CN113365611B - 制备包含奈福泮和对乙酰氨基酚的药物组合物的方法和由该方法获得的药物组合物 - Google Patents
制备包含奈福泮和对乙酰氨基酚的药物组合物的方法和由该方法获得的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备包含对乙酰氨基酚和奈福泮的药物组合物的方法，所述方法包括：在第一过程步骤中，通过将对乙酰氨基酚与一种或多种赋形剂混合来提供湿粒状粉；在第二过程步骤中，向所述粒状粉添加奈福泮和润滑剂；以及在第三过程步骤中，形成所述药物组合物。由于奈福泮在所述第二过程步骤中添加到所述混合物，因此源自于奈福泮的杂质被减少到使用常规的HPLC方法不能在最终的药物组合物中检测到所述杂质的程度。
Description
技术领域
本发明涉及包含奈福泮和对乙酰氨基酚两种活性成分的药物组合物、制造所述药物组合物的方法和所述组合物的用途。
背景技术
文献表明，疼痛例如术后疼痛的控制仍然是一个挑战，原因有几个，包括患者恢复延迟和发展成持久术后疼痛的风险。
阿片类药物、非甾类消炎药(NSAID)和对乙酰氨基酚被广泛用于治疗中度至重度疼痛，它们是当今用于管理慢性、炎症和术后疼痛的最常用的镇痛药。
这些药剂均产生镇痛作用，但它们具有许多限制其临床实用性的不良副作用。阿片类药物的副作用包括恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿潴留、镇静、耐受和身体依赖，而使用NSAID时常常观察到胃肠道问题，并且肝损伤与对乙酰氨基酚有关。
这种情况导致通过被称为“多模式”或“平衡”镇痛的策略共同给药具有不同作用机制的镇痛药的组合。
使用多模式镇痛的潜在机制是使用具有不同镇痛作用模式的镇痛药，这允许降低所述镇痛药的剂量并导致副作用发生率的降低。这种策略的基本目标是所述组合的药物之间的协同或至少累加的镇痛相互作用。然而，关于多模式镇痛的理想方法是什么尚不存在共识。
文献中提出了几种不同的多模式方法，其中大多包括阿片类药物的使用。然而，由于阿片类药物的严重副作用，在某些情况下使用非阿片类药物可能是优选的，就此而言奈福泮已被证明是有益的(Girard等，在啮齿动物镇痛模型中奈福泮-醋氨酚组合的系统评价(Systematic evaluation of the nefopam-paracetamol combination in rodentmodels of antinociception)，2011)。
奈福泮(5-甲基-1-苯基-1,3,4,6-四氢-2,5-苯并噁唑-辛)是一种，镇痛药，已被用于在不同临床背景中治疗轻度至中度术后疼痛。它是非阿片类药物和非甾类药物，与任何目前已知的镇痛药在化学上不同并且在药理学上无关(Heel等，奈福泮：药理性质和治疗功效的综述(Nefopam:A review of its pharmacological properties and therapeuticefficacy)，Drugs 1980；19:249-67)。
此外，奈福泮的使用是有利的，因为它没有任何已知的通常与阿片类药物相关的副作用，即它不与阿片受体结合，不引起呼吸抑制，对血小板功能没有影响，并且不诱导抗炎作用。
它的镇痛作用的主要机制包括抑制血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，以及通过钙和钠通道的调节作用于谷氨酸能途径，导致突触后谷氨酸能受体例如参与痛觉过敏的发生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的活化降低。
然而，奈福泮的短的消除半衰期(4小时)使其难以在正常服药期间(每日3次)维持镇痛功效。奈福泮的剂量递增导致与所述镇痛药相关的药物不良反应的频率提高，并且在肠胃外递送治疗剂量的奈福泮后观察到对脉搏和血压的不良影响。
