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CN113164455A - 难溶性药物的固体分散体 - Google Patents

难溶性药物的固体分散体 Download PDF

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CN113164455A
CN113164455A CN201980080571.1A CN201980080571A CN113164455A CN 113164455 A CN113164455 A CN 113164455A CN 201980080571 A CN201980080571 A CN 201980080571A CN 113164455 A CN113164455 A CN 113164455A
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CN
China
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compound
methyl
cellulose
polymer
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CN201980080571.1A
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佐久间聪
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Yiteng Pharmaceutical (Hong Kong) Co.,Ltd.
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Abstract

通过提供含有（2E）‑3‑｛2,6‑二氯‑4‑［（4‑｛3‑［（1S）‑1‑（己基氧基）乙基］‑2‑甲氧基苯基｝‑1,3‑噻唑‑2‑基）氨基甲酰基］苯基｝‑2‑甲基‑2‑丙烯酸或其制药上可接受的盐和水溶性高分子的固体分散体，该化合物的水溶解度增加，口服给药时的该化合物的吸收性增加。

Description

难溶性药物的固体分散体
技术领域
本发明涉及用于提高难溶性药物的溶出性、口服吸收性的固体分散体。
背景技术
在口服给药分子内具有极性基团的难溶性药物时，有时口服吸收性由于消化道内pH条件下的低溶解性而降低。特别是分子内具有酸性基团的化合物大多pH越低则溶解性越减少而成为难溶性，因此口服给药时在胃内无法效率良好地从制剂中溶出，另外即使暂且溶出也会立即析出，口服吸收性低成为问题。作为这种化合物的一例，有（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐（以下，有时称为“化合物I”）（专利文献1～3）。
作为改善难溶性药物的口服吸收性的方法，进行着各种研究。例如，在难溶性药物为分子内具有酸性基团的化合物时，报道有制为（1）通过将难溶性药物成盐而改善了溶解性的制剂（专利文献4）、以及（2）若为pH低则溶解性降低的难溶性药物，则通过配合碱性试剂而使难溶性药物的附近成为碱性环境从而改善了溶解性的制剂（专利文献5～7、非专利文献1）。
专利文献4中记载了，通过将难溶性药物成盐而改善了pH7的水中的溶解性，但口服给药后在胃的酸性pH条件下可引起药物的析出。
专利文献5的制剂是从外部向含有难溶性药物的造粒物中添加碱性试剂而制造的，另外，非专利文献1的制剂是将包含难溶性药物、碱性试剂的混合物直接压片，虽然在各制剂中改善药物的溶出性，但在制备难溶性特别高的药物的制剂时，需要配合大量的碱性试剂，并不适合作为制剂。
另外，专利文献6和7的制剂由于将难溶性药物、碱性试剂和崩解剂一并造粒，因此在崩解时造粒物自身崩解，使得碱性试剂从难溶性药物的附近分散，有可能丧失适于难溶性药物的溶解的环境。
作为改善难溶性药物的口服吸收性的方法之一，已知有形成固体分散体的方法。由于固体分散体是将微细化的难溶性药物担载于基剂而制造，因此难溶性药物在固体分散体中以非晶质状态存在（非专利文献2）。作为固体分散体，专利文献8～15公开了固体分散体。但是，专利文献8～15中公开的固体分散体中的化合物与本申请的化合物I的化学结构大不相同，这些文献中并未公开化合物I在固体分散体中以非晶质状态存在。
根据以上，作为改善化合物I的溶解性、改善口服吸收性的方法，期待开发化合物I的固体分散体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2005/014561号小册子
专利文献2：国际公开2009/017098号小册子
专利文献3：国际公开2012/043709号小册子
专利文献4：国际公开2006/100281号小册子
专利文献5：国际公开2009/048940号小册子
专利文献6：国际公开2007/061415号小册子
专利文献7：日本申请公开平3-240729号
专利文献8：日本申请公开平7-118154号
专利文献9：国际公开98/01122号小册子
专利文献10：国际公开2009/123169号小册子
专利文献11：日本申请公表2012-522791号
专利文献12：日本申请公表2012-527491号
专利文献13：日本申请公开2014-58584号
专利文献14：日本申请公开2018-20982号
专利文献15：国际公开2010/107040号小册子
非专利文献
非专利文献1：“口服给药制剂的设计与评价”、178页、（1995年）
非专利文献2：药剂学、69卷、5号、329～335页、（2009年）。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于提供难溶性药物，特别是化合物I的溶解性得到改善，结果口服吸收性也得到改善的制剂，特别是固体分散体。
用于解决课题的方案
本发明人等发现可以得到含有化合物I的固体分散体，从而完成了以下的发明（以下，有时称为“本发明制剂”）。
即，本发明涉及：
（1）固体分散体，其含有（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐、和水溶性高分子；
（2）上述（1）所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是选自纤维素系高分子、乙烯基系高分子、丙烯酸系高分子和聚醚系高分子中的1种以上；
（3）上述（2）所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是纤维素系高分子，该纤维素系高分子是选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和醋酸邻苯二甲酸纤维素中的1种以上；
（4）上述（3）所述的固体分散体，其中，纤维素系高分子是选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的1种以上；
（5）上述（4）所述的固体分散体，其中，纤维素系高分子是选自甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的1种以上；
（6）上述（2）所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是乙烯基系高分子，该乙烯基系高分子是选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇・聚乙二醇・接枝共聚物、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、富马酸・硬脂酸・聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯・羟丙基甲基纤维素混合物和聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯中的1种以上；
