CN113354586A - 一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法，式Ⅱ所示1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物和式Ⅲ化合物在催化剂、手性配体和有机碱存在下反应得到式Ⅰ三氟甲基的吡唑啉酮类化合物。本发明为1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物的合成提供了一种方便、低成本的方法。同时1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物可以应用到吡唑啉酮类化合物的不对称三氟甲基烯丙基化反应，并且反应收率和立体选择性较高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法。
背景技术
吡唑啉酮化合物具有独特的五元杂环结构，在药物研发、配位化学、和功能材料合成领域都有着重要的应用。目前已经报道的多种含有吡唑啉酮结构的分子都表现出了优异的生物活性。因此，对吡唑啉酮及其衍生物的研究引起了化学工作者的广泛关注，特别是针对该结构的不对称官能团化更是当前有机化学领域的研究热点。
含有吡唑啉酮结构的生物活性分子
不对称烯丙基化是对潜在的活性分子进行不对称转化的重要手段。龚流柱课题组在2013年率先报道了吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化。该方法以烯丙醇为烯丙基供体，通过钯催化剂和手性配体及手性磷酸的协同催化，成功实现了吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化，该方法收率高、立体选择性好。在此基础上，他们课题组又报道了利用丙烯类衍生物为烯丙基供体的合成方法，通过钯催化剂和手性配体的催化，同样实现了吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化。蒋高喜课题组报道了吡唑啉酮衍生物的选择性不对称烯丙基化反应。该方法以联烯醚为烯丙基供体，通过手性催化剂(手性钯催化剂或者手性小分子催化剂)调控，可以选择性的得到不同种类烯丙基烷基化的手性吡唑啉酮衍生物，反应收率高、区域选择性和立体选择性优异。王保民课题组报道了手性磷酸催化的吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化反应。该方法以联烯基酰胺为烯丙基供体，在手性磷酸的催化下即可完成吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化，产物收率高、立体选择性好。
已经报道的吡唑啉酮的不对称烯丙基化
尽管针对吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化反应已经取得了上述突破，但吡唑啉酮衍生物的不对称三氟甲基烯丙基化反应目前仍未报道，甚至广泛适用的三氟甲基烯丙基化试剂也鲜有报道。考虑到在活性分子中引入三氟甲基基团往往可以正向地改变其性质，所以合成一类广泛适用的三氟甲基烯丙基化试剂并将其应用于吡唑啉酮衍生物的不对称官能团化具有重要的科学意义。
发明内容
本发明通过成本低、原料广泛易得的合成方法提供一种广泛适用的三氟甲基取代的烯基酯反应砌块1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物。1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物作为有机合成砌块，可以应用于吡唑啉酮类化合物不对称三氟甲基烯丙基化反应。
一种式Ⅱ所示1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物：
式Ⅱ所示1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物，可以按照如下反应制备：
根据上述反应式，为获得1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，将式Ⅳ所示3-芳基-1-取代-1-丙酮与三氟乙酸乙酯按摩尔比1:1～1:3，在相对于3-芳基-1取代酮1.0～3.0倍当量金属氢化物，比如氢化钠的存在下，于有机溶剂中，在室温至回流条件下，反应1～24小时。
(2)惰性气体保护下，将步骤(1)中反应液降温至0℃～室温，缓慢滴加相对于3-芳基-1-取代-1-丙酮1.0～3.0倍当量的式Ⅴ酰氯或式Ⅵ酸酐化合物，反应5分钟～3小时后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压条件下旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析分离得到目标产物。
所述有机溶剂，选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃、正己烷、甲基叔丁基醚或甲苯；优选的，式Ⅳ化合物与有机溶剂的量之比为1mmol:(5～15)mL。
一种式Ⅰ所示吡唑啉酮化合物的制备方法，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在催化剂、手性配体和有机碱存在下反应得到式Ⅰ化合物，
其中，催化剂选自钯催化剂，优选醋酸钯或烯丙基氯化钯二聚物。
其中，手性配体选自有机磷手性配体，优选(R)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、(S)-2,2'-双[双(4-甲基苯基)膦]-1,1'-联萘或(R)-(+)-4,4'-双(二苯基膦)-3,3'-二(1,2-亚甲基二氧苯)。
其中，有机碱选自1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯。
其中，反应溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈。
其中，催化剂的用量为式Ⅲ化合物的5mol％～30mol％，手性配体的用量为式Ⅲ化合物的5mol％～30mol％。
其中，催化剂和手性配体按摩尔比1:1～1:3。
其中，有机碱的用量为式Ⅲ化合物的1.0～3.0倍当量。
本发明中，R选自C2-5烷酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；
Ar选自
其中X取自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；
R1选自叔丁基、异丙基、C1～C6烷基、
其中n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；
R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；
R3选自C1～C6烷基、
其中X取自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；
R4选自
其中X取自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基、氰基或硝基。
本发明最优的反应条件是：氩气保护下，Pd(OAc)2(10mol％)和(R)-BINAP(12mol％)协同催化；1.0当量的吡唑啉酮、1.5倍当量的1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯、1.5倍当量的DBU参与反应；以四氢呋喃为反应溶剂。
