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CN113453676A - 罗替戈汀稳定化方法 - Google Patents

罗替戈汀稳定化方法 Download PDF

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CN113453676A
CN113453676A CN202080013485.1A CN202080013485A CN113453676A CN 113453676 A CN113453676 A CN 113453676A CN 202080013485 A CN202080013485 A CN 202080013485A CN 113453676 A CN113453676 A CN 113453676A
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rotigotine
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CN202080013485.1A
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English (en)
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黑川隆夫
荒木浩行
驹谷季实子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Abstract

本发明涉及一种罗替戈汀稳定化方法，其是在具备支持体层及粘着剂层、且上述粘着剂层含有罗替戈汀及/或其药学上容许的盐及苯乙烯系热塑性弹性体的含罗替戈汀的贴附剂中，使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐稳定化的方法，其中，使上述粘着剂层以上述粘着剂层中的含量成为3～25质量％的方式进一步含有交联聚乙烯吡咯烷酮。

Description

罗替戈汀稳定化方法
技术领域
本发明涉及一种罗替戈汀稳定化方法，更详细而言，涉及在具备支持体层及粘着剂层、且上述粘着剂层含有罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的含罗替戈汀的贴附剂中，使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐稳定化的方法。
背景技术
罗替戈汀是化合物(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]1-萘酚的国际通用名称，日本特表2011-504902号公报(专利文献1)中记载了其存在I型及II型的多晶型。罗替戈汀是D1/D2/D3多巴胺受体激动剂，主要用于帕金森氏症或不安腿综合征(restless legs syndrome)的症状的治疗。
作为用于投予罗替戈汀的制剂，例如在日本国内外市售有“ニュープロ(注册商标)贴剂”。另外，日本特表2002-509878号公报(专利文献2)中记载了一种经皮治疗系统，其包含对基质的成分为惰性的背衬层及含有罗替戈汀的自粘合性基质层，基质的罗替戈汀的溶解度为5％(w/w)以上，且以非水溶性的丙烯酸酯系或有机硅系的聚合物粘合剂作为基剂。进而，日本特表2015-503541号公报(专利文献3)中记载了一种经皮治疗系统，其包含对活性物质为不透过性的背衬层、及含有压敏粘合剂、药物、及交联聚乙烯吡咯烷酮的粒子的基质层，记载了罗替戈汀作为上述药物、有机硅聚合物作为上述压敏粘合剂。
另外，作为使用了橡胶系粘着剂的用于投予罗替戈汀的制剂，例如在日本特开2014-177428号公报(专利文献4)中，记载了一种经皮吸收型贴附制剂，其包含支持体及药物含有层，该药物含有层含有松香系树脂及含有橡胶系粘着成分的橡胶系粘着剂、以及罗替戈汀或其制药上可容许的盐，在日本特开2013-079220号公报(专利文献5)中，记载了一种经皮吸收型贴附剂，其包含支持体及药物含有层，该药物含有层含有橡胶系粘着剂、罗替戈汀或其盐、以及罗替戈汀的分解产物的生成抑制剂。
进而，作为用于投予罗替戈汀的制剂，例如在日本特表2006-513195号公报(专利文献6)及日本特表2012-504609号公报(专利文献7)中，记载了以非晶(amorphous)型含有罗替戈汀，在日本特表2013-515041号公报(专利文献8)中记载了一种罗替戈汀的稳定化方法，其包括以相对于罗替戈汀为特定的重量比率使用聚乙烯吡咯烷酮(非交联)而提供包含聚乙烯吡咯烷酮及非晶形态的罗替戈汀的固体分散体的步骤。
另外，在日本特表2017-515871号公报(专利文献9)中记载了一种经皮吸收制剂的制造方法，其以防止罗替戈汀晶体析出为目的，将罗替戈汀及抗氧化剂以特定的重量比混合。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2011-504902号公报
专利文献2：日本特表2002-509878号公报
专利文献3：日本特表2015-503541号公报
专利文献4：日本特开2014-177428号公报
专利文献5：日本特开2013-079220号公报
专利文献6：日本特表2006-513195号公报
专利文献7：日本特表2012-504609号公报
专利文献8：日本特表2013-515041号公报
专利文献9：日本特表2017-515871号公报
发明内容
发明所要解决的课题
然而，关于含有罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的含罗替戈汀的贴附剂，本发明者等人进行了进一步研究，结果发现：作为贴附剂的粘着剂层中含有的粘着基剂，即使使用一直以来多与罗替戈汀组合使用的有机硅系粘着基剂或丙烯酸系粘着剂，或者仅使用聚异丁烯等橡胶系粘着剂，在特别严酷的保存条件下，也存在不能说罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的长期稳定性充分的情况，要求更高水平的长期稳定性。