（7）上述（6）所述的固体分散体，其中，乙烯基系高分子是选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物中的1种以上；
（8）上述（7）所述的固体分散体，其中，乙烯基系高分子是聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯基聚吡咯烷酮；
（9）上述（2）所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是丙烯酸系高分子，该丙烯酸系高分子是选自甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物中的1种以上；
（10）上述（2）所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是聚醚系高分子，该聚醚系高分子是聚乙二醇和/或环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物；
（11）上述（1）～（10）中任一项所述的固体分散体，其含有（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐、和水溶性高分子，该化合物或其制药上可接受的盐与水溶性高分子的重量比为1：0.1～1：50；
（12）上述（11）所述的固体分散体，其中，前述化合物或其制药上可接受的盐与水溶性高分子的重量比为1:0.5～1:25；
（13）上述（12）所述的固体分散体，其中，前述化合物或其制药上可接受的盐与水溶性高分子的重量比为1:1～1:10；
（14）选自散剂、颗粒剂和片剂中的任一固体制剂，其含有上述（1）～（13）中任一项所述的固体分散体；
（15）上述（1）～（14）中任一项所述的固体分散体或固体制剂，其中，日本药典所规定的溶出试验法（桨法）中的溶出试验开始60分钟后的（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐的溶出度为1%以上；
（16）上述（1）～（15）中任一项所述的固体分散体或固体制剂，其中，（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸为非晶质状态；
（17）（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸，其为非晶质状态。
发明效果
本发明制剂是针对难溶性药物、特别是化合物I显示出高溶解性的固体分散体，因此期待在从胃到小肠上部的宽泛范围内显示出高口服吸收性。
附图说明
图1：示出实施例1～4和参考例1～2中所得的包含化合物I的固体分散体的胶囊剂的经时保存试验开始时和经时保存试验开始经过一定期间后的溶出行为。纵轴表示溶出度（%）、横轴表示溶出试验开始后的时间（分钟）。
图2：示出比较例1中所得的化合物I悬浮液的经时保存试验开始时和经时保存试验开始经过一定期间后的溶出行为。纵轴表示溶出度（%）、横轴表示溶出试验开始后的时间（分钟）。
图3：示出由实施例1、2和4中所得的固体分散体胶囊剂的口服给药引起的化合物I的血药浓度的变化。纵轴表示血药浓度（ng/mL）、横轴表示试验开始后的时间（小时）。
图4：示出化合物I结晶的粉末X射线衍射图案。纵轴表示强度（cps）、横轴表示2θ（度）。
图5：示出实施例5中所得的含有化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的固体分散体粉末的粉末X射线衍射图案。纵轴表示强度（cps）、横轴表示2θ（度）。
图6：示出实施例6中所得的含有化合物I和甲基纤维素的固体分散体粉末的粉末X射线衍射图案。纵轴表示强度（cps）、横轴表示2θ（度）。
图7：示出实施例7中所得的含有化合物和羟丙甲纤维素的固体分散体粉末的粉末X射线衍射图案。纵轴表示强度（cps）、横轴表示2θ（度）。
图8：示出实施例8中所得的含有化合物I和聚维酮的固体分散体粉末的粉末X射线衍射图案。纵轴表示强度（cps）、横轴表示2θ（度）。
图9：示出参考例3中所得的含有化合物I和聚乙烯醇的固体分散体粉末的粉末X射线衍射图案。纵轴表示强度（cps）、横轴表示2θ（度）。
图10：示出参考例4中所得的含有化合物I和聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的固体分散体粉末的粉末X射线衍射图案。纵轴表示强度（cps）、横轴表示2θ（度）。
图11：示出参考例5中所得的含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物L-SD的固体分散体粉末的粉末X射线衍射图案。纵轴表示强度（cps）、横轴表示2θ（度）。
具体实施方式
对本说明书中的术语进行说明。
“难溶性”意指对溶剂，特别是水、缓冲液或消化道内液的溶解度为1mg/ml以下、更优选为100μg/ml以下、进一步优选为10μg/ml以下、特别优选为1μg/ml以下、最优选为0.1μg/ml以下的状态。优选对pH7以下的任一溶剂为难溶性，更优选对pH4～7的任一溶剂为难溶性，进一步优选对pH4和/或pH7的溶剂为难溶性。其中，在分子内具有碱性基团的化合物的情况中，优选对pH7以上的任一溶剂为难溶性，更优选对pH7～9的任一溶剂为难溶性，进一步优选对pH7和/或pH9的溶剂为难溶性。用于测定溶解度的溶剂没有特别限定，作为pH4的溶剂，例如为乙酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等。作为pH5的溶剂，例如为乙酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液等。作为pH7的溶剂，例如为水、磷酸缓冲液等。作为pH9的溶剂，例如为碳酸缓冲液等。溶解度的测定温度在任何情况均优选为20～40℃、更优选为37℃。
作为本发明制剂的难溶性药物，可举出国际公开2005/014561号小册子和国际公开2009/017098号小册子中记载的下式，即（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐（化合物I）。
[化1]
Figure 948986DEST_PATH_IMAGE001
另外，化合物I通过国际公开2015/093586号小册子中记载的制造方法来制造。
本发明制剂为固体分散体，基本上含有药物和高分子。固体分散体是指将药物与高分子混合后，进行固化，使非晶质的药物稳定地分子分散于高分子中而成的基质。详细而言，固体分散体是指将药物与水溶性高分子在共溶剂中一次溶解・混合后，进行固化，使非晶质的药物稳定地分子分散于高分子中而成的基质。是通过将结晶性的难溶性药物进行固体分散体化，使药物非晶质化，从而实现改善溶解度和溶解速度的制剂技术。
本说明书中，“非晶质”是指实质上为非晶质状态。例如，是指组合物中存在的化合物中的80%以上、优选90%以上、更优选95%以上、最优选99%以上处于非晶质形态。另外，就结晶度而言，例如意指具有约20%以下的结晶度、优选约10%以下的结晶度、更优选约5%以下的结晶度、最优选约1%以下的结晶度。
本说明书中，“改善溶解性”意指增加化合物I在水或缓冲液等中的溶解度。具体地，规定为例如，在通过溶出试验对固体分散体、或含有固体分散体的药物组合物进行评价时，例如，含有化合物I的固体分散体（或者，化合物I的固体分散体中的化合物I）的溶解度为化合物I自身的溶解度的1.5倍以上，另外的方式为2倍以上，进一步另外的方式为5倍以上，更另外的方式为10倍以上。