本发明考察了不同配体对反应的影响，以式2化合物4-苯基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯和吡唑啉酮式5化合物为模板底物、以Pd(OAc)2为催化剂，对不同配体对反应的影响进行了考察。轴手性双膦配体L1–L3均能与Pd(OAc)2结合并催化该不对称反应发生，得到目标产物式3化合物。其中(R)-BINAP(L1)效果最好(收率44％，>20:1dr,94％ee)。除上述三个配体之外，我们所筛选的其它配体(L4–L9)对反应都没有促进作用。因此，(R)-BINAP(L1)为该反应的最优配体。
本发明以吡唑啉酮式5化合物为模板底物，考察了含有不同离去基团的4-苯基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基酯对反应的影响。氩气保护下将Pd(OAc)2和(R)-BINAP溶于1,4-二氧六环中，反应液在15℃下搅拌5min后，依次加入4-苯基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基酯、式5化合物、DBU并在该温度下继续反应24小时。结果显示当底物取代基为磺酸酯时，原料虽然可以完全转化，但反应的选择性较差且不能得到目标产物6a；当取代基为叔丁氧基碳酸酯、乙酸酯或者苯甲酸酯时均能够得到具有较高立体选择性的目标产物6a，同时还分离得到了副产物7a。特别地，当以4-苯基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯为三氟甲基化试剂时，该反应能够以44％的分离收率得到具有优异立体选择性的产物6a(>20:1dr,94％ee)。因此，我们确定以1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯为最优的三氟甲基烯丙基化试剂。
LG表示离去基团。
下表列出了部分本发明制备的化合物情况，以及反应收率和立体选择性：
反应投料量：8(0.75mmol),9(0.5mmol),Pd(OAc)2(11.2mg,10mol％),(R)-BINAP(37.4mg,12mol％)，DBU(114mg,0.75mmol)，在THF 3.0mL中，15℃反应36-60h。
除另有说明外，本文中使用的术语具有以下含义。
本文中使用的术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。如提及单个烷基如“甲基”，则只特指直链烷基，如提及单个支链烷基如“异丙基”，则只特指支链烷基。例如，“C4以下烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等。类似的规则也适用于本说明书中使用的其它基团。
本文中使用术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘。
本文中所述C2～C5酯基为具有如下结构的基团：-COOM，其中，M为C1～C4烷基。
本文中所述C1～C4烷氧基为具有如下结构的基团：-O-M1，其中，M1为C1～C4烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基。
上述方案中，所述
(n＝1、2、3、4、5)，波浪线处为连接位置，其中，(R2)n中，n＝1、2、3、4、5指R在苯基上的取代可为单取代或多位取代，可为1、2、3、4或5取代。n＝1时为单取代，单取代的取代位可为2、3或4位；n＝2、3、4或5时，为多位取代，其中，n＝2为双取代，双取代的取代位为2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、3，5-；n＝3为三取代，三取代的取代位为2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、3，4，5-。
本发明为1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物的合成提供了一种方便、低成本的方法。同时1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物可以应用到吡唑啉酮类化合物的不对称三氟甲基烯丙基化反应，并且反应收率和立体选择性较高。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
4-苯基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物1)
(1)室温下，向氩气保护的250mL Schlenk瓶中差量法称取氢化钠480mg(20.0mmol)，加入无水甲基叔丁基醚(100mL)。随后，依次加入1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮2.40g(10.0mmol)、1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮2.0倍摩尔量的三氟乙酸乙酯2.4mL(20.0mmol)。将上述混合物置于55℃反应12小时。
(2)将上述混合物降温至0℃，在氩气保护下缓慢滴加1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮2.0倍摩尔量的乙酰氯1.42mL(20.0mmol)，继续在0℃条件下反应10分钟。加水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×50mL)，用无水硫酸镁干燥，通过柱层析获得目标化合物，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚，分离收率86％。
实施例2
4-(2-甲基苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物2)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率83％。
实施例3
4-(3-甲基苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物3)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率84％。
实施例4
4-(4-甲基苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物4)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率86％。
实施例5
4-(4-异丙基苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物5)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-异丙基苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率86％。
实施例6
4-(2-甲氧基苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物6)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率80％。
实施例7
4-(2-萘基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物7)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-萘基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率85％。
实施例8
4-(4-苯基苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物8)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苯基苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率86％。
实施例9
4-(4-氟苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物9)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率89％。
实施例10
4-(3-氯苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物10)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-氯苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率87％。
实施例11
4-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物11)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率85％。
实施例12
4-(4-三氟甲基苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物12)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率90％。
实施例13
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物13)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率91％。
实施例14
4-(2-噻吩基)-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物14)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率88％。
实施例15
1,1,1-三氟癸-2-烯-2-基乙酸酯的制备(化合物15)
除了将实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮换成同摩尔量的1-(4-甲氧基苯基)壬烷-1-酮外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率84％。
实施例16
4-苯基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基叔丁基碳酸酯的制备(化合物16)
除了将实施例1中的乙酰氯换成同摩尔量的二碳酸二叔丁酯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率83％。
实施例17
4-苯基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基苯甲酸酯的制备(化合物17)
除了将实施例1中的乙酰氯换成同摩尔量的苯甲酰氯外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物分离收率81％。
下表列举了合成的具体化合物1～17的结构、物理性质及1H NMR数据，但本发明并不仅限于这些化合物。
实施例18
(S)-4-苄基-1,3-二苯基-4-((S,E)-1-苯基-4,4,4-三氟丁-2-烯)基-1H-吡唑-5(4H)-酮的合成(10a)
25mL Schlenk瓶中，氩气保护下，依次加入醋酸钯11.2mg(10mol％)、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦37.4mg(12mol％)、THF(3mL)，上述混合物在15℃条件下搅拌5min后依次加入4-苯基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯183mg(0.75mmol)、4-苄基-1,3-二苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮163mg(0.5mmol)、4-苄基-1,3-二苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮1.5倍当量的1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯114mg(0.75mmol)。15℃条件下搅拌反应52小时。减压条件下旋蒸除去溶剂后将粗产物通过硅胶柱层析纯化得到(S)-4-苄基-1,3-二苯基-4-((S,E)-1-苯基-4,4,4-三氟丁-2-烯)基-1H-吡唑-5(4H)-酮，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(体积比98:2)，产率：80％。
无色液体，dr：>20:1；ee：94％；[α]D 20＝+67.08(c 0.40,CHCl2)；1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ7.90–7.82(m,2H),7.63–7.56(m,1H),7.54–7.45(m,3H),7.42–7.39(m,2H),7.31–7.28(m,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.12–7.07(m,1H),7.07–6.96(m,7H),6.85(d,J＝7.3Hz,2H),
5.92(dq,J＝15.6,6.2Hz,1H),4.23(d,J＝10.0Hz,1H),3.60(d,J＝13.6Hz,1H),3.46(d,J＝13.6Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C32H26F3N2O[M+H]+511.1997,实测值:511.1989。
实施例19
参考将实施例18中的制备方法，制备的其他部分化合物如下：
(S)-4-苄基-1,3-二苯基-4-((S,E)-1-(2-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯)基-1H-吡唑-5(4H)-酮(10b)
6.84(d,J＝7.4Hz,2H),6.76(d,J＝7.4Hz,2H),5.94–5.89(m,1H),4.22(d,J＝9.9Hz,1H),3.60(d,J＝13.5Hz,1H),3.46(d,J＝13.5Hz,1H),2.16(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C33H28F3N2O[M+H]+525.2154,实测值:525.2142.