本发明是鉴于上述课题而完成的，其目的在于提供一种能够以高水平使含有苯乙烯系热塑性弹性体的贴附剂的粘着剂层中的罗替戈汀及/或其药学上容许的盐稳定化的罗替戈汀稳定化方法。
用于解决课题的手段
本发明者等人为了达成上述目的而反复努力研究，结果发现：在具备支持体层及粘着剂层、且在上述粘着剂层含有选自罗替戈汀及其药学上容许的盐中的至少1种(以下，视情况称为“罗替戈汀及/或其药学上容许的盐”)及苯乙烯系热塑性弹性体的含罗替戈汀的贴附剂中，通过进一步使上述粘着剂层以成为特定的含量范围内的方式含有交联聚乙烯吡咯烷酮，从而即使在长期、严酷的条件下，也能够以高水平使罗替戈汀及/或其药学上容许的盐稳定化，从而完成了本发明。
即，本发明的罗替戈汀稳定化方法的特征在于，
是在具备支持体层及粘着剂层、且上述粘着剂层含有罗替戈汀及/或其药学上容许的盐及苯乙烯系热塑性弹性体的含罗替戈汀的贴附剂中，使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐稳定化的方法，且
使上述粘着剂层以上述粘着剂层中的含量成为3～25质量％的方式进一步含有交联聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的罗替戈汀稳定化方法中，优选使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐在上述粘着剂层中的含量以罗替戈汀游离体换算计为5～15质量％。
另外，作为本发明的罗替戈汀稳定化方法，优选使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的换算为罗替戈汀游离体的含量与上述交联聚乙烯吡咯烷酮的含量在上述粘着剂层中的质量比(罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量)为15：3～5：25。
进而，在本发明的罗替戈汀稳定化方法中，优选使上述粘着剂层进一步含有咪唑系抗氧化剂，另外，更优选使上述咪唑系抗氧化剂在上述粘着剂层中的含量为0.05～2质量％。
进而，作为本发明的罗替戈汀稳定化方法，优选使上述粘着剂层进一步含有脂肪族醇，另外，也优选使上述粘着剂层进一步含有石油系树脂及/或萜烯系树脂。
发明的效果
根据本发明，可提供一种能够以高水平使含有苯乙烯系热塑性弹性体的贴附剂的粘着剂层中的罗替戈汀及/或其药学上容许的盐稳定化的罗替戈汀稳定化方法。
具体实施方式
以下，结合本发明的优选的实施方式对其进行详细说明。本发明的罗替戈汀稳定化方法是在具备支持体层及粘着剂层、且上述粘着剂层含有罗替戈汀及/或其药学上容许的盐及苯乙烯系热塑性弹性体的含罗替戈汀的贴附剂中，使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐稳定化的方法，其中，
使上述粘着剂层以上述粘着剂层中的含量成为3～25质量％的方式进一步含有交联聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的含罗替戈汀的贴附剂具备支持体层及粘着剂层。作为上述支持体层，只要能够支持下文所述的粘着剂层，则无特别限制，可适当地采用作为贴附剂的支持体层公知的支持体层。作为本发明的支持体层的材质，例如可列举：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨基甲酸酯等合成树脂、或铝等金属。它们之中，从药物非吸附性或药物非透过性的观点考虑，优选为聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯。作为上述支持体层的形态，例如可列举：膜；片材、片状多孔质体、片状发泡体等片材类；机织布、针织布、无纺布等布帛；箔；及它们的叠层体。另外，作为上述支持体层的厚度，并无特别限制，从贴附贴附剂时的作业容易性及制造容易性的观点考虑，优选在5～1000μm的范围内。
本发明的含罗替戈汀的贴附剂也可在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上进一步具备剥离衬垫。作为该剥离衬垫，可列举包含如下材质的膜或片材及它们的叠层体：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨基甲酸酯等合成树脂、或铝、纸等。作为这些剥离衬垫，优选为以能够从上述粘着剂层容易地剥离的方式对与该粘着剂层接触的侧的面实施了含有机硅化合物涂布或含氟化合物涂布等脱模处理的剥离衬垫。
＜罗替戈汀及其药学上容许的盐＞
本发明的粘着剂层含有选自罗替戈汀及其药学上容许的盐中的至少1种(罗替戈汀及/或其药学上容许的盐)作为药物。在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的罗替戈汀的形态，可为游离体(free body)，也可为其药学上容许的盐，也可为在制造中及/或所制造的制剂中罗替戈汀的药学上容许的盐经脱盐而成的游离体，可为它们中的1种，也可为2种以上的混合物。作为罗替戈汀的药学上容许的盐，可列举酸加成盐，作为上述酸加成盐的酸，例如可列举：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、亚麻酸、富马酸。它们之中，作为本发明的粘着剂层，优选以游离体的形态含有罗替戈汀。
