[go: up one dir, main page]

CN113061154B - 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途 - Google Patents

新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113061154B
CN113061154B CN202110321653.XA CN202110321653A CN113061154B CN 113061154 B CN113061154 B CN 113061154B CN 202110321653 A CN202110321653 A CN 202110321653A CN 113061154 B CN113061154 B CN 113061154B
Authority
CN
China
Prior art keywords
abiraterone
acid modified
polycarboxylic acid
derivative
polyamino polycarboxylic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110321653.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113061154A (zh
Inventor
刘天军
朱娜
荣玉美
洪阁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Hairunjiahe Innovative Pharmaceutical Research Co ltd
Original Assignee
Tianjin Hairunjiahe Innovative Pharmaceutical Research Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Hairunjiahe Innovative Pharmaceutical Research Co ltd filed Critical Tianjin Hairunjiahe Innovative Pharmaceutical Research Co ltd
Priority to CN202110321653.XA priority Critical patent/CN113061154B/zh
Publication of CN113061154A publication Critical patent/CN113061154A/zh
Priority to AU2022244858A priority patent/AU2022244858B2/en
Priority to EP22774070.1A priority patent/EP4282872A4/en
Priority to CA3208667A priority patent/CA3208667C/en
Priority to PCT/CN2022/080603 priority patent/WO2022199408A1/zh
Priority to US18/280,132 priority patent/US11944685B2/en
Priority to JP2023551172A priority patent/JP7506444B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of CN113061154B publication Critical patent/CN113061154B/zh
Priority to ZA2023/07833A priority patent/ZA202307833B/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了用于前列腺肿瘤治疗的新型注射用多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物、含多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的药物制剂、制备方法及用途。所述的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物具有下述结构：

Description

新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途
技术领域
本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于前列腺肿瘤治疗的新型注射用多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的制备方法和用途，特别是涉及通过将阿比特龙与多氨基多羧酸单酸酐反应制备新型注射用多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物，以及此多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是雄激素依赖性疾病，位居全球男性恶性肿瘤的第二位，其致死性仅次于肺癌，具有很强的病理异质性，5年生存率仅28％。近年来随着人口老龄化的进展、生活方式的改变及前列腺特异抗原(PSA)筛查的普及，PCa发病率呈直线型上升趋势，且其中大多数患者已发展成晚期前列腺癌，成为严重影响男性健康的恶性泌尿系肿瘤。
醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，可在体内转化成阿比特龙。目前在临床上使用的是醋酸阿比特龙片，最初由强生公司开发，并在2011年被美国药监局批准与泼尼松或泼尼松龙合用治疗转移性去势抵抗前列腺癌，后续又被批准用于治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌。醋酸阿比特龙水溶性差，根据FDA公开的资料，醋酸阿比特龙片生物利用度极低，动物药代实验披露，在大鼠体内的相对生物利用度为37％，猴及迷你猪的体内相对生物利用度只有1.6-1.7％。临床药理质量平衡实验披露的数据表明，口服后88％的药物从粪便排出，5％的药物从尿液排出，以此推算人体生物利用度低于10％。醋酸阿比特龙片的吸收受食物影响非常大，在服药前2小时及服药后1小时内不能进食。与禁食状态相比，进食可分别使Cmax和AUC0-24提高7倍和5倍，进食高脂肪餐则可分别使Cmax和AUC0-24提高17倍和10倍。此外，阿比特龙抑制CYP17A1的活性导致盐皮质激素过多，出现低钾血症、高血压和水钠潴留，长期的临床应用也可能导致肾上腺皮质机能不全、肝脏毒性、心脏毒性等不良反应。动物研究也发现，阿比特龙可能具有致生殖或发育功能受损等毒性反应。
针对阿比特龙生物利用度极低以及毒副作用等现状，目前解决的方法主要集中在改变剂型方面。例如：将阿比特龙、磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，再加入聚乙二醇、吐温80、羧甲基纤维素钠或聚山梨酯等表面活性剂得到阿比特龙柔性脂质体，从而提高阿比特龙的跨膜转运，增加渗透性以提高阿比特龙生物利用度；或将阿比特龙包封或键合在血清白蛋白等生物材料上，提高水溶性；但这一系列制剂改良方式存在诸多问题，如制备工艺复杂、难以实现规模化生产，且无法有效提高阿比特龙的活性以及降低毒性。因此，开发易于工业化生产、且有效提高抗前列腺肿瘤效果的水溶性阿比特龙化合物，具有重要的学术价值和社会意义。
本实验室长期致力于水溶性化合物的研究，前期开发了氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物，提高了紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛的水溶性，同时其抗肿瘤活性也优于前体化合物紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛，并申请了相关专利。因此，从多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物开发高效、低毒、水溶性好的可注射阿比特龙类化合物，可以极大丰富治疗前列腺癌肿瘤的药物和途径。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种注射用多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物。
本发明的第二个目的是提供一种多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的药物制剂，其中包含作为活性成分的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物和赋形剂、增溶剂、增溶乳化剂、抗氧化剂。
本发明的第四个目的是提供一种多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物及其药物制剂作为抗肿瘤药物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
一种注射用多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物，具有下述结构：
Figure BDA0002993110710000021
其中，R＝
Figure BDA0002993110710000022
Figure BDA0002993110710000023
一种多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的制备方法，其特征是按照1:1.1～1:3的比例将阿比特龙和多氨基多羧酸单酸酐在碱性催化剂作用下反应，得到多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物，所述的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物具有下述结构：
Figure BDA0002993110710000031
其中，R＝
Figure BDA0002993110710000032
Figure BDA0002993110710000033
上述方法优选的是将阿比特龙和多氨基多羧酸单酸酐(摩尔当量为阿比特龙的1.1～3倍)溶于N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中，在碱性催化剂条件下，-10～40℃反应5～48h，反应完全后抽滤去除不溶物，滤液加入冰乙醚，-40℃静置2h以上，待沉淀完全析出，离心收集沉淀，溶解于水和乙腈混合液中，乙醚萃取，收集水相并冷冻干燥，得到所述的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物。
一种多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的药物制剂，其特征是活性成分为多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物，冻干赋形剂为甘露醇或葡萄糖，助溶剂为碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钠或氢氧化钾，乳化助溶剂为甘油或聚乙二醇(分子量300或400)或丙二醇，抗氧化剂为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠或硫代硫酸钠。
一种多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物及其药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物水溶性好，在碳酸氢钠水溶液中可完全溶解，且制备方式简单、便捷、收率高，适用于规模化生产，在抗肿瘤方面有显著的效果，可用于治疗前列腺癌肿瘤，具有高效低毒的特点。
附图说明
图1为本发明实施例1的三乙烯四胺六乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-TTHA的合成路线。
