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CN113440650B - 通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法 - Google Patents

通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法 Download PDF

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CN113440650B CN202110555783.XA CN202110555783A CN113440650B CN 113440650 B CN113440650 B CN 113440650B CN 202110555783 A CN202110555783 A CN 202110555783A CN 113440650 B CN113440650 B CN 113440650B
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Abstract

本发明公开了一种通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，基于“自上而下”策略，从大块水凝胶出发，使用生物大分子壳聚糖和生物友好材料聚乙二醇作为水凝胶的基体材料，通过席夫碱交联反应快速成胶。然后通过机械打碎方式打碎形成微米级碎胶。同时，通过硅钨酸浸泡法为碎胶之间提供静电作用，使其可以重新组合成大块水凝胶。碎胶提供了水凝胶优异的可注射性，并且通过无致孔剂的方式构建多孔大块水凝胶。本发明提供的方法适用于其它大块水凝胶，具有通用性，拓宽了水凝胶在组织工程中的应用。

Description

通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法
技术领域
本发明涉及一种生物医用水凝胶的制备方法，该方法基于“自上而下”的策略，通过机械破碎大块水凝胶的方式制备微尺寸“碎胶”，由于碎胶之间的物理作用，可在针筒注射后快速重新组合成任意形状大块水凝胶，本发明提供了一种通用的组织工程水凝胶构建方法。
背景技术
近几十年来，对能够促进受损组织再生或替代的生物材料的需求不断增长。在不同类型和形态的生物材料中，可注射水凝胶受到了广泛关注。可注射水凝胶可通过微创方式植入，具有良好的生物相容性和填充复杂形状缺损的自适应性，可方便地用于细胞的包埋、生物活性分子控释。然而大部分可注射水凝胶缺少孔隙结构，不利于细胞增殖和迁移，也不利于营养物质传递。多孔支架是一类具有大量孔隙的生物材料，但是由于其不可注射，需要通过外科手术植入组织缺损部位。因此需要一种既具备可注射性又具有大量孔隙的生物材料。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，以壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，通过席夫碱反应制备大块水凝胶，随后将水凝胶浸泡于硅钨酸溶液中，赋予了大块水凝胶静电交联网络。进一步将大块水凝胶通过高速剪切处理，得到碎胶。碎胶可通过针筒注射，在静电作用下重新组合成大块水凝胶。
为达到上述目的，本发明采用如下发明构思：
利用“自上而下”概念，将大块水凝胶通过机械剪切破碎成微尺寸碎胶，与文献中已报道的乳液法以及微流控等制备微凝胶的方法相比(ElenaPérez a,AnaMartínez a,CésarTeijónb,et al.International Journal of Pharmaceutics,2014,470(1-2):107-119.；Utech S,Prodanovic R,MaoAS,et al.AdvancedHealthcare Materials,2015,4(11):1628-1633)，本发明方法不需要复杂设备和配制乳液，并且可以大批量制备，通过调节机械剪切的速率可调节微凝胶的尺寸。碎胶可以在微米尺度上保持大块水凝胶的理化性质，通过在水凝胶内部构建静电交联网络，碎胶便可通过静电作用重新组合成大块水凝胶，该方法提供了一种具有良好应用价值的组织工程用可注射水凝胶制备方法。
根据上述发明构思，本发明采用如下技术方案：
一种通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，包括如下步骤：
a.大块水凝胶的制备：
将壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，按照氨基/醛基摩尔比为5:1～1:5，水凝胶前驱体在溶剂中的总浓度为2～20wt％，将两种前驱体溶液快速地混合均匀并注入模具中，静置30～600秒，倒置观察其流动情况，若不流动则表明形成水凝胶；
b.浸泡法处理水凝胶：
首先，配制质量分数为5～10％的硅钨酸溶液；然后，将在所述a步骤中得到的大块水凝胶浸泡在硅钨酸溶液中，浸泡时间为2～12小时；最后，将大块水凝胶置于离子水中透析以除去游离的硅钨酸；
c.碎胶的制备：
将在所述b步骤中浸泡后的水凝胶放入装有去离子水的烧杯中，使用高速剪切机将大块水凝胶破碎处理，处理时间为2～20分钟，高速剪切机的转速为5000～25000转/分钟，然后离心收集碎胶，时间5～20分钟，得到的碎胶尺寸为10～300微米；
d.碎胶重组：
将在所述c步骤中收集到的碎胶装入针筒中，在注射后20～300s原位重组成胶。
优选地，在所述步骤a中，壳聚糖中的氨基含量为5～6mmol/g，醛基化聚乙二醇中的醛基含量为0.5～1mmol/g。
优选地，在所述步骤a中，氨基/醛基摩尔比为(1-5):1，水凝胶前驱体在溶剂中的总浓度为8～10wt.％。