本说明书中，“稳定”意指固体分散体在经时稳定性试验中，抑制非晶质状态的化合物的结晶化。
本发明的药物组合物为了确保包括保存期间中的稳定性在内的高品质，优选为非晶质状态。
本说明书中使用的“非晶质状态”是指不具有规则的三维结晶结构的状态。该化合物或制剂是否为非晶质可以通过例如包含粉末X射线衍射、拉曼分光法、红外光谱、差示扫描量热测定、固体NMR和电子显微镜等的数种技术来测定。
本发明制剂的固体分散体中使用的高分子只要是制剂学上可使用的即可，可以是2种以上的混合物，作为固体分散体中使用的高分子，具体为水溶性高分子。作为水溶性高分子，只要是制剂学上可使用的即可，具体有纤维素系高分子、乙烯基系高分子、丙烯酸系高分子、聚醚系高分子。优选为纤维素系高分子、乙烯基系高分子和丙烯酸系高分子。
作为纤维素系高分子，具体可举出羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、醋酸邻苯二甲酸纤维素。优选为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。更优选为甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
作为乙烯基系高分子，具体可举出聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物。优选为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮。
作为丙烯酸系高分子，具体可举出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物。
作为聚醚系高分子，具体可举出聚乙二醇、环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物。
为了制造本发明制剂的固体分散体，作为化合物I的（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐与高分子的重量比为1:0.05～1:100、优选为1:0.1～1:50、更优选为1:0.5～1:25、特别优选为1:1～1:10。
以下，对本发明的包含化合物I和水溶性高分子物质的固体分散体、以及含有该固体分散体而成的药物组合物的制造方法进行详述。
本发明的固体分散体，通常是将化合物I和水溶性高分子物质溶解和/或悬浮于制药学上可接受的溶剂中后，将该溶剂馏去而制造。
作为本发明中使用的制药学上可接受的溶剂，只要是在水溶性高分子物质的存在下能够将化合物I维持在非晶质状态的物质则没有特别限制，具体可举出丙酮等酮类、甲醇、乙醇、丙醇等醇类、二氯甲烷、或它们的混合溶剂和与水的混合溶剂。制药学上可接受的溶剂可以使用1种或将2种以上适宜混合使用。其中，适宜的是乙醇和丙酮的混合溶剂。作为水的比例，在制药上可接受的溶剂量中，适宜的是含有超过0重量%且小于50重量%。作为比率，例如，乙醇和丙酮之比为9.9:0.1～0.1:9.9，另外的方式为9.5:0.5～5.0:5.0，更另外的方式为9.5:0.5～8.5:1.5。或者，乙醇和丙酮之比例如为10.0:0.0～0.1:9.9，另外的方式为10.0:0.0～5.0:5.0，更另外的方式为10.0:0.0～6.0:4.0，进一步另外的方式为9.5:0.5～8.5:1.5。
作为制药学上可接受的溶剂的量，只要是化合物I能够成为非晶质状态所需要的量则没有特别限制，相对于该化合物与水溶性高分子物质的重量，为1～100倍量(w/w)，另外的方式为5～20倍量(w/w)。
作为本发明中使用的馏去制药学上可接受的溶剂的方法，只要是从溶解和/或悬浮有化合物I和水溶性高分子物质的液体中将溶剂馏去的方法则没有特别限定，可举出例如喷雾干燥法、减压干燥法、通风干燥法等，作为另外的方式，可举出喷雾干燥法。
作为本发明的固体分散体的制造方法，是将化合物I和水溶性高分子物质在制药学上可接受的溶剂中溶解和/或悬浮后，将溶剂馏去，由此制造固体分散体。
制造方法自身可以采用公知的方法。可举出例如，化合物I、水溶性高分子物质、或添加剂的粉碎工序、混合工序、或者在制药学上可接受的溶剂中的溶解・悬浮工序、喷雾・干燥工序、减压・干燥工序、混合工序、过筛工序等。
在本发明的包含化合物I和水溶性高分子物质的固体分散体中进一步配合制药上可接受的添加剂，制剂化为药物组合物。作为制剂化的剂型，可举出固体制剂，具体可举出日本药典中记载的制剂总则中的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂等。优选为片剂、颗粒剂或胶囊剂，更优选为片剂。
作为配合于药物组合物中的添加剂，只要是药物上可接受的则没有特别限制，具体使用例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂等。
作为赋形剂，只要是制剂学上可使用的即可，也可以是2种以上的混合物。具体可使用水溶性赋形剂、水不溶性赋形剂的任一者。更具体地，作为水溶性赋形剂，可举出葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、海藻糖、山梨糖醇等，作为水不溶性赋形剂，可举出玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、结晶纤维素、无水硅酸、含水二氧化硅等。
相对于本发明制剂，赋形剂的含量优选为9～99重量%、更优选为15～98重量%、进一步优选为35～97重量%、特别优选为50～95重量%、最优选为50～90重量%。
作为崩解剂，只要是制剂学上可使用的即可，也可以是2种以上的混合物。具体可举出纤维素衍生物、玉米淀粉、α化淀粉、淀粉衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、琼脂粉末等。优选为纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、或淀粉衍生物。作为纤维素衍生物，可举出低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠等，优选为低取代度羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钙。作为聚乙烯基吡咯烷酮衍生物，可举出交联聚维酮等，优选为交联聚维酮。作为淀粉衍生物，可举出羧甲基淀粉钠等，优选为羧甲基淀粉钠。
相对于本发明制剂，崩解剂的含量为0.2～30重量%、优选为0.5～20重量%、更优选为1～10重量%。
作为粘合剂，只要是制剂学上可使用的即可，也可以是2种以上的混合物。具体可举出纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠等，优选为纤维素衍生物和/或聚乙烯基吡咯烷酮。作为纤维素衍生物，可举出羟丙基甲基纤维素、富马酸・硬脂酸・聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯・羟丙基甲基纤维素混合物、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等，优选为羟丙基纤维素。
相对于本发明制剂，粘合剂的含量为0.1～20重量%、优选为0.25～15重量%、更优选为0.5～10重量%。
作为润滑剂，只要是制剂学上可使用的即可，也可以是2种以上的混合物。具体可举出蔗糖脂肪酸酯、滑石、含水二氧化硅、硬脂酸金属盐等。优选为硬脂酸镁、滑石。
相对于本发明制剂，润滑剂的含量为0.1～10重量%、优选为0.25～5.0重量%、更优选为0.5～3.0重量%。
作为包衣剂，只要是制剂学上可使用的即可。具体可举出聚乙烯醇、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVA共聚物、丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、欧巴代、巴西棕榈蜡、羧基乙烯基聚合物、干燥甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂醇、虫胶、鲸蜡醇、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、富马酸・硬脂酸・聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯・羟丙基甲基纤维素混合物、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物等。优选为羟丙基甲基纤维素。包衣可通过公知的手段来进行。
上述包衣剂可以含有1种以上的着色剂。作为着色剂，可举出食用红3号、食用黄5号、食用蓝1号等食用色素、氧化钛、三氧化二铁、棕色氧化铁、黑氧化铁、叶绿素铜、叶绿酸铜钠、核黄素、抹茶粉末等。优选为氧化钛和/或三氧化二铁。着色有时还具有遮光效果。某种难溶性药物有时通过在特定的波长区域，例如300～500nm下与碱性试剂（例如：氧化镁）的反应而分解，但通过预先配合着色剂、优选三氧化二铁，其分解得到抑制。
作为其它添加剂，使用酸味剂、发泡剂、人工甜味剂、香料、着色剂、稳定化剂、缓冲剂、抗氧化剂等。
作为含有本发明的固体分散体的制剂、特别是固体制剂，具体可以是颗粒剂、细粒剂、片剂、散剂、胶囊剂、丸剂等，可以依照公知的手段制造。
含有本发明的固体分散体的颗粒剂的制造方法没有特别限制，具体为将本发明的固体分散体、崩解剂、赋形剂等添加剂混合，制作混合粉末后，将该混合粉末造粒的方法；优选为添加水或含有粘合剂的水、溶剂进行造粒的湿式造粒法、或进行压缩成型而不使用水的干式造粒法、熔融造粒法。作为混合有效成分、添加剂等的机械，可使用V型混合机、容器搅拌机。另外，作为造粒的机械，可使用湿式挤出造粒机、流化床造粒机、搅拌造粒机、干式破碎造粒机、熔融挤出造粒机。
含有本发明的固体分散体的片剂的制造方法没有特别限制，具体地，通过上述方法制造颗粒，进一步将赋形剂、崩解剂和润滑剂等与该颗粒混合，用压片机将该混合颗粒压片，或者，将本发明的固体分散体、赋形剂、崩解剂和润滑剂等混合，将该混合物用压片机压片。作为混合有效成分、添加剂等的机械，可使用V型混合机、容器搅拌机。另外，作为压片机，可使用单冲压片机、旋转式压片机等。
含有本发明的固体分散体的颗粒剂、片剂有时在制造颗粒剂、片剂后，将该颗粒剂、片剂用色素和高分子被覆，形成被覆层。对颗粒剂形成被覆层时，可以使用流化床造粒包衣机、流化床转动包衣机等。对片剂形成被覆层时，可以使用锅式包衣机、通气式包衣机等。通过光稳定化物质和高分子在制剂表面形成被覆层时，使光稳定化物质和高分子溶解或悬浮于水、乙醇等溶剂中，制备包衣液。在包衣机中边使颗粒剂、片剂流动，边对该颗粒剂、片剂喷雾该包衣液，进行干燥，形成被覆层。
作为片剂的形状，可以采用任意形状，具体可制为丸形、椭圆形、球形、棒状型、甜甜圈型的形状的片剂。另外，还可以是层叠片、有核片等，但优选为制造方法简便的单层片。进一步，还可以施加用于提高辨识性的标记、文字等刻印以及分割用的分割线。
粉末X射线衍射图案的测定依照日本药典的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法进行。
通常，粉末X射线衍射中的衍射角度（2θ）可能在±0.2°的范围内产生误差，因此衍射角度的值也包括±0.2°左右的范围内的数值。因此，不仅粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的结晶，而且峰的衍射角度以±0.2°左右的误差一致的结晶也可以用于本发明制剂。
化合物I或其制剂是否为非晶质可以通过在粉末X射线衍射测定中不存在特定的衍射峰，并显示宽的衍射曲线（晕状图案）来确认。本领域技术人员之间已知，本文中“显示晕状图案”与“不存在特定的粉末X射线衍射峰”基本同义。
以下，记载本发明的固体分散体的优选的方式。
固体分散体，其含有作为化合物I的（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐、和水溶性高分子。
另外的方式是：含有化合物I和纤维素系高分子的固体分散体、含有化合物I和乙烯基系高分子的固体分散体、含有化合物I和丙烯酸系高分子的固体分散体、含有化合物I和聚醚系高分子的固体分散体。
另外的方式是：含有化合物I和羟丙基纤维素的固体分散体、含有化合物I和羟丙甲纤维素的固体分散体、含有化合物I和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的固体分散体、含有化合物I和甲基纤维素的固体分散体、含有化合物I和羧甲基乙基纤维素的固体分散体、含有化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的固体分散体、含有化合物I和羟乙基甲基纤维素的固体分散体、含有化合物I和羟乙基纤维素的固体分散体、含有化合物I和羧甲基纤维素钠的固体分散体、含有化合物I和羧甲基纤维素钙的固体分散体、含有化合物I和醋酸邻苯二甲酸纤维素的固体分散体。优选为：含有化合物I和羟丙基纤维素的固体分散体、含有化合物I和羟丙甲纤维素的固体分散体、含有化合物I和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的固体分散体、含有化合物I和甲基纤维素的固体分散体、含有化合物I和羧甲基乙基纤维素的固体分散体、含有化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的固体分散体。更优选为：含有化合物I和甲基纤维素的固体分散体、含有化合物I和羧甲基乙基纤维素的固体分散体、含有化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的固体分散体。
另外的方式是：含有化合物I和聚乙烯基吡咯烷酮的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯基聚吡咯烷酮的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯醇的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯醇・聚乙二醇・接枝共聚物的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯的固体分散体、含有化合物I和富马酸・硬脂酸・聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯・羟丙基甲基纤维素混合物的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯的固体分散体。优选为：含有化合物I和聚乙烯基吡咯烷酮的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯基聚吡咯烷酮的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯醇的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的固体分散体；更优选为：含有化合物I和聚乙烯基吡咯烷酮的固体分散体、含有化合物I和聚乙烯基聚吡咯烷酮的固体分散体。