在本发明的罗替戈汀稳定化方法中，作为上述粘着剂层中含有的罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的含量(罗替戈汀的含量或罗替戈汀的药学上容许的盐的含量、或者在两者均含有的情形时为其合计含量，以下相同)，以罗替戈汀游离体换算计，相对于上述粘着剂层的总质量(本说明书中，“粘着剂层的总质量”表示制造后(含有下述交联聚乙烯吡咯烷酮、及视需要的咪唑系抗氧化剂、脂肪族醇、石油系树脂及/或萜烯系树脂后，以下相同)的贴附剂中的粘着剂层的总质量)，优选为5～15质量％，更优选为7～15质量％，进一步优选为7～12质量％，进而更优选为8～10质量％。若罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的含量低于上述下限，则有罗替戈汀的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有即使在粘着剂层中不含交联聚乙烯吡咯烷酮，罗替戈汀及/或其药学上容许的盐也稳定化的倾向，另外，有罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的晶体析出、产生非晶型、或粘着剂层的粘着力变得容易降低的倾向。
＜苯乙烯系热塑性弹性体＞
本发明的粘着剂层含有苯乙烯系热塑性弹性体作为粘着基剂。本发明的所谓苯乙烯系热塑性弹性体，是若加热则软化而表现出流动性、若冷却则恢复至橡胶状弹性体的表现出热塑性的苯乙烯系弹性体。其中，从充分的粘着性赋予及经时稳定性的观点考虑，优选为苯乙烯系嵌段共聚物。
作为上述苯乙烯系嵌段共聚物，具体而言，可列举：苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。需要说明的是，在上述中，“乙烯/丁烯”表示乙烯及丁烯的共聚物嵌段，“乙烯/丙烯”表示乙烯及丙烯的共聚物嵌段。它们之中，作为本发明的苯乙烯系热塑性弹性体，更优选苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
作为上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，粘度平均分子量优选为30,000～2,500,000，更优选为100,000～1,700,000。若上述粘度平均分子量低于上述下限值，则有贴附剂的制剂物性(尤其是粘着剂层的凝集力)降低的倾向，另一方面，若超过上述上限值，则有与粘着剂层中含有的其他成分的相容性降低，贴附剂的制造变得困难的倾向。
在本发明的罗替戈汀稳定化方法中，作为上述粘着剂层中含有的上述苯乙烯系热塑性弹性体的含量，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为5～80质量％，优选为5～50质量％，更优选为10～40质量％，进一步优选为10～30质量％。若上述苯乙烯系热塑性弹性体的含量低于上述下限，则有粘着剂层的凝集力或保形性等降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有粘着剂层的凝集力过度增加，而粘着剂层的粘着力降低或相容性降低的倾向。
＜交联聚乙烯吡咯烷酮＞
在本发明的罗替戈汀稳定化方法中，使至少含有上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐及苯乙烯系热塑性弹性体的粘着剂层，含有交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为“交联PVP”)。
作为本发明的交联聚乙烯吡咯烷酮，可列举经交联的N-乙烯基吡咯烷酮聚合物。作为上述N-乙烯基吡咯烷酮聚合物，可为均聚物也可为共聚物，例如可列举N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮与多官能单体的共聚物。它们之中，作为本发明的交联聚乙烯吡咯烷酮，优选为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物(也称为“交联聚维酮”)。作为交联聚维酮，也可使用コリドンCL、コリドンCL-M(BASF Japan株式会社制造)；ポリプラスドンXL、ポリプラスドンXL-10、ポリプラスドンINF-10(ISP Japan株式会社制造)等市售品。
作为上述粘着剂层中含有的交联聚乙烯吡咯烷酮的量，必须是相对于上述粘着剂层的总质量的含量成为3～25质量％的量。若上述粘着剂层中的交联聚乙烯吡咯烷酮的含量低于上述下限，则在特别严酷的条件下使罗替戈汀及/或其药学上容许的盐长期稳定化的罗替戈汀稳定化效果无法充分发挥。另一方面，若超过上述上限，则罗替戈汀的皮肤透过性降低，或在制造时粘着剂层组合物中的相容性降低，而制造变得困难。作为上述粘着剂层中的交联聚乙烯吡咯烷酮的含量，从相同的观点考虑，更优选为3～20质量％，进一步优选为3～15质量％，进而更优选为4～15质量％。
另外，在本发明的罗替戈汀稳定化方法中，优选使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的换算为罗替戈汀游离体的含量与交联聚乙烯吡咯烷酮的含量在上述粘着剂层中的质量比(罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量)为15：3～5：25，更优选为15：3～5：20，进一步优选为15：3～5：15。若上述交联聚乙烯吡咯烷酮相对于罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的含量低于上述下限，则有罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的晶体析出的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有难以达成优异的罗替戈汀的皮肤透过性的倾向。
进而，作为上述粘着剂层中含有的交联聚乙烯吡咯烷酮的量，在含量相对于上述粘着剂层的总质量低于4质量％(优选为3.95质量％以下)的情形时，也优选使上述粘着剂层中的质量比(罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量)为15：3～12：3或7：3～5：15(从抑制罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的晶体析出或非晶型生成等的观点考虑，更优选为7：3～5：15)。