优选地，在所述步骤c中，将在所述b步骤中浸泡后的水凝胶放入装有去离子水的烧杯中，去离子水体积为水凝胶的10～20倍。
优选地，在所述步骤c中，离心机转速5000～10000转/分钟。
优选地，在所述步骤b中，碎胶平均粒径为74-104μm。
优选地，在所述步骤d中，碎胶可在41-247s内快速组合在一起并重新自愈合成大块水凝胶，孔隙率79-90％，重组后的储能模量为788-1227Pa。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明解决了大部分大块水凝胶的难以注射的问题，通过机械剪切，可将各种性能的水凝胶材料打碎成为微尺寸的碎胶；
2.本发明克服了碎胶在注射时的不连续性且保证在注射后可以重新组合成大块水凝胶；3.本发明提供了一种无致孔剂条件下构建多孔可注射水凝胶的方法。
具体实施方式
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
实施例一：
在本实施例中，一种通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，包括如下步骤：
a.大块水凝胶的制备：
将壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，按照前驱体溶液中氨基/醛基摩尔比4:1，水凝胶前驱体在溶剂中的总固含量为10wt％，将两者加入模具中快速震荡混合均匀，静置30s即可成胶，储能模量为1320Pa；
b.浸泡法处理水凝胶：
将大块水凝胶浸泡于质量分数为5wt％的硅钨酸溶液中，浸泡12h，置于去离子水中透析24h，以除去游离的硅钨酸；
c.碎胶的制备：
将大块水凝胶放入25mL烧杯中，烧杯中加入15mL去离子水，使用高速剪切机将大块水凝胶打碎，高速剪切机的转速为20000转/分钟，处理时间为5分钟。离心收集碎胶，离心机转速8000转/分钟，时间5分钟，碎胶平均粒径为87μm；
d.碎胶重组：
用针筒注射的方式将碎胶注入模具中，碎胶可在45s内快速组合在一起并重新自愈合成大块水凝胶。孔隙率87％，重组后的储能模量为1210Pa。
本实施例通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，以壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，通过席夫碱反应制备大块水凝胶，随后将水凝胶浸泡于硅钨酸溶液中，赋予了大块水凝胶内部静电交联网络。进一步将大块水凝胶通过高速剪切处理，得到碎胶。碎胶可通过针筒注射，在静电作用下重新组合成大块水凝胶。
实施例二：
本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，在步骤a中的氨基/醛基摩尔比为2:1，总固含量为8wt％，大块水凝胶的成胶时间为56s，储能模量为1025Pa；高速剪切速率为15000转/分钟，处理时间为3分钟，得到的碎胶平均粒径为94μm。碎胶重组时间81s，重组后的水凝胶孔隙率为83％，储能模量为892Pa。本实施例通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，以壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，通过席夫碱反应制备大块水凝胶，随后将水凝胶浸泡于硅钨酸溶液中，赋予了大块水凝胶内部静电交联网络。进一步将大块水凝胶通过高速剪切处理，得到碎胶。碎胶可通过针筒注射，在静电作用下重新组合成大块水凝胶。
实施例三：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，在步骤a中的氨基/醛基摩尔比为2:1，总固含量为10wt％，大块水凝胶的成胶时间为42s，储能模量为1247Pa；高速剪切速率为15000转/分钟，处理时间为4分钟，得到的碎胶平均粒径为87μm。碎胶重组时间150s，重组后的水凝胶孔隙率为86％，储能模量为1037Pa。本实施例通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，以壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，通过席夫碱反应制备大块水凝胶，随后将水凝胶浸泡于硅钨酸溶液中，赋予了大块水凝胶内部静电交联网络。进一步将大块水凝胶通过高速剪切处理，得到碎胶。碎胶可通过针筒注射，在静电作用下重新组合成大块水凝胶。
实施例四：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，在步骤a中的氨基/醛基摩尔比为5：1，总固含量为10wt％，大块水凝胶的成胶时间为31s，储能模量为1301Pa；高速剪切速率为25000转/分钟，得到的碎胶平均粒径为74μm。碎胶重组时间41s，重组后的水凝胶孔隙率为90％，储能模量为1227Pa。本实施例通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，以壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，通过席夫碱反应制备大块水凝胶，随后将水凝胶浸泡于硅钨酸溶液中，赋予了大块水凝胶内部静电交联网络。进一步将大块水凝胶通过高速剪切处理，得到碎胶。碎胶可通过针筒注射，在静电作用下重新组合成大块水凝胶。