(S)-4-苄基-1,3-二苯基-4-((S,E)-1-(3-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯)基-1H-吡唑-5(4H)-酮(10c)
7.10–7.02(m,5H),6.96–6.89(m,2H),6.70–6.63(m,2H),5.94(dq,J＝15.6,6.2Hz,1H),4.19(d,J＝10.0Hz,1H),3.63(d,J＝13.6Hz,1H),3.49(d,J＝13.6Hz,1H),2.03(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C33H28F3N2O[M+H]+525.2154,实测值:525.2143.
(S)-4-苄基-1,3-二苯基-4-((S,E)-1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯)基-1H-吡唑-5(4H)-酮(10d)
(m,1H),7.10–6.95(m,5H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),5.91(dq,J＝15.6,6.2Hz,1H),4.21(d,J＝10.0Hz,1H),3.59(d,J＝13.5Hz,1H),3.45(d,J＝13.5Hz,1H),2.17(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C33H28F3N2O[M+H]+525.2154,实测值:525.2149.
(S)-4-苄基-1,3-二苯基-4-((S,E)-1-(4-异丙基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯)基-1H-吡唑-5(4H)-酮(10e)
(m,1H),6.99–6.85(m,5H),6.79(d,J＝7.7Hz,2H),6.70(d,J＝7.7Hz,2H),5.83(dq,J＝12.3,6.0Hz,1H),4.14(d,J＝10.1Hz,1H),3.50(d,J＝13.5Hz,1H),3.35(d,J＝13.5Hz,1H),2.63(heptet,J＝6.9Hz,1H),1.00(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H32F3N2O[M+H]+553.2467,实测值:553.2457.
(S)-4-苄基-1,3-二苯基-4-((S,E)-1-(2-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯)基-1H-吡唑-5(4H)-酮(10f)
6.69–6.63(m,1H),6.53(d,J＝8.1Hz,1H),5.96–5.84(m,1H),4.95(d,J＝9.8Hz,1H),3.63(d,J＝13.5Hz,1H),3.50(d,J＝13.5Hz,1H),3.14(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C33H28F3N2O2[M+H]+541.2103,实测值:541.2094.
Claims (10)
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在催化剂、手性配体和有机碱存在下反应得到式Ⅰ化合物，
其中，R选自C2-5烷酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；
Ar选自
其中X选自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；
R3选自C1～C6烷基、
其中X取自O，S，N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；
R4选自
其中X取自O，S，N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基、氰基或硝基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，催化剂选自钯催化剂，优选醋酸钯或烯丙基氯化钯二聚物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，手性配体选自有机磷手性配体，优选(R)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、(S)-2,2'-双[双(4-甲基苯基)膦]-1,1'-联萘或(R)-(+)-4,4'-双(二苯基膦)-3,3'-二(1,2-亚甲基二氧苯)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱选自1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，催化剂的用量为式Ⅲ化合物的5mol％～30mol％，手性配体的用量为式Ⅲ化合物的5mol％～30mol％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，催化剂和手性配体按摩尔比1:1～1:3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱的用量为式Ⅲ化合物的1.0～3.0倍当量。
9.一种式Ⅱ示的1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物，
其中，R选自C2-5烷酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；
Ar选自
其中X选自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基。
10.一种式Ⅱ示的1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅳ化合物与三氟乙酸乙酯在金属氢化物存在下，于有机溶剂中，与式Ⅴ酰氯化合物或式Ⅵ酸酐化合物反应得到式Ⅱ化合物；
其中，R选自C2-5烷酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；
Ar选自
其中X选自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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