因此，奈福泮是纳入多模式镇痛的良好候选者。为了获得多模式镇痛而与奈福泮组合的化合物之一是对乙酰氨基酚(N-乙酰基-对氨基-苯酚)，又称醋氨酚。对乙酰氨基酚是一种广泛使用的退热镇痛药，并因此被接受为用于在成人和儿童两者中缓解疼痛和发烧的有效疗法。
在药物组合物的制备和储存中，重要的是提供纯形式的活性药物。此外，希望使用尽可能简单的配方实现这种高纯度和稳定性。然而，药物组合物的问题之一是杂质可能出现在所述组合物中，例如由于合成路线的选择、起始原料的质量、反应条件、最终纯化步骤、工艺设备的设计等。这些不想要的化学物质的存在，即使是痕量的，也可能影响所述药物组合物的功效和安全性。
与对乙酰氨基酚相关的主要杂质问题之一源自于对乙酰氨基酚的合成和在储存期间的降解两方面的结果，在储存期间对乙酰氨基酚被转变成4-氨基苯酚。
尽管对乙酰氨基酚当在室温(约20℃)和干燥条件下储存时被认为是稳定的，但所述化合物在高温下例如在热带国家中以及在痕量湿气存在下会迅速降解成4-氨基苯酚，其随后经历另外的氧化变化并被转变成对苯醌和对苯二酚，这两种物质在室温下迅速分解(Fairbrother,J.E.，对乙酰氨基酚(Acetominophen)，在《药物物质的分析概况》(Analytical Profiles of Drug Substances)中，Vol.3.K.Florey主编，Academic Press,New York,NY,1974,pp.1–110.)。
此外，在水性溶液中，对乙酰氨基酚的降解受酸和碱两者催化，并通过一级动力学降解成4-氨基苯酚(Koshy等，N-乙酰基-对氨基苯酚的水性溶液的稳定性(Stability ofaqueous solutions of N-acetylp-aminophenol)，J.Pharm.Sci.50:113–18(1961))。
由于据报道4-氨基苯酚具有肾毒性和致畸作用两者(Németh等，通过胶束电动色谱测定镇痛制剂中的醋氨酚及其主要杂质4-氨基苯酚(Determination of paracetamoland its main impurity 4-aminophenol in analgesic preparations by micellarelectrokinetic chromatography)，Journal of Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis,2008,vol.47(pg.746-749))，因此必须严格控制药物组合物中4-氨基苯酚的量。
类似地，在含有奈福泮的产品中也可以发现来自于奈福泮的不想要的降解产物(杂质)，因此对于提供具有低杂质水平的含有对乙酰氨基酚和奈福泮的药物组合物的简单配方和制备方法，存在着需求。
发明内容
因此，根据本发明的第一方面是提供一种包含奈福泮和对乙酰氨基酚的稳定的药物组合物，其可以在潮湿环境中和/或高温下储存，而所述醋氨酚不会降解成4-氨基苯酚。
根据本发明的第二方面是提供一种包含奈福泮和对乙酰氨基酚的稳定的药物组合物，其不论储存条件如何均具有不可检测的杂质水平。
根据本发明的第三方面是提供一种新的制造方法，其被安排成用于提供稳定的药物组合物。
根据本发明的第四方面是提供一种新的制造方法，其操作简单，易于操控且适用于工业规模。
根据本发明，这些和其他方面通过提供一种制备包含对乙酰氨基酚和奈福泮的药物组合物的方法得以实现，所述方法包括：
a.在第一过程步骤中，通过将对乙酰氨基酚、一种或多种赋形剂和水混合来提供湿粒状粉；
b.在第二过程步骤中，向所述粒状粉添加奈福泮和润滑剂；以及
c.在第三过程步骤中，形成所述药物组合物。
本发明人令人吃惊地发现，如果所述奈福泮在所述第二过程步骤中而不是所述第一过程步骤中添加到所述混合物，则源自于奈福泮的杂质减少到使用常规的HPLC方法不能在最终药物组合物中检测到的程度。
此外，本发明人令人吃惊地发现，与使用已知的用于包含对乙酰氨基酚和奈福泮的多模式镇痛药的制备方法相比，通过使用上述方法所提供的药物组合物将更加稳定，使得所述组合物包含更少的杂质。
