CN113354590A - 拮抗nod1/2受体信号通路的喹唑啉酮类化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了拮抗NOD1/2受体信号通路的喹唑啉酮类化合物，具体公开了一类的如通式I和II所示的喹唑啉酮类化合物小分子化合物，这类喹唑啉酮类化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这类化合物通过拮抗NOD1/2信号传导通路的激活，可用于机体的免疫治疗，尤其是可以用于肿瘤的治疗，属于医药技术领域。

Description

拮抗NOD1/2受体信号通路的喹唑啉酮类化合物

技术领域

本发明涉及一类的新型的喹唑啉酮类化合物小分子化合物，这类喹唑啉酮类化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这类化合物通过拮抗NOD1/2信号传导通路的激活，可用于机体的免疫治疗，尤其是可以用于肿瘤的治疗，属于医药技术领域。

背景技术

胞壁酰二肽(Muramyl dipeptide,MDP)是具有免疫佐剂活性的最小结构糖肽片段(图1，化合物1)，最早发现于分枝杆菌细胞壁中，可通过非特异地激活人体免疫细胞(如巨噬细胞、骨髓单核细胞、中性粒细胞、T和B淋巴细胞等)的NOD2有效增加机体对抗原的体液免疫应答和细胞免疫应答，因而可以发挥非特异性抗感染(肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、白色念球菌等)、抗肿瘤(纤维肉瘤、肝细胞瘤等)、免疫调节等作用。

药物化学家们针对MDP分子完成了大量的结构优化并总结了系统的构效关系，已有几个分子作为免疫增强剂开展了临床研究或者获得批准上市。例如，Murabutide(图1，化合物2)是MDP分子C-末端脂肪烷烃的衍生物，能够提高宿主免疫系统的非特异性抗菌、抗病毒的活性，并能够诱导机体释放CSF，调解巨噬细胞功能，因而在抗艾滋病方面进行了临床研究。MDP-Lys(L18)(商品名Romurtide or Muroctasin，图1，化合物3)是MDP分子通过赖氨酸(Lys)为连接桥(linker)，在其侧链连接18碳烷脂肪烃得到的衍生物。一期临床实验研究显示，该化合物能够有效地提高体内多种细胞因子(如CSF、IL-1、IL6、IL8、MCP-1和TNF-α)水平。该化合物最终在日本批准上市，用于治疗放化疗后引起的白细胞减少症状，其主要不良反应是过敏、发热、寒战，后因毒副作用而撤市。Mifamurtide(图1，化合物4)是以丙氨酸作为linker，将MDP通过磷脂酰基与长链脂肪烃共缀的前药，该化合物于2005年在欧洲获准上市，用于骨肉瘤辅助化疗(主要是异环磷酰胺)，其主要副作用是发热和寒战。

近年来，申请人发现的免疫佐剂MDP-C(图1，化合物5)，是同样以Lys为linker，通过固相合成法将MDP分子与芳香共轭体系连接得到的MDP衍生物。与MDP相比，MDP-C具有低热源性、无致敏性以及低毒性等特点，可用于制备HBV治疗性疫苗。由于MDP-C化合物中仍然含有糖结构片段，其合成路线复杂、周期长、成本高。经进一步研究发现，保留MDP分子中的活性药效团D-Gln(图2中浅色部分)，而将含糖胞壁酰基部分替换成邻硝基苯甲酰基或其衍生物，并将L-构型丙胺酰基替换成其它脂溶性氨基酸酰基(图2)仍然保留了较好的免疫佐剂活性。这一发现不仅大大降低了此类化合物的合成成本，同时也提示我们，糖结构并非MDP活性必须的片段。基于此，发明人以设计合成具有“优势结构”的小分子杂环化合物为目标，发现了两类小分子杂环化合物仍可以激动或者拮抗NOD1/2信号通路，包括1,4-二氮杂卓类化合物及喹唑啉酮类化合物。图3为我们新近发现的1,4-二氮杂卓类先导化合物4h的结构及其对NOD1/2的拮抗IC₅₀，化合物可敏感紫杉醇显著抑制小鼠Lewis肺癌的生长。

将D-Gln整合到1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮结构中，形成D-Gln-BZD骨架化合物(图3，4h)。令人兴奋的是，该类化合物在动物体内表现出显著增敏紫杉醇抗肿瘤的能力。本专利报道的喹唑啉酮骨架分子也同样具有NOD1/2的双拮抗活性。

发明内容

本发明第一方面涉及用作药物的通式(I)、(II)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐。

本发明第二方面涉及含有药学有效量的通式(I)、(II)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

本发明第三方面涉及通式(I)、(II)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐，用于制备预防或治疗免疫炎性疾病(包括肿瘤)尤其是作用于NOD1/2信号通路的免疫炎性疾病的药物的应用。

具体而言，本发明第一方面公开了具有式(I)或(II)所示结构的化合物，及其立体异构体、可药用盐，

其中:

R₁、R₂独立地选自氢、C_1-6烷基、R₁、R₂可以单独或共同与通式II化合物母核1位的氮和/或2位的碳原子形成四元、五元或六元脂肪杂环；所述的四元、五元或六元脂肪杂环可以是取代或非取代的，四元、五元或六元脂肪杂环上的取代基可以是一个或多个，并且独立的选自：＝O、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基，氨基甲酰基、硝基、氰基、

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，CO(CH₂)₃CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成四元、五元或六元脂肪杂环；

R₆选自

其中：

*表示和化学键的连接位置

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基、四元、五元或六元脂肪环或脂肪杂环；

R₇选自

其中：

R₇₁任选自取代或非取代的五元、六元芳香环或五元、六元芳香杂环；取代的五元、六元芳香环或五元、六元芳香杂环上的取代基可以是一个或多个，并且任意的选自：：氢、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基。

g任意的选自0，1，2，3或4的整数，当g选自0时表示CH₂不存在；

h任意的选自0，1，2，3或4的整数，当h选自0时表示CH₂不存在；

Y任选自碳、氮、氧、硫原子或Y不存在。

优选的R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-5烷基、C_1-5烯烃基、C_1-5炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成五元或六元脂肪杂环；

更优选的R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-4烷基、C_1-4烯烃基、C_1-4炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成

R₃₁₄表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、

最优选的R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，

最优选的R₃₁₁选自羟基、甲氧基，乙氧基，丙-2-炔基-1-氨基

最优选的R₃₁₄表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、三氟甲基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪环或脂肪杂环；

更优选的R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪杂环；

进一步优选的R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲巯基、乙巯基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、

最优选的R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、甲氧基、二甲胺基；

优选的R₇₁选自取代或非取代的苯基，取代苯基上的取代基可以是一个或多个，并且任意的选自：：氢、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的g任意的选自0，1，2或3的整数，当g选自0时表示CH₂不存在；

优选的h任意的选自0，1，2或3的整数，当h选自0时表示CH₂不存在；

优选的Y任选自氧、硫原子或Y不存在；

优选的R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

更优选的R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

最优选的R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、三氟甲基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

在本发明的优选实施方案中，优选的R₆₁选自

或氢；

在本发明的优选实施方案中，优选的R₃₁₁和R₃₁₂可与氮原子以及其它碳、氮、氧、硫等原子一起形成

本发明优选的五元芳基选自

本发明优选的六元芳基选自

本发明优选的五元杂芳基选自：

本发明优选的六元杂芳基选自：

本发明所述的四元、五元或六元脂肪环含有的碳原子饱和环。

本发明中所述的四元脂肪杂环包括但不限定于：

本发明中所述的五元脂肪杂环包括但不限定于：

本发明中所述的六元脂肪杂环包括但不限定于：

如果，本发明中所述的四元、五元、六元脂肪环如果没有特别说明，这些脂肪环可以是取代或非取代的，取代基可以是一个或多个取代基，独立的选自：氢、氧原子，卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基、

如果，本发明中所述的四元、五元、六元脂肪环被氧原子取代，表示氧原子和环上的碳原子共同形成羰基(C＝O)。

例如：本发明中所述的六元脂肪环包括但不限定于：

本发明所述的四元、五元或六元脂肪杂环，是指除了含有碳原子以外，还含有杂原子，所述的杂原子包括氮、氧、硫原子；

本发明中所述的四元脂肪杂环包括但不限定于：

本发明中所述的五元脂肪杂环包括但不限定于：

本发明中所述的六元脂肪杂环包括但不限定于：

如果，本发明中所述的四元、五元、六元脂肪杂环如果没有特别说明，这些脂肪杂环可以是取代或非取代的，取代基可以是一个或多个取代基，独立的选自：氢、氧原子，卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基、

如果，本发明中所述的四元、五元、六元脂肪杂环被氧原子取代，表示氧原子和环上的碳原子共同形成羰基(C＝O)。

例如：本发明中所述的六元脂肪杂环包括但不限定于：

本发明中取代或非取代的C_1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；

本发明的C_1-6直链或支链烷基，优选的是C_1-4直链或支链烷基或C_2-5直链或支链烷基，更优选的是C_2-4直链或支链烷基或C_2-4直链或支链烷基，进一步优选的是C_3-4直链或支链烷基或C_2-3直链或支链烷基。更优选的C_1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基。更优选的C_1-4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。

优选的通式I所示化合物包括但限定于通式IA所示化合物

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，CO(CH₂)₃CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烯烃基、C_1-6炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成四元、五元或六元脂肪杂环；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基、四元、五元或六元脂肪环或脂肪杂环；

g任意的选自0，1，2或3的整数，当g选自0时表示CH₂不存在；

h任意的选自0，1，2或3的整数，当h选自0时表示CH₂不存在；

Y任选自氧、硫原子或Y不存在；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式I所示化合物包括但限定于通式IB所示化合物

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，CO(CH₂)₃CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烯烃基、C_1-6炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成四元、五元或六元脂肪杂环；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基、四元、五元或六元脂肪环或脂肪杂环；

g任意的选自0，1，2或3的整数，当g选自0时表示CH₂不存在；

h任意的选自0，1，2或3的整数，当h选自0时表示CH₂不存在；

Y任选自氧、硫原子或Y不存在；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IA所示化合物包括但限定于通式IA1所示化合物

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，CO(CH₂)₃CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烯烃基、C_1-6炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成四元、五元或六元脂肪杂环；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IA所示化合物包括但限定于通式IA2所示化合物

其中，

R₃₁₁选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烯烃基、C_1-6炔烃基；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IA2所示化合物包括但限定于通式IA2a所示化合物

其中，

R₃₁₁独立地选自氢原子、C_1-4烷基、C_1-4烯烃基、C_1-4炔烃基；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、三氟甲基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IA所示化合物包括但限定于通式IA3所示化合物

R₃₁₁独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烯烃基、C_1-6炔烃基；

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲巯基、乙巯基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、CF₃、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IA所示化合物包括但限定于通式IA4所示化合物