＜抗氧化剂＞
作为本发明的罗替戈汀稳定化方法，优选使上述粘着剂层进一步含有抗氧化剂。在本发明中，通过使上述粘着剂层除了含有交联聚乙烯吡咯烷酮以外还含有抗氧化剂，从而有达成更高水平的经时稳定性的倾向。
作为上述抗氧化剂，例如可列举咪唑系抗氧化剂(2-巯基苯并咪唑等)，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用，其中，作为上述抗氧化剂，特别优选为2-巯基苯并咪唑。
此时，作为上述粘着剂层中含有的上述抗氧化剂的含量(在为2种以上的组合的情形时为它们的合计含量，以下相同。优选咪唑系抗氧化剂的含量，更优选2-巯基苯并咪唑的含量)，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为0.05～2质量％，更优选为0.05～1.5质量％，进一步优选为0.05～1.0质量％。若上述抗氧化剂的含量低于上述下限，则有变得无法充分发挥利用该抗氧化剂所得的进一步的稳定化效果的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有粘着剂层的粘合性等物性降低的可能性。
＜石油系树脂、萜烯系树脂＞
作为本发明的罗替戈汀稳定化方法，优选使上述粘着剂层进一步含有选自石油系树脂及萜烯系树脂中的至少1种(石油系树脂及/或萜烯系树脂)。在本发明的罗替戈汀稳定化方法中，通过使上述粘着剂层含有上述石油系树脂及/或萜烯系树脂，从而有达成高水平的皮肤透过性，另外，抑制罗替戈汀的类似物质的生成而经时稳定性进一步提高的倾向。
(石油系树脂)
作为本发明的石油系树脂，例如可列举：C5系合成石油树脂(异戊二烯、环戊二烯、1,3-戊二烯、及1-戊烯中的至少2种的共聚物；2-戊烯及二环戊二烯中的至少2种的共聚物；1,3-戊二烯主体的树脂等)、C9系合成石油树脂(茚、苯乙烯、甲基茚、及α-甲基苯乙烯中的至少2种的共聚物等)、二环戊二烯系合成石油树脂(以二环戊二烯为主体的与异戊二烯及/或1,3-戊二烯的共聚物)。另外，从另一种分类的观点考虑，例如可列举：脂环族系石油树脂(脂环族饱和烃树脂等)、脂环族系氢化石油树脂、脂肪族系石油树脂(脂肪族烃树脂等)、脂肪族系氢化石油树脂、芳香族系石油树脂，更具体而言，可列举：アルコンP-70、アルコンP-85、アルコンP-90、アルコンP-100、アルコンP-115、アルコンP-125(以上为商品名，荒川化学工业株式会社制造)、エスコレッツ8000(商品名，エッソ石油化学株式会社制造)。作为本发明的石油系树脂，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。它们之中，从因容易获得对皮肤的合适的附着性、气味等少而使用感良好，另外，罗替戈汀的类似物质的生成进一步受到抑制的观点考虑，更优选脂环族饱和烃树脂。
在本发明中，上述所谓脂环族饱和烃树脂，是指为脂环族饱和烃单体的均聚物或共聚物的树脂。作为上述脂环族饱和烃树脂，重均分子量优选为1,000～1,500，更优选为1,200～1,400。
(萜烯系树脂)
作为本发明的萜烯系树脂，例如可列举：蒎烯聚合物(α-蒎烯聚合物、β-蒎烯聚合物等)、萜烯聚合物、二戊烯聚合物、萜烯-酚聚合物、芳香族改性萜烯聚合物、蒎烯-酚共聚物，更具体而言，可列举：YSレジン(YSレジンPXN(1150N、300N)、YSレジンPX1000、YSレジンTO125、YSレジンTO105等)、クリアロンP105、クリアロンM115、クリアロンK100(以上为商品名，ヤスハラケミカル株式会社制造)、タマノル901(商品名，荒川化学工业株式会社制造)，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。它们之中，作为本发明的萜烯系树脂，从因容易获得对皮肤的合适的附着性、气味等少而使用感良好的观点而言，更优选蒎烯聚合物。
在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的上述石油系树脂及/或萜烯系树脂的含量(石油系树脂或萜烯系树脂的含量、或者在含有两者的情形时为其合计含量，以下相同)，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为5～80质量％，更优选为10～70质量％，进一步优选为10～60质量％，特别优选为20～60质量％。若上述石油系树脂及/或萜烯系树脂的含量低于上述下限，则有粘着剂层的粘着力或对皮肤的附着性降低，或者无法充分发挥罗替戈汀的类似物质的生成抑制效果的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有药物的经皮吸收性或粘着剂层的保形性降低的倾向。
＜脂肪族醇＞
作为本发明的罗替戈汀稳定化方法，优选使上述粘着剂层进一步含有脂肪族醇。在本发明中，所谓脂肪族醇，是指饱和或不饱和的、直链状或支链状的、一元或二元以上的脂肪族醇。
作为本发明的脂肪族醇，优选为一元醇。另外，作为本发明的脂肪族醇的碳数，优选为3～23，更优选为12～23，从经时稳定性的观点考虑，进一步优选为17～23，特别优选为19～21，从皮肤透过性的观点考虑，特别优选为12～20。若上述脂肪族醇的碳数低于上述下限，则有因沸点变低而难以将制剂中的含量保持为恒定而经时稳定性降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有与粘着基剂或其他成分的相容性降低的倾向。
作为本发明的脂肪族醇，例如可列举：异丙醇、己醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇、油醇、次亚麻醇、己基癸醇，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。它们之中，从上述经时稳定性及相容性的观点，以及有尤其提高罗替戈汀的皮肤透过性的倾向的观点考虑，作为本发明的脂肪族醇，特别优选为选自辛基十二烷醇及月桂醇中的至少1种。
在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的上述脂肪族醇的含量，在为2种以上的情形时以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为1～15质量％，更优选为1～10质量％，进一步优选为2～7质量％，特别优选为3～7质量％。若上述脂肪族醇的含量低于上述下限，则有罗替戈汀的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有与粘着基剂或其他成分的相容性降低的倾向。
＜其他成分＞
作为成为本发明的罗替戈汀稳定化方法的对象的含罗替戈汀的贴附剂的粘着剂层，可在不阻碍本发明的效果的范围内进一步含有：罗替戈汀及其药学上容许的盐以外的其他药物；上述苯乙烯系热塑性弹性体以外的其他粘着基剂；上述石油系树脂及萜烯系树脂以外的其他粘着赋予剂；上述脂肪族醇以外的其他吸收促进剂；吸附剂、脱盐剂、增塑剂、溶解剂、填充剂、稳定化剂、保存剂等添加剂。
(其他药物)
作为上述罗替戈汀及其药学上容许的盐以外的其他药物，例如可列举：非甾体类消炎镇痛剂(双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、联苯乙酸、洛索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依托度酸、托美汀、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿扎丙宗(azapropazone)、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、伐地昔布、塞来昔布、罗非昔布、氨芬酸等)、解热镇痛药(对乙酰氨基酚等)、抗组胺剂(苯海拉明、氯苯那敏、美喹他嗪、高氯环嗪(homochlorcyclizine)等)、降压剂(地尔硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛尔、比索洛尔、群多普利等)、抗帕金森病药(培高利特、罗匹尼洛、溴麦角环肽、司来吉兰等)、支气管扩张剂(妥布特罗、异丙肾上腺素、沙丁胺醇等)、抗过敏剂(酮替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特非那定、西替利嗪、阿扎司特等)、局部麻醉剂(利多卡因、狄布卡因等)、神经障碍性疼痛治疗药(普瑞巴林(pregabalin)等)、非麻醉性镇痛药(丁基原啡因、曲马多、潘他唑新(pentazocine))、麻醉系镇痛剂(吗啡、羟考酮、芬太尼等)、泌尿器官用剂(奥昔布宁、坦索罗辛等)、精神神经用剂(普马嗪、氯丙嗪等)、甾体激素剂(雌二醇、黄体酮、炔诺酮、可的松、氢化可的松等)、抗抑郁剂(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等)、抗痴呆药(多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等)、抗精神病药(利培酮、奥氮平等)、中枢神经兴奋剂(哌醋甲酯等)、骨质疏松症治疗药(雷洛昔芬、阿仑膦酸盐等)、乳癌预防药(他莫昔芬等)、抗肥胖药(马吲哚、诺美婷等)、失眠症改善药(褪黑素等)、抗风湿药(阿克他利(actarit)等)，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。
在本发明中，在使上述粘着剂层进一步含有这些其他药物的情形时，作为其含量，在为2种以上的情形时以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10质量％以下。
(其他粘着基剂)
作为上述苯乙烯系热塑性弹性体以外的其他粘着基剂，例如可列举上述苯乙烯系热塑性弹性体以外的橡胶系粘着基剂、丙烯酸系粘着基剂、及有机硅系粘着基剂，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。
作为上述苯乙烯系热塑性弹性体以外的橡胶系粘着基剂，可列举异戊二烯橡胶、聚异丁烯(PIB)、聚丁烯等，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。它们之中，从有粘着剂层的粘着性及凝集力进一步提高的倾向的观点考虑，优选使用聚异丁烯，在该情形时，苯乙烯系热塑性弹性体(更优选苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)与聚异丁烯的质量比(苯乙烯系热塑性弹性体的质量：PIB的质量)更优选为1：2～30：1(进一步优选为1：1～10：1的范围)。
作为上述丙烯酸系粘着基剂，可列举在“医药品添加物事典2016(日本医药品添加剂协会编辑)”中作为粘着剂收载的丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羟基乙酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯酰胺-甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸树脂烷醇胺液中含有的丙烯酸系高分子等，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。
作为上述有机硅系粘着基剂，可列举：聚二甲基硅氧烷(在ASTMD-1418的表示中表示为MQ的聚合物等)、聚甲基乙烯基硅氧烷(在ASTMD-1418的表示中表示为VMQ的聚合物等)、聚甲基苯基硅氧烷(在ASTMD-1418的表示中表示为PVMQ的聚合物等)等，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。
在本发明中，在进一步含有这些其他粘着基剂的情形时，作为其含量，在为2种以上的情形时以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10质量％以下。
(其他粘着赋予剂)
在本发明的含罗替戈汀的贴附剂中，粘着赋予剂是主要以提高上述粘着基剂的粘着性为目的而混配的。作为上述其他粘着赋予剂，可列举上述石油系树脂及萜烯系树脂以外的粘着赋予树脂，例如松香系树脂、酚系树脂及二甲苯系树脂，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。在本发明中，在进一步含有这些其他粘着赋予剂的情形时，作为其含量，在为2种以上的情形时以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10质量％以下。
(其他吸收促进剂(经皮吸收促进剂))
作为上述其他吸收促进剂，可列举上述脂肪族醇以外的具有药物的经皮吸收促进作用的物质，例如可列举：碳数6～20的脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酰胺、或脂肪族醇醚；芳香族有机酸；芳香族醇；芳香族有机酸酯或醚；POE氢化蓖麻油类；卵磷脂类；磷脂；大豆油衍生物；三乙酸甘油酯，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。在本发明中，在进一步含有这些吸收促进剂的情形时，作为其含量，在为2种以上的情形时以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10质量％以下。
(添加剂)
[吸附剂]
作为上述吸附剂，可列举具有吸湿性的无机及/或有机的物质，更具体而言，可列举：滑石、高岭土、膨润土等矿物；热解法二氧化硅(アエロジル(注册商标)等)、含水二氧化硅等硅化合物；氧化锌、干燥氢氧化铝凝胶等金属化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯烷酮(非交联PVP)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、羧基乙烯基聚合物及甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。在本发明中，在使上述粘着剂层中进一步含有这些吸附剂的情形时，作为其含量，在为2种以上的情形时以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10质量％以下。
[脱盐剂]
上述脱盐剂是主要以将碱性药物的全部或一部分转换为游离体为目的而混配的。作为这样的脱盐剂，并无特别限定，例如在作为上述药物，混配药物的酸加成盐而获得含有游离体的药物的制剂的情形时，优选为碱性物质，更优选含金属离子的脱盐剂、碱性含氮原子的脱盐剂。作为上述含金属离子的脱盐剂，可列举：乙酸钠(包含无水乙酸钠)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、乳酸钠等，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。需要说明的是，作为本发明的粘着剂层，也可进一步含有源自上述碱性药物及上述脱盐剂的化合物(例如在将盐酸罗替戈汀与乙酸钠组合的情形时，为氯化钠)。在本发明中，在使上述粘着剂层中进一步含有这些脱盐剂、以及源自碱性药物及脱盐剂的化合物的情形时，作为其含量，在为2种以上的情形时以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10质量％以下。
[增塑剂]
上述增塑剂是主要以调整上述粘着剂层的粘着物性、上述粘着剂层的制造中的流动特性、上述药物的经皮吸收特性等为目的而混配的。作为这样的增塑剂，例如可列举：硅油；石蜡系加工处理油、环烷烃系加工处理油及芳香族系加工处理油等石油系油；角鲨烷、角鲨烯；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油及花生油等植物系油；邻苯二甲酸二丁酯及邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯及液状异戊二烯橡胶等液状橡胶；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。它们之中，作为上述增塑剂，优选为选自硅油、液状石蜡、及液状聚丁烯中的1种或2种以上的组合。在本发明中，在上述粘着剂层中进一步含有这些增塑剂的情形时，作为其含量，在为2种以上的情形时以合计计，从提高粘着剂层的粘着力及/或缓和剥离时的局部刺激性的观点考虑，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为5～30质量％，更优选为10～20质量％。
[溶解剂、填充剂]
作为上述溶解剂，例如可列举乙酸等有机酸、表面活性剂，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。另外，上述填充剂是主要以调整上述粘着剂层的粘着力为目的而混配的，作为该填充剂，例如可列举：氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁；硅酸铝或硅酸镁等硅酸盐；硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。
[稳定化剂]