因此，本发明的发明人发现了使用上述方法对所述药物组合物中对乙酰氨基酚和奈福泮的稳定性的令人吃惊的效果。
在本申请中，术语“杂质”被定义为“所述药物组合物中不是活性药物成分(API)本身即对乙酰氨基酚和奈福泮或用于制造所述组合物的赋形剂的物质”，即杂质是以少量保留在制剂中并且可能影响所述组合物的质量、安全性和功效，从而潜在地引起严重健康危害的不想要的化学物质。
本发明的发明人已发现，所述药物组合物中杂质的浓度远低于由例如欧洲、美国、英国和德国药典所规定的阈值，例如使用常规的HPLC方法，所述阈值被设定到1000ppm或0.1％w/w。
正如本领域中公知的，杂质(包括降解物)的分析通过对相应的样品使用反相HPLC技术来进行。杂质的量的计算被表示为杂质峰的积分面积百分数除以所有药物相关峰的积分面积百分数。
本发明的发明人已发现，所述药物组合物中奈福泮与对乙酰氨基酚之间的优选比例在1/10至1/30之间，优选地在1/15至1/20之间。
水起到成粒流体的作用，从而提供湿法成粒过程，并且在有利实施方式中，所述湿粒状粉通过首先将所述对乙酰氨基酚与一种或多种赋形剂混合，然后添加水来获得。混合在所述粉末中的水可能在相应的粉末粒子之间形成键，从而将所述粒子锁在一起。
此外，优选地所述第一过程步骤还包括将所述湿粒状粉干燥至水含量在2至5wt％之间。在通过干燥基本上除去所述溶剂/水并且所述粉末形成含有少量水的更加致密的团块后，可以任选地将所述粒状物碾磨/混合、均化等。
在所述第一过程步骤中，将适合用于成粒步骤的许多赋形剂添加到所述对乙酰氨基酚。所述赋形剂优选地选自成粒剂、稀释剂、溶剂、助流剂、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、增塑剂等。可以包含在制剂中的赋形剂的数目没有限制。
稀释剂/填充剂的实例包括但不限于纤维素、乙酸纤维素、微晶纤维素、共加工微晶纤维素(例如各种不同等级的Avicel)、硅化微晶纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、果糖、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、预明胶化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、赤藓糖醇、果糖、硫酸钙、磷酸氢钙、滑石和木糖醇，或一种或多种所述稀释剂的混合物。然而，在优选实施方式中，所述稀释剂/填充剂是微晶纤维素。
适合的粘合剂包括但不限于纤维素例如微晶纤维素、改性的纤维素例如低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、纤维素胶、黄原胶、糖类(例如蔗糖、葡萄糖、直链淀粉、麦芽糖糊精、右旋糖等)、淀粉例如玉米或马铃薯淀粉、预明胶化淀粉、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、共聚维酮、聚维酮、卡波姆、聚卡波非、聚氧化乙烯、聚乙二醇或适合的粘合剂的组合。然而，在优选实施方式中，所述粘合剂是聚维酮K90和/或淀粉。
崩解剂的实例包括但不限于淀粉、部分预明胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预明胶化淀粉、海藻酸、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、多库酯钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、藻酸钠或一种或多种崩解剂的组合。然而，在优选实施方式中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在所述第二过程步骤中，还添加润滑剂。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、氢化蓖麻油、轻质矿物油、聚乙二醇、月桂基硫酸镁等。然而，在优选实施方式中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在优选实施方式中，所述第一过程步骤的步骤a)包括下述连续步骤：