R₃₁₄表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IA4所示化合物包括但限定于通式IA4a所示化合物

R₃₁₄表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、三氟甲基、氨基甲酰基、硝基、氰基；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、三氟甲基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IB所示化合物包括但限定于通式IB1所示化合物

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-5烷基、C_1-5烯烃基、C_1-5炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成五元或六元脂肪杂环；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IB所示化合物包括但限定于通式IB2所示化合物

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-5烷基、C_1-5烯烃基、C_1-5炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成五元或六元脂肪杂环；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IB2所示化合物包括但限定于通式IB2a所示化合物

其中R₃₁₁选自氢原子、C_1-4烷基、C_1-4烯烃基、C_1-4炔烃基；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲巯基、乙巯基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、CF₃、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IB2所示化合物包括但限定于通式IB2b所示化合物

R₃₁₄表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲巯基、乙巯基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、CF₃、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IB所示化合物包括但限定于通式IB3所示化合物

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-5烷基、C_1-5烯烃基、C_1-5炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成五元或六元脂肪杂环；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式II所示化合物包括但限定于通式IIA所示化合物

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪环或脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式II所示化合物包括但限定于通式IIB所示化合物

R₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢原子、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪环或脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式II所示化合物包括但限定于通式IIC所示化合物

R₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢原子、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪环或脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式II所示化合物包括但限定于通式IID所示化合物

R₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢原子、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪环或脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式II所示化合物包括但限定于通式IIE所示化合物

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-5烷基、C_1-5烯烃基、C_1-5炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成五元或六元脂肪杂环；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪环或脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

优选的通式IIE所示化合物包括但限定于通式IIE1所示化合物

R₃₁₁、独立地选自氢原子、C_1-4烷基、C_1-4烯烃基、C_1-4炔烃基；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

最优选的式(I)、(II)所示结构的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐，选自如下群组：

二甲基(R)-2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物1)

二甲基(R)-2-(7-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物2)

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物3)

二甲基(R)-2-(7-(2-((4-氰基苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物4)

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((4-氰基苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物5)

二甲基(R)-2-(7-(2-((4-氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物6)

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((4-氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物7)

二甲基(R)-2-(7-(2-((3,4-二氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物8)

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((3,4-二氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物9)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物10)

甲基2-(7-(2-(苄基氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物11)

甲基2-(7-(2-((4-氰基苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物12)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-7-(2-((4-氟苄基)氧杂)乙酰氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物13)

甲基2-(7-(2-((4-氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物14)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-7-(4-(4-氟苯氧基)丁酰胺)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物15)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物16)

甲基2-(7-(4-(4-氰基苯氧基)丁酰胺)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物17)

甲基2-(7-(4-氰基苯甲酰氨基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物18)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物19)

N-(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物20)

N-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物21)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物22)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物23)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(4-氟苯氧基)丁酰胺(化合物24)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物25)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺(化合物26)

2-((4-氰基苄基)氧杂)-N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)乙酰胺(化合物27)

3-氰基-N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)苯甲酰胺(化合物28)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物29)

甲基2-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物30)

N-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物31)

甲基2-(6-(2-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物32)

甲基2-(6-(4-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物33)

甲基2-(6-(4-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物34)

甲基2-(7-(2-((2,4-二氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-4-氧代-6-苯氧基喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物35)

N-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺(化合物36)

甲基2-(4-氧代-6-苯氧基-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物37)

甲基2-(4-氧代-6-苯氧基-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物38)

N-(3-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-6-苯氧基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物39)

N-(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-6-苯氧基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物40)

甲基2-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物41)

N-(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物42)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)醋酸酯(化合物43)

N-(6'-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺环[环己烷-1,2'-喹唑啉]-7'-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物44)

N-(7-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3a-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯[1,2-a]喹唑啉-8-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物45)

N-(7-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3a-甲基-5-氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯[1,2-a]喹唑啉-8-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物46)

2-((4-氰基苄基)氧杂)-N-(6'-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺环[环戊烷-1,2'-喹唑啉]-7'-基)乙酰胺(化合物47)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物48)

N-(6'-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺环[环戊烷-1,2'-喹唑啉]-7'-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物49)

4-氧代-N-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物50)

甲基2-(6-(3-氯苯基)-4-氧代-7-((2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物51)

6-(3-氯苯基)-4-氧代-N-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物52)

N-(3-(4-氯苯基)丙基)-6-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物53)

6-(3-氟苯基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物54)

6-(3-氯苯基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物55)

6-(3-氯苯基)-N-(3-(4-氯苯基)丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物56)

4-氧代-N-(3-苯基丙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物57)

N-(3-(4-氯苯基)丙基)-4-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物58)

6-(3-氟苯基)-4-氧代-N-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物59)

甲基2-(6-(3-氯苯基)-7-((3-(4-氯苯基)丙基)氨甲酰基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物60)

甲基2-(6-(3-氟苯基)-4-氧代-7-((2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物61)

甲基2-(6-(3-氟苯基)-4-氧代-7-((3-苯基丙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物62)

甲基2-(7-((3-(4-氯苯基)丙基)氨甲酰基)-6-(3-氟苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物63)

甲基2-(6-(3-氯苯基)-4-氧代-7-((3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物64)

6-(3-氯苯基)-4-氧代-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物65)

2-(6-(3-氯苯基)-4-氧代-7-((3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)乙酸(化合物66)

6-(3-氯苯基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物67)

6-(3-氯苯基)-3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物68)

N-(6-(4-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(丙-2-炔基-1-氨基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物69)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(丙-2-炔基-1-氨基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物70)

N-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(丙-2-炔基-1-氨基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物71)

本发明第二方面还涉及以本发明化合物的制备方法。

制备方法1.

所用的合成试剂和反应条件:(i)KNO₃,H₂SO₄,80-130℃,6h；(ii)苯酚衍生物,NaHCO₃,H₂O,110℃,2h；(iii)HCl·H-L-Gly-OMe,HCl·D-Glu(OMe)-OMe or NH₃·H₂O,N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC),THF,r.t.(iv)Fe,HCOOH,100℃,5h；(v)EtOH,浓HCl；(vi)2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氯,Et₃N,THF；(vii)LiOH,THF/H₂O,1h；(viii)HOSU,DIC；THF or DMF；r.t.,12h；胺衍生物；THF；r.t.,12h；(ix)福尔马林溶液,NaBH₃CN,AcOH,rt,过夜。

制备方法2.

所用的合成试剂和反应条件:(i)N-碘代丁二酰亚胺,HOAc,r.t.,24h；(ii)苯硼酸衍生物,Pd(PPh₃)₄,Na₂CO₃,80℃；(iii)LiOH,THF/H₂O,1h；(iv)HCONH₂,160℃,5h；(v)三光气,THF,reflux；(vi)HCl·H-L-Gly-OMe,Et₃N,H₂O,r.t.；(vii)HCOOH,110℃,5h；(viii)胺衍生物,HATU；(ix)HOSU,DIC,胺衍生物,THF；r.t.,12h

本发明第三方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

本发明第四方面以本发明化合物对胞内模式识别受体NOD1/2进行生物学活性筛选，发现本发明的喹唑啉酮类化合物可以显著拮抗NOD1/2信号通路，因此本发明的化合物可以用于制备预防或治疗免疫炎性疾病及其相关疾病的药物，尤其是用于制备抗肿瘤的药物。所述的肿瘤包括但不限定于黑色素瘤、口腔表皮癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

有益技术效果：

本发明通过骨架跃迁，选择喹唑啉酮为基本骨架，引入D-Gln或甘氨酸并以此构建一类新的化合物库。

本发明的喹唑啉酮类化合物可以显著拮抗NOD1/2信号通路，有用于制备预防或治疗免疫炎性疾病及其相关疾病的药物，尤其是用于制备抗肿瘤的药物。

附图说明：

图1，MDP及其类似物。

图2，MDP衍生物的化学结构。

图3，先导化合物4h结构及NOD1/2双拮抗活性。

图4，化合物68对hNOD1及hNOD2信号通路有明显的拮抗作用。

图5，化合物68可显著拮抗C12-ie-DAP对THP1细胞NOD1及NOD2信号通路的激动作用，降低炎性细胞因子IL-6、TNFα及IL-8mRNA的转录。

图6，化合物68可阻断NOD1和NOD2介导的NF-κB及MAPK信号通路的激活。

图7，化合物68对小鼠B16-F10黑色素瘤模型肿瘤生长的影响。

具体实施方式

以下通过化学和生物学实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。通过合成本发明化合物的优选实施例和本发明化合物的药理实验例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。在不背离权利要求书和说明书的范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。

另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用的中间体可以通过常规的商业途径获得或通过公知的方法制备；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。

【化学实施例】

实验所用试剂如无特别说明，均购自北京偶合科技有限公司、北京百灵威科技有限公司、Acros Organics,Alfa Aesar,Sigma-Aldrich和TCI，未经纯化直接使用。实验所用溶剂主要购自北京化工厂和西陇化工股份有限公司，除THF和DMF经美国VAC公司(Vacuumatmospheres company)溶剂纯化系统进一步处理外，其余均未经处理直接使用。GF254薄层层析硅胶板，GF254硅胶厚制备板以及柱层析用硅胶粉(60-100目、160-200目、200-300目)均购自青岛海洋化工厂。

HPLC-MS分析仪：HPLC分析仪为Agilent 1100HPLC系统，Agilent G1312A泵，Agilent G1314A紫外检测器，Agilent G1313A自动进样器，Agilent G1316A柱温箱和分流阀。色谱柱为Kromasil C18分析柱(4.6μm,4.6mm×50mm)，购自二KMA公司。流动相为含有0.05％HCOOH的乙腈和水。线性梯度洗脱5:95(v:v)acetonitrile-H2O到95:5(v:v)acetonitrile-H2O，时间5minutes，流速1mL/min。UV检测波长254nm。ThermoFinnigan LCQ-Advantage质谱仪，洗脱液中的5％分流进入质谱仪，采用正离子或者负离子扫描方式，电喷雾离子源(ESI)。主要用于反应监测和化合物纯度的初步测定。

UPLC-MS分析仪：Waters公司的Acquity UPLC-MS系统，包括二元溶剂管理器、样品管理器、色谱柱管理器、PDA检测器以及SQ质谱检测器。色谱柱为Waters公司的Acquity

BEH C18柱(1.7μm,2.1mm×50mm)。流动相为含有0.05％HCOOH的乙腈和水。线性梯度洗脱5:95(v:v)acetonitrile-H2O到95:5(v:v)acetonitrile-H2O，时间3minutes，流速0.3mL/min。UV检测波长254nm。SQ质谱检测仪采用正离子或者负离子扫描方式，电喷雾离子源(ESI)。主要用于反应监测和化合物纯度的初步测定。