作为上述稳定化剂，例如可列举：抗坏血酸或者其金属盐或酯(优选为钠盐、棕榈酸酯)、异抗坏血酸或其金属盐(优选为钠盐)、乙二胺四乙酸或其金属盐(优选为钙二钠盐、四钠盐)、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、季戊四醇基-四[3-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]、3-巯基-1,2-丙二醇、生育酚乙酸酯、百里香酚、大豆卵磷脂、芸香苷、二羟基苯甲酸、二氯异氰脲酸钾、槲皮素、对苯二酚、羟基甲烷亚磺酸金属盐(优选为钠盐)、焦亚硫酸金属盐(例如钠盐)、亚硫酸金属盐(优选为钠盐)、硫代硫酸金属盐(优选为钠盐)，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。在上述中，作为金属盐，例如可列举钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。另外，作为酯，可列举棕榈酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯等。
在本发明中，在上述粘着剂层中进一步含有这些稳定化剂的情形时，作为其含量，在为2种以上的情形时以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10质量％以下。
[保存剂]
作为上述保存剂，例如可列举对羟基苯甲酸衍生物、苄醇、苯酚、甲酚等，可单独使用它们中的1种，也可将2种以上组合使用。
在上述粘着剂层中进一步含有上述添加剂的情形时，作为其含量，在为2种以上的情形时以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为40质量％以下，更优选为30质量％以下。
作为本发明的粘着剂层，并无特别限制，优选每单位面积(贴附面的面积)的质量(制造后的厚度)为20～200g/m2，更优选为30～100g/m2，进一步优选为30～70g/m2。另外，作为本发明的粘着剂层的贴附面的面积(制造后的面积)，可根据治疗的目的或应用对象适当调整，并无特别限制，通常为0.5～200cm2的范围。
本发明的罗替戈汀稳定化方法是在上述含罗替戈汀的贴附剂的上述粘着剂层中以成为上述特定量的方式含有交联聚乙烯吡咯烷酮的方法。
上述含罗替戈汀的贴附剂并无特别限制，可通过适当采用公知的贴附剂的制造方法而制造。例如，首先，将罗替戈汀及/或其药学上容许的盐、上述苯乙烯系热塑性弹性体、及视需要的溶剂或上述其他成分依照常规方法混炼，而获得均匀的粘着剂层组合物。在使用罗替戈汀游离体作为上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的情形时，其I型晶体、II型晶体、非晶型均可，也可为I型晶体、II型晶体、及非晶型中的至少2种以上的混合物。另外，作为上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐，也可使用溶解于上述溶剂中的物质。作为上述溶剂，可列举：无水乙醇、甲苯、庚烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、及它们中的至少2种以上的混合液等。
接下来，将该粘着剂层组合物以成为所期望的每单位面积的质量的方式延展于上述支持体层的面上(通常为一个面上)后，视需要进行加温，干燥除去上述溶剂，而形成粘着剂层，进而视需要裁断为所需的形状，由此可获得本发明的含罗替戈汀的贴附剂。
另外，作为上述含罗替戈汀的贴附剂的制造方法，也可进而包括在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上贴合上述剥离衬垫的步骤，也可首先将上述粘着剂层组合物以成为所期望的每单位面积的质量的方式延展于上述剥离衬垫的一个面上，而形成粘着剂层后，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫相反的面上贴合上述支持体层，并视需要裁断为所期望的形状，由此获得本发明的含罗替戈汀的贴附剂。进而，所获得的贴附剂也可视需要封入至保存用包装容器(例如铝层压袋)内而制成包装体。
在本发明的罗替戈汀稳定化方法中，作为使上述粘着剂层中含有交联聚乙烯吡咯烷酮的方法，并无特别限制，例如可列举如下方法：在上述含罗替戈汀的贴附剂的制造方法中，在罗替戈汀及/或其药学上容许的盐、上述苯乙烯系热塑性弹性体、及视需要的上述溶剂或其他成分中，以交联聚乙烯吡咯烷酮的含量成为上述特定量的方式添加交联聚乙烯吡咯烷酮，进而，视需要添加上述抗氧化剂、上述石油系树脂及/或萜烯系树脂、上述脂肪族醇等，并依据常规方法进行混炼，获得均匀的粘着剂层组合物，将其用作上述粘着剂层组合物。
实施例
以下，基于实施例及比较例更具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。需要说明的是，在各实施例及比较例中，皮肤透过试验及稳定性评价分别通过以下所示的方法进行。
＜皮肤透过试验(体外(in vitro)无毛小鼠皮肤透过试验)＞
首先，在剥离无毛小鼠躯体部的皮肤并去除脂肪的脂肪去除皮肤片的角质层侧贴附切割为1.0cm2的正方形并已去除剥离衬垫的贴附剂，而制成试样。将其以真皮侧与受体液接触的方式设置于流通式扩散槽，在上述槽内装满受体溶液(磷酸盐缓冲生理盐水)。接着，以将受体溶液保温为32℃的方式，使温热的循环水在外周部循环，同时以约5mL/hr的流速输送受体溶液，每2小时采集受体溶液，直至24小时为止。通过高效液相色谱法测定所采集的受体溶液中的罗替戈汀浓度，分别通过下述式：
罗替戈汀皮肤透过量(μg/cm2)＝{受体溶液中的罗替戈汀浓度(μg/mL)×流量(mL)}/贴附剂面积(cm2)，
算出粘着剂层的每单位面积的罗替戈汀皮肤透过量，求出每小时的皮肤透过量(皮肤透过速度(μg/cm2/hr))。测定是分别对两个试样进行，将各皮肤透过速度的24小时内的最大值的平均值设为最大皮肤透过速度(Jmax)。
＜稳定性评价＞