a'将一部分所述对乙酰氨基酚添加到第一混合容器，
a”将所述一种或多种赋形剂添加到所述第一混合容器，
a”'将所述剩余的对乙酰氨基酚添加到所述第一混合容器并混合成均匀粉末。
所述对乙酰氨基酚和一种或多种赋形剂优选为干组分，并且通过将所述组分在所述混合容器中分层，确保了所述不同组分、特别是对乙酰氨基酚不会结块在一起。也就是说，所述一种或多种赋形剂还起到悬浮剂的作用，即它们有助于在混合期间提供均匀的组合物。不受理论限制，据信所述各个赋形剂确保所述对乙酰氨基酚粒子分开并因此均匀分布在所提供的干混合物中。
所述干混合物中所述对乙酰氨基酚与一种或多种赋形剂的比例优选为约2:1至5:1，更优选为2.4:1至2.8:1，因为本发明人已显示所述比例提供了最佳结果。
为了获得用于本发明的方法中的其他过程步骤的均匀混合物，优选地在添加到所述第一混合容器后将所述各化合物混合，直至所述干混合物均匀。混合条件随着所述第一混合容器和量而变。
随后向所述得到的均匀粉末添加水，从而提供所述第一过程步骤的湿粒状粉。
为了确保对乙酰氨基酚在所述干混合物中的均匀分布以及减少提供均匀干混合物所需的混合时间，优选地在步骤a'中将一半的所述对乙酰氨基酚添加到所述第一混合容器，剩余的对乙酰氨基酚在步骤a”'中添加。
类似地，所述第二过程步骤可以分成下述连续步骤：
b'将一部分在所述第一过程步骤中获得的湿粒状粉添加到第二混合容器，
b”将所述润滑剂和奈福泮添加到所述第二混合容器，
b”'将剩余的在所述第一过程步骤中获得的湿粒状粉添加到所述第二混合器并混合。
为了获得均匀混合物，优选地在步骤b'中将一半的在所述第一过程步骤中获得的粒状粉添加到所述第二混合容器。
本发明还涉及一种药物组合物，其优选地通过本发明的方法获得。所述组合物包含对乙酰氨基酚和奈福泮，并且其中所述药物组合物在40℃和75％相对湿度下储存4周后，以药物相关HPLC峰的面积百分数计含有不超过约0.05％的总杂质。
在优选实施方式中，在40℃和75％相对湿度下储存4周后，4-氨基苯酚(即对乙酰氨基酚的主要降解产物)的含量以药物相关HPLC峰的面积百分数计低于0.001％。因此，这个限度远低于由欧洲、美国、英国和德国药典所规定的50ppm或0.005％w/w的阈值。
类似地，在40℃和75％相对湿度下储存4周后，所述药物组合物中源自于奈福泮的杂质的含量以药物相关HPLC峰的面积百分数计低于0.05％。
在优选实施方式中，所述药物组合物中奈福泮与对乙酰氨基酚的比例在1/10至1/30之间，优选地在1/15至1/20之间。
本发明还涉及根据本发明所述的药物组合物的固体单位剂型。所述单位剂型优选为被安排成用于口服给药的片剂或胶囊，但在本发明的范围内也设想了其他给药形式。
在优选实施方式中，所述单位剂型包含5至100mg之间的奈福泮，优选地10至50mg之间的奈福泮，甚至更优选地20至40mg之间的奈福泮。
此外，所述单位剂型包含100至1000mg之间的对乙酰氨基酚，优选地200至750mg之间的对乙酰氨基酚，甚至更优选地300至600mg之间的对乙酰氨基酚。
就此而言，奈福泮和对乙酰氨基酚的有效镇痛剂量中位数(中值和95％置信区间)分别是30mg和500mg。因此，用于疼痛管理的优选的口服单位剂型包含下述组分
具体实施方式
实施例
过程步骤对奈福泮的稳定性的影响
为了评估奈福泮的稳定性是否受到将其添加到药物组合物的过程步骤的影响，进行了下述实验。
根据本发明所述的方法包括两个相的制备：含有大多数组分的粒状粉(第一过程步骤)和含有一种或多种润滑剂的外相(第二过程步骤)。
奈福泮被添加在粒状粉(第一过程步骤)或外相(第二过程步骤)中。
如下所述制备了使用外相工艺的两个批次和使用内部工艺的两个批次。
在本发明的情形中，术语％是指所述组合物的重量百分率。
实施例I.
批次F192H043-在第一过程步骤中添加奈福泮
步骤a)：第一过程步骤
在第一过程步骤中，通过向行星式搅拌机添加下述组分制备了粒状粉：对乙酰氨基酚，微晶纤维素(稀释剂)，淀粉和聚维酮K90(粘合剂)，交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)和无水柠檬酸(pH调节剂)。
所述组分以下述顺序添加到行星式搅拌机：第一半的对乙酰氨基酚，微晶纤维素，淀粉，PVP K90，奈福泮HCL，交联羧甲基纤维素钠，无水柠檬酸，最后是第二半的对乙酰氨基酚。
将800g所述粉末以105rpm混合10min。
初始混合物的最终组成如下：
将纯水(235g)添加到含有所述初始混合物的行星式搅拌机中，以80rmp至115rpm恒速搅拌20min，然后以115rpm搅拌20min。
将所述得到的湿粒状粉铺展在4块板(200g/板)上，将所述板在50℃下加热，直至水含量达到2.7至3.5％。
将所述得到的粒状粉冷却15min，并使用具有1.25mm格网的湿法成粒机以40rpm的速度成粒。使用Turbula混合器以51rpm将所述最终的粒状粉均质化5min。
第二过程步骤
在第二过程步骤中，将一半的所述粒状粉倾倒在1L烧瓶中，并添加包含硬脂酸镁(润滑剂)和微晶纤维素(填充剂)的外相，然后是第二半的所述粒状粉。
然后使用Turbula混合机将所述组合物混合(5min，51rpm)。
所述外相的组成如下：
硬脂酸镁 1.00％
微晶纤维素 2.00％
然后将所述最终的粉末(361g)制片。
批次F194H045-在第二过程步骤中添加奈福泮
第一过程步骤
如为批次F192H043所述制备粒状粉，区别在于奈福泮不是初始混合物的一部分，所述初始混合物具有下述组成：
将纯水(255g)添加到含有所述初始混合物的行星式搅拌机中，以80rmp至115rpm恒速搅拌20min，然后以115rpm搅拌20min。
将所述得到的湿粉铺展在4块板(200g/板)上，将所述板在50℃下加热，直至水含量达到2.7至3.5％。
将所述得到的粒状粉冷却15min，并使用具有1.25mm格网的湿法成粒机以40rpm的速度成粒。使用Turbula混合器以51rpm将所述最终的粒状粉均质化5min。
第二过程步骤
第二过程步骤如为批次F192H043所述来进行，但所述外相的组成是：
奈福泮HCl 4.09％
硬脂酸镁 1.00％
微晶纤维素 2.00％
稳定性试验-批次F192H043(内部)和F194H045(外部)的比较
将所述片剂包装在玻璃瓶中，然后放置在40℃/75％RH下的稳定性仓室中。
在2和4周后取样并按照下述条件通过HPLC进行分析：
Kinetex C18 100A柱；流动相，A：KH2PO4-磷酸缓冲液，B：乙腈；梯度，75％A至30％A共10min；流速1.5mL/min；柱箱温度：30℃；检测210nm；进样体积10μL。
奈福泮的杂质使用外部标准品来测定。在0.068、1.12和1.17相对保留时间(RR)处检测到三种未知杂质。
所述方法的LOD(检测极限)为0.05％，LOQ(定量极限)为0.0155％。
稳定性结果呈现如下：
实施例II
批次F193H044-在第一过程步骤中添加奈福泮
第一过程步骤
如实施例I中为批次F192H043所述制备粒状粉。
所述粉末的最终组成如下：
其余的步骤例如干燥和定量与为批次F192H043所公开的相同。
第二过程步骤
第二过程步骤如实施例I中所述来进行，所述外相的组成是：
微晶纤维素2.02％
然后将所述得到的药物组合物(357g)制片。
批次F195H046-在第二过程步骤中添加奈福泮
第一过程步骤
如实施例I中所述制备粒状粉。
所述粉末的最终组成如下：
其余的步骤例如干燥和定量与为批次F194H045所公开的相同。
第二过程步骤
第二过程步骤如实施例I中所述来进行，所述外相的组成是：
奈福泮HCl 4.13％
微晶纤维素 2.02％
然后将所述最终的粉末(373g)制片。
稳定性试验-批次F193H044(内部)和F195H046(外部)的比较
稳定性试验如实施例I所述来进行。
将所述片剂包装在玻璃瓶中，然后放置在40℃/75％RH下的稳定性仓室中。
在2和4周后取样并按照实施例I中公开的条件通过HPLC进行分析。
奈福泮的杂质使用外部标准品来测定。在0.068、1.12和1.17相对保留时间(RR)处检测到三种未知杂质。
