CN113143930B - 化合物在制备SARS-Cov-2 E蛋白抑制剂中的用途 - Google Patents
化合物在制备SARS-Cov-2 E蛋白抑制剂中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113143930B CN113143930B CN202110377905.0A CN202110377905A CN113143930B CN 113143930 B CN113143930 B CN 113143930B CN 202110377905 A CN202110377905 A CN 202110377905A CN 113143930 B CN113143930 B CN 113143930B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cov
- sars
- protein
- compound
- present application
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101000667982 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 31
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims abstract description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical group C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 10
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 8
- RSMYFSPOTCDHHJ-GOSISDBHSA-N (3R)-4-[2-[4-[1-(3-methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperidin-4-yl]phenoxy]ethyl]-1,3-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound COC1=NN=C2N1N=C(C=C2)N1CCC(CC1)C1=CC=C(OCCN2[C@@H](C(N(CC2)C)=O)C)C=C1 RSMYFSPOTCDHHJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 7
- 101710204837 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 description 7
- 101710145006 Lysis protein Proteins 0.000 description 7
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- KAUQJMHLAFIZDU-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 KAUQJMHLAFIZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 3
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 3
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 3
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 3
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical group N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOAVQYSSKOCQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC(O)=C21 NIOAVQYSSKOCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMAMQSIENGBTRV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 SMAMQSIENGBTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXKKRVQMPPAMQ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 FSXKKRVQMPPAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCQQOXOXNMOIJ-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 ZPCQQOXOXNMOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710126815 Bromodomain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101001121408 Homo sapiens L-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000827703 Homo sapiens Polyphosphoinositide phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940123915 Ion channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100026388 L-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100023591 Polyphosphoinositide phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 101100012902 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) FIG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229940124395 anti-influenza a virus drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- -1 i.e. Proteins 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MERIVZAHHVOBCI-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboperoxoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)OO)=CC=CC2=C1 MERIVZAHHVOBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了化合物在制备SARS‑Cov‑2E蛋白抑制剂中的用途。本申请的第一方面，提供化合物或其药学上可接受的盐在制备产品中的用途，化合物的通式为A‑L‑B；该产品具有a1～a3中至少一种功用：a1.抑制SARS‑Cov‑2E蛋白的离子通道活性；a2.降低SARS‑Cov‑2的致病力；a3.预防和/或治疗SARS‑Cov‑2引起的新型冠状病毒肺炎。根据本申请实施例的应用，至少具有如下有益效果：申请人在实验过程中发现，具有上述结构的化合物或其药学上可接受的盐对于抑制SARS‑Cov‑2E蛋白的离子通道活性具有良好的效果，因而可以用于制备具有相应功用的产品。