另外的方式是：含有化合物I和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的固体分散体、含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物L的固体分散体、含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物LD的固体分散体、含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物S的固体分散体、含有化合物I和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的固体分散体、含有化合物I和丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物的固体分散体、含有化合物I和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的固体分散体、含有化合物I和丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物的固体分散体。
另外的方式是：含有化合物I和聚乙二醇的固体分散体、含有化合物I和环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物的固体分散体。
另外的方式是：含有化合物I和纤维素系高分子，化合物I与纤维素系高分子的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和乙烯基系高分子，化合物I与乙烯基系高分子的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和丙烯酸系高分子，化合物I与丙烯酸系高分子的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和聚醚系高分子，化合物I与聚醚系高分子的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体。优选为：含有化合物I和纤维素系高分子，化合物I与纤维素系高分子的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和乙烯基系高分子，化合物I与乙烯基系高分子的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和丙烯酸系高分子，化合物I与丙烯酸系高分子的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和聚醚系高分子，化合物I与聚醚系高分子的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体。更优选为：含有化合物I和纤维素系高分子，化合物I与纤维素系高分子的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和乙烯基系高分子，化合物I与乙烯基系高分子的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和丙烯酸系高分子，化合物I与丙烯酸系高分子的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和聚醚系高分子，化合物I与聚醚系高分子的重量比为1:1～1:10的固体分散体。
另外的方式是：含有化合物I和羟丙基纤维素，化合物I与羟丙基纤维素的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和羟丙甲纤维素，化合物I与羟丙甲纤维素的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，化合物I与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和甲基纤维素，化合物I与甲基纤维素的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和羧甲基乙基纤维素，化合物I与羧甲基乙基纤维素的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，化合物I与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和羟乙基甲基纤维素，化合物I与羟乙基甲基纤维素的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和羟乙基纤维素，化合物I与羟乙基纤维素的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和羧甲基纤维素钠，化合物I与羧甲基纤维素钠的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和羧甲基纤维素钙，化合物I与羧甲基纤维素钙的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和醋酸邻苯二甲酸纤维素，化合物I与醋酸邻苯二甲酸纤维素的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体。优选为：含有化合物I和羟丙基纤维素，化合物I与羟丙基纤维素的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和羟丙甲纤维素，化合物I与羟丙甲纤维素的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，化合物I与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和甲基纤维素，化合物I与甲基纤维素的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和羧甲基乙基纤维素，化合物I与羧甲基乙基纤维素的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，化合物I与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体。更优选为：含有化合物I和甲基纤维素，化合物I与甲基纤维素的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和羧甲基乙基纤维素，化合物I与羧甲基乙基纤维素的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，化合物I与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:1～1:10的固体分散体。