所述方法的LOD为0.05％，LOQ为0.0155％。
稳定性结果呈现如下：
结论
结果合并如下。首先在内相中进行奈福泮的添加，例如将所有组分混合在一起，然后成粒。这种方法导致在加速稳定性研究期间降解和奈福泮杂质出现(下表中的INT列)。相反，当在外相(第二过程步骤)中添加奈福泮时，杂质水平非常低(EXT列)。
Claims (19)
1.一种制备包含对乙酰氨基酚和奈福泮的药物组合物的方法，所述方法包括：
a.在第一过程步骤中，通过将对乙酰氨基酚、一种或多种赋形剂和水混合来提供湿粒状粉；其中所述湿粒状粉通过首先将所述对乙酰氨基酚与所述一种或多种赋形剂混合、然后添加水来获得；其中所述第一过程步骤还包括将所述湿粒状粉干燥至2wt％至5wt％的水含量；
b.在第二过程步骤中，将所述湿粒状粉与奈福泮和润滑剂混合；以及
c.在第三过程步骤中，形成所述药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物中奈福泮与对乙酰氨基酚的比例为1/10至1/30。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述药物组合物中奈福泮与对乙酰氨基酚的比例为1/15至1/20。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中所述第一过程步骤的步骤a)包括下述连续步骤：
a'将一部分所述对乙酰氨基酚添加到第一混合容器，
a”将所述一种或多种赋形剂添加到所述第一混合容器。
a”'将剩余的对乙酰氨基酚添加到所述第一混合容器并混合。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在步骤a'中将约一半的所述对乙酰氨基酚添加到所述第一混合容器。
6.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中所述第二过程步骤的步骤b)被分为以下连续步骤：
b'将一部分在所述第一过程步骤中获得的湿粒状粉添加到第二混合容器，
b”将所述润滑剂和奈福泮添加到所述第二混合容器，
b”'将剩余的在所述第一过程步骤中获得的湿粒状粉添加到所述第二混合容器并混合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤b'中将约一半的在所述第一过程步骤中获得的湿粒状粉添加到所述第二混合容器。
8.一种通过权利要求1-7中任一项所述的方法获得的包含活性成分对乙酰氨基酚和奈福泮的药物组合物，其中所述药物组合物在40℃和75％相对湿度下储存4周后，以药物相关HPLC峰面积百分数计含有不超过约0.05％的总杂质。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中在40℃和75％相对湿度下储存4周后，所述药物组合物中源自于奈福泮的杂质的含量以药物相关HPLC峰面积百分数计低于0.05％。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中所述药物组合物中奈福泮与对乙酰氨基酚的比例为1/10至1/30。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物中奈福泮与对乙酰氨基酚的比例为1/15至1/20。
12.一种固体单位剂型，其包含根据权利要求8-11中的任一项所述的药物组合物。
13.根据权利要求12所述的固体单位剂型，其中所述单位剂型选自片剂和胶囊。
14.根据权利要求12或13所述的固体单位剂型，其中所述单位剂型包含5mg至100mg的奈福泮。
15.根据权利要求14所述的固体单位剂型，其中所述单位剂型包含10mg至50mg的奈福泮。
16.根据权利要求15所述的固体单位剂型，其中所述单位剂型包含20mg至40mg的奈福泮。
17.根据权利要求12或13所述的固体单位剂型，其中所述单位剂型包含100mg至1000mg的对乙酰氨基酚。
18.根据权利要求17所述的固体单位剂型，其中所述单位剂型包含200mg至750mg的对乙酰氨基酚。
19.根据权利要求18所述的固体单位剂型，其中所述单位剂型包含300mg至600mg的对乙酰氨基酚。
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