Description
技术领域
本申请涉及抗病毒药物技术领域，尤其是涉及化合物在制备SARS-Cov-2 E蛋白抑制剂中的用途。
背景技术
新型冠状病毒肺炎COVID-19是由新型冠状病毒SARS-CoV-2感染导致的肺炎，目前除了对其诊断试剂、疫苗的开发外，还需要能够直接治疗COVID-19的药物。多种高致病性病毒均编码具有离子通道活性的小分子膜蛋白，而病毒的离子通道对病毒的致病性至关重要，可作为理想的药物靶点，如抗甲型流感病毒药物金刚烷胺是一种离子通道拮抗剂。现有研究结果显示，包括SARS-CoV-2在内的所有冠状病毒都编码一种疏水小包膜(E)蛋白，以严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)为例，其E蛋白的离子通道活性对病毒的致病性和发病机制至关重要。SARS-CoV和SARS-CoV-2的E蛋白序列具有很高的同源性。鉴于此，SARS-CoV-2的E蛋白很可能也具有离子通道活性并对病毒的致病性起到至关重要的作用。所以，以SARS-CoV-2的E蛋白为靶点的SARS-CoV-2E蛋白抑制剂极有可能在COVID-19的治疗中发挥重要作用。而目前尚未发现有效的新型冠状病毒SARS-CoV-2的E蛋白抑制剂。
发明内容
本申请旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本申请提出一种化合物在制备SARS-Cov-2 E蛋白抑制剂中的用途。
本申请的第一方面，提供化合物或其药学上可接受的盐在制备产品中的用途，化合物的通式为A-L-B；
其中，A为
R1选自氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的酰基中的任一种；
R2～R5分别独立选自羰基、取代或未取代的亚甲基中的任一种；
L选自取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚杂烯基、取代或未取代的亚炔基、取代或未取代的亚杂炔基、取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基中的至少一种；
B为
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、-OR7、-SR8、-NR9R10中的任一种,R7～R10分别独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基中的任一种；
产品具有a1～a3中至少一种功用：
a1.抑制SARS-Cov-2 E蛋白的离子通道活性；
a2.降低SARS-Cov-2的致病力；
a3.预防和/或治疗SARS-Cov-2引起的新型冠状病毒肺炎。
根据本申请实施例的应用，至少具有如下有益效果：
申请人在实验过程中发现，具有上述结构的化合物或其药学上可接受的盐对于抑制SARS-Cov-2 E蛋白的离子通道活性具有良好的效果，因而可以用于制备具有相应功用的产品。
其中，致病力是指病毒引起宿主感染的能力，病毒对宿主的感染程度的指标包括致病力(pathogenicity)和毒力(virulence)。现有研究表明，病毒的离子通道蛋白对病毒的复制和释放具有非常重要的影响。因此，通过抑制病毒特定蛋白的离子通道活性也就成为抑制病毒的致病力的一个重要途径。具体到本方案，上述化合物能够在很大程度上影响SARS-Cov-2 E蛋白的离子通道活性，自然也就能够对其致病力造成重要影响，进而能够在一定程度上预防和/或治疗SARS-Cov-2引起的新型冠状病毒肺炎。
在本申请的一些实施方式中，R1选自氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的酰基中的任一种，其中，烃基或酰基的碳原子数在1～20；进一步，碳原子数在1～10；更进一步，碳原子数在1～5或1～3；烃基或酰基的取代基的非限制性实例包括卤素、氰基、硝基等。
在本申请的一些实施方式中，R2～R5中亚甲基的取代基的非限制性实例包括卤素、氰基、硝基、烃基、卤代烃基等。
在本申请的一些实施方式中，R2～R5分别独立选自羰基、亚甲基、甲基取代的亚甲基中的任一种。
在本申请的一些实施方式中，A选自以下任一种：
在本申请的一些实施方式中，A选自以下任一种：
在本申请的一些实施方式中，L的基团上的取代基的非限制性实例包括卤素、氰基、硝基、烃基、卤代烃基等。
在本申请的一些实施方式中，L中的碳原子数在1～40；进一步，碳原子数在1～30；更进一步，碳原子数在1～20或1～15。
在本申请的一些实施方式中，L为
其中，L1选自亚烷基、卤代亚烷基、亚烷氧基、卤代亚烷氧基、含氮亚杂环基、卤代含氮亚杂环基中的任一种或不存在。
在本申请的一些实施方式中，L选自以下任一种：
在本申请的一些实施方式中，R6基团上烷基、烯基、炔基、芳基的取代基的非限制性实例包括卤素、氰基、硝基、烃基、卤代烃基等。
在本申请的一些实施方式中，R6选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基中的任一种。
在本申请的一些实施方式中，R6为三氟甲基、甲氧基中的任一种。
在本申请的一些实施方式中，化合物具有如下通式：
在本申请的一些实施方式中，化合物选自以下任一种：
在本申请的一些实施方式中，药学上可接受的盐为羟基萘甲酸盐。羟基萘甲酸盐的非限制性实例包括1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、4-羟基-2-萘甲酸盐、5-羟基-2-萘甲酸盐、6-羟基-2-萘甲酸盐、7-羟基-2-萘甲酸盐、8-羟基-2-萘甲酸盐等。
本申请的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本申请的实践了解到。
附图说明
图1是本申请的实施例1中的SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性测定结果。
图2是本申请的实施例2中化合物AZD5153的盐对SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性的抑制效果的测定结果。
图3是本申请的实施例2中化合物AZD5153的盐与SARS-CoV-2E蛋白的结合模型。
图4是本申请的实施例3中化合物ABBV-075对SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性的抑制效果的测定结果。
具体实施方式
以下将结合实施例对本申请的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本申请的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本申请的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本申请的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本申请保护的范围。