HPLC分析仪：Agilent 1260HPLC系统，Agilent G1311C四元泵，Agilent G4212B紫外检测器，Agilent G1367E高性能自动进样器，Agilent G1316A柱温箱。手性分析柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H,250×4.6mm,5μM(日本大赛璐公司DAICEL生产)。流动相为正己烷/异丙醇，等度洗脱。UV检测波长254nm。主要用于目标化合物的光学纯度分析。

高分辨质谱仪：Agilent LC/MSD TOF系统。色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(Rapid resolution,3.5μm,2.1×30mm)。流动相：MeOH:H₂O＝75:25(v:v)，含有5mmol/L甲酸，等度洗脱。时间5min，流速0.40mL/min。质谱检测采用正离子扫描方式，电喷雾离子源(ESI)。主要用于测定目标化合物的准确分子量。

核磁共振仪：Varian Mercury 300MHz,400MHz,500MHz,600MHz and BrukerAvance 400MHz，溶剂为CDCl₃,DMSO-d6。

熔点仪：Yanaco微量熔点仪，OptiMelt熔点仪，均未校正。

实施例1

二甲基(R)-2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(1)的合成

15-氯-2,4-二硝基苯甲酸(1-a)

室温搅拌下，将3-氯苯甲酸(10.0g,63.9mmol)溶于120mL浓硫酸，15min内分批加入硝酸钾(16.5g,163.2mmol)。反应液依次在80℃反应30min，110℃反应2h，120℃反应2h。将反应液倒入660g冰水中，过滤，所得白色固体用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得淡黄色晶体8.08g，收率50.2％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.21(brs,1H),8.85(s,1H),8.28(s,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ163.78,147.95,145.70,132.86,132.06,130.52,122.05.

5-(3-(二甲氨基)苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酸(1-b)

把化合物1-a(4.877g,19.78mmol)，加入36mL水中，加入碳酸氢钠(3.556g,42.33mmol,2.14eq),加入3,5-二甲基苯酚(2.872g,20.97mmol,1.06eq)，加热至110℃，回流反应2h，至原料消失。冷却，冰水浴，调PH-3-4，过滤，抽干，干燥得到化合物1-b，收率60％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.79(s,1H),7.29(t,J＝8.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.68(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.59-6.57(m,1H),6.48(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),2.92(s,6H).

(R)-二甲基2-(5-(3-(二甲氨基)苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酰氨基)戊烷二酸酯(1-c)

把化合物1-b(4.546g,13.1mmol)，D-谷氨酸二甲酯盐酸盐(2.909g,13.75mmol，1.05eq)，N,N-二异丙基碳二亚胺DIC(3.06mL，19.65mmol，1.5eq)依次加入120mL THF中，室温搅拌反应4h，过滤，蒸干，加入二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤蒸干，柱层析得到化合物1-c，收率70-85％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.85(s,1H),7.32-7.28(m,1H),6.96(s,1H),6.69(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.57-6.56(m,1H),6.47(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),4.43(td,J＝8.8,5.3Hz,1H),3.58(d,J＝8.1Hz,6H),2.92(s,6H),2.41–2.37(m,2H),2.05(td,J＝13.3,7.7Hz,1H),1.85(dt,J＝14.3,8.3Hz,1H).

二甲基(R)-2-(7-氨基-6-(3-(二甲氨基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(1-d)

把化合物1-c(210mg,0.464mmol)加入10mL甲酸中，加入铁粉(520mg,9.38mmol,20eq)，加热至90℃，反应1.5-2.5h，用LC-MS检测至目标产物为主点(约75％)。冷却，加入20mLDCM，过硅藻土，滤液蒸干，DCM/MeOH柱层析。将所得固体溶于5mL乙醇，加0.5mL浓盐酸，室温反应12h。向反应液中加入大量乙醚，析出固体，过滤，干燥，得到化合物1-d，收率30-40％。

2-((4-(三氟甲基)苄基)氧)乙酸(1-e)

氩气保护下，冰水浴，钠氢(880mg，60％，22mmol)加入30mL THF中，冰水浴下，滴加化合物对三氟甲基苄醇(10mmol,1eq),冰水浴搅拌1h。滴加2-溴乙酸(1.11g,8mmol,0.8eq)/20mL THF溶液，滴毕，自然升至室温搅拌过夜。甲醇，水淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取杂质，水相用6N HCl调PH-2-3，乙酸乙酯萃取，干燥过滤蒸干，得到化合物1-e，收率60.3％。

标题化合物(1)化合物1-e(0.2mmol，2eq)溶于4mL二氯甲烷中，冰水浴下，滴加草酰氯(0.4mmol，4eq)，转至室温反应1h，原料消失(加入甲醇中检测)，蒸干溶剂，溶于1mLTHF中，得到中间体的THF溶液，100％直接用于投下一步反应。将上述所得THF溶液与1-d(0.1mmol)、三乙胺(0.5mmol,5eq)混合于2mL THF中，反应1h。硅胶柱层析，得到化合物1，收率60.1％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.68(s,1H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),7.57(s,4H),7.32(s,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.39(d,J＝7.7Hz,1H),5.16(s,1H),4.76(s,2H),4.34(s,2H),3.63(s,3H),3.47(s,3H),2.90(s,6H),2.46–2.27(m,4H).

实施例2

二甲基(R)-2-(7-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(2)的合成

2-((2-氯-4-氟苯基)氧)醋酸(2-a)

依照实施例1中所述化合物1-e的合成方法，将对氟间溴苄醇和2-溴乙酸反应，得2-a。

标题化合物(2)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用1-d与2-a制备，收率55％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.64(s,1H),8.29(s,1H),7.60-7.58(m,1H),7.42-7.41(m,1H),7.29–7.24(m,2H),7.08–7.06(m,1H),6.65-6.63(m,1H),6.49(s,1H),6.39-6.37(m,1H),5.16(s,1H),4.71(s,2H),4.34(s,2H),3.63(s,3H),3.46(s,3H),2.90(s,6H),2.42–2.31(m,4H).

实施例3

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(3)的合成

标题化合物(3)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用1-d与2-a制备得副产物3，收率20％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.64(s,1H),8.29(s,1H),7.58(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.4,6.4,2.2Hz,1H),6.65–6.63(m,1H),6.49(s,1H),6.38(d,J＝7.9Hz,1H),5.17(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.34(s,2H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),3.63(s,3H),2.90(s,6H),2.42–2.24(m,4H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例4

二甲基(R)-2-(7-(2-((4-氰基苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(4)的合成

2-((4-氰基苯基)氧)醋酸(4-a)

依照实施例1中所述化合物1-e的合成方法，将对氰基苄醇和2-溴乙酸反应，得4-a。

标题化合物(4)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用1-d与4-a制备，收率45％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.28-7.24(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.49(s,1H),6.38(d,J＝7.7Hz,1H),5.19–5.16(m,1H),4.75(s,2H),4.33(s,2H),3.63(s,3H),3.46(s,3H),2.90(s,6H),2.45–2.27(m,4H).

实施例5

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((4-氰基苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(5)的合成

标题化合物(5)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用1-d与4-a制备得副产物5，收率15％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.63(s,1H),8.29(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.28-7.24(m,1H),6.65(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.49(s,1H),6.38-6.36(m,1H),5.17(dd,J＝8.3,4.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.33(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,3H),2.90(s,6H),2.40–2.26(m,4H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例6

二甲基(R)-2-(7-(2-((4-氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(6)的合成

2-((4-氯苯基)氧)醋酸(6-a)

依照实施例1中所述化合物1-e的合成方法，将对氯苄醇和2-溴乙酸反应，得6-a。

标题化合物(6)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用1-d与6-a制备，收率62％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.65(s,1H),8.29(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(s,1H),7.29–7.25(m,3H),6.66–6.64(m,1H),6.52(s,1H),6.39(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),5.16(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),4.64(s,2H),4.28(s,2H),3.63(s,3H),3.47(s,3H),2.91(s,6H),2.43–2.27(m,4H).

实施例7

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((4-氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(7)的合成

标题化合物(7)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用1-d与6-a制备得副产物7，收率20％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.64(s,1H),8.29(s,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(s,1H),7.29-7.25(m,3H),6.66(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.39(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.17(dd,J＝8.1,5.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.28(s,2H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),3.63(s,3H),2.91(s,6H),2.40–2.26(m,4H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例8

二甲基(R)-2-(7-(2-((3,4-二氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(8)的合成

2-((3,4-二氯苯基)氧)醋酸(8-a)

依照实施例1中所述化合物1-e的合成方法，将3,4-二氯苄醇和2-溴乙酸反应，得8-a。

标题化合物(8)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用1-d与8-a制备，收率42％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.64(s,1H),8.29(s,1H),7.64(d,J＝1.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.38(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),5.16(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),4.65(s,2H),4.31(s,2H),3.63(s,3H),3.46(s,3H),2.90(s,6H),2.43–2.28(m,4H).

实施例9

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((3,4-二氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(9)的合成

标题化合物(9)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用1-d与8-a制备得副产物7，收率23％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.63(s,1H),8.29(s,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.36(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.38(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),5.16(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),4.66(s,2H),4.31(s,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,3H),2.90(s,6H),2.42–2.24(m,4H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例10

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(10)的合成

甲基(5-(3-(二甲氨基)苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酰基)甘氨酸(10-a)

依照实施例1中所述化合物1-c的合成方法，将1-b与甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得10-a。

甲基2-(7-氨基-6-(3-(二甲氨基)苯氧基)-4-氧杂喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(10-b)

依照实施例1中所述化合物1-d的合成方法，将10-a与铁粉反应，纯化后与盐酸反应，得10-d。

标题化合物(10)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-bd与1-e制备，收率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.67(s,1H),8.66(s,1H),8.30(s,1H),7.57(s,4H),7.36(s,1H),7.27-7.23(m,1H),6.64(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.53(s,1H),6.38(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),4.78-4.76(m,4H),4.33(s,2H),3.68(s,3H),2.89(s,6H).

实施例11

甲基2-(7-(2-(苄基氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(11)的合成

2-(苄氧基)醋酸(11-a)

依照实施例1中所述化合物1-e的合成方法，将苄醇和2-溴乙酸反应，得11-a。

标题化合物(11)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-b与11-a制备，收率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.66(s,1H),8.30(s,1H),7.37–7.35(m,2H),7.33(s,1H),7.27(dd,J＝10.1,6.2Hz,4H),6.65(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.54(s,1H),6.41(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),4.78(s,2H),4.65(s,2H),4.27(s,2H),3.68(s,3H),2.90(s,6H).

实施例12

甲基2-(7-(2-((4-氰基苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(12)的合成

标题化合物(12)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-b与4-a制备，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(s,1H),7.28-7.23(m,1H),6.64(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.49-6.47m,1H),6.36(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.75(s,2H),4.33(s,2H),3.68(s,3H),2.90(s,6H).

