25％。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐由下式表示：

9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中在向所述受试者施用约20mg至600mg的所述组合物后，所述组合物产生不偏离大于约40毫秒的QT变化。

10.一种向有需要的受试者施用根据权利要求7至9中任一项所述的组合物的方法，其中所述组合物产生的血浆曲线特征为受试者中所述化合物的C_最大，在施用600mg的所述化合物后，在施用后约0.5小时为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL，并且在施用后约1.0小时为C_最大的至多25％。

11.一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括向有需要的人类受试者静脉内施用舒卡定或其药学上可接受的盐，导致QRS、PDur、PR和QTcF的增加，以及JTp的减少，并且对TpTe没有影响或增加。

12.根据权利要求11所述的方法，其中舒卡定或其药学上可接受的盐以约20mg至约1000mg的剂量范围施用。

13.根据权利要求12所述的方法，其中舒卡定或其药学上可接受的盐以约20mg至约600mg的剂量范围施用。

14.一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括以约60mg至约800mg的剂量向有需要的人类受试者静脉内施用舒卡定或其药学上可接受的盐。

15.一种治疗心房颤动(AF)的方法，包括向有需要的人类受试者静脉内施用治疗有效量的舒卡定或其药学上可接受的盐，使得在施用结束时在所述人类受试者中舒卡定的血浆浓度为约370ng/mL至约8,000ng/mL，并且舒卡定的所述血浆浓度在约1小时内降低至少约75％。

16.根据权利要求15所述的方法，其中在所述施用结束时在所述人类受试者中舒卡定的所述血浆浓度为约5,000ng/mL至约6,000ng/mL。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中舒卡定或其药学上可接受的盐以约400mg至约800mg的剂量施用。

18.根据权利要求17所述的方法，其中舒卡定或其药学上可接受的盐以约500mg至约700mg的剂量施用。

19.根据权利要求18所述的方法，其中以约600mg的剂量施用舒卡定或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中施用舒卡定的药学上可接受的盐。

21.根据权利要求20所述的方法，其中施用舒卡定硫酸盐。

22.根据权利要求11至21中任一项所述的方法，其中在约15分钟至约2小时的时间段内施用舒卡定或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求22所述的方法，其中在约30分钟至约1小时的时间段内施用舒卡定或其药学上可接受的盐。

24.根据权利要求23所述的方法，其中在约30分钟的时间段内施用舒卡定或其药学上可接受的盐。

25.根据权利要求11至24中任一项所述的方法，其中所述AF是急性AF。

26.根据权利要求11至24中任一项所述的方法，其中所述AF是阵发性AF。

27.根据权利要求11至24中任一项所述的方法，其中所述AF是复发性AF。