图2为本发明实施例2的二乙烯三胺五乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA的合成路线。
图3为本发明实施例2的二乙烯三胺五乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA的高分辨质谱图。
图4为本发明实施例2的二乙烯三胺五乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA的核磁共振氢谱图。
图5为本发明实施例3的乙二胺四乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-EDTA的合成路线。
图6为本发明实施例3的乙二胺四乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-EDTA的高分辨质谱图。
图7为本发明实施例13的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对人前列腺癌细胞LNCaP的抗肿瘤作用。
图8为本发明实施例14的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对人前列腺癌细胞DU145的抗肿瘤作用。
图9为本发明实施例15多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对LNCaP前列腺癌荷瘤小鼠的体内抗肿瘤作用实验结果照片。
图10为本发明实施例15多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对LNCaP前列腺癌荷瘤小鼠的体重影响实验结果图。
图11为本发明实施例15多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对LNCaP前列腺癌荷瘤小鼠的体内抗肿瘤作用实验结果图。
图12为本发明实施例15多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对LNCaP前列腺癌荷瘤小鼠的脏器指数影响实验结果图。
图13为本发明实施例16多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对健康ICR雄性小鼠血常规影响的实验结果图。
图14为本发明实施例16多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对健康ICR雄性小鼠血生化影响的实验结果图。
图15为本发明实施例16多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对健康ICR雄性小鼠组织病理影响的实验结果图。
图16为本发明实施例17多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物在大鼠体内的血药浓度-时间曲线图。
图17为本发明实施例17阿比特龙在大鼠体内的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好的理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围：
实施例1三乙烯四胺六乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-TTHA的合成
将1mmol阿比特龙及3mmol三乙烯四胺六乙酸单酸酐溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.5mmol N-二甲氨基吡啶及3mmol三乙胺，40℃搅拌反应5h。反应完毕后，抽滤去除体系中的不溶物，滤液用200ml冰乙醚沉淀，-40℃放置过夜，待沉淀析出完全，离心收集固体物质。沉淀用水和乙腈完全溶解，乙醚萃取，收集水相，冷冻干燥，得到三乙烯四胺六乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-TTHA 0.79g，产率72.1％(合成路线见图1)。
实施例2二乙烯三胺五乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA的合成
将1mmol阿比特龙及2mmol二乙烯三胺五乙酸单酸酐溶于30ml N-甲基吡咯烷酮中，加入1.5mmol N-二甲氨基吡啶及2mmol三乙胺，-10℃搅拌反应48h。反应完毕后，抽滤去除体系中的不溶物，滤液用300ml冰乙醚沉淀，-40℃放置过夜，待沉淀析出完全，离心收集固体物质。沉淀用水和乙腈完全溶解，乙醚萃取，收集水相，冷冻干燥，得到二乙烯三胺五乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA 1.13g，产率87.5％。(合成路线见图2，高分辨质谱见图3，核磁共振氢谱见图4)。
实施例3乙二胺四乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-EDTA的合成
将1mmol阿比特龙及1.5mmol乙二胺四乙酸单酸酐溶于30ml二甲基亚砜中，加入1mmol N-二甲氨基吡啶及1.5mmol三乙胺，25℃搅拌反应24h。反应完毕后，抽滤去除体系中的不溶物，滤液用300ml冰乙醚沉淀，-40℃放置过夜，待沉淀析出完全，离心收集固体物质。沉淀用水和乙腈完全溶解，乙醚萃取，收集水相，冷冻干燥，得到乙二胺四乙酸修饰卡巴阿比特龙衍生物AA-EDTA 0.91g，产率75.6％(合成路线见图5，高分辨质谱见图6)。
实施例4三乙烯四胺六乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-TTHA的合成
将3mmol阿比特龙及6mmol三乙烯四胺六乙酸单酸酐溶于60ml二甲基亚砜中，加入3mmol N-二甲氨基吡啶及6mmol三乙胺，40℃搅拌反应10h。反应完毕后，抽滤去除体系中的不溶物，滤液用400ml冰乙醚沉淀，-40℃放置6h，待沉淀析出完全，离心收集固体物质。沉淀用水和乙腈完全溶解，乙醚萃取，收集水相，冷冻干燥，得到三乙烯四胺六乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-TTHA 2.16g，产率87.2％。