实施例13

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-7-(2-((4-氟苄基)氧杂)乙酰氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(13)的合成

2-((4-氟苄基)氧)醋酸(13-a)

依照实施例1中所述化合物1-e的合成方法，将对氟苄醇和2-溴乙酸反应，得13-a。

标题化合物(13)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-b与13-a制备，收率85％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.65(s,1H),8.29(s,1H),7.33(s,1H),7.31–7.24(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.14–7.05(m,1H),6.63(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.53-6.4(m,1H),6.39(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),4.78(s,2H),4.67(s,2H),4.29(s,2H),3.68(s,3H),2.90(s,6H).

实施例14

甲基2-(7-(2-((4-氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(14)的合成

标题化合物(14)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-b与6-a制备，收率83％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.66(s,1H),8.30(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,3H),7.27(d,J＝8.2Hz,3H),6.65(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.52(t,J＝2.2Hz,1H),6.38(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.64(s,2H),4.28(s,2H),3.68(s,3H),2.91(s,6H).

实施例15

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-7-(4-(4-氟苯氧基)丁酰胺)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(15)的合成

4-(4-氟苯氧基)丁酸(15-a)

依照实施例1中所述化合物1-e的合成方法，将对氟苯酚和4-溴丁酸乙酯反应，柱层析。固体溶于MeOH，加入等体积1M氢氧化钠溶液，室温过夜反应至原料完全消失，加6N盐酸中和，有白色固体析出，过滤，烘干得15-a。

标题化合物(15)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-b与15-a制备，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.59(s,1H),8.26(s,1H),7.28–7.22(m,2H),7.08(dd,J＝10.9,4.4Hz,2H),6.95–6.91(m,2H),6.62(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.51-6.49(m,1H),6.37(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),4.77(s,2H),3.99(t,J＝6.3Hz,2H),3.67(s,3H),2.90(s,6H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),2.06–2.01(m,2H).

实施例16

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(16)的合成

4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酸(16-a)

依照实施例15中所述化合物15-a的合成方法，将对三氟甲基苯酚和4-溴丁酸乙酯反应，得16-a。

标题化合物(16)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-b与16-a制备，收率82％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.59(s,1H),8.26(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(s,1H),7.27-7.21(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.51-6.48(m,1H),6.36(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),4.77(s,2H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),3.67(s,3H),2.90(s,6H),2.74–2.70(m,2H),2.07(dd,J＝13.7,6.8Hz,2H).

实施例17

甲基2-(7-(4-(4-氰基苯氧基)丁酰胺)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(17)的合成

4-(4-氰基苯氧基)丁基(17-a)

依照实施例15中所述化合物15-a的合成方法，将对氰基苯酚和4-溴丁酸乙酯反应，得17-a。

标题化合物(17)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-b与17-a制备，收率71％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.59(s,1H),8.26(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(s,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.49(t,J＝2.1Hz,1H),6.36(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),4.77(s,2H),4.13(t,J＝6.3Hz,2H),3.67(s,3H),2.90(s,6H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.08(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H).

实施例18

甲基2-(7-(4-氰基苯甲酰氨基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(18)的合成

标题化合物(18)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-b与对氰基苯甲酰氯制备，收率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.34(d,J＝19.6Hz,2H),8.07(d,J＝8.3Hz,2H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(s,1H),7.26-7.21(m,1H),6.60(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.39(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),4.80(s,2H),3.69(s,3H),2.89(s,6H).

实施例19

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(19)的合成

标题化合物(19)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用10-b与对三氟甲基苯甲酰氯制备，收率70％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.35(d,J＝28.7Hz,2H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(s,1H),7.26-7.20(m,1H),6.60(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),4.80(s,2H),3.69(s,3H),2.88(s,6H).

实施例20

N-(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(20)的合成

标题化合物(20)将10(1mmol)溶于6mLTHF和3mLH₂O混合溶液中，加入LiOH(3mmol,3eq)室温反应0.5h，反应完全，将反应液蒸干，加水稀释，1N盐酸调pH至酸性，析出固体，过滤，干燥，得中间产物，产率82％。将上述中间体(0.5mmol)、DIC(1mmol，2eq)、HoSu(1mmol，2eq)溶于THF溶液中，室温搅拌过夜，加入3,3-二氟哌啶盐酸盐(1.5mmol，3eq)反应0.5h，蒸干溶剂，柱层析分离，得到化合物20，收率62％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.65(s,1H),8.19(s,1H),7.56(s,4H),7.36(s,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.37(d,J＝7.5Hz,1H),4.91(d,J＝20.1Hz,2H),4.75(s,2H),4.33(s,2H),3.91(t,J＝11.2Hz,1H),3.78(t,J＝11.9Hz,1H),3.53(d,J＝32.2Hz,2H),2.89(s,6H),2.12–2.08(m,2H),1.77(s,1H),1.61(s,1H).

实施例21

N-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(21)的合成

标题化合物(21)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用10与4,4-二氟哌啶盐酸盐制备，收率46％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.65(s,1H),8.18(s,1H),7.56(s,4H),7.37(s,1H),7.24(s,1H),6.64(s,1H),6.52(s,1H),6.37(s,1H),4.94(s,2H),4.75(s,2H),4.32(s,2H),3.60(d,J＝31.1Hz,4H),2.88(s,6H),2.14–1.92(m,4H).

实施例22

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(22)的合成

标题化合物(22)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用10与4-氟哌啶盐酸盐制备，收率50％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.65(s,1H),8.18(s,1H),7.56(s,4H),7.36(s,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),6.64–6.62(m,1H),6.52(s,1H),6.36(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),4.90(d,J＝3.8Hz,2H),4.75(s,2H),4.33(s,2H),3.67–3.61(m,1H),3.56–3.43(m,4H),2.89(s,6H),2.03–1.96(m,1H),1.80(dd,J＝17.9,9.4Hz,2H),1.68–1.56(m,1H).

实施例23

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(23)的合成

标题化合物(23)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用10与哌啶制备，收率45％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.64(s,1H),8.18(s,1H),7.56(s,4H),7.36(s,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.75(s,2H),4.33(s,2H),3.44(d,J＝24.5Hz,4H),2.89(s,6H),1.59(s,4H),1.44(s,2H).

实施例24

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(4-氟苯氧基)丁酰胺(24)的合成

标题化合物(24)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用15与4-氟哌啶盐酸盐制备，收率40％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.28(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.10–7.06(m,2H),6.94–6.91(m,2H),6.61(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.51-6.48(m,1H),6.36(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.88(d,J＝3.6Hz,2H),3.98(d,J＝6.3Hz,2H),3.66–3.60(m,1H),3.48(dt,J＝19.5,11.1Hz,4H),2.90(s,6H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),2.05–2.01(m,2H),1.71(dt,J＝29.8,14.7Hz,4H).

实施例25

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(25)的合成

5-(3-(二甲氨基)苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酰胺(25-a)

依照实施例1中所述化合物1-c的合成方法，将1-b与氨水反应，得25-a。

7-氨基-6-(3-(二甲氨基)苯氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(25-b)

依照实施例1中所述化合物1-d的合成方法，将25-a与铁粉反应，纯化后与盐酸反应，得25-b。

标题化合物(25)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用25-b与1-e制备，收率72％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br s,1H),9.62(s,1H),8.61(s,1H),8.03(s,1H),7.56(s,4H),7.35(s,1H),7.2-7.23(m,1H),6.63(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.51(s,1H),6.37(d,J＝8.1Hz,1H),4.75-4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.89(s,6H).

实施例26

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺(26)的合成

标题化合物(26)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用25-b与16-a制备，收率70％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),9.86(s,1H),8.53(s,1H),7.99(s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(s,1H),7.27-7.21(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.49(t,J＝2.2Hz,1H),6.36(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.11(t,J＝6.3Hz,2H),2.90(s,6H),2.71(t,J＝7.3Hz,2H),2.08(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H).

实施例27

2-((4-氰基苄基)氧杂)-N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)乙酰胺(27)的合成

标题化合物(27)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用25-b与4-a制备，收率55％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.51(s,1H),8.02(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(s,1H),7.25-7.20(m,1H),6.60(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.44(t,J＝2.2Hz,1H),6.31(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),4.72(s,2H),4.29(s,2H),2.89(s,6H).

实施例28

3-氰基-N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)苯甲酰胺(28)的合成

标题化合物(28)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用25-b与间氰基苯甲酰氯制备，收率50％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),10.30(s,1H),8.28(d,J＝5.8Hz,2H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.42(s,1H),7.25-7.17(m,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.37(d,J＝7.8Hz,1H),2.89(s,6H).

实施例29

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(29)的合成

标题化合物(29)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用25-b与对三氟甲基苯甲酰氯制备，收率67％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),10.28(s,1H),8.33(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),8.04(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(s,1H),7.26-7.21(m,1H),6.59(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.52-6.50(m,1H),6.39(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),2.88(s,6H).

实施例30

甲基2-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(30)的合成

5-(3-吗啉苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酸(30-a)

依照实施例1中所述化合物1-b的合成方法，将1-a和3-吗啉苯酚反应，得30-a。

甲基(5-(3-吗啉苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酰基)甘氨酸(30-b)

依照实施例1中所述化合物1-c的合成方法，将30-a和甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得30-b。

甲基2-(7-氨基-6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧杂喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(30-c)

依照实施例1中所述化合物1-d的合成方法，将30-b和铁粉反应，柱层析后与浓盐酸反应，得30-c。

标题化合物(30)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用30-c与1-e制备，收率68％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.66(s,1H),8.30(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(s,2H),7.34(s,1H),7.33-7.28(m,1H),6.87(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),6.57(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.77(d,J＝11.5Hz,4H),4.33(d,J＝3.4Hz,2H),3.77–3.68(m,8H),3.68(s,3H).

实施例31

N-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(31)的合成

5-(3-morpholinophenoxy)-2,4-dinitrobenzamide(31-a)

依照实施例1中所述化合物1-c的合成方法，将30-a和氨水反应，得31-a。

7-氨基-6-(3-吗啉苯氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(31-b)

依照实施例1中所述化合物1-d的合成方法，将31-a和铁粉反应，柱层析后与浓盐酸反应，得31-b。

标题化合物(31)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用31-b与1-e制备，收率60％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),9.62(s,1H),8.61(s,1H),8.03(s,1H),7.57(s,4H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.81-6.78(m,1H),6.55(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.31(s,2H),3.72–3.69(m,4H),3.13–3.08(m,4H).

实施例32

甲基2-(6-(2-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(32)的合成

5-(2-(二甲氨基)苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酸(32-a)

依照实施例1中所述化合物1-b的合成方法，将1-a和临二甲氨基苯酚反应，得32-a。

甲基(5-(2-(二甲氨基)苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酰基)甘氨酸(32-b)

依照实施例1中所述化合物1-c的合成方法，将32-a和甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得32-b。

甲基2-(7-氨基-6-(2-(二甲氨基)苯氧基)-4-氧杂喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(32-c)

依照实施例1中所述化合物1-d的合成方法，将32-b和铁粉反应，柱层析后与浓盐酸反应，得32-c。

标题化合物(32)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用32-c与1-e制备，收率59％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.67(s,1H),8.29(s,1H),7.57(d,J＝6.7Hz,4H),7.26(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),7.12(dd,J＝8.1,1.4Hz,2H),7.07(s,1H),7.03(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),4.77(d,J＝5.4Hz,4H),4.37(s,2H),3.67(s,3H),2.61(s,6H).

实施例33

甲基2-(6-(4-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(33)的合成

5-(4-(二甲氨基)苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酸(33-a)

依照实施例1中所述化合物1-b的合成方法，将1-a和对二甲氨基苯酚反应，得33-a。

甲基(5-(4-(二甲氨基)苯氧基)-2,4-二硝基苯甲酰基)甘氨酸(33-b)

依照实施例1中所述化合物1-c的合成方法，将33-a和甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得33-b。

甲基2-(7-氨基-6-(4-(二甲氨基)苯氧基)-4-氧杂喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(33-c)

依照实施例1中所述化合物1-d的合成方法，将33-b和铁粉反应，柱层析后与浓盐酸反应，得33-c。

标题化合物(33)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用33-c与1-e制备，收率52％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.64(s,1H),8.28(s,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,4H),7.22(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.77(s,4H),4.34(s,2H),3.67(s,3H),2.92(s,6H).

实施例34

甲基2-(6-(4-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(34)的合成

标题化合物(34)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用33-c与16-a制备，收率54％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.60(s,1H),8.25(s,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(s,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.80(d,J＝9.0Hz,2H),4.75(s,2H),4.13(t,J＝6.3Hz,2H),3.67(s,3H),2.92(s,6H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.13-2.04(m,2H).

实施例35

甲基2-(7-(2-((2,4-二氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-4-氧代-6-苯氧基喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(35)的合成

2,4-二硝基-5-苯氧基苯甲酸(35-a)

依照实施例1中所述化合物1-b的合成方法，将1-a和苯酚反应，得35-a。

甲基(2,4-二硝基-5-苯氧基苯甲酰基)甘氨酸(35-b)

依照实施例1中所述化合物1-c的合成方法，将35-a和甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得35-b。

甲基2-(7-氨基-4-氧杂-6-苯氧基喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(35-c)

依照实施例1中所述化合物1-d的合成方法，将35-b和铁粉反应，柱层析后与浓盐酸反应，得35-c。

2-((2,4-二氯苄基)氧)醋酸(35-d)

依照实施例1中所述化合物1-e的合成方法，将2,4-二氯苄醇和2-溴乙酸反应，得35-d。

标题化合物(35)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用35-c与35-d制备，收率88％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.66(s,1H),8.32(s,1H),7.59(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.31(s,1H),7.28(d,J＝10.8Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),4.74(d,J＝32.1Hz,4H),4.35(s,2H),3.68(s,3H).

实施例36

N-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺(36)的合成

标题化合物(36)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用31-b与16-a制备，收率88％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),9.86(s,1H),8.54(s,1H),8.00(s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.76-6.73(m,1H),6.53(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),4.11(t,J＝6.3Hz,2H),3.73–3.69(m,4H),3.14–3.10(m,4H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),2.07(dd,J＝8.6,5.0Hz,2H).

实施例37

甲基2-(4-氧代-6-苯氧基-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(37)的合成

标题化合物(37)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用35-c与1-e制备，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.67(s,1H),8.32(s,1H),7.65–7.54(m,4H),7.51-7.45(m,2H),7.35–7.25(m,2H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.76(d,J＝17.1Hz,4H),4.33(s,2H),3.68(s,3H).

实施例38

甲基2-(4-氧代-6-苯氧基-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(38)的合成

标题化合物(38)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用35-c与16-a制备，收率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.62(s,1H),8.29(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.50-7.44(m,2H),7.29–7.24(m,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),4.77(s,2H),4.11(t,J＝6.3Hz,2H),3.68(s,3H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.11–2.02(m,2H).

实施例39

N-(3-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-6-苯氧基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(39)的合成

标题化合物(39)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用37与4-氟哌啶盐酸盐制备，收率45％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.66(s,1H),8.20(s,1H),7.56(d,J＝9.8Hz,4H),7.50-7.44(m,2H),7.33(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,2H),4.98–4.84(m,3H),4.74(s,2H),4.32(s,2H),3.67–3.59(m,1H),3.54–3.42(m,3H),2.04–1.91(m,1H),1.78(dd,J＝10.0,6.9Hz,2H),1.69–1.58(m,1H).

实施例40

N-(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-6-苯氧基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(40)的合成

标题化合物(40)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用37与3,3-二氟哌啶盐酸盐制备，收率55％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.66(s,1H),8.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝9.1Hz,4H),7.50-7.44(m,2H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),4.92(d,J＝20.8Hz,2H),4.74(s,2H),4.32(s,2H),3.91(t,J＝11.7Hz,1H),3.78(t,J＝12.1Hz,1H),3.56(d,J＝4.7Hz,1H),3.52–3.44(m,1H),2.14–2.04(m,2H),1.77(s,1H),1.65–1.52(m,1H).

实施例41

甲基2-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(41)的合成

标题化合物(41)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用30-c与16-a制备，收率60％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.59(s,1H),8.27(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.54(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),3.74–3.69(m,4H),3.68(s,3H),3.15–3.10(m,4H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.07(p,J＝6.8Hz,2H).

实施例42

N-(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(42)的合成

标题化合物(42)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用30与3,3-二氟哌啶盐酸盐制备，收率88％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.65(s,1H),8.20(d,J＝2.6Hz,1H),7.57(s,4H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.89(s,1H),4.75(s,2H),4.33(s,2H),3.91(t,J＝11.5Hz,1H),3.76(d,J＝12.2Hz,1H),3.71–3.68(m,4H),3.59–3.55(m,1H),3.52–3.47(m,1H),3.13–3.10(m,4H),2.09(dd,J＝13.0,6.7Hz,2H),1.77(s,1H),1.61(s,1H).

实施例43

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)醋酸酯(43)的合成

甲基2-(7-氨基-6-(3-(二甲氨基)苯氧基)-4-氧杂-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)醋酸酯(43-a)

化合物10-b(1mmol)溶于DCM中，加入37％甲醛水溶液(1mmol,1eq)、NaBH₃CN(5mmol,5eq)和催化量醋酸，室温反应过夜。DCM/MeOH体系柱层析，得43-a。

标题化合物(43)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用43-a与1-e制备，收率85％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),7.88(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(s,1H),7.14-7.09(m,1H),6.93(s,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.38-6.35(m,1H),6.11(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),4.67–4.64(m,4H),4.20(d,J＝2.8Hz,4H),3.64(s,3H),2.84(s,6H).

实施例44

N-(6'-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺环[环己烷-1,2'-喹唑啉]-7'-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(44)的合成

2,4-二氨基-5-(3-(二甲氨基)苄基)苯甲酰胺(44-a)

化合物25-a(1.52g)溶于8mLTHF/8mLMeOH，加入Pd/C(1.52g)，置换三次H₂后室温反应过夜，得化合物44-a。

7'-氨基-6'-(3-(二甲氨基)苯氧基)-1'H-螺环[环己烷-1,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(44-b)

化合物44-a(1mmol)溶于10mL醋酸，加入环己酮(1mmol，1eq)60℃反应过夜，旋干，DCM/MeOH柱层析，得化合物44-b。

标题化合物(44)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用44-b与1-e制备，收率87％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(dd,J＝11.0,5.4Hz,2H),6.82(s,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.36-6.08(m,1H),6.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.19(s,2H),2.84(s,6H),1.78–1.71(m,2H),1.65-1.50(m,6H),1.48–1.35(m,2H).

实施例45

N-(7-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3a-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯[1,2-a]喹唑啉-8-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(45)的合成

8-氨基-7-(3-(二甲氨基)苯氧基)-3a-甲基-2,3,3a,4-四氢吡咯[1,2-a]quinazoline-1,5-二酮(45-a)

依照实施例44中所述化合物44-b的合成方法，将44-a和乙酰丙酸甲酯反应，得45-a。

标题化合物(45)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用45-a与1-e制备，收率89％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),9.08(s,1H),8.89(s,1H),7.60-7.49(m,4H),7.29(s,1H),7.25-7.15(m,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),6.46(s,1H),6.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.71(s,2H),4.31-4.21(m,2H),2.87(s,6H),2.25-2.16(m,2H),1.43(s,3H),1.26-1.18(m,2H).

实施例46

N-(7-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3a-甲基-5-氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯[1,2-a]喹唑啉-8-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(46)的合成

8-氨基-7-(3-(二甲氨基)苯氧基)-3a-甲基-2,3,3a,4-四氢吡咯[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(46-a)

依照实施例44中所述化合物44-b的合成方法，将44-a和5-氯-2-戊酮反应，得46-a。

标题化合物(46)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用46-a与1-e制备，收率89％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.30(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.22(s,1H),7.14-7.05(m,1H),6.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.36(s,1H),6.14–6.09(m,1H),4.65(s,2H),4.20(s,2H),3.41(dd,J＝17.6,14.0Hz,2H),2.84(s,6H),2.10-1.95(m,2H),1.26(s,3H),1.24-1.19(m,2H).

实施例47

2-((4-氰基苄基)氧杂)-N-(6'-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺环[环戊烷-1,2'-喹唑啉]-7'-基)乙酰胺(47)的合成

7'-氨基-6'-(3-(二甲氨基)苯氧基)-1'H-螺环[环戊基-1,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(47-a)

依照实施例44中所述化合物44-b的合成方法，将44-a和环戊酮反应，得47-a。

标题化合物(47)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用47-a与4-a制备，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.16–7.10(m,2H),6.93(s,1H),6.48(d,J＝7.4Hz,1H),6.30(s,1H),6.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.19(s,2H),2.85(s,6H),1.82-1.74(m,4H),1.69-1.61(m,4H).

实施例48

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(48)的合成

7-氨基-6-(3-(二甲氨基)苯氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(48-a)

依照实施例44中所述化合物44-b的合成方法，将44-a和丙酮反应，得48-a。

标题化合物(48)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用48-a与1-e制备，收率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.17–7.06(m,2H),6.83(s,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),6.11(d,J＝7.8Hz,1H),4.64(s,2H),4.19(s,2H),2.84(s,6H),1.37(s,6H).

实施例49

N-(6'-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺环[环戊烷-1,2'-喹唑啉]-7'-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(49)的合成

标题化合物(49)依照实施例1中所述化合物1的合成方法，采用47-a与1-e制备，收率85％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.10(s,1H),7.87(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.16–7.08(m,2H),6.93(s,1H),6.48(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.36-6.33(m,1H),6.11(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.19(s,2H),2.84(s,6H),1.79-1.76(m,4H),1.70–1.62(m,4H).