另外的方式是：含有化合物I和聚乙烯基吡咯烷酮，化合物I与聚乙烯基吡咯烷酮的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯基聚吡咯烷酮，化合物I与聚乙烯基聚吡咯烷酮的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯醇，化合物I与聚乙烯基聚吡咯烷酮的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物，化合物I与聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯醇・聚乙二醇・接枝共聚物，化合物I与聚乙烯醇・聚乙二醇・接枝共聚物的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯，化合物I与聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和富马酸・硬脂酸・聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯・羟丙基甲基纤维素混合物，化合物I与富马酸・硬脂酸・聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯・羟丙基甲基纤维素混合物的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯，化合物I与聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体。优选为：含有化合物I和聚乙烯基吡咯烷酮，化合物I与聚乙烯基吡咯烷酮的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯基聚吡咯烷酮，化合物I与聚乙烯基聚吡咯烷酮的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯醇，化合物I与聚乙烯基聚吡咯烷酮的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物，化合物I与聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体。更优选为：含有化合物I和聚乙烯基吡咯烷酮，化合物I与聚乙烯基吡咯烷酮的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和聚乙烯基聚吡咯烷酮，化合物I与聚乙烯基聚吡咯烷酮的重量比为1:1～1:10的固体分散体。
另外的方式是：含有化合物I和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，化合物I与甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物L，化合物I与甲基丙烯酸共聚物L的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物LD，化合物I与甲基丙烯酸共聚物LD的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物S，化合物I和甲基丙烯酸共聚物S的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS，化合物I与甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物，化合物I与丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物，化合物I与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物，化合物I与丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体。优选为：含有化合物I和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，化合物I与甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物L，化合物I与甲基丙烯酸共聚物L的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物LD，化合物I与甲基丙烯酸共聚物LD的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物S，化合物I和甲基丙烯酸共聚物S的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS，化合物I与甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物，化合物I与丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物，化合物I与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物，化合物I与丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体。更优选为：含有化合物I和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，化合物I与甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物L，化合物I与甲基丙烯酸共聚物L的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物LD，化合物I与甲基丙烯酸共聚物LD的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸共聚物S，化合物I和甲基丙烯酸共聚物S的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS，化合物I与甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物，化合物I与丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物，化合物I与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物，化合物I与丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物的重量比为1:1～1:10的固体分散体。
另外的方式是：含有化合物I和聚乙二醇，化合物I与聚乙二醇的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体；含有化合物I和环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物，化合物I与环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物的重量比为1:0.1～1:50的固体分散体。优选为：含有化合物I和聚乙二醇，化合物I与聚乙二醇的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体；含有化合物I和环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物，化合物I与环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物的重量比为1:0.5～1:25的固体分散体。更优选为：含有化合物I和聚乙二醇，化合物I与聚乙二醇的重量比为1:1～1:10的固体分散体；含有化合物I和环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物，化合物I与环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物的重量比为1:1～1:10的固体分散体。
实施例
以下，列举制造例、实施例和比较例进一步详细说明本发明，但它们并不限定本发明。化合物I通过国际公开2015/093586号小册子（该小册子中，化合物I记载为“化合物（XI’）”）中记载的方法来制造。
试验例1 化合物I的溶解度评价