实施例5二乙烯三胺五乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA的合成
将3mmol阿比特龙及9mmol二乙烯三胺五乙酸单酸酐溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入4mmol N-二甲氨基吡啶及9mmol三乙胺，25℃搅拌反应36h。反应完毕后，抽滤去除体系中的不溶物，滤液用500ml冰乙醚沉淀，-40℃放置4h，待沉淀析出完全，离心收集固体物质。沉淀用水和乙腈完全溶解，乙醚萃取，收集水相，冷冻干燥，得到二乙烯三胺五乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA 1.87g，产率86.1％。
实施例6乙二胺四乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-EDTA的合成
将3mmol阿比特龙及7.5mmol乙二胺四乙酸单酸酐溶于60ml N-甲基吡咯烷酮中，加入3mmol N-二甲氨基吡啶及7.5mmol三乙胺，10℃搅拌反应48h。反应完毕后，抽滤去除体系中的不溶物，滤液用400ml冰乙醚沉淀，-40℃放置2h，待沉淀析出完全，离心收集固体物质。沉淀用水和乙腈完全溶解，乙醚萃取，收集水相，冷冻干燥，得到乙二胺四乙酸修饰阿比特龙衍生物AA-EDTA 1.64g，产率87.7％。
实施例7 AA-TTHA冻干粉针剂的制备
取实施例1制备的AA-TTHA 0.2g，甘露醇6g，亚硫酸氢钠0.01g，溶于40ml注射用水中，再加入1g药用活性炭，室温搅拌20min，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，分装到5ml的西林瓶中，每瓶2ml，冷冻干燥。
实施例8 AA-TTHA冻干粉针剂的制备
取实施例4制备的AA-TTHA 2.0g，葡萄糖20g，碳酸氢钠0.4g，亚硫酸钠0.03g，溶于100ml注射用水中，再加入10g药用活性炭，室温搅拌20min，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，分装到10ml的西林瓶中，每瓶5ml，冷冻干燥。
实施例9 AA-DTPA冻干粉针剂的制备
取实施例2制备的AA-DTPA 0.2g，葡萄糖8g，甘油0.2ml，亚硫酸钠0.01g，溶于80ml注射用水中，再加入1g药用活性炭，室温搅拌20min，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，分装到5ml的西林瓶中，每瓶2ml，冷冻干燥。
实施例10 AA-DTPA冻干粉针剂的制备
取实施例5制备的AA-DTPA 2.0g，甘露醇30g，碳酸钠0.6g，亚硫酸钠0.05g，溶于200ml注射用水中，再加入10g药用活性炭，室温搅拌20min，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，分装到10ml的安西林瓶中，每瓶5ml，冷冻干燥。
实施例11 AA-EDTA冻干粉针剂的制备
取实施例3制备的AA-EDTA 0.2g，甘露醇8g，聚乙二醇(分子量300)0.5ml，硫代硫酸钠0.01g，溶于40ml注射用水中，再加入1g药用活性炭，室温搅拌20min，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，分装到5ml的西林瓶中，每瓶2ml，冷冻干燥。
实施例12 AA-EDTA冻干粉针剂的制备
取实施例6制备的AA-EDTA 2.0g，葡萄糖30g，碳酸钾0.45g，亚硫酸钠0.01g，溶于200ml注射用水中，再加入10g药用活性炭，室温搅拌20min，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，分装到10ml的西林瓶中，每瓶5ml，冷冻干燥。
实施例13多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的体外抗肿瘤效果(LNCaP)
由实施例1-6制备的AA-EDTA，AA-DTPA，AA-TTHA对人前列腺癌细胞LNCaP的体外抗肿瘤评价，包括如下步骤：
取对数生长期的人前列腺癌细胞LNCaP，胰蛋白酶消化后，重悬在含15％胎牛血清的RPMI 1640培养基中，以密度为1×104细胞/孔接种于96孔板，然后将96孔板放入细胞孵育箱中培养24h。
弃去培养基，每孔中加入不同浓度的药物溶液100μl，药物浓度依次为2.5μM、5μM、10μM、20μM、40μM、80μM及160μM，重复5个复孔，放入培养箱中孵育48h。
CCK8法检测细胞存活率：吸出孔中液体，每孔中加入10μl CCK8试剂及100μl无血清培养基，继续培养4h。酶标仪检测各孔在450nm处的光吸收值。以无化合物孵育培养的细胞作为空白对照，计算细胞存活率，结果见图7。
由图7可知，多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物AA-EDTA，AA-DTPA，AA-TTHA的体外抗肿瘤效果(LNCaP)优于阿比特龙AA。
实施例14多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的体外抗肿瘤效果(DU145)
由实施例1-6制备的AA-EDTA，AA-DTPA，AA-TTHA对人前列腺癌细胞DU145的体外抗肿瘤评价，包括如下步骤：
取对数生长期的人前列腺癌细胞DU145，胰蛋白酶消化后，重悬在含15％胎牛血清的RPMI 1640培养基中，以密度为4×103细胞/孔接种于96孔板，然后将96孔板放入细胞孵育箱中培养24h。
弃去培养基，每孔中加入不同浓度的药物溶液100μl，药物浓度依次为2.5μM、5μM、10μM、20μM、40μM、80μM及160μM，重复5个复孔，放入培养箱中孵育48h。
CCK8法检测细胞存活率：吸出孔中液体，每孔中加入10μl CCK8试剂及100μl无血清培养基，继续培养4h。酶标仪检测各孔在450nm处的光吸收值。以无化合物孵育培养的细胞作为空白对照，计算细胞存活率，结果见图8。