实施例50

4-氧代-N-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(50)的合成

2-氨基-5-碘代对苯二甲酸二甲酯(50-a)

2-氨基对苯二甲酸二甲酯(209mg,1mmol)和NIS(248mg，1.1mmol)溶于20mL乙酸，室温搅拌24h，转化完成后反应液加入20mL乙酸乙酯和30mL水中。加入饱和NaHCO₃溶液调至中性，有机相用水洗3次，用MgSO₄干燥，柱层析得50-a。

4-氨基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-2,5-二甲酸(50-b)

化合物50-a(1.68g)与3-三氟甲基苯硼酸(2.86g，3eq)混合，加入Pd(PPh₃)₄(0.58g，10mol％)和Ba(OH)₃(7.03g，5eq)，溶于12mL二氧六环和12mLH₂O，80℃反应过夜，待原料消失，加EtOAC稀释，用6N盐酸调至酸性，柱层析得50-b。

4-氧杂-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-7-羧酸(50-c)

化合物50-b(2g)溶于10mL甲酰胺，160℃反应过夜，冷却悬蒸柱层析，得50-c。

2-((4-(三氟甲基)苄基)氧)乙胺(50-d)

对三氟甲基苄溴溶于干燥DCM中，0℃下加入N-boc-乙醇胺(2.5g，0.67eq)和KOH(1.3g，1eq)，恢复至室温反应过夜，过滤旋干后柱层析，减压蒸馏，加入20mLCF₃COOH和40mLDCM，室温反应1h后反应完成，旋干得50-d。

标题化合物50化合物50-c(33.4mg)溶于THF中，加入50-d(43.8mg，2eq)和HATU(114mg，3eq)室温反应过夜，待反应完成旋干，柱层析，收率90％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(br s,1H),8.82-8.77(m,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.73(dd,J＝17.1,9.1Hz,6H),7.63-7.58(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),4.53(s,2H),3.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.38–3.32(m,2H).

实施例51

甲基2-(6-(3-氯苯基)-4-氧代-7-((2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(51)的合成

4-氨基-3'-氯-[1,1'-二苯基]-2,5-二羧酸(51-a)

依照实施例50中所述化合物50-b的合成方法，将50-a和3-氯苯硼酸反应，得51-a。

51-b(87.3mg，3eq)溶于THF中，加入三光气(29.7mg，1eq)N₂保护下50℃反应4h，待原料消失，旋干溶剂溶于水加入甘氨酸甲酯盐酸盐(113mg，9eq)和三乙胺(125μL，9eq)，反应过夜，待转化完全旋干溶剂，得51-b。

6-(3-氯苯基)-3-(2-甲氧基-2-氧杂乙基)-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-7-羧酸(51-c)

51-b(52mg)溶于10mL甲酸，110℃反应过夜，检测无原料后旋干柱层析，得51-c。

标题化合物(51)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用51-c与50-d制备，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.76(m,1H),8.47(s,1H),8.08(s,1H),7.72(s,2H),7.71(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.44–7.39(m,3H),4.89(s,2H),4.56(s,2H),3.72(s,3H),3.45(t,J＝5.4Hz,2H),3.42–3.37(m,2H).

实施例52

6-(3-氯苯基)-4-氧代-N-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(52)的合成

6-(3-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-7-羧酸(52-a)

依照实施例50中所述化合物50-c的合成方法，将51-a和甲酰胺反应，得52-a。

标题化合物(52)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用52-a与50-d制备，收率75％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.78-8.74(m,1H),8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(q,J＝4.4Hz,3H),4.56(s,2H),3.45(t,J＝5.7Hz,2H),3.40–3.37(m,2H).

实施例53

N-(3-(4-氯苯基)丙基)-6-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(53)的合成

4-氨基-3'-氟-[1,1'-二苯基]-2,5-二羧酸(53-a)

依照实施例50中所述化合物50-b的合成方法，将50-a和3-氟苯硼酸反应，得53-a。

6-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-7-羧酸(53-b)

依照实施例50中所述化合物50-c的合成方法，将43-a和甲酰胺反应，得53-b。

标题化合物(53)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用53-b与4-氯苯丙胺制备，收率70％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.59-8.54(m,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.67(s,1H),7.45(dd,J＝11.0,4.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.31(d,J＝3.4Hz,2H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.21–7.18(m,2H),7.17(s,1H),3.15–3.10(m,2H),2.48–2.43(m,2H),1.65–1.59(m,2H).

实施例54

6-(3-氟苯基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(54)的合成

标题化合物(54)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用53-b与苯丙胺制备，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.60-8.56(m,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.67(s,1H),7.45(dd,J＝14.3,8.0Hz,1H),7.32–7.29(m,2H),7.28–7.25(m,2H),7.23–7.19(m,1H),7.16(dd,J＝5.9,4.7Hz,3H),3.16–3.10(m,2H),2.46(d,J＝7.8Hz,2H),1.64(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H).

实施例55

6-(3-氯苯基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(55)的合成

标题化合物(55)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用52-a与苯丙胺制备，收率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.62-8.58(m,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.67(s,1H),7.49(s,1H),7.43(q,J＝4.3Hz,3H),7.30-7.25(m,2H),7.19–7.14(m,3H),3.14(d,J＝6.1Hz,2H),2.46(d,J＝7.8Hz,2H),1.69–1.63(m,2H).

实施例56

6-(3-氯苯基)-N-(3-(4-氯苯基)丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(56)的合成

标题化合物(56)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用52-a与4-氯苯丙胺制备，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.61-8.56(m,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.67(s,1H),7.49(s,1H),7.45–7.41(m,3H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),3.12(q,J＝6.7Hz,2H),2.47–2.43(m,2H),1.63(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H).

实施例57

4-氧代-N-(3-苯基丙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(57)的合成

标题化合物(57)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用50-c与苯丙胺制备，收率85％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),8.67-8.62(m,1H),8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.77(d,J＝11.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.3Hz,2H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),3.11(dd,J＝12.4,6.3Hz,2H),2.44(t,J＝7.6Hz,2H),1.67–1.57(m,2H).

实施例58

N-(3-(4-氯苯基)丙基)-4-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(58)的合成

标题化合物(58)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用50-c与4-氯苯丙胺制备，收率86％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),8.67-8.62(m,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.81–7.74(m,3H),7.72(d,J＝7.4Hz,2H),7.69-7.64(m,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),3.10(dd,J＝12.3,6.2Hz,2H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),1.59(dd,J＝14.2,7.0Hz,2H).

实施例59

6-(3-氟苯基)-4-氧代-N-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(59)的合成

标题化合物(59)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用53-b与50-d制备，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.78-8.74(m,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.21-7.15(m,1H),4.55(s,2H),3.45(d,J＝5.1Hz,2H),3.38(d,J＝5.2Hz,2H).

实施例60

甲基2-(6-(3-氯苯基)-7-((3-(4-氯苯基)丙基)氨甲酰基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(60)的合成

标题化合物(60)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用51-c与4-氯苯丙胺制备，收率83％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.58(m,1H),8.47(s,1H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.50(s,1H),7.46–7.41(m,3H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),4.89(s,2H),3.72(s,3H),3.13(dd,J＝12.6,6.5Hz,2H),2.45(t,J＝7.6Hz,2H),1.68–1.60(m,2H).

实施例61

甲基2-(6-(3-氟苯基)-4-氧代-7-((2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(61)的合成

4-氨基-3'-氟-5-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨甲酰)-[1,1'-二苯基]-2-羧酸(61-a)

依照实施例51中所述化合物51-b的合成方法，将53-a和甘氨酸反应，得61-a。

6-(3-氟苯基)-3-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-7-羧酸(61-b)

依照实施例51中所述化合物51-c的合成方法，将61-a和甲酸反应，得61-b。

标题化合物(61)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用61-b与50-d制备，收率89％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.75(m,1H),8.47(s,1H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.71(s,2H),7.56(d,J＝7.7Hz,2H),7.41(d,J＝6.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),7.22-7.17(m,1H),4.89(s,2H),4.56(s,2H),3.72(s,3H),3.49–3.40(m,4H).

实施例62

甲基2-(6-(3-氟苯基)-4-氧代-7-((3-苯基丙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(62)的合成

标题化合物(62)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用61-b与苯丙胺制备，收率92％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.72(s,1H),7.46(dd,J＝14.5,7.6Hz,1H),7.29(dd,J＝14.9,7.3Hz,4H),7.18(dd,J＝18.7,8.0Hz,4H),4.89(s,2H),3.72(s,3H),3.14(dd,J＝12.4,6.3Hz,2H),2.46(d,J＝7.8Hz,2H),1.70–1.60(m,2H).

实施例63

甲基2-(7-((3-(4-氯苯基)丙基)氨甲酰基)-6-(3-氟苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(63)的合成

标题化合物(63)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用61-b与4-氯苯丙胺制备，收率94％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.73(s,1H),7.46(dd,J＝14.5,7.7Hz,1H),7.31(dd,J＝16.3,7.9Hz,4H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),4.89(s,2H),3.72(s,3H),3.13(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),1.63(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H).

实施例64

甲基2-(6-(3-氯苯基)-4-氧代-7-((3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(64)的合成

3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基-1-胺(64-a)

依照实施例50中所述化合物50-d的合成方法，将对三氟甲基苯酚和N-boc-丙醇胺反应，得64-a。

标题化合物(64)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用51-c与64-a制备，收率88％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.65(m,1H),8.46(s,1H),8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(s,1H),7.47–7.38(m,3H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),4.89(s,2H),3.89(t,J＝6.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.33–3.28(m,2H),1.87–1.79(m,2H).

实施例65

6-(3-氯苯基)-4-氧代-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(65)的合成

标题化合物(65)依照实施例50中所述化合物50的合成方法，采用52-a与64-a制备，收率86％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.63(m,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.42(dd,J＝6.0,3.3Hz,2H),7.39(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),7.36–7.23(m,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(t,J＝6.1Hz,2H),3.27(dd,J＝12.6,6.2Hz,2H),1.87–1.79(m,2H).

实施例66

2-(6-(3-氯苯基)-4-氧代-7-((3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)乙酸(66)的合成

标题化合物(66)化合物64(1eq)溶于6mLTHF和3mLH₂O中，加入LiOH(3eq)室温反应过夜，反应完成后旋干，加入1N盐酸调pH至弱酸性，有大量白色固体析出，过滤烘干，产率85％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.64(m,1H),8.45(s,1H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(dd,J＝5.9,3.0Hz,2H),7.40(dd,J＝4.6,1.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),4.76(s,2H),3.89(t,J＝6.1Hz,2H),3.29–3.20(m,2H),1.83(dd,J＝12.6,6.3Hz,2H).