实施例五：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，在步骤a中的氨基/醛基摩尔比为2:1，总固含量为8wt％，大块水凝胶的成胶时间为62s，储能模量998Pa；高速剪切速率为10000转/分钟，得到的碎胶平均粒径为104μm。碎胶重组时间175s，重组后的水凝胶孔隙率为79％，储能模量为801Pa。本实施例通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，以壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，通过席夫碱反应制备大块水凝胶，随后将水凝胶浸泡于硅钨酸溶液中，赋予了大块水凝胶内部静电交联网络。进一步将大块水凝胶通过高速剪切处理，得到碎胶。碎胶可通过针筒注射，在静电作用下重新组合成大块水凝胶。
实施例六：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，在步骤a中的氨基/醛基摩尔比为3:1，总固含量为9wt％，大块水凝胶的成胶时间为36s，储能模量1294Pa；高速剪切速率为20000转/分钟，得到的碎胶平均粒径为81μm。碎胶重组时间131s，重组后的水凝胶孔隙率为82％，储能模量为1198Pa。本实施例通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，以壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，通过席夫碱反应制备大块水凝胶，随后将水凝胶浸泡于硅钨酸溶液中，赋予了大块水凝胶内部静电交联网络。进一步将大块水凝胶通过高速剪切处理，得到碎胶。碎胶可通过针筒注射，在静电作用下重新组合成大块水凝胶。
实施例七：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，在步骤a中的氨基/醛基摩尔比为1:1，总固含量为8wt％，大块水凝胶的成胶时间为74s，储能模量925Pa；高速剪切速率为20000转/分钟，得到的碎胶平均粒径为74μm。碎胶重组时间247s，重组后的水凝胶孔隙率为89％，储能模量为788Pa。本实施例通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，以壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，通过席夫碱反应制备大块水凝胶，随后将水凝胶浸泡于硅钨酸溶液中，赋予了大块水凝胶内部静电交联网络。进一步将大块水凝胶通过高速剪切处理，得到碎胶。碎胶可通过针筒注射，在静电作用下重新组合成大块水凝胶。
综上所述，上述实施例基于碎胶重组的可注射水凝胶制备方法，该方法基于“自上而下”策略，从大块水凝胶出发，使用生物大分子壳聚糖和生物友好材料聚乙二醇作为水凝胶的基体材料，通过席夫碱交联反应快速成胶。然后通过机械打碎方式打碎形成微米级碎胶。同时，通过硅钨酸浸泡法为碎胶之间提供静电作用，使其可以重新组合成大块水凝胶。碎胶提供了水凝胶优异的可注射性，并且通过无致孔剂的方式构建多孔大块水凝胶。上述实施提供的方法适用于其它大块水凝胶，具有通用性，拓宽了水凝胶在组织工程中的应用。
上面对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.大块水凝胶的制备：
将壳聚糖和醛基化聚乙二醇作为前驱体，按照氨基/醛基摩尔比为5:1～1:5，水凝胶前驱体在溶剂中的总浓度为2～20wt％，将两种前驱体溶液快速地混合均匀并注入模具中，静置30～600秒，倒置观察其流动情况，若不流动则表明形成水凝胶；
b.浸泡法处理水凝胶：
首先，配制质量分数为5～10％的硅钨酸溶液；然后，将在所述a步骤中得到的大块水凝胶浸泡在硅钨酸溶液中，浸泡时间为2～12小时；最后，将大块水凝胶置于去 离子水中透析以除去游离的硅钨酸；
c.碎胶的制备：
将在所述b步骤中浸泡后的水凝胶放入装有去离子水的烧杯中，使用高速剪切机将大块水凝胶破碎处理，处理时间为2～20分钟，高速剪切机的转速为5000～25000转/分钟，然后离心收集碎胶，时间5～20分钟，得到的碎胶尺寸为10～300微米；
d.碎胶重组：
将在所述c步骤中收集到的碎胶装入针筒中，在注射后20～300s原位重组成胶。
2.根据权利要求1所述通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，其特征在于：在所述步骤a中，壳聚糖中的氨基含量为5～6mmol/g，醛基化聚乙二醇中的醛基含量为0.5～1mmol/g。
3.根据权利要求1所述通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，其特征在于：在所述步骤a中，氨基/醛基摩尔比为(1-5):1，水凝胶前驱体在溶剂中的总浓度为8～10wt％。
4.根据权利要求1所述通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，其特征在于：在所述步骤c中，将在所述b步骤中浸泡后的水凝胶放入装有去离子水的烧杯中，去离子水体积为水凝胶的10～20倍。
5.根据权利要求1所述通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，其特征在于：在所述步骤c中，离心机转速5000～10000转/分钟。
6.根据权利要求1所述通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，其特征在于：在所述步骤c 中，碎胶平均粒径为74-104μm。
7.根据权利要求1所述通过碎胶重组制备可注射水凝胶的方法，其特征在于：在所述步骤d中，碎胶可在41-247s内快速组合在一起并重新自愈合成大块水凝胶，孔隙率79-90％，重组后的储能模量为788-1227Pa。
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