由图8可知，多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物AA-EDTA，AA-DTPA，AA-TTHA的体外抗肿瘤效果(DU145)优于阿比特龙AA。
实施例15多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物对人前列腺癌LNCaP裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用
由实施例2制备的AA-DTPA治疗移植性前列腺癌LNCaP荷瘤小鼠的在体实验过程，包括如下步骤：
取对数生长期的人前列腺癌LNCaP细胞株，在无菌条件下制备成5×107个/ml的细胞悬液，以0.1ml每只接种于裸鼠右侧腋窝皮下，待肿瘤生长至100-200mm3后，将动物随机分组。
正常组Normal不给予任何治疗；模型组NS注射等量生理盐水，每天1次；AA组(150mg/kg/d p.o.)，每天灌胃给药1次；AA-DTPA组(35mg/kg/w i.v.)和AA-DTPA组(52.5mg/kg/w i.v.)，均每周尾静脉给药1次。治疗28天后，处死小鼠，手术剥取瘤块称重，实验结果见图9。
用游标卡尺测量裸鼠移植瘤直径，动态观察阿比特龙抗肿瘤效果。小鼠体重和肿瘤大小的测量：肿瘤直径的测量次数为每周2次，测量肿瘤长、宽，根据公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×长×宽2，绘制小鼠体重增长曲线和肿瘤生长曲线，结果见图10-11。
最后一次给药两天后，处死小鼠，解剖取出心、肝、脾、肺、肾以及睾丸，并称取其重量，计算脏器指数[脏器指数＝脏器重量/(体重-肿瘤重量)，单位：mg/g]，脏器指数实验结果见图12。
由图9和图11可知，经过28天对比治疗，在相同条件下，AA组和多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA组(35mg/kg/w)和AA-DTPA组(52.5mg/kg/w)肿瘤生长得到显著抑制，且AA-DTPA组(35mg/kg/w)和AA-DTPA组(52.5mg/kg/w)组肿瘤抑制效果优于AA组。
由图12可知，经过28天对比治疗，在相同条件下，模型组脾脏指数明显增加，脾脏增大，表明模型组小鼠机体免疫能力降低；相比于正常组和模型组，AA组小鼠睾丸萎缩，睾丸指数显著降低，表明AA药物存在生殖毒性；除此之外，AA组小鼠心脏指数也略有降低，其他脏器指数，如肝、肺、肾，AA组和模型组之间未发现显著性差异；相比于模型组，AA-DTPA治疗组其他脏器指数，如心、肝、肺、肾、睾丸未发现显著性差异，说明AA-DTPA在治疗剂量下的脏器毒性低于AA。
由图10可知，经过28天对比治疗，在相同条件下，多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA组(35mg/kg)和AA-DTPA组(52.5mg/kg)组动物体重和正常组相当，表明其对动物的生长无明显影响。
实施例16多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的毒性研究
由实施例5制备的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA对ICR健康雄性小鼠给药28天后血常规、血生化及病理组织的影响，包括如下步骤：
ICR小鼠20只，每组5只，共4组(NS组、阳性对照组AA 150mg/kg/d p.o.、实验组AA-DTPA 35mg/kg/w和52.5mg/kg/w i.v.)。
灌胃每天给药1次，静脉每隔1天给药1次，治疗28天后取血送检；脱颈处死所有小鼠，解剖收集心、肝、脾、肺、肾、睾丸，10％甲醛固定脏器，石蜡包埋后切片，HE染色后进行组织病理学检查(血常规实验结果见图13，血生化实验结果见图14，组织病理学实验结果见图15)。
由图13可知，多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA对健康雄性ICR小鼠血常规的影响较小；相比于阿比特龙AA组，AA-DTPA对健康雄性ICR小鼠的淋巴细胞数目和单核细胞数目影响较小，提示AA-DTPA的毒性低于AA。
由图14可知，多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA对健康雄性ICR小鼠血生化的影响较小；相比于阿比特龙AA组，AA-DTPA对健康雄性ICR小鼠的丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转氨酶的影响更小，提示AA-DTPA的毒性低于AA。
由图15可知，病理切片镜检结果，心、脾、肾、睾丸未见异常改变，阳性对照组AA与实验组AA-DTPA 52.5mg/kg/w肺脏出现轻微病变症状，AA组肝脏出现轻微病变症状，提示AA-DTPA无明显的器官毒性，且毒性低于AA。
实施例17多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物在大鼠体内的药代动力学研究
由实施例2制备的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物AA-DTPA在大鼠体内的药代动力学实验，包括如下步骤：
健康雄性SD大鼠8只，体重220±20g，随机分为2组，每组4只；其中一组按照8mg/kg的剂量，以0.2ml/200g大鼠尾静脉AA-DTPA；另一组按照30mg/kg的剂量，以0.2ml/200g大鼠灌胃AA；两组取血时间均为给药前、给药后5、15、30min及1、2、4、6、12、24h，各时间点眼眦取血0.5ml，置于肝素化的塑料离心管中，3000r/min离心10min，分离血清。
取50μl大鼠血浆样品+5μl甲醇/水(1:1，v/v)+150μl沉淀剂，充分涡旋震荡3min，4℃、12000r/min离心10min，取上清，LC-MS/MS进样分析，实验结果见图16。
由图16可知，AA-DTPA静脉注射后呈双指数衰减，半衰期为0.26h，平均清除率为0.513L/h/kg；AA灌胃给药后0.5h血浆中AA浓度达到峰值(15.28±1.24ng/ml)，半衰期为8.46h，药物在体内吸收较慢且个体吸收差异较大。同时，AA-DTPA的生物利用度远远高于AA。

Claims (8)

1.一种注射用多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物，具有下述结构：
Figure FDA0003600544610000011
其中，
Figure FDA0003600544610000012
Figure FDA0003600544610000013
2.根据权利要求1所述的一种多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的制备方法，其特征是按照1:1.1～1:3的比例将阿比特龙和多氨基多羧酸单酸酐在碱性催化剂作用下反应，得到多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物，所述的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物具有下述结构：
Figure FDA0003600544610000014
其中，
Figure FDA0003600544610000015
Figure FDA0003600544610000016
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是包括如下步骤：阿比特龙和1.1～3倍摩尔当量的多氨基多羧酸单酸酐溶于N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中，在碱性催化剂条件下，-10～40℃反应5～48h，反应完全后抽滤去除不溶物，滤液加入冰乙醚，-40℃静置2h以上，待沉淀完全析出，离心收集沉淀，溶解于水和乙腈混合液中，乙醚萃取，收集水相并冷冻干燥，得到所述的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物。
4.一种多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的药物制剂，其特征在是将权利要求1所述的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物制成可用于静脉注射的冻干粉针。
5.根据权利要求4所述的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的药物制剂，其特征是包括以下组分：活性成分多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物，冻干赋形剂，助溶剂，乳化助溶剂，抗氧化剂。
6.根据权利要求5所述的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物的药物制剂，其特征是所述的冻干赋形剂为甘露醇或葡萄糖；所述的助溶剂为碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钠或氢氧化钾；所述的乳化助溶剂为甘油或分子量300/400的聚乙二醇或丙二醇；所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠或硫代硫酸钠。
7.根据权利要求1所述的多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物或权利要求4-6任一项所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征是所述的肿瘤为前列腺癌。
CN202110321653.XA 2021-03-25 2021-03-25 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途 Active CN113061154B (zh)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110321653.XA CN113061154B (zh) 2021-03-25 2021-03-25 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途
PCT/CN2022/080603 WO2022199408A1 (zh) 2021-03-25 2022-03-14 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途
EP22774070.1A EP4282872A4 (en) 2021-03-25 2022-03-14 MANUFACTURING PROCESS AND APPLICATION OF A NOVEL INJECTION ABIRADERONE DERIVATIVE
CA3208667A CA3208667C (en) 2021-03-25 2022-03-14 Preparation method for and application of novel injection abiraterone derivative
AU2022244858A AU2022244858B2 (en) 2021-03-25 2022-03-14 Preparation method for and application of novel injection abiraterone derivative
US18/280,132 US11944685B2 (en) 2021-03-25 2022-03-14 Preparation method and application of novel injection abiraterone derivative
JP2023551172A JP7506444B2 (ja) 2021-03-25 2022-03-14 注射用の新規アビラテロン誘導体の調製方法及び用途
ZA2023/07833A ZA202307833B (en) 2021-03-25 2023-08-10 Preparation method and application of novel injection abiraterone derivative