实施例67

6-(3-氯苯基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(67)的合成

标题化合物(67)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用66与环己胺制备，收率86％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.64(m,1H),8.40(d,J＝49.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.51–7.48(m,1H),7.44–7.42(m,2H),7.41–7.36(m,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),4.92(d,J＝27.1Hz,2H),3.89(t,J＝6.1Hz,2H),3.72(s,2H),3.46(dd,J＝18.5,13.5Hz,4H),3.31(q,J＝6.3Hz,2H),1.87–1.81(m,2H),1.54(d,J＝62.5Hz,4H).

实施例68

6-(3-氯苯基)-3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(68)的合成

标题化合物(67)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用66与3,3-二氟环己胺制备，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.64(m,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(s,1H),7.45(dd,J＝9.6,5.1Hz,1H),7.42–7.38(m,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),5.01(d,J＝21.1Hz,2H),3.99–3.77(m,4H),3.63–3.58(m,1H),3.53(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),3.32–3.24(m,2H),2.20–2.03(m,2H),1.83(dd,J＝11.8,5.5Hz,3H),1.67–1.56(m,1H).

实施例69

N-(6-(4-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(丙-2-炔基-1-氨基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(69)的合成

标题化合物(69)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用33与炔丙胺制备，收率75％。

实施例70

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(丙-2-炔基-1-氨基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(70)的合成

标题化合物(70)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用10与炔丙胺制备，收率70％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.78-8.74(m,1H),8.64(s,1H),8.24(s,1H),7.57(s,3H),7.34(s,1H),7.27-7.22(m,1H),6.63(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.53-6.51(m,1H),6.36(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.60(s,2H),4.33(s,2H),3.89(dd,J＝5.4,2.5Hz,2H),3.31,(s,1H),3.18-3.15(m,1H),2.89(s,6H).

实施例71

N-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(丙-2-炔基-1-氨基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(71)的合成

标题化合物(71)依照实施例20中所述化合物20的合成方法，采用30与炔丙胺制备，收率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.78(d,J＝4.3Hz,1H),8.65(d,J＝4.1Hz,1H),8.25(d,J＝4.1Hz,1H),7.70(dd,J＝13.4,3.9Hz,1H),7.58(d,J＝4.2Hz,3H),7.34–7.26(m,2H),6.89–6.84(m,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.58–6.53(m,1H),4.75(s,2H),4.60(s,2H),4.32(s,2H),3.89(d,J＝2.5Hz,2H),3.70(s,4H),3.20–3.15(m,1H),3.11(s,4H).

【药理实验】

下述实施例中所用到的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用到材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实验例1考察1130-2(实施例68中制备得到的化合物68)对NOD1及NOD2的拮抗作用

材料与方法

(1)细胞及试剂

受试物：化合物配制成20mM的DMSO储备液，临用前用培养基稀释至相应浓度。

细胞：HEK-Blue hNOD1 cell，HEK-Blue hNOD2 cell及293-hNOD2购自InvivoGen。

抗体：β-actin(Abcam,ab6276)，IκBα(CST，9242S)，JNK(CST，9252S)，p-JNK(CST，9251S)，p38(CST，9212S)，p-p38(CST，4631S)，ERK(Santa cruz，sc-94)，p-ERK(Santacruz，sc-7383)，RIP2(CST，4142)，p-RIP2(CST，4364)，Goat polyclonal secondaryAntibody to Rabbit IgG-H&L-HRP(Abcam，ab6721)，Rabbit polyclonal secondaryAntibody to Mouse IgG-H&L-HRP(Abcam，ab6728)

引物及探针：IL-6(Hs00985639_m1)，IL-8(Hs00174103_m1)及GAPDH(Hs02758991_g1)引物及探针均购自Invitrogen

试剂：hNOD1激动剂C12-ie-DAP(addition of a lauroyl group to theglutamic reside of ie-DAP)，hNOD2激动剂胞壁酰二肽(Muramyl dipeptide，MDP)，HEK-Blue Detection,Normocin，Blasticidin及Zeocin均购自InvivoGen公司；DMEM培养基，RPMI1640培养基，胎牛血清，Penicillin-Streptomycin，PBS，EDTA，Trizol，High-capacitycDNA Reverse Transcription Kits，

Gene Expression Master Mix均购自Invitrogen；RNeasy Mini Kit购自QIAGEN；Phosphatase inhibitor Cocktail，蛋白酶抑制剂，Na3VO4，SRB，TCA，Tris-base及冰醋酸购自Sigma；NaF及BSA购自Amresco；Skim Milk购自BD；Clarity^TM western ECL substrate，PVDF membrane及Precision Plus ProteinDual color standards购自Bio-Rad；3MM滤纸购自Millipore；RIPA裂解液，SDS-PAGE GelKit，Loading buffer，转膜缓冲液，电泳缓冲液及蛋白印迹膜再生液均购自康为世纪。

(2)仪器及耗材

酶标仪(POLARstar Omega，USA)，水平离心机(Eppendorf)，显微镜(OLYMPUS)，CO₂细胞培养箱(Thermo fisher)，超微量分光光度仪Nanodrop spectrophotometry(Thermofisher)，荧光定量PCR仪(ABI)，PCR仪(Eppendorf)，电泳仪(Bio-Rad)，转印槽(Bio-Rad)，ChemiDoc^TM XRS⁺成像仪(Bio-Rad)，血球计数板(上海市求精生化试剂仪器有限公司)，振荡器，摇床等。96孔板(Costar，USA)，6孔板(Costar，USA)，12孔板(Costar，USA)，离心管(Corning)，培养皿(Corning)等。

(3)HEK-Blue hNOD1拮抗剂的检测(HEK-Blue Detection)

HEK-Blue hNOD1细胞培养于含10％FBS，50U/mL penicillin，50μg/mLstreptomycin，50μg/mL Normocin，2mM L-glutamine的DMEM培养基(DMEM完全培养基)中。收集对数生长期的细胞，HEK-Blue Detection检测液调节细胞浓度，并接种于96孔板(50000个/孔)，加入受试化合物梯度工作液(终浓度分别为10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、625nM、312.5nM、31.25nM、3.125nM、0.3125nM及溶媒对照。37℃，5％CO₂培养箱中孵育3h后，加入阳性刺激物C12-ie-DAP(终浓度为50ng/mL)，37℃，5％CO₂培养箱中继续孵育20h，于655nm处检测OD值。

将阳性对照组OD值记为C,受试组OD值记为(T)。

拮抗率％(Inhibit Rate)＝[(C-T)/C]×100，计算IC₅₀，即[(C-T)/C]×100＝50时的化合物浓度；

检测完毕后，采用SRB法考察化合物对细胞生长的影响。50μL/well加入80％TCA 4℃固定1h；去离子水洗板5次，自然晾干；100μL/well加入0.4％SRB染色，室温放置10min；100μL/well1％的醋酸洗板5次，自然晾干；150μL/well加入Tris base，振荡约5min；酶标仪515nm处检测OD值；将溶媒对照组OD值记为C,受试组OD值记为(T)。生长率％(PercentageGrowth)＝[T/C]×100。

(4)HEK-Blue hNOD2拮抗剂的检测(HEK-Blue Detection)

方法同HEK-Blue hNOD1拮抗剂的检测。细胞密度为25000个/孔，阳性刺激物为MDP(50ng/mL)，孵育时间为18h，检测波长为650nm。

(5)反转录与荧光定量PCR

收集对数生长期的THP1细胞，调整细胞浓度，以1.25×10⁶/孔的密度接种于6孔板内，加入化合物1130-2(终浓度分别为10μM和1μM)或阳性对照(positive control，1μM)，孵育1h后加入C12-ie-DAP(终浓度为500ng/mL)90min后吸去上清，用Trizol裂解细胞样本后，用RNAeasy mini kit(Qianen)抽提、纯化总RNA。超微量分光光度仪Nanodropspectrophotometry(Thermo)检测RNA含量,每个样本在波长260的吸光度与在波长280的吸光度比值(A260:280OD ratios)均大于1.8，将1000ng的RNA反转录为cDNA。取1μL cDNA加入相应的引物及探针，终体积为20μL，加样在96孔板中，置于荧光定量PCR仪进行反应。IL-6，IL-8及GAPDH引物及探针均购自Invitrogen。反应体系为：10μL TaqMan Gene ExpressionMaster Mix(2x)，1μL TaqMan Gene Expression Assay(20x)，2μL cDNA，7μL dH₂O。

反应参数为：

①50℃，2min

②95℃，10min

③95℃，15sec

④60℃，1min③to④40cycles

使用GAPDH作为内参基因，用2^-△ct法计算相对表达量，并计算拮抗率。

(6)Western Blotting

收集对数生长期的细胞，接种于6孔板内，加入待测化合物1130-2(终浓度为10μM和1μM)，NOD1阳性拮抗剂(终浓度为1μM)，37℃，5％CO₂培养箱中孵育1h后，加入刺激物C12-ie-DAP(终浓度为500ng/mL),孵育30min或45min后RIPA裂解液裂解细胞并提取蛋白，进行SDS-PAGE电泳，上样量为15μL/孔。电泳结束后将蛋白转印至PVDF膜，用5％的脱脂奶粉室温封闭2h，再分别加入适当比例稀释的一抗，4℃过夜。1×TBST漂洗3次后，加入适当比例稀释的二抗，室温孵育1h，用1×TBST漂洗后，加入ECL发光底物，ChemiDoc^TM XRS⁺成像仪中曝光。

试验结果

如图4所示，化合物1130-2对hNOD1及hNOD2信号通路有明显的拮抗作用，IC₅₀分别为1.127、0.7694。由图5可见，1130-2可显著拮抗C12-ie-DAP对THP1细胞NOD1及NOD2信号通路的激动作用，降低炎性细胞因子IL-6、TNFα及IL-8mRNA的转录。

由图6可见，与溶媒对照(Control)组相比，THP1细胞经C12-ie-DAP或MDP刺激后，磷酸化的RIP2表达增高，磷酸化的IKKα/β,P65表达增高，IκBα表达降低，表明NF-κB信号通路被激活；磷酸化的JNK、p38表达增高，表明MAPK信号通路被激活。而细胞经1130-2处理后，与C12-ie-DAP单独组相比，磷酸化RIP2表达降低，磷酸化的IKKα/β,P65表达降低，IκBα表达增高，磷酸化的JNK、p38表达均降低，可见1130-2可阻断NOD1和NOD2介导的NF-κB及MAPK信号通路的激活。