依照第14版修订日本药典溶出试验法第2法（桨法），向化合物I添加以下溶剂，进行超声波照射处理后，在37℃、每分钟50转下搅拌3小时。3小时后，将样本用0.45μm过滤器进行过滤，通过HPLC法测定滤液中的药物浓度。应予说明，作为溶剂，使用100mM柠檬酸缓冲液（pH4）、100mM磷酸缓冲液（pH7）、和100mM碳酸缓冲液（pH9）。
结果示于表1。确认到化合物I难溶于酸性和中性的溶剂。
[表1]
Figure 866127DEST_PATH_IMAGE003
试验例2 含有固体分散体粉末的胶囊的溶出试验
如下所述制造化合物I:水溶性高分子重量比为1:9的固体分散体粉末的胶囊。
如表2所示，将化合物I和水溶性高分子溶解于乙醇/丙酮（1/1）混合液中后，在40℃减压下除去溶剂，将所得固体物用片剂粉碎机KC-HUK型（KONISHI公司制）粉碎（固体分散体）。在所得粉碎物中，以一定的比例混合D-甘露糖醇（ROQUETTE）、含水二氧化硅（Carplex67、DSL Japan）和羧甲基纤维素钙（FMC BioPolymer），制造固体分散体粉末。将制造的固体分散末填充于明胶2号胶囊（Qualicaps）中。表2示出固体分散体粉末和胶囊剂的组成。
[表2]
Figure 645864DEST_PATH_IMAGE005
作为水溶性高分子，如表3所示，使用聚维酮（Kollidone 25、BASF Japan）、甲基纤维素（SM-4、信越化学工业）、羟丙甲纤维素（TC-5、信越化学工业）、羟丙基纤维素（HPC-SSL、日本曹達）、聚乙二醇6000（PEG6000、和光纯药）和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇（Poloxamer188、BASF）。
[表3]
Figure 729489DEST_PATH_IMAGE006
（比较例1 悬浮液的制备）
通过将化合物I 5mg和羟丙基纤维素 25mg混合并悬浮于10ml的水中，得到悬浮液。
（溶出试验法）
对于实施例1～4和参考例1～2中所得的胶囊剂、和比较例1中所得的悬浮液，进行以下的溶出试验（溶出试验1：实施例1～4和参考例1～2、溶出试验2：比较例1）。
溶出试验1
溶出试验依照第14版修订日本药典溶出试验法第2法（桨法），使用日本药典
崩解试验法第2液900ml，通过37℃、每分钟50转的条件来进行。每隔任意的时间从溶出试验装置取样溶出试验液，将取样的试验液用THF稀释2倍后，通过分光光度计（DU7500SPECTROPHOTOMETER、BECKMAN公司制）测定UV吸光度。
应予说明，仅实施例4的溶出试验在20分钟后将转速由每分钟50转提高到每分钟100转，在40分钟后由每分钟100转提高到每分钟200转。
UV吸光度：250nm
池长：1cm
溶出试验2
溶出试验依照第14版修订日本药典溶出试验法第2法（桨法），使用日本药典崩解试验法第2液900ml，通过37℃下每分钟50转的条件来进行。在溶出试验装置中安装OpticalFiber式溶出监测器（DM-3100、大塚电子公司制），在线进行测定。
UV吸光度：250nm
光路长：0.5cm
（溶出试验的结果）
实施例1～4和参考例1～2中所得的胶囊剂的溶出试验的结果示于图1，比较例1中所得的悬浮液的溶出试验的结果示于图2。前述溶出试验开始60分钟后的溶出度，对于任一固体分散体的胶囊剂，与比较例1的悬浮液相比，均显示出非常高的溶出度。根据该结果确认到，化合物I虽然为难溶性，但通过制为本发明的固体分散体，可以改善溶解性。
试验例3 犬的口服吸收性评价
对于实施例1、2、4中所得的胶囊剂、和比较例1中所得的悬浮液，进行以下的犬的口服吸收性评价。
将雄性比格犬预先禁食24小时后，口服给药样本1胶囊。在给药前和给药后一定时间后，从前肢静脉进行采血，使用LC/MS/MS测定血药浓度，求出最大血药浓度（Cmax）、最高血药浓度到达时间（Tmax），通过梯形法算出从给药时至无限大为止的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）。
（犬的口服吸收性评价的结果）
将包含3mg化合物I的实施例1、2和4的血药浓度变化的结果示于图3。实施例1、2以及4中所得的胶囊剂、和比较例1中所得的悬浮液的Tmax、Cmax和AUCinf值的结果示于表4。其结果是，实施例1、2和4中所得的含有固体分散体粉末的胶囊剂与比较例1的悬浮液相比，吸收大幅改善。
[表4]
Figure 543861DEST_PATH_IMAGE007
试验例4 刚制造后的固体分散体的稳定性
（固体分散体的制造方法）
如下所述制造化合物I:水溶性高分子的重量比为1:9的固体分散体。
如表5所示，按照一定的比例将化合物I和水溶性高分子溶解于乙醇中后，在40℃减压下除去溶剂，将所得固体物用片剂粉碎机KC-HUK型（KONISHI公司制）粉碎，制造固体分散体。
[表5]
Figure 366323DEST_PATH_IMAGE008
作为水溶性高分子，如表6所示，使用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（AQOAT、信越化学工业）、甲基纤维素（SM-4、信越化学工业）、羟丙甲纤维素（TC-5、信越化学工业）、聚维酮（Kollidone 25、BASF Japan）、聚乙烯醇（PVA IV-88、Merck）、聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物（POVACOAT、大同化工）、甲基丙烯酸共聚物（Eudragit L-SD、EVONIKJapan）。
[表6]
Figure 633357DEST_PATH_IMAGE009
对实施例5～8、参考例3～5中所得的固体分散体进行粉末X射线衍射测定，通过结晶峰的有无实施非晶质化的确认。应予说明，如图4所示，化合物I的粉末X射线衍射图案显示出尖锐的衍射峰。
对于如上所述制造的固体分散体粉末，依照日本药典的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法，实施粉末X射线衍射测定。测定条件如下所示。
（装置）
リガク公司制RINT Ultima
（操作方法）
对于试样，在以下条件下进行测定。
测定方法：反射法
使用波长：CuKα射线
管电流：30mA
管电压：40kV
X射线的入射角（2θ）：4°～35°
取样宽度：0.02°
扫描速度：5°/min
发散狭缝：1/2°
发散纵狭缝：5 mm
散射狭缝：0.73 mm
进光狭缝：0.3 mm
单色光接收狭缝：0.8 mm。
（结果）
实施例5～8、参考例3～5的固体分散体的粉末X射线衍射测定的结果示于表7和图5～11。任意固体分散体粉末在刚制造后，在粉末X射线衍射中均显示不存在特定的衍射峰的晕图案，确认制剂中的化合物I为非晶质状态。
[表7]
Figure 769940DEST_PATH_IMAGE010
试验例5 经时稳定性试验后的固体分散体的稳定性
将实施例5～8、参考例3～5中所得的固体分散体放入密封玻璃瓶中，在以下的条件下保存。经时保存后，在上述记载的条件下进行粉末X射线衍射测定，通过结晶峰的有无来评价制剂的稳定性。
保管条件：40℃、保存1个月
（固体分散体的经时稳定性试验的结果）
关于实施例5～8、参考例3～5中所得的固体分散体粉末的经时保存后的稳定性，将粉末X射线衍射测定的结果示于表8和图5～11。
[表8]
Figure 625769DEST_PATH_IMAGE011
对于参考例3中所得的包含聚乙烯醇的固体分散体、参考例4中所得的包含聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物的固体分散体、和参考例5中所得的包含甲基丙烯酸共聚物 L-SD的固体分散体，在经时保存后，通过粉末X射线衍射确认到衍射峰。