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110321653.XA CN113061154B (zh) 2021-03-25 2021-03-25 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113061154A CN113061154A (zh) 2021-07-02
CN113061154B true CN113061154B (zh) 2022-07-08

Family

ID=76563633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110321653.XA Active CN113061154B (zh) 2021-03-25 2021-03-25 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11944685B2 (zh)
EP (1) EP4282872A4 (zh)
JP (1) JP7506444B2 (zh)
CN (1) CN113061154B (zh)
AU (1) AU2022244858B2 (zh)
CA (1) CA3208667C (zh)
WO (1) WO2022199408A1 (zh)
ZA (1) ZA202307833B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113061154B (zh) 2021-03-25 2022-07-08 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途
CN114672013B (zh) * 2022-03-31 2024-07-12 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的制备方法和用途
CN115581664B (zh) * 2022-10-19 2024-07-30 山东诺明康药物研究院有限公司 一种醋酸阿比特龙纳米晶注射剂及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL189698B1 (pl) * 1996-03-12 2005-09-30 Pg Txl Co Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania
AU2010210422A1 (en) * 2009-02-05 2011-08-18 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens
CN102477061A (zh) 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 吡啶雄甾衍生物及其在制备预防和/或治疗前列腺癌药物中的用途
CN102702140B (zh) 2012-06-19 2014-05-14 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN102731442B (zh) 2012-07-18 2014-06-11 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN103143013B (zh) 2013-01-04 2015-03-04 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种含有氨基多羧酸修饰四苯基卟啉化合物的光敏药物制剂及用途
EP2945960A2 (en) 2013-01-18 2015-11-25 Cortendo AB (publ) Abiraterone and analogs thereof for the treatment of diseases associated with cortisol overproduction
CZ306623B6 (cs) * 2013-07-04 2017-04-05 Zentiva, K.S. Soli abirateronu acetátu
CN103539799B (zh) 2013-08-29 2016-01-06 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性氨基多羧酸修饰酞菁化合物的制备方法和用途
CN103819429B (zh) 2014-01-22 2015-12-30 中国医学科学院生物医学工程研究所 氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法及用途
WO2015200837A1 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 Fl Therapeutics Llc Abiraterone derivatives and non-covalent complexes with albumin
CN105646637B (zh) * 2014-11-28 2018-12-14 四川海思科制药有限公司 一种阿比特龙衍生物及其制备方法和医药用途
CN106220705A (zh) 2016-07-25 2016-12-14 厦门市瑞思医药科技有限公司 一种2’‑(n,n,n‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法
WO2018071544A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Abiraterone derivative and formulations thereof
CN106977577A (zh) * 2017-04-21 2017-07-25 湖南师范大学 两类阿比特龙衍生物的合成
CN108863992B (zh) 2018-07-18 2021-12-17 中国医学科学院生物医学工程研究所 多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物的制备方法及用途
CN109879933B (zh) * 2019-01-30 2023-06-06 河北科技大学 一类含磷酰基化合物及其应用
CN109796519B (zh) 2019-01-30 2023-01-10 河北科技大学 一类甾体化合物及其应用
AU2020232706A1 (en) * 2019-03-06 2021-09-16 Astellas Us Llc Abiraterone prodrugs
CN113061154B (zh) 2021-03-25 2022-07-08 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP7506444B2 (ja) 2024-06-26
US20240042041A1 (en) 2024-02-08
AU2022244858B2 (en) 2023-10-05
JP2024508128A (ja) 2024-02-22
CA3208667A1 (en) 2022-09-29
CA3208667C (en) 2024-04-30
AU2022244858A1 (en) 2023-08-24
ZA202307833B (en) 2023-11-29
EP4282872A1 (en) 2023-11-29
EP4282872A4 (en) 2024-08-07
WO2022199408A1 (zh) 2022-09-29
US11944685B2 (en) 2024-04-02
CN113061154A (zh) 2021-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113061154B (zh) 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途
KR102190093B1 (ko) 난소암을 특이적으로 표적하는 생분해성 양친성 폴리머, 이로부터 제조된 폴리머 배시클 및 용도
CN113264906A (zh) 多西他赛二聚体小分子前药及其自组装纳米粒的构建
CN107638388B (zh) 一种积雪草酸壳聚糖去氧胆酸嫁接物胶束及制备方法
CN111333692B (zh) 一种白桦脂酸衍生物及其制备方法和应用
CN114288278A (zh) 一种载药微藻、制备方法及其应用
CN107049944B (zh) 一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法
CN113876716B (zh) 一种治疗胃肠道疾病的生物粘附性纳米粒及其制备方法
EP3998085A1 (en) Pegylated heparin nano-micelle loaded with carboxylic acid anti-tumor drug and preparation method therefor
CN114672013B (zh) 聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的制备方法和用途
CN110755379B (zh) 一种能抗耐药肿瘤的靶向载药系统及其制备方法
CN108863992B (zh) 多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物的制备方法及用途
CN113461754A (zh) 一种碱基修饰的阿霉素前药及其制备方法和应用
CN1895676A (zh) 聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药
CN107714641A (zh) 一种用于联合用药的喜树碱前药负载双药物超分子水凝胶的制备方法
CN116063354A (zh) 一种还原响应化疗-免疫治疗前药、纳米胶束及制备方法
CN110025573B (zh) 降低有机氟化物肝毒性的儿茶素微粒的制备方法
CN113278092A (zh) 一种聚合物载体材料及其制剂和应用
CN111363170A (zh) 一种羟乙基纤维素-海藻酸钠水凝胶的制备和应用
CN107744503B (zh) 酶敏感性两亲性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL给药纳米粒的制备方法
CN118831052B (zh) 一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法及应用
CN106139159B (zh) 聚乙二醇衍生物-小分子药物偶联物聚合物胶束在炎症靶向递药系统中的用途
CN116144031B (zh) 环糊精衍生物及其制备方法和应用
CN115778901B (zh) 一种抗结肠癌纳米胶束及栓剂
CN119607218A (zh) 一种双靶向姜黄素聚合物、胶束及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220615

Address after: 300385 6-726, floor 6, block C, Saida emerging industrial park, Xiqing Economic and Technological Development Zone, Xiqing District, Tianjin

Applicant after: Tianjin hairunjiahe innovative pharmaceutical research Co.,Ltd.

Address before: 300192, 236 Bai Causeway Road, Tianjin, Nankai District

Applicant before: CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES INSTITUTE OF BIOMEDICAL ENGINEERING

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant