CN113365633A

CN113365633A - 用于治疗炎性肠病的治疗性组合和组合物(ii)

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Publication number: CN113365633A
Application number: CN202080012249.8A
Authority: CN
Inventors: 杰拉德·迪杰斯特拉; 克拉斯·妮可·法伯尔; 赫曼努斯·约瑟夫·马蒂努斯·哈姆森; 罗伯特·斯坦尼特; 威尔伯特·西贝斯玛; 阿拉克夏·托普奇安
Original assignee: Groningen Academic Hospital; Rijksuniversiteit Groningen; DSM IP Assets BV
Current assignee: Groningen Academic Hospital; Rijksuniversiteit Groningen; DSM IP Assets BV
Priority date: 2019-02-04
Filing date: 2020-02-04
Publication date: 2021-09-07
Also published as: EP3920934A1; KR20210125038A; JP2022518677A; WO2020161089A1; US20220135667A1; BR112021015101A2

Abstract

本发明涉及至少一种TNF抑制剂和核黄素的药物组合以治疗患有炎性肠病(IBD)或其他炎性病症(例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、红斑狼疮和多发性硬化症)的患者。本发明还涉及至少一种TNF抑制剂和核黄素的添加剂和/或组合。本发明还涉及一种治疗或预防IBD的方法，该方法包括施用治疗有效量的TNF抑制剂和核黄素。

Description

用于治疗炎性肠病的治疗性组合和组合物(II)

本发明涉及至少一种TNF抑制剂，和核黄素的药物组合以治疗患有炎性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)或其他炎性病症(例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、红斑狼疮和多发性硬化症)的患者。本发明还涉及至少一种TNF抑制剂和核黄素的添加剂和/或组合。本发明还涉及一种治疗或预防IBD的方法，所述方法包括施用治疗有效量的TNF抑制剂和核黄素。

TNF(Tumor Necrosis Factor，肿瘤坏死因子)抑制剂(也称为TNFα抑制剂、TNF-a抑制剂)是一组药物，可抑制人体对肿瘤坏死因子(TNF)的自然反应，肿瘤坏死因子是一种由涉及在早期炎症事件中的白细胞产生的蛋白质。

TNF涉及自身免疫和免疫介导的紊乱，例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、银屑病、化脓性汗腺炎和难治性哮喘，因此可以使用TNF抑制剂进行这些疾病的治疗。

TNF作用的抑制可以通过单克隆抗体如英夫利西单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、妥珠单抗(Cimzia)和戈利木单抗(Simponi)或循环受体融合蛋白如依那西普(Enbrel)达成。

沙利度胺(Immunoprin)及其衍生物来那度胺(Revlimid)和泊马利度胺(Pomalyst，Imnovid)也具有抗TNF的活性。

虽然大多数临床上有用的TNF抑制剂是单克隆抗体，但有些是简单的分子，如黄嘌呤衍生物(例如己酮可可碱pentoxifylline)和安非他酮。

包括(R)-DOI、TCB-2、LSD和LA-SS-Az的几种5-HT2A激动剂致幻剂也是TNF的抑制剂。

市场上存在一系列市售的TNF抑制剂。最重要的是以下几种(括号中是商业药物形式)：

·阿达木单抗

·赛妥珠单抗

·依那西普

·戈利木单抗

·英夫利昔单抗

通常所有的TNF抑制剂都是通过注射到静脉中施用的。

核黄素，也称为维生素B2，是一种微量营养素，在维持人类和其他哺乳动物的健康方面起着关键作用。它是辅助因子FAD和FMN的核心成分，因此是所有黄素蛋白所必需的。因此，核黄素是多种细胞过程所必需的。它在能量代谢以及脂肪、酮体、碳水化合物以及蛋白质的代谢中起着关键作用。此外，核黄素还具有抗炎和抗氧化作用。核黄素天然存在于芦笋、爆米花、香蕉、柿子、秋葵、甜菜、奶酪、牛奶、酸奶、肉类、蛋类、鱼、以及青豆中。其他来源为，例如，奶酪、绿叶蔬菜、肝脏、肾脏、豆科作物、西红柿、酵母、蘑菇、以及杏仁。

炎性肠病(IBD)是一种慢性且使人衰弱的疾病。它的特点是慢性肠道炎症，通常表现为间歇性病程，伴有急性发作，然后是缓解期。急性发作时的临床症状包括腹泻、出血、腹痛、发烧、关节痛，以及体重减轻。这些症状的范围可以从轻微到严重，并且可能从最初的轻微不适逐渐潜移默化地发展，或者可能突然以完全形式出现。IBD可以以多种形式表现出来，其中最常见的是克罗恩病(Crohn’s disease，简称CD)和溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis，简称UC)。这两种疾病的炎症模式在胃肠道中分布不同，但在临床症状方面是相似的。克罗恩病是肠道的慢性透壁炎症，影响整个胃肠道，通常呈不连续模式。CD的初始位置最常见于回肠下部。炎症从这里通常向小肠的近端部分蔓延。然而，结肠也经常受到影响。

溃疡性结肠炎是一种慢性炎性肠病，仅累及结肠，并在胃肠黏膜中连续分布。在大多数患者中，炎症的焦点位于结肠和直肠的远端。炎症由此经常向近端蔓延。在最严重的情况下，整个结肠都会受到影响，称为“全结肠炎”。大约30％的患者患有这种严重的UC。

本发明涉及一种药物组合(PC)，所述药物组合包含

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

本发明涉及一种药物组合(PC1)，所述药物组合由以下成分组成

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

本发明涉及一种制剂(F)，所述制剂包含以下药物组合：

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

此外，优选地，TNF抑制剂选自阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)和英夫利昔单抗(infliximab)。

本发明涉及一种药物组合(PC’)，其为满足以下条件的药物组合(PC)，其中TNF抑制剂选自阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。

本发明涉及药物组合(PC1’)，其为满足以下条件的药物组合(PC1)，其中TNF抑制剂选自阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。

本发明涉及制剂(F’)，其为满足以下条件的制剂(F)，其中所述TNF抑制剂选自阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。

药物组合(PC)、(PC’)、(PC1)和(PC1’)以及制剂(F)和(F’)优选为可以注射到静脉中的液体形式。

因此，本发明涉及药物组合(PC”)，其为满足以下条件的药物组合(PC)或(PC’)，其中药物组合为液体形式(可注射至静脉)。

因此，本发明涉及药物组合(PC1”)，其为满足以下条件的药物组合(PC1)或(PC1’)，其中药物组合为液体形式(可注射至静脉)。

因此，本发明涉及一种制剂(F”)，其为满足以下条件的制剂(F)或(F’)，其中该制剂为液体形式(可注射到静脉中)。

此外，优选地，TNF抑制剂选自阿达利木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。

本发明还涉及一种用于治疗或预防IBD或其他炎性病症的方法(M)，该方法包括施用治疗有效量的

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

本发明还涉及一种用于治疗IBD或其他炎性疾病的方法(M’)，该方法包括施用治疗有效量的

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

本发明的另一个实施方案是治疗或减轻炎性肠病或其他炎性病症的症状的方法，包括向有需要的人施用有效量的至少一种TNF抑制剂和核黄素。

因此，本发明还涉及治疗或减轻炎性肠病或其他炎性病症的症状的方法(M”)，包括向有需要的人施用有效量的

(i)至少TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

此外，优选地，TNF抑制剂选自阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。

此外，本发明还涉及一种方法(M’”)，其为满足以下条件的方法(M)、(M’)或(M”)，其中TNF抑制剂选自阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。

本发明的另一个实施方案是至少一种TNF抑制剂和核黄素的组合用于治疗或减轻IBD或其他炎性病症的症状的用途。

因此，本发明还涉及以下组合

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素

的用途(U)，用以治疗或减轻IBD或其他炎症的症状。

本发明的另一个实施方案是核黄素与至少一种TNF抑制剂的组合在制备治疗或减轻IBD症状的药物中的用途。

因此，本发明还涉及以下组合

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素

的用途(U’)，用于制造治疗或减轻IBD或其他炎性症状的药物。

此外，本发明还涉及用途(U”)，其为满足以下条件的用途(U)或(U’)，其中TNF抑制剂选自阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。

至少一种TNF抑制剂和核黄素的组合产生协同效应。

或者，也可能由于这两种化合物的作用而降低至少一种TNF抑制剂的量。由于TND抑制剂的已知副作用(例如咳嗽、头痛、胃灼热、恶心或呕吐、胃痛和虚弱)，这是一种非常棒且令人惊讶的效果。

因此，本发明涉及通过向患者施用至少TNF抑制剂和核黄素的组合来预防和/或减轻TNF抑制剂的副作用。

此外，TNF抑制剂的一个众所周知的问题是总体响应率低。

当使用药物组合(PC)、(PC’)(PC”)、(PC1)、(PC1’)或(PC1”)或制剂(F)、(F’)或(F”)时，响应率被令人惊讶和显著地改善。

因此，本发明还涉及药物组合(PC)、(PC’)(PC”)、(PC1)、(PC1’)或(PC1”)或制剂(F)、(F)或(F”)用于改善响应率的用途。

此外，本发明还涉及用作药物的药物组合(PC)、(PC’)、(PC”)(PC1)、(PC1’)或(PC1”)。

此外，本发明还涉及用作药物的药物组合(PC1)、(PC1’)、(PC1”)、(PC1’”)或(PC1””)。

此外，本发明还涉及用作药物的制剂(F)、(F’)或(F”)。

此外，本发明还涉及用于治疗IBD或其他炎性疾病(尤其是克罗恩病)的药物组合(PC)、(PC’)、(PC”)(PC1)、(PC1’)或(PC1”)。

此外，本发明还涉及用于治疗IBD或其他炎性病症(尤其是克罗恩病)的制剂(F)、(F’)或(F”)。

当使用如上公开的治疗或预防IBD或其他炎性病症的方法时，施用TNF抑制剂和核黄素的顺序可以变化。有可能先施用TNF抑制剂，然后施用核黄素(反之亦然)。也可以将它们一起施用(例如，如果可能的话，以一种盖仑制剂的形式。然后将该制剂注射到静脉中)。顺序也可以是TNF抑制剂、核黄素、TNF抑制剂等。这意味着施用的顺序可以变化。

还考虑到在两种化合物不同时施用的情况下施用的时间段。这意味着施用TNF抑制剂和施用核黄素之间可能存在时间间隔(反之亦然)。

优选地，TNF抑制剂和核黄素是制剂中仅有的活性成分。这意味着制剂中可能存在其他(辅助)成分，这是该特定制剂所需的。通常加入这些(辅助)成分以获得合适且稳定的制剂(用于注射制剂)。

因此，本发明还涉及制剂(F1)，其为满足以下条件的制剂(F)、(F’)或(F”)，其中所述至少一种TNF抑制剂和核黄素是制剂中仅有的活性成分。

因此，本发明涉及包含由以下活性成分组成的药物组合的制剂(F2)：

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

因此，本发明还涉及一种制剂(F3’)，其为满足以下条件的制剂(F2)，所述制剂包含由以下活性成分组成的药物组合：

(i)阿达木单抗和

(ii)核黄素。

因此，本发明还涉及一种制剂(F3”)，其为满足以下条件的制剂(F2)，所述制剂包含由以下活性成分组成的药物组合：

(i)赛妥珠单抗和

(ii)核黄素。

因此，本发明还涉及一种制剂(F3’”)，所述制剂是包含由以下活性成分组成的药物组合的制剂：

(i)依那西普和

(ii)核黄素。

因此，本发明还涉及一种制剂(F3””)，所述制剂包含由以下活性成分组成的药物组合：

(i)戈利木单抗和

(ii)核黄素。

因此，本发明还涉及一种制剂(F3’””)，所述制剂包含由以下活性成分组成的药物组合：

(i)英夫利昔单抗和

(ii)核黄素。

本发明的另一个实施方案是制备制剂(F)、(F’)、(F”)、(F1)、(F2)、(F3)、(F3’)、(F3”)、(F3’”)、(F3””)和/或(F3’””)的方法。

这些药物组合和/或制剂可以原样使用，也可以作为预混物使用，或处在任何合适的盖仑制剂中使用，可以注射到静脉中

因此，本发明还涉及包含制剂(F)、(F’)、(F”)、(F1)、(F2)、(F3)、(F3’)、(F3”)、(F3’”)、(F3””)和/或(F3’””)的盖仑制剂(GF)。

本发明的另一个实施方案是通过施用制剂(F)、(F’)、(F”)、(F1)、(F2)、(F3)、(F3’)、(F3”)、(F3’”)、(F3””)和/或(F3’””)来治疗或减轻IBD或其他炎性病症。

本发明的另一个实施方案是通过施用盖仑制剂(GF)来治疗IBD或其他炎性病症。

如上所述，本发明还涉及一种用于治疗或预防IBD或其他炎性病症的方法(M)，该方法包括施用治疗有效量的

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

一天一次是指在24小时内仅服用一次的剂型，通过该剂型可以在体内保持一整天的药物浓度。

一天数次是指在24小时内服用数次的剂型。

盖仑制剂可以包含形成此类盖仑制剂所必需、需要或期望的任何药学上可接受的辅助剂。盖仑制剂可以是适合于患者注射的任何形式。典型和常用的可注射制剂的药学上可接受的赋形剂是柠檬酸一水合物、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、甘露醇、磷酸二氢钠二水合物、聚山梨醇酯80、氯化钠、柠檬酸钠、乙酸钠、蔗糖、L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸、L-组氨酸单盐酸盐一水合物、磷酸钠和纯净水。

因此，本发明还涉及包含制剂F)、(F’)、(F”)、(F1)、(F2)、(F3)、(F3’)、(F3”)、(F3’”)、(F3””)和/或(F3’””)的盖仑制剂(GF’)，其为可注射制剂，包含至少一种选自柠檬酸一水合物、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、甘露醇、磷酸二氢钠二水合物、聚山梨醇酯80、氯化钠、柠檬酸钠、乙酸钠、蔗糖、L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸、L-组氨酸单盐酸盐一水合物、磷酸钠和纯净水的药学上可接受的赋形剂。

“药学上可接受的”是指在生物学上或其他方面不是不合需要的材料。

当注射TNF抑制剂并口服核黄素时，核黄素可以是任何常用的盖仑制剂(片剂、粉剂、液体、凝胶等)。

盖仑制剂可以包含形成此类盖仑制剂所必需、需要或期望的任何药学上可接受的辅助剂。

药学上可接受的赋形剂包括但不限于粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂和表面活性剂。

所用添加剂的量将取决于要使用多少活性剂。一种赋形剂可以执行多种功能。

粘合剂包括但不限于淀粉，例如，马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；微晶纤维素；纤维素，诸如，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；天然树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、瓜尔胶；液体葡萄糖、糊精、聚维酮、糖浆、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮等，及其混合物。

可以使用的填充剂或稀释剂，包括但不限于糖果糖、可压缩糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、甘露醇、蔗糖、淀粉、乳糖、木糖醇、山梨糖醇、滑石、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸二氢钙或磷酸钙、硫酸钙等。

润滑剂可选自但不限于本领域常规已知的那些，例如硬脂酸镁、铝或钙或锌、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、矿物油、硬脂富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油和滑石。

助流剂包括但不限于二氧化硅；三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三钙、硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、硅水凝胶和本领域普通技术人员已知的其他材料。

根据本发明的药物制剂包括但不限于片剂(单层片剂、多层片剂、MUPS、微型片剂、生物粘附片剂、囊片、基质片剂、片内片剂、粘膜粘附片剂、调释片剂、脉冲释放片剂、定时释放片剂)、丸剂、珠粒、颗粒剂、缓释制剂、胶囊、微胶囊、胶囊和微球中的片剂、基质制剂、微胶囊和粉剂/丸剂/悬浮颗粒。

本发明的盖仑制剂可以任选地具有一种或多种包衣，例如薄膜包衣、糖衣、肠溶包衣、生物粘附包衣和本领域已知的其他包衣。这些包衣有助于药物制剂在所需的作用部位释放药物。在一个实施例中，附加的包衣防止剂量接触口腔或食道。在另一个实施例中，附加包衣在到达小肠和/或大肠之前保持完整(例如，肠溶包衣)。生物粘附层的过早暴露或药物剂型在口腔中的溶解可以通过亲水性聚合物(例如HPMC或明胶)的涂层或包衣来防止。任选地，可以将Eudragit FS 3OD或其他合适的聚合物掺入包衣组合物中以延迟药物的释放，从而确保药物在结肠中的释放。

这些包衣层包含一种或多种选自包衣剂、遮光剂、掩味剂、填充剂、抛光剂、着色剂、抗粘剂等的赋形剂。

本发明的盖仑制剂可以通过多种方法进行包衣。合适的方法包括压缩包衣、在流化床或锅中包衣和热熔(挤出)包衣。这样的方法是本领域技术人员公知的。

通过在包衣中加入可溶性成孔剂，例如PEG、PVA、糖、盐、洗涤剂、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯等，不溶性聚合物(例如醋酸纤维素、乙基纤维素)的非渗透性包衣可用作延迟释放/改良释放(DR/MR)的肠溶包衣。

此外，易受结肠细菌酶裂解影响的聚合物包衣是另一种确保释放至远端回肠和升结肠的方法。果胶酸钙等材料可用作剂型和多颗粒的包衣，并在下胃肠道中因细菌作用而崩解。还可提供用于封装生物粘附性多颗粒的果胶酸钙胶囊。

本发明的药物组合物可任选地包括一种或多种增溶剂，即用于增加药物活性成分或其他组合物组分在固体载体中的溶解度的添加剂。用于本发明组合物的合适的增溶剂包括：醇和多元醇，诸如，乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、卡必醇、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，诸如，四氢糠醇PEG醚(四甘醇，可从BASF(巴斯夫)以商品名Tetraglycol购得)或甲氧基PEG(Union Carbide(联合碳化物))；酰胺，诸如，2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺、以及聚乙烯吡咯烷酮；酯，诸如，丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其他增溶剂，诸如，二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇(Arlasolve DMI(ICI))、N-甲基吡咯烷酮(Pharmasolve(ISP))、单辛精(monooctanoin)、二乙二醇单乙醚(可从Gattefosse(盖提佛斯)以商品名Trans-cutol购得)、以及水。

优选的增溶剂包括甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-600、四甘醇(glycofurol)、卡必醇(transcutol)、丙二醇以及二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、SLS、聚乙二醇四甘醇，以及丙二醇、环糊精多氧聚合物(Cyclodextrins poly-oxomers)、表面活性剂等。

所有制剂以及上文描述和公开的盖仑制剂都可以通过使用众所周知的方法和工艺生产。

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

当使用如上公开的治疗或预防IBD或其他炎性病症的方法时，施用TNF抑制剂和核黄素的顺序可以变化。有可能首先施用TNF抑制剂(通过注射)，然后施用核黄素(反之亦然)。顺序也可以是TNF抑制剂、核黄素、TNF抑制剂等。这意味着施用的顺序可能会有所不同。

TNF抑制剂可以以约0.8mg至约400mg的剂量范围使用，并且核黄素可以以每天1mg至500mg的合适剂量范围使用，其可以每天(或每天数次)、每周(或每周数次)、每月(或每月几次)施用。各种TNF抑制剂的剂量方案不同。

各种TNF抑制剂的剂量不同。

对于阿达木单抗，剂量范围为约40mg至约160mg，对于赛妥珠单抗，剂量范围为约200mg至约400mg；对于依那西普，剂量范围为约0.8mg至约50mg；对于戈利木单抗，剂量范围为约30mg至约50mg；对于英夫利昔单抗，剂量范围为约5mg至约10mg。

因此，本发明涉及包含0.8mg至400mg至少一种TNF抑制剂和1mg至500mg(优选30mg至300mg)核黄素的日剂量单位(DDU1)。

因此，本发明涉及包含40mg至160mg阿达木单抗和1mg至500mg(优选30mg至300mg)核黄素的日剂量单位(DDU2)。

因此，本发明涉及包含200mg至400mg赛妥珠单抗和1mg至500mg(优选30mg至300mg)核黄素的日剂量单位(DDU3)。

因此，本发明涉及包含0.8mg至50mg依那西普和1mg至500mg(优选30mg至300mg)核黄素的日剂量单位(DDU4)。

因此，本发明涉及包含30mg至50mg戈利木单抗和1mg至500mg(优选30mg至300mg)核黄素的日剂量单位(DDU5)。

因此，本发明涉及包含5mg至10mg英夫利昔单抗和1mg至500mg(优选30mg至300mg)核黄素的日剂量单位(DDU6)。

一天数次是指在24小时内服用数次的剂型。

也可以具有用于2天、3天、4天、5天、6天或每周剂量单位的剂量单位。

实施例

在一项前瞻性临床干预研究中，70名CD患者被纳入研究并分为两组，有(活跃)和无(静息态)粘膜炎症迹象(由粪便钙卫蛋白(FC)截断值限定：200μg/g)。患者每天接受100mg核黄素，持续3周。在核黄素干预前后分析了临床疾病活动度(Harvey-Bradshaw指数：HBI)、炎性生物标志物(包括白介素2)以及粪便微生物组成(包括致病性肠杆菌科，包括大肠杆菌)。

令人惊讶的是，我们发现核黄素补充剂进一步降低了接受TNF-α抑制剂治疗的患者的临床疾病活动度(HBI)(在活跃和静息疾病患者中均如此)，然而，在用美沙拉秦治疗的患者中情况并非如此(没有那么明显)(图1-3)。

与用美沙拉嗪治疗的患者相比，这些作用伴随着粪便钙卫蛋白(图4)、促炎细胞因子IL2(图5)以及包括大肠杆菌的肠杆菌科细菌(图6)在接受TNF-α抑制剂治疗的患者中进一步减少。

Claims

1.一种药物组合，所述药物组合包含：

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

2.一种药物组合，所述药物组合由以下成分组成：

(i)至少一种TNF抑制剂，和

(ii)核黄素。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中所述TNF抑制剂选自阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。

4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合，其中所述至少一种TNF抑制剂和核黄素是制剂中仅有的活性成分。

5.用作治疗活性组合物的制剂或根据权利要求1、2、3或4所述的药物组合。

6.根据前述权利要求1-5中任一项所述的药物组合用于治疗或减轻IBD或其他炎性病症的症状的用途。

7.用作药物的根据前述权利要求1-5中任一项所述的药物组合。

8.根据前述权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其用于治疗IBD或其他炎性病症(尤其是克罗恩病)。