下面详细描述本申请的实施例，描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。
在本申请的描述中，若干的含义是一个以上，多个的含义是两个以上，大于、小于、超过等理解为不包括本数，以上、以下、以内等理解为包括本数。如果有描述到第一、第二只是用于区分技术特征为目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量或者隐含指明所指示的技术特征的先后关系。
本申请的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
实施例1
SARS-CoV-2E蛋白离子通道活性测定
(1)表达SARS-CoV-2E蛋白
SARS-CoV-2E蛋白基因(NCBI参考序列：NC_045512.2)由GENEWIZ公司合成，并亚克隆至带有IRES-GFP的pcDNA3.1载体上。使用Lipofectamine 3000试剂将上述质粒瞬时转染至中国仓鼠卵巢细胞系(CHO)中表达SARS-CoV-2E蛋白。
(2)测试SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性
以未转染的CHO细胞作为对照，通过全细胞电压钳实验检测SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性。具体过程如下：
将细胞钳制在0mV，给予细胞从-100mV至100mV的阶梯电压，增量为10mV。检测不同电压下细胞被激发出的最大电流，结果如图1所示。
-100mV电压下，未转染的CHO细胞的电流大小为-88.5±24.4pA(n＝13)，表达SARS-CoV-2E蛋白的CHO细胞的电流大小为-169.9±73.7pA(n＝15)；100mV电压下，未转染的CHO细胞的电流大小为154.9±42.8pA(n＝13)，表达SARS-CoV-2E蛋白的CHO细胞的电流大小为300.6±136.5pA(n＝15)。与不表达SARS-CoV-2E蛋白的CHO细胞相比，在电压刺激下，表达SARS-CoV-2E蛋白的CHO细胞被激发出了明显增大的内向电流和外向电流，不成对t检验表明两组细胞在同样的电压刺激下电流大小有显著性差异(p<0.05)。
上述实验结果表明SARS-CoV-2E蛋白具有离子通道活性。
实施例2
通过同源建模，建立SARS-CoV-2E蛋白的五聚体结构模型。由于SARS-CoV和SARS-CoV-2的E蛋白序列具有很高的同源性(94.7％)，根据SARS-CoV的蛋白结构，同源建模得到了SARS-CoV-2E蛋白的结构模型。利用SARS-CoV-2E蛋白的结构模型，利用列出的药物库、临床期药物库和天然产物库进行了共计5000个化合物的虚拟筛选。筛选结果包括化合物AZD5153的6-羟基-2-萘甲酸盐(CAS No:1869912-40-2，分子式：C36H41N7O6，分子量：667.7540)，该化合物的结构式如下：
验证该化合物对SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性抑制
在细胞记录外液中加入终浓度为40μM的化合物，使用实施例1中的方法检测SARS-CoV-2E蛋白具有离子通道活性，结果如图2所示。
在该化合物作用下，-100mV电压下，表达SARS-CoV-2E蛋白的CHO细胞的电流大小为-56.8±21.1pA(n＝13)；100mV电压下，表达SARS-CoV-2E蛋白的CHO细胞的电流大小为102.4±11.6pA(n＝13)。与未添加化合物时相比，细胞电流有明显的降低，不成对t检验表明两组细胞在同样的电压刺激下电流大小有显著性差异(p<0.05)。
上述实验结果表明该化合物对SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性具有很强的抑制作用。
图3是本申请的实施例2中化合物AZD5153的盐与SARS-CoV-2E蛋白的结合模型的局部示意图。参考图3，SARS-CoV-2E蛋白的疏水口袋由一个亚基的Val25、Phe26、Val29以及相邻亚基的Phe23和Phe26形成的界面组成，其中，Phe23和Val29是AZD5153与E蛋白作用的关键位点，AZD5153的哌嗪基团(A-L-B通式中的A)可能与相邻两个亚基的Phe23、Phe26、Val29等残基发生作用，同时其三唑并哒嗪基团(A-L-B通式中的B)可能与五聚体的另外两个亚基的Leu18、Leu19、Asn15等残基发生作用，从而通过改变其空间位阻的方式抑制阳离子在其间传导，进而影响SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性。因此，满足本申请实施例所要求的通式A-L-B的化合物或其盐都能够对SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性产生明显的抑制作用，从而能够用于降低SARS-Cov-2的致病力，或预防和/或治疗SARS-Cov-2引起的新型冠状病毒肺炎。
实施例3
已有的研究显示，化合物AZD5153可与BET(bromodomain and extraterminaldomain)蛋白BRD4(bromodomain-containing protein 4，即溴结构域蛋白4)上的溴结构域结合，在一定程度上防止BET蛋白与乙酰化组蛋白和转录因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用靶向抑制BRD4蛋白，使肿瘤细胞增殖延缓，甚至诱发肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤作用(Expert Opinion on Therapeutic Patents,2014,24(2):185-199；Nature Structural&Molecular Biology,2014,21(12):1047-1057)。为此，发明人进一步以其它已知的BRD4抑制剂为例研究是否同样能够实现对SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性抑制。验证过程中采用吡啶酮类的化合物ABBV-075，其结构式如下：
采用实施例2的方法检测，结果如图4所示。实验结果显示，与未添加化合物ABBV-075时相比，细胞电流没有有明显的降低，不成对t检验表明两组细胞在同样的电压刺激下电流大小没有显著性差异(p>0.05)。
实施例4
分别取结构式如下的化合物的1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐和6-羟基-2-萘甲酸盐，采用实施例2中的方法验证其对SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性抑制效果，化合物的制备参见Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(17):7801-7817：
结果显示，与未添加对应化合物时相比，加入后细胞电流存在显著的降低，表明这些化合物同样对SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性具有明显的抑制效果。