综上，1130-2可显著拮抗NOD1/2介导的信号通路的激活，为NOD1/2拮抗剂。

实验例2

实施例1-71中制备得到的化合物体外对NOD1及NOD2的拮抗作用

表1详细列出了实施例化合物对NOD1/2信号通路的拮抗百分率。其中，10μM表示待测化合物浓为10μM时对NOD1/2通路的拮抗百分率，5μM值表示待测化合物浓度为5μM时对NOD1/2通路的拮抗百分率。IC₅₀值表示拮抗百分率为50％时待测化合物的浓度；“ND”表示未检出。

表1实施例化合物体外对NOD1及NOD2的拮抗作用

实验例3

1130-2(实施例68中制备得到的化合物68)对小鼠B16-F10黑色素瘤模型肿瘤生长的影响

受试物

PTX，1130-2均配制成20×的DMSO储备液，临用前分别用含5％聚氧乙烯环氧蓖麻油(Cremophor EL)、5％DMSO的生理盐水稀释至给药浓度。

实验动物及瘤株:

雄性C57BL/6小鼠，6～8周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号SCXK(京)2012-0001，小鼠饲养于清华大学动物中心。试验所用肿瘤细胞为：小鼠B16-F10黑色素瘤细胞，购自ATCC。

试验方法：

B16-F10黑色素瘤细胞培养于10％FBS，50U/mL penicillin，50μg/mLstreptomycin的DMEM培养基中。取健康C57BL/6雄性小鼠腋窝皮下接种瘤液，2×10⁵个细胞/只，接种体积为0.1ml/只。设接种当天为D0，接种后第1天(D1)，将小鼠按体重随机分为4组，分别为：①溶媒对照组(Control)；②1130-250mg/kg组；③紫杉醇(PTX)12mg/kg组；④1130-2(50mg/kg)+PTX(12mg/kg)。PTX 12mg/kg间断给药组动物每4天静脉注射给药1次，共给药4次；1130-2及溶媒对照组动物每2天尾静脉注射给药1次，共给药8次；1130-2(50mg/kg)+PTX(12mg/kg)组动物每4天静脉注射PTX(12mg/kg)1次，每2天尾静脉注射1130-2(50mg/kg)1次。

给药过程中每2天称量动物体重，游标卡尺测量肿瘤的长、短径，以公式：(1/2)×长径×(短径)²计算肿瘤大小。接瘤后第16天(D16)结束实验，眼球采血后颈椎脱臼法处死小鼠，解剖取出肿瘤、称重。进行给药组与对照组的比较分析。

试验结果：

如图7所示，1130-2(50mg/kg)单独给药组瘤体积增长速度与溶媒对照组相当，表明1130-2单独给药不影响肿瘤生长。PTX(12mg/kg)及1130-2(50mg/kg)+PTX(12mg/kg)组均可显著抑制肿瘤的生长，并具有统计学意义(p<0.001)，两组瘤重抑制率分别为65.1％及85.5％。1130-2(50mg/kg)+PTX(12mg/kg)合用组抑瘤作用明显强于PTX(12mg/kg)单独作用组，且具有统计学意义(p<0.01)。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.如通式(I)或(II)所示的化合物，及其立体异构体和可药用盐，

其中:

R₁、R₂独立地选自氢、C_1-6烷基、R₁、R₂可以单独或共同与通式II化合物母核1位的氮和/或2位的碳原子形成四元、五元或六元脂肪杂环；所述的四元、五元或六元脂肪杂环可以是取代或非取代的，四元、五元或六元脂肪杂环上的取代基可以是一个或多个，并且独立的选自：＝O、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基，氨基甲酰基、硝基、氰基；

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，CO(CH₂)₃CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成四元、五元或六元脂肪杂环；

R₆选自

其中：

*表示和化学键的连接位置

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基、四元、五元或六元脂肪环或脂肪杂环；

R₇选自

其中：

R₇₁任选自取代或非取代的五元、六元芳香环或五元、六元芳香杂环；取代的五元、六元芳香环或五元、六元芳香杂环上的取代基可以是一个或多个，并且任意的选自：：氢、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基。

g任意的选自0，1，2，3或4的整数，当g选自0时表示CH₂不存在；

h任意的选自0，1，2，3或4的整数，当h选自0时表示CH₂不存在；

Y任选自碳、氮、氧、硫原子或Y不存在。

2.根据权利要求1的化合物，及其立体异构体和可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA所示

其中：

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，CO(CH₂)₃CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烯烃基、C_1-6炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成四元、五元或六元脂肪杂环；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基、四元、五元或六元脂肪环或脂肪杂环；

g任意的选自0，1，2或3的整数，当g选自0时表示CH₂不存在；

h任意的选自0，1，2或3的整数，当h选自0时表示CH₂不存在；

Y任选自氧、硫原子或Y不存在；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

3.根据权利要求1的化合物，及其立体异构体和可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB所示

R₃选自氢或-(CH)mR₃₂(CH₂)nR₃₁，其中：

m选自0或1，

R₃₂选自COOCH₃，COOCH₂CH₃，CO(CH₂)₂CH₃，CO(CH₂)₃CH₃，

当m选自0时，表示CH和R₃₂都不存在，

n选自1-4的整数，

R₃₁独立的选自–COOR₃₁₁或–CONR₃₁₂R₃₁₃，

其中R₃₁₁、R₃₁₂和R₃₁₃各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烯烃基、C_1-6炔烃基，并且，R₃₁₂和R₃₁₃可与氮原子形成四元、五元或六元脂肪杂环；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、卤素原子，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷巯基、C_1-6烷氨基、卤素取代的C_1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，氨基甲酰基、硝基、氰基、四元、五元或六元脂肪环或脂肪杂环；

g任意的选自0，1，2或3的整数，当g选自0时表示CH₂不存在；

h任意的选自0，1，2或3的整数，当h选自0时表示CH₂不存在；

Y任选自氧、硫原子或Y不存在；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷巯基、C_1-4烷氨基、卤素取代的C_1-4烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

4.根据权利要求2的化合物，及其立体异构体和可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA4所示

R₃₁₄表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基、六元脂肪杂环；

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基。

5.根据权利要求3的化合物，及其立体异构体和可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB2b所示

R₃₁₄表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氧原子、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷巯基、C_1-3烷氨基、卤素取代的C_1-3烷基、氨基甲酰基、硝基、氰基；

R₆₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲巯基、乙巯基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、

R₇₁₁表示一个或多个取代基，独立的选自：氢、氟、氯、溴、碘，羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、CF₃、氨基甲酰基、硝基、氰基。

6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，及其立体异构体和可药用盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：

二甲基(R)-2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物1)

二甲基(R)-2-(7-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物2)

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物3)

二甲基(R)-2-(7-(2-((4-氰基苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物4)

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((4-氰基苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物5)

二甲基(R)-2-(7-(2-((4-氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物6)

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((4-氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物7)

二甲基(R)-2-(7-(2-((3,4-二氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物8)

5-乙基1-甲基(R)-2-(7-(2-((3,4-二氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊二酸酯(化合物9)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物10)

甲基2-(7-(2-(苄基氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物11)

甲基2-(7-(2-((4-氰基苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物12)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-7-(2-((4-氟苄基)氧杂)乙酰氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物13)

甲基2-(7-(2-((4-氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物14)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-7-(4-(4-氟苯氧基)丁酰胺)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物15)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物16)

甲基2-(7-(4-(4-氰基苯氧基)丁酰胺)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物17)

甲基2-(7-(4-氰基苯甲酰氨基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物18)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物19)

N-(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物20)

N-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物21)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物22)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物23)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(4-氟苯氧基)丁酰胺(化合物24)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物25)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺(化合物26)

2-((4-氰基苄基)氧杂)-N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)乙酰胺(化合物27)

3-氰基-N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)苯甲酰胺(化合物28)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物29)

甲基2-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物30)

N-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物31)

甲基2-(6-(2-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物32)

甲基2-(6-(4-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物33)

甲基2-(6-(4-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物34)

甲基2-(7-(2-((2,4-二氯苄基)氧杂)乙酰氧基)-4-氧代-6-苯氧基喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物35)

N-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺(化合物36)

甲基2-(4-氧代-6-苯氧基-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物37)

甲基2-(4-氧代-6-苯氧基-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物38)

N-(3-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-6-苯氧基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物39)

N-(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-6-苯氧基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物40)

甲基2-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-7-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁酰胺)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物41)

N-(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物42)

甲基2-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰氧基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)醋酸酯(化合物43)

N-(6'-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺环[环己烷-1,2'-喹唑啉]-7'-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物44)

N-(7-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3a-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯[1,2-a]喹唑啉-8-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物45)

N-(7-(3-(二甲胺基)苯氧基)-3a-甲基-5-氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯[1,2-a]喹唑啉-8-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物46)

2-((4-氰基苄基)氧杂)-N-(6'-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺环[环戊烷-1,2'-喹唑啉]-7'-基)乙酰胺(化合物47)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物48)

N-(6'-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺环[环戊烷-1,2'-喹唑啉]-7'-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物49)

4-氧代-N-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物50)

甲基2-(6-(3-氯苯基)-4-氧代-7-((2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物51)

6-(3-氯苯基)-4-氧代-N-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物52)

N-(3-(4-氯苯基)丙基)-6-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物53)

6-(3-氟苯基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物54)

6-(3-氯苯基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物55)

6-(3-氯苯基)-N-(3-(4-氯苯基)丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物56)

4-氧代-N-(3-苯基丙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物57)

N-(3-(4-氯苯基)丙基)-4-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物58)

6-(3-氟苯基)-4-氧代-N-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物59)

甲基2-(6-(3-氯苯基)-7-((3-(4-氯苯基)丙基)氨甲酰基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物60)

甲基2-(6-(3-氟苯基)-4-氧代-7-((2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物61)

甲基2-(6-(3-氟苯基)-4-氧代-7-((3-苯基丙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物62)

甲基2-(7-((3-(4-氯苯基)丙基)氨甲酰基)-6-(3-氟苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物63)

甲基2-(6-(3-氯苯基)-4-氧代-7-((3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)醋酸酯(化合物64)

6-(3-氯苯基)-4-氧代-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物65)

2-(6-(3-氯苯基)-4-氧代-7-((3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)氨甲酰基)喹唑啉-3(4H)-基)乙酸(化合物66)

6-(3-氯苯基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物67)

6-(3-氯苯基)-3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉e-7-酰胺(化合物68)

N-(6-(4-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(丙-2-炔基-1-氨基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物69)

N-(6-(3-(二甲胺基)苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(丙-2-炔基-1-氨基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物70)

N-(6-(3-吗啉苯氧基)-4-氧代-3-(2-氧代-2-(丙-2-炔基-1-氨基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧杂)乙酰胺(化合物71)。

7.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-6中任一项的化合物和药效学上可接受的载体。

8.权利要求1-6中任一项的化合物在制备预防或治疗免疫炎性疾病及其相关疾病的药物中的应用。

9.根据权利要求的应用，所述的免疫炎性相关疾病是肿瘤。

10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、口腔表皮癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌。

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