将各实施例及比较例中获得的贴附剂封入至铝层压制袋中而制成试样，将其在60℃下保存两周。从保存后的贴附剂除去剥离衬垫，使粘着剂层溶解于四氢呋喃中，在所获得的溶液中以总量成为50mL的方式添加下述流动相液体，并利用过滤器加以过滤，以由此获得的物质作为试样溶液，使用高效液相色谱装置(株式会社岛津制作所制造，柱：ODS柱，流动相液体：乙腈与包含0.01mol/L的十二烷基硫酸钠的0.1％磷酸缓冲液的混合溶液(55：45)，检测波长：225nm)，求出试样溶液中的罗替戈汀的峰面积。另外，对保存前(刚制造后)的试样，也以相同的方式求出试样溶液中的罗替戈汀的峰面积。接着，通过下述式：
罗替戈汀含量变化[质量％]＝A/B×100
[式中，A表示保存后的试样中的罗替戈汀的峰面积，B表示保存前的试样中的罗替戈汀的峰面积]
算出各贴附剂因保存引起的粘着剂层中的罗替戈汀含量变化[质量％]，设为稳定性评价的值。需要说明的是，将出现在6.5附近的位置的峰面积设为罗替戈汀的峰面积。
(实施例1)
首先，在罗替戈汀(游离体)9.0质量份、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物13.36质量份、聚异丁烯5.72质量份、脂环族饱和烃树脂48.66质量份、液状石蜡15.26质量份、及辛基十二烷醇5质量份中，添加交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)3质量份，添加至适量的溶剂(无水乙醇及甲苯)中加以混合，而获得了粘着剂层组合物。接着，将所获得的粘着剂层组合物延展于剥离衬垫(已实施了脱模处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜)上，干燥除去溶剂，以每单位面积的质量成为50g/m2的方式形成了粘着剂层。在所获得的粘着剂层的与上述剥离衬垫相反的面上叠层支持体层(聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜)，获得了依序叠层有支持体层/粘着剂层/剥离衬垫的贴附剂。
(实施例2～6、比较例1～3)
使粘着剂层组合物的组成(除溶剂外)成为下述的表1所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作，获得了各贴附剂。
对实施例1～6及比较例1～3中获得的贴附剂，实施了皮肤透过试验及稳定性评价(制造两周后，60℃)。将稳定性评价的结果与各实施例及比较例的粘着剂层组合物的组成(除溶剂外)一并分别示于表1。需要说明的是，皮肤透过试验的结果为，在实施例1～6中，确认到达成了充分优异的最大皮肤透过速度(Jmax)[μg/cm2/hr](例如实施例6中为12.5μg/cm2/hr)。
[表1]
Figure BDA0003204193190000191
(实施例7～9)
使粘着剂层组合物的组成(除溶剂外)成为下述的表2所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作，获得了各贴附剂。
对实施例7～9中获得的贴附剂实施了稳定性评价(制造两周后，60℃)。将稳定性评价的结果与各实施例的粘着剂层组合物的组成(除溶剂外)一并分别示于表2。
[表2]
Figure BDA0003204193190000201
根据表1～表2所示的结果可知，在使粘着剂层中含有特定量的交联聚乙烯吡咯烷酮的贴附剂(例如实施例1～9)中，即使在温度60℃的严酷条件下、于制造两周后，粘着剂层中的罗替戈汀含量与刚制造后相比也无变化，以高水平维持，确认到以高水平使罗替戈汀稳定化。另外，确认到通过使粘着剂层中进一步含有2-巯基苯并咪唑(例如实施例2、5、6)，从而发挥出更优异的稳定性。另一方面，确认到在比较例1～3中获得的贴附剂中，保存后的罗替戈汀含量充分高，但若与实施了本发明的罗替戈汀稳定化方法的贴附剂相比，则其稳定性低(例如比较例1)，即使使粘着剂层中进一步含有作为抗氧化剂的2-巯基苯并咪唑(例如比较例2～3)，罗替戈汀的稳定性也未提高至实施了本发明的罗替戈汀稳定化方法的贴附剂的程度。
产业上的可利用性
如以上所说明的那样，根据本发明，可提供一种能够以高水平使含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的贴附剂的粘着剂层中的罗替戈汀及/或其药学上容许的盐稳定化的罗替戈汀稳定化方法。

Claims (7)

1.一种罗替戈汀稳定化方法，是在具备支持体层及粘着剂层、且上述粘着剂层含有罗替戈汀及/或其药学上容许的盐以及苯乙烯系热塑性弹性体的含罗替戈汀的贴附剂中，使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐稳定化的方法，
其中，使上述粘着剂层以上述粘着剂层中的含量成为3～25质量％的方式进一步含有交联聚乙烯吡咯烷酮。
2.如权利要求1所述的罗替戈汀稳定化方法，其中使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐在上述粘着剂层中的含量以罗替戈汀游离体换算计为5～15质量％。
3.如权利要求1或2所述的罗替戈汀稳定化方法，其中，
使上述罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的换算为罗替戈汀游离体的含量与上述交联聚乙烯吡咯烷酮的含量在上述粘着剂层中的质量比、即罗替戈汀及/或其药学上容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量为15：3～5：25。
4.如权利要求1至3中任一项所述的罗替戈汀稳定化方法，其中使上述粘着剂层进一步含有咪唑系抗氧化剂。
5.如权利要求4所述的罗替戈汀稳定化方法，其中使上述咪唑系抗氧化剂在上述粘着剂层中的含量为0.05～2质量％。
6.如权利要求1至5中任一项所述的罗替戈汀稳定化方法，其中使上述粘着剂层进一步含有脂肪族醇。
7.如权利要求1至6中任一项所述的罗替戈汀稳定化方法，其中使上述粘着剂层进一步含有石油系树脂及/或萜烯系树脂。
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