综合上述实验可以看到，本申请实施例所提供的具有特定结构的化合物能够作为SARS-CoV-2E蛋白的离子通道活性抑制剂使用。另外，多种冠状病毒的研究都已经表明，离子通道蛋白对病毒的复制和释放具有非常重要的影响。因此，上述化合物及其盐也就能够对SARS-CoV-2的致病力造成重要影响，进而能够在一定程度上预防和/或治疗SARS-Cov-2引起的新型冠状病毒肺炎。
上面结合实施例对本申请作了详细说明，但是本申请不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本申请宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (2)
1. 化合物或其药学上可接受的盐在制备产品中的用途，其特征在于，所述化合物选自以下任一种：
所述产品具有a1~a3中至少一种功用：
a1.抑制SARS-Cov-2 E蛋白的离子通道活性；
a2.降低SARS-Cov-2的致病力；
a3.预防和/或治疗SARS-Cov-2引起的新型冠状病毒肺炎。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐为羟基萘甲酸盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110377905.0A CN113143930B (zh) | 2021-04-08 | 2021-04-08 | 化合物在制备SARS-Cov-2 E蛋白抑制剂中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110377905.0A CN113143930B (zh) | 2021-04-08 | 2021-04-08 | 化合物在制备SARS-Cov-2 E蛋白抑制剂中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113143930A CN113143930A (zh) | 2021-07-23 |
| CN113143930B true CN113143930B (zh) | 2023-05-30 |
Family
ID=76888976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110377905.0A Active CN113143930B (zh) | 2021-04-08 | 2021-04-08 | 化合物在制备SARS-Cov-2 E蛋白抑制剂中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113143930B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017216772A2 (en) * | 2016-06-16 | 2017-12-21 | The University Of Chicago | Methods and compositions for treating breast and prostate cancer |
| CN110575455A (zh) * | 2018-06-07 | 2019-12-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一个苯甲酸衍生物在制备抗细菌药物中的应用 |
| CN111182917A (zh) * | 2017-09-29 | 2020-05-19 | J·梅利埃夫 | 用于治疗癌症的免疫原性组合物 |
| CN111788203A (zh) * | 2018-01-10 | 2020-10-16 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | 苯甲酰胺化合物 |
| IL278921A (en) * | 2018-05-24 | 2021-01-31 | Univ Virginia Patent Foundation | Combined treatments for cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO2719005T3 (zh) * | 2014-07-28 | 2018-01-20 | ||
| CA3118400A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pyridinone-based epigenetic modifiers and uses thereof |
| WO2020007322A1 (zh) * | 2018-07-04 | 2020-01-09 | 清华大学 | 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用 |
-
2021
- 2021-04-08 CN CN202110377905.0A patent/CN113143930B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017216772A2 (en) * | 2016-06-16 | 2017-12-21 | The University Of Chicago | Methods and compositions for treating breast and prostate cancer |
| CN111182917A (zh) * | 2017-09-29 | 2020-05-19 | J·梅利埃夫 | 用于治疗癌症的免疫原性组合物 |
| CN111788203A (zh) * | 2018-01-10 | 2020-10-16 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | 苯甲酰胺化合物 |
| CN111801320A (zh) * | 2018-01-10 | 2020-10-20 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | 苯甲酰胺化合物 |
| IL278921A (en) * | 2018-05-24 | 2021-01-31 | Univ Virginia Patent Foundation | Combined treatments for cancer |
| CN110575455A (zh) * | 2018-06-07 | 2019-12-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一个苯甲酸衍生物在制备抗细菌药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113143930A (zh) | 2021-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jana et al. | NFkB is essential for activin-induced colorectal cancer migration via upregulation of PI3K-MDM2 pathway | |
| Mucchietto et al. | α9‐and α7‐containing receptors mediate the pro‐proliferative effects of nicotine in the A549 adenocarcinoma cell line | |