另一方面，对于实施例5中所得的包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的固体分散体、实施例6中所得的包含甲基纤维素的固体分散体、实施例7中所得的包含羟丙甲纤维素的固体分散体、和实施例8中所得的包含聚维酮的固体分散体，在粉末X射线衍射中，显示出不存在特定衍射峰的晕图案。因此，即使40℃、保存1个月也维持非晶质状态，显示出制剂稳定性。
试验例6 水溶性高分子的含量的经时稳定性的影响
（固体分散体的制造方法）
依照上述实施例5～8、参考例3～5的固体分散体的制造方法，制造化合物I:水溶性高分子的重量比为1:3的固体分散体。以一定的比例将化合物I和水溶性高分子溶解于乙醇/丙酮（1/1）混合液中后，在40℃减压下除去溶剂，将所得固体物用片剂粉碎机KC-HUK型（KONISHI公司制）粉碎，制备固体分散体粉末。
化合物I:水溶性高分子的重量比和水溶性高分子的种类示于表9。作为水溶性高分子，使用羟丙基纤维素-SL（HPC-SL、日本曹达制）、羟丙甲纤维素（TC-5、信越化学工业））、甲基纤维素（SM-4、信越化学工业）、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（AQOAT、信越化学工业）、羧甲基乙基纤维素（CMEC、FREUND）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP、信越化学工业）、聚维酮（Kollidone 25、BASF Japan）。
[表9]
Figure 619133DEST_PATH_IMAGE012
将实施例9～21中所得的固体分散体放入密封玻璃瓶中，在以下的条件下保存，在上述条件下对保管后的样品进行粉末X射线衍射测定。通过粉末X射线衍射测定的结晶峰的有无来评价制剂的稳定性。保管条件：40℃、保存1～3个月。
（制剂的稳定性试验的结果）
关于实施例9～21中所得的固体分散体的保管稳定性，将粉末X射线衍射测定的结果示于表10。应予说明，将确认到不存在特定衍射峰的晕图案的情况记为“〇”、将确认到衍射峰的情况记为“×”。
[表10]
Figure DEST_PATH_IMAGE013
其结果是，在化合物I:水溶性高分子重量比为1:3的固体分散体中，任一固体分散体均确认到不存在特定衍射峰的晕图案。因此，在40℃、保存1～3个月时，维持非晶质状态，显示出制剂稳定性。
应予说明，在化合物I:水溶性高分子的重量比为1:2的固体分散体在40℃、保存1～3个月的情况中，水溶性高分子为甲基纤维素的固体分散体、水溶性高分子为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的固体分散体、以及水溶性高分子为羧甲基乙基纤维素的固体分散体均显示出不存在特定衍射峰的晕图案，因此维持非晶质状态，显示出制剂的稳定性。
产业实用性
通过制为含有（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐（化合物I）和水溶性高分子的固体分散体，化合物I的水溶解度增加。另外，通过口服给药该固体分散体，化合物I的吸收性增加。

Claims (17)

1.固体分散体，其含有（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐、和水溶性高分子。
2.权利要求1所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是选自纤维素系高分子、乙烯基系高分子、丙烯酸系高分子和聚醚系高分子中的1种以上。
3.权利要求2所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是纤维素系高分子，该纤维素系高分子是选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和醋酸邻苯二甲酸纤维素中的1种以上。
4.权利要求3所述的固体分散体，其中，纤维素系高分子是选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的1种以上。
5.权利要求4所述的固体分散体，其中，纤维素系高分子是选自甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的1种以上。
6.权利要求2所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是乙烯基系高分子，该乙烯基系高分子是选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇・聚乙二醇・接枝共聚物、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、富马酸・硬脂酸・聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯・羟丙基甲基纤维素混合物和聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯中的1种以上。
7.权利要求6所述的固体分散体，其中，乙烯基系高分子是选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物中的1种以上。
8.权利要求7所述的固体分散体，其中，乙烯基系高分子是聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯基聚吡咯烷酮。
9.权利要求2所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是丙烯酸系高分子，该丙烯酸系高分子是选自甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯・甲基丙烯酸共聚物中的1种以上。
10.权利要求2所述的固体分散体，其中，水溶性高分子是聚醚系高分子，该聚醚系高分子是聚乙二醇和/或环氧丙烷・环氧乙烷嵌段共聚物。
11.权利要求1～10中任一项所述的固体分散体，其含有（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐、和水溶性高分子，该化合物或其制药上可接受的盐与水溶性高分子的重量比为1:0.1～1:50。
12.权利要求11所述的固体分散体，其中，前述化合物或其制药上可接受的盐与水溶性高分子的重量比为1:0.5～1:25。
13.权利要求12所述的固体分散体，其中，前述化合物或其制药上可接受的盐与水溶性高分子的重量比为1:1～1:10。
14.选自散剂、颗粒剂和片剂中的任一固体制剂，其含有权利要求1～13中任一项所述的固体分散体。
15.权利要求1～14任一项所述的固体分散体或固体制剂，其中，日本药典所规定的溶出试验法（桨法）中的溶出试验开始60分钟后的（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐的溶出度为1%以上。
16.权利要求1～15中任一项所述的固体分散体或固体制剂，其中，（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸为非晶质状态。
17.（2E）-3-｛2,6-二氯-4-［（4-｛3-［（1S）-1-（己基氧基）乙基］-2-甲氧基苯基｝-1,3-噻唑-2-基）氨基甲酰基］苯基｝-2-甲基-2-丙烯酸或其制药上可接受的盐，其为非晶质状态。
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高涛等: "药剂学 21世纪医学类精编教材", 延边大学出版社, pages: 217 - 219 *

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