| Li et al. | m6A hypomethylation of DNMT3B regulated by ALKBH5 promotes intervertebral disc degeneration via E4F1 deficiency | |
| US20130210024A1 (en) | Combination treatment of cancer | |
| Mattioli et al. | Altered modulation of lamin A/C‐HDAC2 interaction and p21 expression during oxidative stress response in HGPS | |
| Ye et al. | H3K27ac‐activated LINC00519 promotes lung squamous cell carcinoma progression by targeting miR‐450b‐5p/miR‐515‐5p/YAP1 axis | |
| Liu et al. | N6‐methyladenosine‐modified circRNA RERE modulates osteoarthritis by regulating β‐catenin ubiquitination and degradation | |
| Shih et al. | The PPARγ‐SETD8 axis constitutes an epigenetic, p53‐independent checkpoint on p21‐mediated cellular senescence | |
| Cai et al. | LncRNA AIRN influences the proliferation and apoptosis of hepatocellular carcinoma cells by regulating STAT1 ubiquitination | |
| Wang et al. | Tumor‐suppressive miR‐145 co‐repressed by TCF4‐β‐catenin and PRC2 complexes forms double‐negative regulation loops with its negative regulators in colorectal cancer | |
| Zhang et al. | PSD-93 interacts with SynGAP and promotes SynGAP ubiquitination and ischemic brain injury in mice | |
| Fang et al. | LncRNA LINC00974 activates TGF‐β/Smad signaling to promote oral fibrogenesis | |
| Zhou et al. | Selumetinib suppresses cell proliferation, migration and trigger apoptosis, G1 arrest in triple-negative breast cancer cells | |
| Ren et al. | USP22‐mediated deubiquitination of PTEN inhibits pancreatic cancer progression by inducing p21 expression | |
| Tung et al. | Enterovirus 71 modulates a COX‐2/PGE2/cAMP‐dependent viral replication in human neuroblastoma cells: Role of the c‐Src/EGFR/p42/p44 MAPK/CREB signaling pathway | |
| Chen et al. | CircTmeff1 Promotes Muscle Atrophy by Interacting with TDP‐43 and Encoding A Novel TMEFF1‐339aa Protein | |
| Li et al. | Functional significance of gain-of-function H19 lncRNA in skeletal muscle differentiation and anti-obesity effects | |
| Zou et al. | Circ‐SNAP47 (hsa_circ_0016760) and miR‐625‐5p are regulators of WEE1 in regulation of chemoresistance, growth and invasion of DDP‐tolerant NSCLC cells via ceRNA pathway | |
| Li et al. | Forkhead O transcription factor 4 restricts HBV covalently closed circular DNA transcription and HBV replication through genetic downregulation of hepatocyte nuclear factor 4 alpha and epigenetic suppression of covalently closed circular DNA via interacting with promyelocytic leukemia protein | |
| Zhang et al. | Long noncoding RNA RP11‐626G11. 3 promotes the progression of glioma through miR‐375‐SP1 axis | |
| CN113143930B (zh) | 化合物在制备SARS-Cov-2 E蛋白抑制剂中的用途 | |
| Chen et al. | CircFam190a: a critical positive regulator of osteoclast differentiation via enhancement of the AKT1/HSP90β complex | |
| Wang et al. | Targeting ST8SIA6-AS1 counteracts KRASG12C inhibitor resistance through abolishing the reciprocal activation of PLK1/c-Myc signaling | |
| Zhou et al. | Hyperforin, the active component of St. John’s wort, induces IL-8 expression in human intestinal epithelial cells via a MAPK-dependent, NF-κB-independent pathway | |
| Wang et al. | Chemokine receptor 7 mediates miRNA‐182 to regulate cerebral ischemia/reperfusion injury in rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |