CN106977577A - 两类阿比特龙衍生物的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了两类阿比特龙衍生物的制备方法。第一类，以乙二胺为原料，采用(Boc)2O对氨基进行单保护，叔胺化，三氟乙酸脱保护得N 1,N 1‑二正烷基‑1,2‑二胺；阿比特龙与CDI反应，再与N 1,N 1‑二正烷基‑1,2‑二胺发生缩合反应，最后季铵盐化反应，制得不同烷烃链的β‑N‑甲基‑N 1,N 1‑二正烷基氨基甲酸‑Py‑N‑甲基‑阿比特龙酯。第二类同样以乙二胺为原料，采用(Boc)2O对氨基进行单保护，叔胺化，季铵盐化，三氟乙酸脱保护得N‑甲基‑N 1,N 1‑二烷基乙二胺；阿比特龙与对硝基氯甲酸苯酯反应，再与N‑甲基‑N 1,N 1‑二烷基乙二胺发生缩合反应，制得不同烷烃链的β‑N‑甲基‑N 1,N 1‑二正烷基氨基甲酸阿比特龙酯。上述阿比特龙衍生物含有亲水的季铵盐基团，相对阿比特龙，自制的两类阿比特龙衍生物可望具有较好的水溶性。
Description
技术领域
本发明涉及两类阿比特龙衍生物的合成方法。属于有机化合物的制备技术领域。
背景技术
从埃及教科书中记载开始以来，癌症一直是一种棘手的疾病。如今，尽管生物学和医学方面取得了巨大的进步，但癌症的发病率依然持续增加，已经达到了流行的程度。预计从2012年到未来二十年其将从记录的1400万例病例增加到2200万例。在现代医学出现之前，通过用刀切割处理肿瘤，用炽热铁灼烧，熏蒸等来治疗癌症。现在，手术，放射治疗，化疗，免疫治疗，靶向治疗，激素治疗和干细胞移植用于成功的治疗癌症。2016年1月CA公布了中国和美国最新的癌症数据统计。这些数据显示，癌症仍然是威胁患者生命的重大疾病。因此，对于癌症的认识、预防和治疗已刻不容缓。
前列腺癌是全球老年男性中最常见的肿瘤疾病，尤其在欧美等西方国家更为普遍，2012年，相关数据显示，前列腺癌是导致美国男性死亡的第二大原因，仅次于肺癌。尽管在中国、韩国、印度等亚洲国家，前列腺癌的发病率目前远低于欧美国家，但是随着中国人口老龄化的加剧，前列腺癌的危害也呈上升趋势。调查结果显示，从1990至2010年这20多年里，前列腺癌的发病率在我国增长了10多倍，医学研究人员表明前列腺癌对人类健康的威胁将愈演愈烈。
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，在全球范围内的发病率及死亡率分别位列男性恶性肿瘤的第2位及第6位。目前，用于治疗前列腺癌的临床药物主要有多西他赛、亮丙瑞林、戈舍瑞林、卡巴他赛、Provenge (Sipuleucel-T)、醋酸阿比特龙酯和Enzalutamide(MDV3100, Xtandi)等。其中2011年4月上市的醋酸阿比特龙酯是当前治疗去势抵抗性前列腺癌的主流药物，2015年，醋酸阿比特龙酯的销售额将达6亿美元。据BioMedTracker预测，醋酸阿比特龙酯销售峰值为26亿美元 (2021年)。醋酸阿比特龙酯是阿比特龙的前药，在肝脏内去乙酰化得到活性成分阿比特龙，它能使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原水平显著下降。之所以采用醋酸阿比特龙酯作为阿比特龙的前药，是因为阿比特龙水溶性极差，改造成醋酸阿比特龙酯后，水溶性有所改善，但依然属于难溶 (<1 mg/mL)。因醋酸阿比特龙酯其水溶性差，市场仅以片剂销售，其他剂型仍为空白。这需要增加剂量来提高疗效，导致用药成本急剧上升，毒副作用加强。
多数酯类化合物能被体内的脂酶降解，因此通过构建酯类前体药物，调整药物脂水分配系数，提高药物生物利用度，进而提高药效、降低药物毒性。该技术已成功用于多种临床药物，如：1) 盐酸伐昔洛韦(新)是阿昔洛韦与缬氨酸形成的酯类前体药物，口服后在体内转化为阿昔洛韦，抗病毒作用、机制和过程与阿昔洛韦一样。在体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，毒性很低；2)阿德福韦酯是阿德福韦的双新特戊酰氧基甲醇酯，在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用；3) 盐酸伊立替康，是羟喜树碱的酯，属前药，溶于水；4)依托泊苷磷酸酯是依托泊苷的4′位酚羟基上引入磷酸酯结构得到的衍生物，溶于水，为前药，给药后迅速水解生成依托泊苷而发挥作用；5) 贝诺酯是阿司匹林和对乙酰氨基酚的酯化产物，是前药，体内水解生成两者起作用。应用药物酯化技术，对先导化合物阿比特龙的羟基进行酯化，季铵盐化，能增强药物与水的亲和作用，提高药物的水溶性。本发明对阿比特龙进行化学结构改造，引入亲水的结构单元，制备能经脂酶降解的一系列阿比特龙前体药物。
以阿比特龙为先导化合物，制备可被丁酰胆碱酯酶降解释放阿比特龙的电正性的两亲性类阳离子脂质体阿比特龙前体药物，并增强药物水溶性。所制备的阳离子脂质体前体药物β-N-甲基-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯和β-N-甲基-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸阿比特龙酯均具有良好的水溶解性。其水溶液具有结构稳定性好、粒度尺寸适中、粒径分布窄、表面电荷适中、制备成本低廉等优点，能满足药物高效、安全转运应具备的基本要求，是治疗去势抵抗性前列腺癌的潜在药物。
发明内容
本发明的目的是提供合成成本低、操作容易的两种阿比特龙前体药物的合成方法。
本发明提供的一系列阿比特龙前体药物的合成方法，包括如下步骤：
（1）以乙二胺为原料，分析纯甲醇为溶剂，三乙胺为敷酸剂，二碳酸二叔丁酯为胺基保护剂，经酰化反应和分离纯化处理得到黄色液体(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯；
（2）以乙酸乙酯为溶剂，无水碳酸钾为催化剂，(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯与正烷基溴发生取代反应，经相应的分离纯化处理得到白色固体 (2-(N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
（3）以二氯甲烷为溶剂，(2-(N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯与三氟乙酸反应脱去叔丁氧羰基，经相应的分离纯化处理得到白色固体N 1,N 1-二正烷基-1,2-二胺；
（4）以阿比特龙为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为敷酸剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，N,N-羰基二咪唑为酰化剂，经酰化反应和分离纯化处理得到白色固体咪唑氨基甲酸阿比特龙酯
（5）以四氢呋喃为溶剂，六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷为缩合试剂，步骤(4) 得到的咪唑氨基甲酸阿比特龙酯与步骤 (3) 得到的N 1,N 1-二正烷基-1,2-二胺发生缩合反应，经相应的分离纯化处理得到淡黄色液体β-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸阿比特龙酯；
（6）以丙酮为反应溶剂，步骤 (5) 得到的β-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸阿比特龙酯与碘甲烷进行季铵盐化反应，经相应的分离纯化处理得淡黄色粉末状固体β-N-甲基-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯；
（7）以丙酮的反应溶剂，步骤 (2) 得到的 (2-(N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯与碘甲烷进行季铵盐化反应，经相应的分离提纯处理得到白色固体 (2-(N-甲基-N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
（8）以二氯甲烷为溶剂，(2-(N-甲基-N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯与三氟乙酸反应脱去叔丁氧羰基，经相应的分离纯化处理得到黄色液体N-甲基-N 1,N 1-二正烷基-1,2-二胺；
（9）以阿比特龙为原料，吡啶为溶剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，对硝基氯甲酸苯酯为酰化剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，经酰化反应和分离纯化处理得到白色固体4-硝基苯碳酸阿比特龙酯；
（10）以四氢呋喃为溶剂，三乙胺做催化剂，步骤 (9) 得到的4-硝基苯碳酸阿比特龙酯与步骤 (8) 得到的N-甲基-N 1,N 1-二正烷基-1,2-二胺发生偶联反应，经相应的分离纯化处理得到白色固体β-N-甲基-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸阿比特龙酯。
本发明方法的主要优点是成本低廉并且操作容易，能高效制备不同结构的一系列阿比特龙前体药物体。
附图说明
附图1为两种阿比特龙前体药物的合成路线。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明的内容，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。各阿比特龙衍生物的合成路线如图1所示。
实施例1.β-N-甲基-N 1,N 1-二正庚烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
于100.0 mL茄形瓶中加入乙二胺 (1.9 g, 33.3 mmol)，用甲醇 (50.0 mL) 将其溶解，搅拌作用下加入三乙胺 (10.1 g, 100.0 mmol), 将二碳酸二叔丁酯 (7.3 g, 33.3mmol) 溶于甲醇 (60.0 mL) 中，然后逐滴加入，加毕，常温反应，TLC (V乙酸乙酯 : V甲醇 = 5 :1) 监测反应至无明显变化。浓缩，有白色固体析出，加水洗涤三次，抽滤，浓缩滤液得黄色液体化合物 (2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯 (3.0 g, 56.6%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ (ppm) 5.01 (s, 1 H, CH2NHCO), 3.12-3.11 (d, 2 H, NHCH 2CH2NH2), 2.75-2.73 (m,2 H, NHCH2CH 2NH2), 1.39 (s, 9 H, (CH 3)3C), 1.25 (s, 2 H, NHCH2CH2NH 2); 13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.3 (1 C, CONHCH2), 79.2 (1 C, (CH3)3 C), 43.5 (1C, NHCH2 CH2NH2), 41.9 (1 C, NHCH2CH2NH2), 28.5 (3 C, (CH3)3C)。
在100.0 mL圆底烧瓶中加入化合物 (2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3 g, 6.2mmol)，用乙酸乙酯溶解，搅拌作用下加入无水K2CO3(6.9 g, 25 mmol)、1-溴庚烷 (3.5 g,25 mmol )。反应混合物在70oC下回流反应48 h，TLC (V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 监测反应至原料基本反应完全。过滤，浓缩。经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得白色固体 (2-(N 1,N 1-二正庚基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.7 g, 58.3%)。1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ (ppm) 5.01 (s, 1 H, NHCH2CH2), 3.14-3.13 (d, 2 H, NHCH 2CH2), 2.49-2.47 (m, 2 H, NHCH2CH 2), 2.39-2.36 (m, 4 H, N(CH 2CH2)2), 1.44 (s, 9 H, (CH 3)3C), 1.42-1.39 (m, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.37-1.27 (m, 16 H, 2 CH2CH2(CH 2)4 CH3),0.88 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)9CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm)156.3 (1 C, CONHCH2), 79.0 (1 C, (CH3)3 C), 54.0 (2 C, N(CH2CH2)2), 53.2 (1 C,NHCH2 CH2NH2), 38.4 (1 C, NHCH2CH2NH2, 32.0, 29.4, 27.6, 27.2, 22.8 (8 C somesignals were overlapped, 2 OCH2(CH2)4CH3), 28.6 ((CH3)3C), 14.2 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)4 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-二庚基) 乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 6.1 mmol)，用无水二氯甲烷(25.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸 (6.0mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯 : V石油醚= 5 : 1) 监测反应至原料点消失。用KOH (0.1mol/L) 溶液调pH到7.0-8.0，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇= 5 : 1) 分离纯化得淡黄色固体N 1,N 1-二庚基-1,2-二胺(1.1 g, 68.8%)。1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.75 (s, 2 H, H2NCH 2CH2N), 2.51-2.48 (m, 2 H,H2NCH2CH 2N), 2.40-2.37 (m, 4 H, N(CH 2(CH2)4CH3)2), 1.40 (s, 4 H, N(CH2CH 2)2),1.24 (s, 16 H, 2 CH2CH2(CH 2)4CH3), 0.87 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)13CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 55.8 (2 C, N(CH2CH2)2), 54.2 (1 C,NHCH2 CH2NH2), 39.1 (1 C, NHCH2CH2NH2), 32.9, 29.7, 29.7, 29.6, 29.6, 29.3,27.5, 27.0, 22.7 (28 C some signals were overlapped, 2 OCH2(CH2)4CH3), 14.1 (2C, 2 CH2CH2(CH2)4 CH3)。
在100 mL的圆底烧瓶中加入药物阿比特龙 (0.1 g, 0.286 mmol)，用二氯甲烷溶解，磁力搅拌，滴加三乙胺 (0.4 mL, 3.5 mmol), 搅拌10 min，加入N,N'-羰基二咪唑(0.4 g, 3.5 mmol)，DMAP (20.0 mg, 0.2 mmol), 回流反应。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯 = 1 :1) 监测反应至原料点消失。用水和二氯甲烷进行萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯 = 2 : 1) 分离纯化，得到白色固体化合物咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (230.0 mg, 92.0% )。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm)8.61-7.04 (m, 7 H, Py-H, Im-H), 5.98 (s, 1 H, C16-H), 5.47-5.46 (d, 1 H, C6-H,J = 5.0 Hz), 4.72 (s, 1 H, C1-H), 2.51-1.20 (m, 17 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H,C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H), 1.11 (s, 3H, C13-CH 3), 1.04 (s, 3H, C10-CH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 151.7, 148.2, 148.0, 139.1, 137.2,133.8, 133.0, 130.6, 129.3, 123.4 (13 C, Im-CO, Py-C, Im-C, C 16, C 17, C 5, C 6,),78.7 (1 C, C 1), 57.5, 50.3, 47.4, 38.0,36.8, 36.8, 35.3, 31.9, 31.6, 30.5,27.7, 20.9 (13 C, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, ClCH2CO),19.3 (1 C, C10-CH3), 16.7 (1 C, C13-CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N 1,N 1-二庚基-1,2-二胺 (0.2 g, 0.4 mmol)、咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (0.2 g, 0.4 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，加入六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷 (0.4 g, 0.6 mmol)，回流反应。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 1: 1) 监测反应至原料点消失，浓缩反应液。柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得淡黄色液体β-N 1,N 1-二庚基氨基甲酸阿比特龙酯(190.0 mg, 48.7%)。1H NMR (500MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.61-7.19 (m, 4 H, Py-H), 5.98 (s, 1 H, C16-H, J = 5.0Hz), 5.41-5.40 (d, 1 H, C6-H, J = 5.0 Hz), 5.17 (s, 1 H, CONHCH2), 4.50 (s, 1H, C1-H), 3.19-3.18 (d, 2 H, CONHCH 2CH2, J = 5.0 Hz), 2.50-2.48 (m, 2 H,CONHCH2CH 2), 2.38-2.36 (m, 4 H, CH2N(CH 2)2), 2.01-1.08 (m, 42 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)5CH3), 1.06 (s, 3 H,C13-CH 3), 1.03 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.87 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)5CH 3, J = 6.5 Hz);13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.3, 151.7, 147.9, 147.8, 140.3, 133.1,133.0, 129.2, 123.0, 122.0 (10 C, CONHCH2, Py-C, C 17, C 5, C 16, C 6), 74.0 (1 C,C 1), 62.6 (2 C, N(CH2CH2)2), 57.5, (1 C, CONHCH2 CH2), 54.0, 53.1, 50.2, 47.3,38.6, 36.9, 36.8, 35.2, 31.9, 31.5, 30.4, 29.7, 29.4, 27.1, 22.7, 20.8 (20 C,some signals were overlapped, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13 C 14, C 15,CONHCH2CH2, 2 CH2(CH2)5CH3), 19.3 (1 C, C10-CH3), 16.6 (1 C, C13-CH3), 14.4 (2 C,2 CH2(CH2)5 CH3)。
在25.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物β-N 1,N 1-二庚基氨基甲酸阿比特龙酯 (0.3 g,0.5 mmol)，用丙酮溶解，加入CH3I (160.0 μL, 2.3 mmol)，40oC下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯:V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。浓缩，加丙酮冷却结晶，过滤，用丙酮淋洗，真空干燥得白色固体化合物β-N-甲基-N 1,N 1-二庚基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯 (310.0mg, 75.6%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.13-8.03 (m, 4 H, Py-H), 6.71 (s,1 H, C16-H), 6.35 (s, 1 H, CONHCH2), 5.36 (s, 1 H, C6-H), 4.70 (s, 3 H, Py-N-CH 3), 4.41 (s, 1 H, C1-H), 3.68 (d, 4 H, CONHCH 2CH2), 3.65 (s, 4 H,CONHCH2CH 2), 3.42 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 3.28-1.22 (m, 38 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)5CH3), 1.07 (s, 3 H,C13-CH 3), 1.03 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.86 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)5CH 3, J = 6.5 Hz); 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.5, 147.0, 142.8, 142.6, 140.9, 140.1,137.8, 137.5, 128.0, 121.9 (10 C, CONHCH2, Py-C, C 17, C 16, C 5, C 6), 74.7 (1 C,C 1), 62.5 (2 C, N(CH2)2), 60.2 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.2, 49.9, 49.6, 47.5 38.5,36.7, 35.2, 34.9, 32.3, 31.9, 30.2, 29.7, 29.5, 28.0, 26.3, 22.7, 20.7 (22 C,some signals were overlapped, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, Py-N-CH3, CONHCH2CH2, CONHCH2CH2NCH3, 2 CH2(CH2)5CH3), 19.2 (1 C, C10-CH3), 16.6(1 C, C13-CH3), 14.1 (2 C, 2 CH2(CH2)5 CH3)。
实施例2. β-N-甲基-N 1,N 1-二辛基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
在100.0 mL圆底烧瓶中加入化合物 (2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯 (4.0 g, 25.0mmol)，用乙酸乙酯溶解，搅拌作用下加入无水K2CO3 (13.8 g, 100.0 mmol)、1-溴辛烷(19.3 g, 100.0 mmol )。反应混合物在70oC下回流反应48 h， TLC (V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 :1) 监测反应至原料基本反应完全。过滤，浓缩。经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1)分离纯化得白色固体 (2-(N 1,N 1-二辛基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (6.1 g, 58.9%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.0 (s, 1 H, NHCH2CH2), 3.13-3.12 (d, 2 H, NHCH 2CH2),2.48-2.46 (m, 2 H, NHCH2CH 2), 2.38-2.35 (m, 4 H, N(CH 2CH2)2), 1.43 (s, 9 H,(CH 3)3C), 1.39-1.37 (m, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.29-1.26 (d, 20 H, 2 CH2CH2(CH 2)5CH3), 0.86 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)5CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 156.1 (1 C, CONHCH2), 78.8 (1 C, (CH3)3 C), 54.0 (2 C, N(CH2CH2)2), 53.2(1 C, NHCH2 CH2NH2), 38.3 (1 C, NHCH2CH2NH2), 31.8, 29.6, 29.3, 27.5, 27.1, 22.6(10 C some signals were overlapped, 2 OCH2(CH2)5CH3), 28.4 ((CH3)3C), 14.1 (2C, 2 CH2CH2(CH2)5 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-二辛基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 4.1 mmol)，用无水二氯甲烷 (30.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸 (6.1mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 5 : 1) 监测反应至原料点消失。用KOH (0.1mol/L) 溶液调pH到7.0-8.0，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇= 5 : 1) 分离纯化得淡黄色固体N 1,N 1-二辛基-1,2-二胺(0.8 g, 52.0%)。1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.70-2.67 (m, 2 H, H2NCH 2CH2N), 2.43-2.41 (m, 2H, H2NCH2CH 2N), 2.37-2.34 (m, 4 H, N(CH 2(CH2)13CH3)2), 1.42-1.37 (m, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.29-1.24 (m, 20 H, 2 CH2CH2(CH 2)5CH3), 0.86 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)5CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 57.3 (2 C, N(CH2CH2)2),54.4 (1 C, NHCH2 CH2NH2), 39.9 (1 C, NHCH2CH2NH2), 32.8, 29.5, 29.3, 27.5, 27.2,22.6 (10 C some signals were overlapped, 2 OCH2 CH2 (CH2)5CH3), 14.0 (2 C, 2CH2CH2(CH2)5 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N 1,N 1-二辛基-1,2-二胺 (0.2 g, 0.4 mmol)、咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (0.2 g, 0.4 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，加入六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷 (0.4 g, 0.6 mmol)，回流反应。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 1: 1) 监测反应至原料点消失。浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得淡黄色液体β-N 1,N 1-二辛基氨基甲酸阿比特龙酯(210.0 mg, 52.7%)。1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ (ppm) 8.61-7.19 (m, 4 H, Py-H), 5.98 (s, 1 H, C16-H, J = 5.0 Hz),5.41-5.40 (d, 1 H, C6-H, J = 5.0 Hz), 5.17 (s, 1 H, CONHCH2), 4.50 (s, 1 H,C1-H), 3.19-3.18 (d, 2 H, CONHCH 2CH2, J = 5 Hz), 2.50-2.48 (m, 2 H,CONHCH2CH 2), 2.38-2.36 (m, 4 H, CH2N(CH 2)2), 2.01-1.08 (m, 42 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)6CH3), 1.06 (s, 3 H,C13-CH 3), 1.03 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.87 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)6CH 3, J = 6.5 Hz);13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.3, 151.7, 147.9, 147.8, 140.3, 133.1,133.0, 129.2, 123.0, 122.0 (10 C, CONHCH2, Py-C, C 16, C 17, C 5, C 6), 74.0 (1 C,C 1), 62.6 (2 C, N(CH2CH2)2), 57.4, (1 C, CONHCH2 CH2), 54.0, 53.1, 50.2, 47.3,38.6, 36.9, 36.8, 35.2, 31.9, 31.5, 30.4, 29.7, 29.4, 28.2, 27.1, 22.7, 20.8(22 C, some signals were overlapped, C 2, C 3, C4,C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13,C 14, C 15, CONHCH2CH2, 2 CH2(CH2)6CH3), 19.3 (1 C, C10-CH3), 16.6 (1 C, C13-CH3),14.4 (2 C, 2 CH2(CH2)6 CH3)。
在25.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物β-N 1,N 1-二辛基氨基甲酸阿比特龙酯 (0.4 g,0.7 mmol)，用丙酮溶解，加入CH3I (170.0 μL, 2.6 mmol)，40oC下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯:V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。浓缩，加丙酮冷却结晶，过滤，用丙酮淋洗，真空干燥得白色固体化合物β-N-甲基-N 1,N 1-二辛基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯 (310.0mg, 75.6%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.13-8.03 (m, 4 H, Py-H), 6.71 (s,1 H, C16-H), 6.35 (s, 1 H, CONHCH2), 5.36 (s, 1 H, C6-H), 4.70 (s, 3 H, Py-N-CH 3), 4.41 (s, 1 H, C1-H), 3.68 (d, 4 H, CONHCH 2CH2), 3.65 (s, 4 H,CONHCH2CH 2), 3.42 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 3.28-1.22 (m, 42 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)6CH3), 1.07 (s, 3 H,C13-CH 3), 1.03 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.86 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)6CH 3, J = 6.5 Hz); 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.5, 147.0, 142.8, 142.6, 140.9, 140.1,137.8, 137.5, 128.0, 121.9 (10 C, CONHCH2, Py-C, C 17, C 16, C 5, C 6), 74.7 (1 C,C 1), 62.5 (2 C, N(CH2)2), 60.2 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.2, 49.9, 49.6, 47.5 38.5,36.7, 35.2, 34.9, 32.3, 31.9, 30.2, 29.7, 29.5, 29.4, 28.0, 26.3, 22.7, 20.7(24 C, some signals were overlapped, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13,C 14, C 15, Py-N-CH3, CONHCH2CH2, CONHCH2CH2NCH3, 2 CH2(CH2)6CH3), 19.2 (1 C, C10-CH3), 16.6 (1 C, C13-CH3), 14.1 (2 C, 2 CH2(CH2)6 CH3)。
实施例3. β-N-甲基-N 1,N 1-二癸基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
在100.0 mL圆底烧瓶中加入化合物咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (4.0 g, 25.0 mmol)，用乙酸乙酯溶解，搅拌作用下加入无水K2CO3 (13.8 g, 100.0 mmol)、1-溴癸烷 (22.1 g,100.0 mmol )。反应混合物在70oC下回流反应48 h，用TLC (V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 监测至原料不再变化。过滤，浓缩。经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得白色固体 (2-(N 1,N 1-二癸基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (1.0 g, 61.8%)。1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ (ppm) 5.0 (s, 1 H NHCH2CH2), 3.14-3.13 (d, 2 H NHCH 2CH2), 2.49-2.47(m, 2 H, NHCH2CH 2), 2.39-2.36 (m, 4 H, N(CH 2CH2)2), 1.44 (s, 9 H, (CH 3)3C),1.40-1.38 (m, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.30-1.26 (d, 36 H, 2 CH2CH2(CH 2)7CH3), 0.88 (t,6 H, 2 CH2CH2(CH2)7CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.1 (1C, CONHCH2), 78.9 (1 C, (CH3)3 C), 54.0 (2 C, N(CH2CH2)2), 53.2 (1 C,NHCH2 CH2NH2), 38.3 (1 C, NHCH2CH2NH2), 31.9, 29.7, 29.6, 29.3, 27.5, 27.1, 22.7(14 C some signals were overlapped, 2 OCH2(CH2)7CH3), 28.4 ((CH3)3C), 14.1 (2C, 2 CH2CH2(CH2)7 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-二癸基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 3.3 mmol)，用无水二氯甲烷 (30.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸 (5.0mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 5 : 1) 监测反应至原料点消失。用KOH (0.1mol/L, 300.0 mL) 溶液洗三次, 有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇= 5 : 1) 分离纯化得淡黄色固体N 1,N 1-二正癸基-1,2-二胺(0.9 g,52.0%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.71-2.69 (m, 2 H H2NCH 2CH2N), 2.45-2.43 (m, 2 H H2NCH2CH 2N), 2.39-2.36 (m, 4 H, N(CH 2(CH2)7CH3)2), 1.43-1.39 (m, 4H, N(CH2CH 2)2), 1.30-1.25 (s, 52 H, 2 CH2CH2(CH 2)7CH3), 0.87 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)7CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 57.1 (2 C, N(CH2CH2)2), 54.4 (1 C, NHCH2 CH2NH2), 39.8 (1 C, NHCH2CH2NH2), 31.9, 29.7, 29.6,29.6, 29.3, 27.5, 27.2, 22.7 (14 C some signals were overlapped, 2 OCH2 CH2(CH2)7CH3), 14.1 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)7 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N 1,N 1-二癸基-1,2-二胺 (0.4 g, 0.8 mmol)、化合物咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (0.3 g, 0.6 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，加入六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷 (0.5 g, 0.7 mmol)，回流反应。TLC (V石油醚:V乙酸乙酯= 1 : 1) 监测反应至原料点消失。得淡黄色液体β-N 1,N 1-二癸基氨基甲酸阿比特龙酯 (0.4 g, 52.9%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.61-7.19 (m, 4 H, Py-H),5.98 (s, 1 H, C16-H, J = 5.0 Hz), 5.41-5.40 (d, 1 H, C6-H, J = 5.0 Hz), 5.17(s, 1 H, CONHCH2), 4.50 (s, 1 H, C1-H), 3.19-3.18 (d, 2 H, CONHCH 2CH2, J = 5.0Hz), 2.50-2.48 (m, 2 H, CONHCH2CH 2), 2.38-2.36 (m, 4 H, CH2N(CH 2)2), 2.01-1.16(m, 50 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)12CH3), 1.08 (s, 3 H, C13-CH 3), 1.02 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.84 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)12CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.3, 151.7, 147.9,147.8, 140.3, 133.1, 133.0, 129.2, 123.0, 122.0 (10 C, CONHCH2, Py-C, C 17, C 16,C 5, C 6), 74.0 (1 C, C 1), 62.6 (2 C, N(CH2CH2)2), 57.5, (1 C, CONHCH2 CH2), 54.0,53.1, 50.2, 47.3, 38.6, 38.5, 36.9, 36.8, 35.2, 31.9, 31.8, 31.5, 30.4, 29.7,29.6, 29.4, 28.2, 27.5, 27.1, 22.7, 20.8 (34 C, some signals were overlapped,C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12,C 13, C 14, C 15, CONHCH2CH2, 2 CH2(CH2)12CH3), 19.3(1 C, C10-CH3), 16.6 (1 C, C13-CH3), 14.4 (2 C, 2 CH2(CH2)12 CH3)。
在25.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物β-N 1,N 1-二癸基氨基甲酸阿比特龙酯(0.3 g,0.6 mmol) 用丙酮溶解，加入CH3I (164.0 μL, 2.3 mmol)，40oC下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯:V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。浓缩，加丙酮冷却结晶，过滤，用丙酮淋洗，真空干燥得白色固体化合物β-N-甲基-N 1,N 1-二癸基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯 (215.0mg, 53.1%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.11-8.03 (m, 4 H, Py-H), 6.71 (s,1 H, C16-H), 6.36 (s, 1 H, CONHCH2), 5.35 (s, 1 H, C6-H), 4.71 (s, 3 H, Py-N-CH 3), 4.40 (s, 1 H, C1-H), 3.66 (d, 4 H, CONHCH 2CH2), 3.42 (s, 4 H,CONHCH2CH 2), 3.28 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 2.35-1.21 (m, 50 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)8CH3), 1.07 (s, 3 H,C13-CH 3), 1.05 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.86 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)8CH 3, J = 6.5 Hz); 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.5, 147.0, 142.8, 142.6, 140.9, 140.1,137.8, 137.5, 128.0, 121.9 (10 C, CONHCH2, Py-C,C 17, C 16, C 5, C 6), 74.7 (1 C,C 1), 62.6 (2 C, N(CH2)2), 60.2 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.3 (1 C, C 13), 50.0, 49.9,49.6, 47.5 38.5, 36.8, 35.2, 34.9, 32.4, 31.9, 31.3, 29.6, 29.5, 29.3, 29.1,28.0, 26.3, 22.7, 20.7 (28 C, some signals were overlapped, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8,C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, Py-N-CH3, CONHCH2CH2, CONHCH2CH2NCH3, 2 CH2(CH2)8CH3), 19.3 (1 C, C10-CH3), 16.7 (1 C, C13-CH3), 14.2 (2 C, 2 CH2(CH2)8 CH3)。
实施例4. β-N-甲基-N 1,N 1-双十二烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
在100.0 mL圆底烧瓶中加入化合物 (2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.0 g, 50.0mmol)，用乙酸乙酯溶解，搅拌作用下加入无水K2CO3 (27.6 g, 200.0 mmol)、月桂基溴(49.6 g, 200.0 mmol )。反应混合物在70oC下回流反应48 h，用TLC (V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 :1) 监测至原料不再变化。过滤，浓缩。柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得白色固体 (2-(N 1,N 1-双十二烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(15.6 g, 63.0%)。1H NMR (500MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.0 (s, 1 H NHCH2CH2), 3.14-3.13 (d, 2 H NHCH 2CH2), 2.49-2.47 (m, 2 H, NHCH2CH 2), 2.39-2.36 (m, 4 H, N(CH 2CH2)2), 1.44 (s, 9 H, (CH 3)3C), 1.40-1.38 (m, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.31-1.26 (d, 36 H, 2 CH2CH2(CH 2)9CH3),0.88 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)9CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm)156.1 (1 C, CONHCH2), 78.8 (1 C, (CH3)3 C), 54.0 (2 C, N(CH2CH2)2), 53.2 (1 C,NHCH2 CH2NH2), 34.0 (1 C, NHCH2CH2NH2), 32.8, 31.9, 29.7, 29.6, 29.4, 28.8,28.4, 28.2, 27.5, 27.1, 22.7 (18 C some signals were overlapped, 2 OCH2(CH2)9CH3), 28.6 ((CH3)3C), 14.2 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)9 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-双十二烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (3.0 g, 6.0 mmol)、用无水二氯甲烷 (35.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸(7.0 mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 5 : 1) 监测反应至原料点消失。用KOH(0.1 mol/L) 溶液调pH到7.0-8.0，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇= 5 : 1) 分离纯化得淡黄色固体N 1,N 1-双十二烷基-1,2-二胺(1.2 g,49.8%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.74 (s, 2 H H2NCH 2CH2N), 2.50-2.46 (m,2 H H2NCH2CH 2N), 2.40-2.36 (m, 4 H, N(CH 2(CH2)13CH3)2), 1.41 (s, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.23 (s, 36 H, 2 CH2CH2(CH 2)9CH3), 0.86 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)9CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 55.8 (2 C, N(CH2CH2)2), 54.2 (1 C,NHCH2 CH2NH2), 39.1 (1 C, NHCH2CH2NH2), 32.9, 29.7, 29.7, 29.6, 29.6, 29.3,27.5, 27.0, 22.7 (18 C some signals were overlapped, 2 OCH2 CH2 (CH2)9CH3),14.1 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)9 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N 1,N 1-双十二烷基-1,2-二胺 (0.3 g, 0.4mmol)、咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (0.2 g, 0.4 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，加入六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷 (0.4 g, 0.6 mmol)，回流反应。TLC (V石油醚:V乙酸乙酯= 1 : 1) 监测反应至原料点消失。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 1 : 1)监测反应至原料点消失。浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得淡黄色液体β-N 1,N 1-双十二烷基氨基甲酸阿比特龙酯 (320.0 mg, 53.8%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm)8.61-7.18 (m, 4 H, Py-H), 5.98 (s, 1 H, C16-H, J = 5.0 Hz), 5.41-5.40 (d, 1 H,C6-H, J = 5.0 Hz), 5.17 (s, 1 H, CONHCH2), 4.50 (s, 1 H, C1-H), 3.19-3.18 (d,2 H, CONHCH 2CH2, J = 5.0 Hz), 2.50-2.48 (m, 2 H, CONHCH2CH 2), 2.38-2.36 (m, 4H, CH2N(CH 2)2), 2.01-1.15 (m, 58 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H,C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)10CH3), 1.08 (s, 3 H, C13-CH 3), 1.03 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.87 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)10CH 3, J = 6.5 Hz ); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 156.3 (10 C, CONHCH2, Py-C, C 17, C 16, C 5, C 6), 74.0 (1 C, C 1), 62.6 (2 C,N(CH2CH2)2), 57.3, (1 C, CONHCH2 CH2), 54.0, 53.1, 50.2, 47.3, 38.6, 38.5, 36.9,36.8, 35.2, 31.9, 31.8, 31.5, 30.4, 29.7, 29.6, 29.4, 28.2, 27.5, 27.1, 22.7,20.8 (30 C, some signals were overlapped, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12,C 13, C 14, C 15, CONHCH2CH2,2 CH2(CH2)10CH3), 19.3 (1 C, C10-CH3), 16.6 (1 C, C13-CH3), 14.4 (2 C, 2 CH2(CH2)10 CH3)。
在25.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物β-N 1,N 1-双十二烷基氨基甲酸阿比特龙酯 (0.4g, 0.7 mmol)，用丙酮溶解，加入CH3I (160.3 μL, 2.3 mmol)，40 oC下磁力搅拌。TLC(V乙酸乙酯: V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。浓缩，加丙酮冷却结晶，过滤，用丙酮淋洗，真空干燥得白色固体化合物β-N-甲基-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯 (0.2 g, 42.6%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.12-8.04 (m, 4 H, Py-H),6.72 (s, 1 H, C16-H), 6.37 (s, 1 H, CONHCH2), 5.36 (s, 1 H, C6-H), 4.72 (s, 3H, Py-N-CH 3), 4.41 (s, 1 H, C1-H), 3.67 (d, 4 H, CONHCH 2CH2), 3.43 (s, 4 H,CONHCH2CH 2), 3.29 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 2.35-1.22 (m, 58 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)10CH3), 1.06 (s, 3 H,C13-CH 3), 1.02 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.85 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)10CH 3, J = 6.5 Hz); 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.6, 147.0,142.8, 142.6, 140.9, 140.1, 137.9,137.5, 128.0, 121.9(10 C, CONHCH2, Py-C,C 17, C 16, C 5, C 6), 74.8 (1 C, C 1), 62.6(2 C, N(CH2)2), 60.2 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.3 (1 C, C 13), 50.0, 49.9, 49.6, 47.538.5, 36.8, 36.7, 35.2, 34.9, 32.4, 31.9, 31.3, 30.2, 29.6, 29.5, 29.5, 29.3,29.2, 29.1, 28.0, 26.3, 22.7, 22.5, 20.7 (32 C, some signals were overlapped,C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, Py-N-CH3, CONHCH2CH2,CONHCH2CH2NCH3, 2 CH2(CH2)10CH3), 19.3 (1 C, C10-CH3), 16.7 (1 C, C13-CH3), 14.2(2 C, 2 CH2(CH2)10 CH3)。
实施例5.β-N-甲基-N 1,N 1-双十四烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
在100.0 mL圆底烧瓶中加入化合物 (2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯 (8.0 g, 50.0mmol)，用乙酸乙酯溶解，搅拌作用下加入无水K2CO3 (27.6 g, 200.0 mmol)、肉豆蔻基溴(55.2 g, 200.0 mmol )。反应混合物在70oC下回流反应48 h，用TLC (V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 :1) 监测反应至原料不再发生变化。过滤，浓缩。经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1)分离纯化得白色固体 (2-(N 1,N 1-双十四烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (17.1 g, 61.0%)。1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.0 (s, 1 H NHCH2CH2), 3.14-3.13 (d, 2 HNHCH 2CH2), 2.49-2.47 (m, 2 H, NHCH2CH 2), 2.39-2.36 (m, 4 H, N(CH 2CH2)2), 1.44(s, 9 H, (CH 3)3C), 1.40-1.38 (m, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.30-1.26 (d, 44 H, 2 CH2CH2(CH 2)11CH3), 0.88 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)11CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz,CDCl3): δ (ppm) 156.1 (1 C, CONHCH2), 78.8 (1 C, (CH3)3 C), 54.0 (2 C, N(CH2CH2)2), 53.2 (1 C, NHCH2 CH2NH2), 34.0 (1 C, NHCH2CH2NH2), 32.8, 31.9, 29.7,29.6, 29.4, 28.8, 28.4, 28.2, 27.5, 27.1, 22.7 (22 C some signals wereoverlapped, 2 OCH2(CH2)12CH3), 28.6 ((CH3)3C), 14.2 (2 C, 2 CH2(CH2)12 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-双十四烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (3.5 g, 6.3 mmol)、用无水二氯甲烷 (30.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸(5.0 mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 5 : 1) 监测反应至原料点消失。用KOH(0.1 mol/L) 溶液调pH到7.0-8.0，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇= 5 : 1) 分离纯化得淡黄色固体N 1,N 1-双十四烷基-1,2-二胺(1.5 g,51.0%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.75 (s, 2 H H2NCH 2CH2N), 2.51-2.48 (m,2 H H2NCH2CH 2N), 2.40-2.37 (m, 4 H, N(CH 2(CH2)11CH3)2), 1.40 (s, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.24 (s, 52 H, 2 CH2CH2(CH 2)11CH3), 0.87 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)11CH 3,J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 55.8 (2 C, N(CH2CH2)2), 54.2 (1C, NHCH2 CH2NH2), 39.1 (1 C, NHCH2CH2NH2), 32.9, 29.7, 29.7, 29.6, 29.6, 29.3,27.5, 27.0, 22.7 (28 C some signals were overlapped, 2 OCH2 CH2 (CH2)11CH3),14.1 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)11 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N 1,N 1-双十四烷基-1,2-二胺 (0.6 g, 0.8mmol)、化合物咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (0.4 g, 0.8 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，加入六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷 (0.6 g, 0.8 mmol)，回流反应。TLC(V石油醚: V乙酸乙酯= 1 : 1) 监测反应至原料点消失。得淡黄色液体β-N 1,N 1-双十四烷基氨基甲酸阿比特龙酯 (0.6 g, 42.6%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.61-7.19 (m, 4H, Py-H), 5.98 (s, 1 H, C16-H, J = 5.0 Hz), 5.41-5.40 (d, 1 H, C6-H, J = 5.0Hz), 5.17 (s, 1 H, CONHCH2), 4.50 (s, 1 H, C1-H), 3.19-3.18 (d, 2 H,CONHCH 2CH2, J = 5.0 Hz), 2.50-2.48 (m, 2 H, CONHCH2CH 2), 2.38-2.36 (m, 4 H,CH2N(CH 2)2), 2.01-1.16 (m, 66 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)12CH3), 1.08 (s, 3 H, C13-CH 3), 1.02 (s, 3 H, C10-CH 3),0.84 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)12CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm)156.3, 151.7, 147.9, 147.8, 140.3, 133.1, 133.0, 129.2, 123.0, 122.0 (10 C,CONHCH2, Py-C, C 17, C 16, C 5, C 6), 74.0 (1 C, C 1), 62.4 (2 C, N(CH2CH2)2), 57.1,(1 C, CONHCH2 CH2), 54.0, 53.1, 50.2, 47.3, 38.6, 38.5, 36.9, 36.8, 35.2, 31.9,31.8, 31.5, 30.4, 29.7, 29.6, 29.4, 28.2, 27.5, 27.1, 22.7, 20.8 (34 C, somesignals were overlapped, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, CONHCH2CH2, 2 CH2(CH2)12CH3), 19.3 (1 C, C10-CH3), 16.6 (1 C, C13-CH3), 14.4 (2C, 2 CH2(CH2)12 CH3)。
在25.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物β-N 1,N 1-双十四烷基氨基甲酸阿比特龙酯 (0.4g, 0.7 mmol)，用丙酮溶解，加入CH3I (174.3 μL, 2.8 mmol)，40 oC下磁力搅拌。TLC(V乙酸乙酯: V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。浓缩，加丙酮冷却结晶，过滤，用丙酮淋洗，真空干燥得白色固体化合物β-N-甲基-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯 (0.2 g, 40.0%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.12-8.04 (m, 4 H, Py-H),6.72 (s, 1 H, C16-H), 6.37 (s, 1 H, CONHCH2), 5.36 (s, 1 H, C6-H), 4.72 (s, 3H, Py-N-CH 3), 4.41 (s, 1 H, C1-H), 3.67 (d, 4 H, CONHCH 2CH2), 3.43 (s, 4 H,CONHCH2CH 2), 3.29 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 2.35-1.22 (m, 66 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)12CH3), 1.08 (s, 3 H,C13-CH 3), 1.06 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.87 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)12CH 3, J = 6.5 Hz); 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.5, 147.0, 142.8, 142.6, 140.9, 140.1,137.8, 137.5, 128.0, 121.9(10 C, CONHCH2, Py-C,C 17, C 16, C 5, C 6), 74.7 (1 C,C 1), 62.6 (2 C, N(CH2)2), 60.2 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.3 (1 C, C 13), 50.0, 49.9,49.6, 47.5, 38.5, 36.8, 36.7, 35.2, 34.9, 32.4, 31.9, 31.3, 30.2, 29.6, 29.5,29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 28.0, 26.3, 22.7, 22.5, 20.7 (36 C, some signals wereoverlapped, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, Py-N-CH3, CONHCH2 CH2,CONHCH2CH2NCH3, 2 CH2(CH2)12CH3), 19.3 (1 C, C10-CH3), 16.7 (1 C, C13-CH3), 14.2(2 C, 2 CH2(CH2)12 CH3)。
实施例6.β-N-甲基-N 1,N 1-二庚基氨基甲酸阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-二庚烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 5.6 mmol)，用丙酮溶解，加入无水K2CO3 (4.3 g, 31.2 mmol)，CH3I (51.1 μL,0.8 mmol), 常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯 : V甲醇 = 10 : 1) 监测反应至原料点消失。过滤，浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇 = 10 : 1) 分离纯化得黄色固体(2-(N-甲基-N 1,N 1-二庚烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (2.1 g, 69.3%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ(ppm) 5.99-5.98 (1 H, CH2NHCO), 3.66-3.63 (m, 4 H, NHCH 2CH 2), 3.45-3.41 (m, 4H, N(CH 2CH2)2), 3.28 (s, 3 H, NHCH2CH2NCH 3), 1.70(s, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.38 (s,9 H, (CH 3)3C), 1.34-1.25 (m, 16 H, 2 CH2CH2(CH 2)4CH3), 0.85 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)4CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.4 (1 C, CONHCH2),80.2 (1 C, (CH3)3 C), 62.7 (2 C, N(CH2CH2)2), 60.5 (1 C, NHCH2 CH2NH2), 49.6 (1 C,NHCH2CH2NCH3), 35.1 (1 C, NHCH2CH2NH2), 31.5, 28.8, 26.2, 22.5, 22.5 (8 C somesignals were overlapped, 2 OCH2(CH2)4CH3), 28.4 ((CH3)3C), 14.0 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)13 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N-甲基-N 1,N 1-二庚基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (4.0 g, 9.9 mmol)，用无水二氯甲烷 (30.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸(15.0 mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯: V甲醇= 10 : 1) 监测至原料点消失。用KOH (0.1mol/L) 溶液调pH到7.0-8.0，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得淡黄色液体N-甲基-N 1,N 1-二庚基-1,2-二胺 (1.1 g, 40.7%)。
在100 ml的圆底烧瓶中加入药物阿比特龙 (0.5 g, 1.4 mmol)，用吡啶溶解，磁力搅拌，加入对硝基氯甲酸苯酯 (0.8 g, 4.2 mmol)，DMAP (0.5 g, 4.2 mmol), 常温反应。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯 = 4 : 1) 监测反应至原料点消失。停止反应，浓缩得黄色固体，加乙酸乙酯洗三次，浓缩滤液，经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯 = 4 : 1) 分离纯化，得到白色固体化合物4-硝基苯碳酸阿比特龙酯 (0.6 g, 80.6% )。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ (ppm) 8.61-7.20 (m, 8 H, Py-H, Ph-H,), 5.99 (s, 1 H, C16-H), 5.47-5.46 (d, 1H, C6-H, J = 5.0 Hz), 4.62 (s, 1 H, C1-H), 2.52-1.19 (m 17 H, C2-H, C3-H, C4-H,C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H), 1.10 (s 3 H, C13-CH 3), 1.05 (s 3 H,C10-CH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 155.6 (16 C, Py-C, Ph-C, CO, C 5, C 6,C 16, C 17, some signals were overlapped), 79.6 (1 C, C 1), 57.4, 50.1, 47.3,37.8,36.7, 36.7, 35.1, 31.7, 31.5, 30.3, 27.5, 20.8 (12 C, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8,C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, some signals were overlapped), 19.2 (1 C, C10-CH3), 16.5 (1 C, C13-CH3)。
在25.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N-甲基-N 1,N 1-二庚烷基-1,2-二胺 (0.2 g,0.4 mmol)、4-硝基苯碳酸阿比特龙酯 (0.2 g, 0.4 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，滴加三乙胺 (0.1 mL)，40oC下磁力搅拌。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 1 : 1) 监测反应至原料点消失。浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得白色粉末状固体β-N-甲基-N 1,N 1-二庚烷基氨基甲酸阿比特龙酯 (180.0 mg, 52.7%)。1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ (ppm) 8.61-7.23 (m, 5 H, CONHCH2, Py-H,), 5.99 (s, 1 H, C16-H), 5.38(s, 1 H, C6-H), 4.45 (s, 1 H, C1-H), 3.67 (s, 2 H, CONHCH 2CH2), 3.67 (s, 2 H,CONHCH2CH 2), 3.58 (s, 4 H, N(CH 2CH2C5H11)2), 3.27 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 3.14-1.27 (m, 37 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2CH2(CH 2)5CH3), 1.05 (s, 3 H, C13-CH 3), 1.03 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.86 (t, 6 H, 2CH2(CH2)5CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 157.0, 151.5,147.5, 140.1, 133.7, 133.0, 129.2, 123.0, 121.9 (10 C, CONHCH2CH2, Py-C, C 17,C 16,C 5, C 6), 74.6 (1 C, C 1), 62.0 (2 C, N(CH2)2), 60.5 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.4(1 C, C 13), 50.2, 48.7, 47.2, 38.4, 36.8, 36.6, 35.1, 34.9, 31.7, 31.4, 30.3,28.6, 27.9, 26.0, 22.3, 22.1, 20.7, 19.1 (24 C, some signals were overlapped,CONHCH2CH2, CONHCH2CH2NCH3, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, 2 CH2(CH2)5CH3), 19.1 (1 C, C10-CH3), 16.4 (1 C, C13-CH3), 13.9 (2 C, 2 CH2(CH2)5 CH3)。
实施例7. β-N-甲基-N 1,N 1-二辛基氨基甲酸阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-二辛基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (2.0g, 5.2 mmol)，用丙酮溶解，加入无水K2CO3 (4.2 g, 10.4 mmol) 和CH3I (1.3 mL, 20.8mmol)，常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯 : V甲醇 = 10 : 1) 监测反应至原料点消失。过滤，浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇= 10 : 1) 分离纯化得黄色固体 (2-(N-甲基-N 1,N 1-二辛基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5 g, 71.4%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.10(s, 1 H CH2NHCO), 3.69 (m, 4 H NHCH 2CH 2), 3.49-3.43 (m, 4 H, N(CH 2CH2)2), 3.31(s, 3 H, NHCH2CH2NCH 3), 1.73 (m, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.43 (s, 9 H, (CH 3)3C), 1.37-1.28 (m, 20 H, 2 CH2CH2(CH 2)5CH3), 0.88 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)5CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.4 (1 C, CONHCH2), 80.1 (1 C, (CH3)3 C),62.6 (2 C, N(CH2CH2)2), 60.5 (1 C, NHCH2 CH2NH2), 49.5 (1 C, NHCH2CH2NCH3), 35.0(1 C, NHCH2CH2NH2), 31.6, 29.1, 29.0, 26.3, 22.6, 22.6, 22.5 (12 C somesignals were overlapped, 2 OCH2(CH2)6CH3), 28.5 ((CH3)3C), 14.0 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)5 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N-甲基-N 1,N 1-二辛基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (5.0 g, 12.5 mmol)，用无水二氯甲烷 (30.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸(15.0 mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯: V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。用KOH(0.1 mol/L) 溶液调pH到7.0-8.0, 有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体N-甲基-N 1,N 1-二辛基-1,2-二胺 (1.5 g, 42.3%)。
在25.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N-甲基-N 1,N 1-二辛基-1,2-二胺 (0.3 g, 0.6mmol)、4-硝基苯碳酸阿比特龙酯 (0.2 g, 0.4 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，滴加三乙胺 (0.2 mL), 40oC下磁力搅拌。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 1 : 1)监测反应至原料点消失。浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得白色固体β-N-甲基-N 1,N 1-二辛基氨基甲酸阿比特龙酯 (0.3 g, 50.3%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.50-6.93 (m, 5 H, Py-H, CONHCH2), 5.99 (s, 1 H, C16-H), 5.39 (s, 1 H, C6-H), 4.44(s, 1 H, C1-H), 3.65 (s, 2 H, CONHCH 2CH2), 3.52 (s, 2 H, CONHCH2CH 2), 3.24 (s,4 H, N(CH 2CH2C6H13)2), 3.11 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 2.31-1.24 (m, 63 H, C2-H,C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)6CH3), 1.04 (s,3 H, C13-CH 3), 1.02 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.86 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)6CH 3, J = 6.5Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 157.3, 151.5, 147.5, 140.2, 134.3,129.7, 129.2, 123.0, 121.9 (10 C, CONHCH2CH2, Py-C, C 17, C 16,C 5, C 6), 74.8 (1 C,C 1), 62.0 (2 C, N(CH2)2), 60.9 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.5 (1 C, C 13), 49.0, 47.3,45.8, 38.4, 36.8, 35.0, 31.9, 31.5, 30.4, 29.6, 29.4, 29.3, 29.0, 27.9, 22.6,22.1, 20.8, (26 C, some signals were overlapped, CONHCH2CH2, CONHCH2CH2NCH3,C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, 2 CH2(CH2)6CH3), 19.2 (1 C, C10-CH3), 16.4 (1 C, C13-CH3), 14.2 (2 C, 2 CH2(CH2)6 CH3)。
实施例8. β-N-甲基-N 1,N 1-二癸基氨基甲酸阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-二癸基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (2.0g, 4.5 mmol)，用丙酮溶解，加入无水K2CO3 (1.3 g, 9.0 mmol) 和CH3I (1.2 mL, 18.0mmol)，常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯 : V甲醇 = 10 : 1) 监测反应至原料点消失。过滤，浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇= 10 : 1) 分离纯化得黄色固体 (2-(N-甲基-N 1,N 1-二癸基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6 g, 77.4%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.13(s, 1 H CH2NHCO), 3.66 (m, 4 H NHCH 2CH 2), 3.44-3.41 (m, 4 H, N(CH 2CH2)2), 3.29(s, 3 H, NHCH2CH2NCH 3), 1.7 (s, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.40 (s, 9 H, (CH 3)3C), 1.35-1.24 (m, 28 H, 2 CH2CH2(CH 2)7CH3), 0.86 (t, 6 H, 2 CH2CH2(CH2)7CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.4 (1 C, CONHCH2), 80.1 (1 C, (CH3)3 C),62.6 (2 C, N(CH2CH2)2), 60.6 (1 C, NHCH2 CH2NH2), 49.5 (1 C, NHCH2CH2NCH3), 35.1(1 C, NHCH2CH2NH2), 31.9, 31.8, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.2, 29.2, 26.3,22.6, 22.5 (28 C some signals were overlapped, 2 OCH2(CH2)8CH3), 28.4 ((CH3)3C), 14.1 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)7 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N-甲基-N 1,N 1-二癸基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (4.0 g, 8.8 mmol)，用无水二氯甲烷 (30.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸(15.0 mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯: V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。用KOH(0.1 mol/L) 溶液调pH到7.0-8.0，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体N-甲基-N 1,N 1-二癸基-1,2-二胺 (1.6 g, 53.3%)。
在25.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N-甲基-N 1,N 1-二癸基-1,2-二胺 (0.4 g, 0.6mmol)、4-硝基苯碳酸阿比特龙酯 (0.3 g, 0.6 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，滴加三乙胺 (0.2 mL)，40oC下磁力搅拌。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 1 : 1)监测反应至原料点消失。浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得白色固体β-N-甲基-N 1,N 1-二癸基氨基甲酸阿比特龙酯 (0.4 g, 56.7%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.50-6.78 (m, 5 H, Py-H, CONHCH2), 5.99 (s, 1 H, C16-H), 5.37 (s, 1 H, C6-H), 4.44(s, 1 H, C1-H), 3.65 (s, 2 H, CONHCH 2CH2), 3.52 (s, 2 H, CONHCH2CH 2), 3.24 (s,4 H, N(CH 2CH2C8H17)2), 3.11 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 2.31-1.24 (m, 63 H, C2-H,C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2 CH2(CH 2)8CH3), 1.04 (s,3 H, C13-CH 3), 1.02 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.86 (t, 6 H, 2 CH2(CH2)8CH 3, J = 6.5Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 157.1, 151.4, 147.5, 140.2, 134.3,129.7, 129.2, 123.0, 121.9 (10 C, CONHCH2CH2, Py-C, C 17, C 16, C 5, C 6), 74.8 (1C, C 1), 62.0 (2 C, N(CH2)2), 60.9 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.5 (1 C, C 13), 49.0,47.2, 45.9, 38.5, 36.8, 36.6, 35.2, 35.1, 31.9, 31.7, 31.5, 30.3, 29.6, 29.4,29.4, 29.3, 29.1, 27.8, 26.1, 22.6, 22.2, 21.0, 20.8, (23 C, some signalswere overlapped, CONHCH2CH2, CONHCH2CH2NCH3, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12,C 13, C 14, C 15, 2 CH2(CH2)8CH3), 19.3 (1 C, C10-CH3), 16.6 (1 C, C13-CH3), 14.3 (2C, 2 CH2(CH2)8 CH3)。
实施例9. β-N-甲基-N 1,N 1-双十二烷基氨基甲酸阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-双十二烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 4.0 mmol)，用丙酮溶解，加入无水K2CO3 (1.1 g, 8.0 mmol) 和CH3I (1.0 mL,16.0 mmol)，常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯: V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。过滤，浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇= 10 : 1) 分离纯化得黄色固体 (2-(N-甲基-N 1,N 1-双十二烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6 g, 78.0%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ(ppm) 6.05 (s, 1 H CH2NHCO), 3.66 (m, 4 H NHCH 2CH 2), 3.43-3.40 (m, 4 H, N(CH 2CH2)2), 3.29 (s, 3 H, NHCH2CH2NCH 3), 1.69-1.67 (m, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.41(s, 9 H, (CH 3)3C), 1.34-1.24 (m, 36 H, 2 CH2CH2(CH 2)9CH3), 0.86 (t, 6 H, 2CH2CH2(CH2)9CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.3 (1 C,CONHCH2), 80.1 (1 C, (CH3)3 C), 62.6 (2 C, N(CH2CH2)2), 60.5 (1 C, NHCH2 CH2NH2),49.5 (1 C, NHCH2CH2NCH3), 35.0 (1 C, NHCH2CH2NH2), 32.0, 29.8, 29.6, 29.6,29.5, 29.4, 29.2, 26.3, 22.6, 22.5 (20 C some signals were overlapped, 2 OCH2(CH2)10CH3), 28.5 ((CH3)3C), 14.2 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)9 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N-甲基-N 1,N 1-双十二烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (4.0 g, 7.8 mmol)，用无水二氯甲烷 (30.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸 (15.0 mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯: V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。用KOH (0.1 mol/L) 溶液调pH到7.0-8.0，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体N-甲基-N 1,N 1-双十二烷基-1,2-二胺 (1.5 g, 48.7%)。
在25.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N-甲基-N 1,N 1-双十二烷基-1,2-二胺 (0.1 g,0.2 mmol)、4-硝基苯碳酸阿比特龙酯 (0.1 g, 0.2 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，滴加三乙胺 (0.1 mL)，40oC下磁力搅拌。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 1 : 1) 监测反应至原料点消失。浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得白色固体β-N-甲基-N 1,N 1-二双十二烷基氨基甲酸阿比特龙酯 (120.0 mg, 66.7%)。1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ (ppm) 8.50-6.76 (m, 5 H, Py-H, CONHCH2), 5.99 (s, 1 H, C16-H), 5.37(s, 1 H, C6-H), 4.44 (s, 1 H, C1-H), 3.65 (s, 2 H, CONHCH 2CH2), 3.52 (s, 2 H,CONHCH2CH 2), 3.24 (s, 4 H, N(CH 2CH2C5H11)2), 3.11 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 2.31-1.24 (m, 63 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2CH2(CH 2)10CH3), 1.04 (s, 3 H, C13-CH 3), 1.02 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.86 (t, 6 H, 2CH2(CH2)10CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 157.1, 151.4,147.5, 140.2, 134.3, 129.7, 129.2, 123.0, 121.9 (10 C, CONHCH2CH2, Py-C, C 17,C 16,C 5, C 6), 74.8 (1 C, C 1), 62.0 (2 C, N(CH2)2), 60.9 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.5(1 C, C 13), 49.0, 47.3, 45.8, 38.4, 36.8, 36.7, 35.2, 35.0, 31.9, 31.8, 31.5,30.4, 29.6, 29.4, 29.3, 29.3, 29.0, 27.9, 26.1, 22.6, 22.1, 21.0, 20.8, (23C, some signals were overlapped, CONHCH2CH2, CONHCH2CH2NCH3, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8,C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, 2 CH2(CH2)10CH3), 19.2 (1 C, C10-CH3), 16.5 (1 C,C13-CH3), 14.1 (2 C, 2 CH2(CH2)10 CH3)。
实施例9. β-N-甲基-N 1,N 1-双十四烷基氨基甲酸阿比特龙酯纳米颗粒的制备：
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N 1,N 1-双十四烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.0 g, 7.2 mmol)，用丙酮溶解，加入无水K2CO3 (1.8 g, 2.0 mmol) 和CH3I (1.8 mL,28.8 mmol)，常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯: V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。过滤，浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V乙酸乙酯 : V甲醇= 10 : 1) 分离纯化得黄色固体 (2-(N-甲基-N 1,N 1-双十四烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.2 g, 78.0%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ(ppm) 6.00 (s, 1 H CH2NHCO), 3.66 (m, 4 H NHCH 2CH 2), 3.44-3.41 (m, 4 H, N(CH 2CH2)2), 3.30 (s, 3 H, NHCH2CH2NCH 3), 1.69-1.68 (m, 4 H, N(CH2CH 2)2), 1.40(s, 9 H, (CH 3)3C), 1.34-1.25 (m, 44 H, 2 CH2CH2(CH 2)11CH3), 0.85 (t, 6 H, 2CH2CH2(CH2)13CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.4 (1 C,CONHCH2), 80.2 (1 C, (CH3)3 C), 62.7 (2 C, N(CH2CH2)2), 60.6 (1 C, NHCH2 CH2NH2),49.6 (1 C, NHCH2CH2NCH3), 35.1 (1 C, NHCH2CH2NH2), 32.0, 29.8, 29.7, 29.7,29.6, 29.5, 29.4, 29.2, 26.3, 22.7, 22.6 (28 C some signals were overlapped,2 OCH2(CH2)12CH3), 28.5 ((CH3)3C), 14.2 (2 C, 2 CH2CH2(CH2)11 CH3)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物 (2-(N-甲基-N 1,N 1-双十四烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (4.0 g, 7.0 mmol)，用无水二氯甲烷 (30.0 mL) 溶解，搅拌作用下，滴加三氟乙酸 (15.0 mL) 常温下磁力搅拌。TLC (V乙酸乙酯: V甲醇= 10 : 1) 监测反应至原料点消失。用KOH (0.1 mol/L) 溶液调pH到7.0-8.0, 有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体N-甲基-N 1,N 1-双十四烷基-1,2-二胺 (1.6 g, 50.7%)。
在50.0 mL圆底烧瓶中，加入化合物N-甲基-N 1,N 1-双十四烷基-1,2-二胺 (0.4 g,0.3 mmol)、4-硝基苯碳酸阿比特龙酯 (0.3 g, 0.3 mmol)，用四氢呋喃溶解，搅拌作用下，滴加三乙胺 (0.2 mL)，40oC下磁力搅拌。TLC (V石油醚: V乙酸乙酯= 1 : 1)监测反应至原料点消失。浓缩，经柱层析 (洗脱剂：V石油醚 : V乙酸乙酯= 5 : 1) 分离纯化得白色固体β-N-甲基-N 1,N 1-二双十四烷基氨基甲酸阿比特龙酯 (0.4 g, 51.8%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.51-4.78 (m, 5 H, Py-H, CONHCH2), 5.98 (s, 1 H, C16-H), 5.36 (s, 1 H,C6-H), 4.43 (s, 1 H, C1-H), 3.64 (s, 2 H, CONHCH 2CH2), 3.52 (s, 2 H,CONHCH2CH 2), 3.23 (s, 4 H, N(CH 2CH2C5H11)2), 3.10 (s, 3 H, CONHCH2CH2NCH 3), 2.30-1.23 (m, 63 H, C2-H, C3-H, C4-H, C7-H, C8-H, C9-H, C11-H, C12-H, C14-H, C15-H, 2CH2(CH 2)10CH3), 1.04 (s, 3 H, C13-CH 3), 1.02 (s, 3 H, C10-CH 3), 0.86 (t, 6 H, 2CH2(CH2)10CH 3, J = 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 157.1, 151.4,147.5, 140.2, 134.3, 129.7, 129.2, 123.0, 121.9 (10 C, CONHCH2CH2, Py-C, C 17,C 16, C 5, C 6), 74.8 (1 C, C 1), 62.0 (2 C, N(CH2)2), 60.9 (1 C, CONHCH2 CH2), 57.5,49.0, 47.3, 45.8, 38.4, 36.8, 36.7, 35.2, 35.0, 31.9, 31.8, 31.5, 30.4, 30.1,29.6, 29.4, 29.3, 29.3, 29.0, 27.9, 26.1, 22.6, 22.1, 21.0, 20.8, (38 C, somesignals were overlapped, CONHCH2CH2, CONHCH2CH2NCH3, C 2, C 3, C 4, C 7, C 8, C 9, C 10,C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, 2 CH2(CH2)12CH3), 19.2 (1 C, C10-CH3), 16.5 (1 C, C13-CH3),14.1 (2 C, 2 CH2(CH2)12 CH3)。
Claims (11)
1.一系列阿比特龙衍生物的合成，其特征在于其合成步骤：
（1）以乙二胺为原料，甲醇为溶剂，三乙胺为敷酸剂，二碳酸二叔丁酯为氨基保护剂，经酰化反应和分离纯化处理得到黄色液体 (2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯；
（2）以乙酸乙酯为溶剂，无水碳酸钾为催化剂，(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯与正烷基溴发生取代反应，经相应的分离纯化处理得到白色固体 (2-(N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
（3）以二氯甲烷为溶剂，(2-(N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯与三氟乙酸反应脱去叔丁氧羰基，经相应的分离纯化处理得到白色固体N 1,N 1-二正烷基-1,2-二胺；
（4）以阿比特龙为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为敷酸剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，N,N-羰基二咪唑 (CDI) 为酰化剂，经酰化反应和分离纯化处理得到白色固体咪唑氨基甲酸阿比特龙酯；
（5）以四氢呋喃为溶剂，六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷 (PyBop) 为缩合试剂，步骤 (1) 得到的咪唑氨基甲酸阿比特龙酯与步骤 (4) 得到的N 1,N 1-二正烷基-1,2-二胺发生缩合反应，经相应的分离纯化处理得到淡黄色液体β-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸阿比特龙酯；
（6）以丙酮为反应溶剂，步骤 (5) 得到的β-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸阿比特龙酯与碘甲烷进行季铵盐化反应，经相应的分离纯化处理得淡黄色粉末状固体β-N-甲基-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯；
（7）以阿比特龙为原料，吡啶为溶剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，对硝基氯甲酸苯酯为酰化剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，经酰化反应和分离纯化处理得到白色固体4-硝基苯碳酸阿比特龙酯；
（8）以丙酮的反应溶剂，步骤 (3) 得到的 (2-(N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯与碘甲烷进行季铵盐化反应，经相应的分离提纯处理得到白色固体 (2-(N-甲基-N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
（9）以二氯甲烷为溶剂，(2-(N-甲基-N 1,N 1-二正烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯与三氟乙酸反应脱去叔丁氧羰基，经相应的分离纯化处理得到黄色液体N-甲基-N 1,N 1-二正烷基-1,2-二胺；
（10）以四氢呋喃为溶剂，三乙胺做缚酸剂，步骤 (7) 得到的4-硝基苯碳酸阿比特龙酯与步骤 (9) 得到的N-甲基-N 1,N 1-二正烷基-1,2-二胺发生缩合反应，经相应的分离纯化处理得到白色固体β-N-甲基-N 1,N 1-二正烷基氨基甲酸阿比特龙酯。
2.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (6)：β-N-甲基-N 1,N 1-二正庚烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯的合成；以乙二胺为原料，甲醇为溶剂，三乙胺为敷酸剂，二碳酸二叔丁酯为胺基保护剂，搅拌作用下缓慢滴加溶解在甲醇中的二碳酸二叔丁酯，反应2小时，用水洗，过滤除去双保护的乙二胺，浓缩水相得到黄色液体 (2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯；反应投料比为：乙二胺 (mmol) : 三乙胺 (mmol) : 二碳酸二叔丁酯 (mmol)=1.0 : 3.0 : 1.0；以阿比特龙为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为敷酸剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，N,N-羰基二咪唑为酰化剂，回流反应12小时；用水萃取，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离，得白色固体咪唑氨基甲酸阿比特龙酯；柱层析分离洗脱剂为: 石油醚 : 乙酸乙酯 = 2 : 1 (体积比)；反应投料比为：阿比特龙 (mol) : 三乙胺(mol) : 4-二甲氨基吡啶 (mol) : N,N'-羰基二咪唑 (mol) = 1.0 : 6.0 : 0.5 : 6.0；步骤(2)所得产物 (2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，以乙酸乙酯为溶剂，无水碳酸钾为催化剂，常温下与1-溴庚烷反应，反应时间：12 h；过滤除去无机盐，浓缩，柱层析分离纯化得(2-(二庚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，柱层析分离洗脱剂为：石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 : 1(体积比)；反应投料比为：(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯 (mmol) : 无水碳酸钾 (mmol) :正烷基溴 (mmol) = 1.0 : 4.0 : 4.0；所得产物 (2-(二庚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mmol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体N 1,N 1-二正庚基-1,2-二胺；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 5 : 1 (体积比)；反应投料比为：二氯甲烷(mL) : 三氟乙酸 (mL) = 1.0 : 1.0；所得产物N 1,N 1-二正庚基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷为缩合试剂，与步骤 (4) 所得产物咪唑氨基甲酸阿比特龙酯发生偶联反应，回流反应12 h；浓缩，经柱层析分离纯化处理得到淡黄色液体β-N,N-二正庚基氨基甲酸阿比特龙酯；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 1: 1 (体积比)；反应投料比为：N 1,N 1-二正庚基-1,2-二胺 (mmol) : 咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (mmol) = 1.0 : 1.0；所得产物β-N,N-二正庚基氨基甲酸阿比特龙酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，40oC反应12 h；用乙醚结晶得淡黄色粉末状固体β-N-甲基-N 1,N 1-二正庚基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯；反应投料比为：β-N,N-二正庚基氨基甲酸阿比特龙酯 (mmol) : 碘甲烷 (mmol) = 1.0 : 4.0。
3.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (6)：β-N-甲基-N 1,N 1-二正辛烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯的合成；步骤(2)所得产物(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，以乙酸乙酯为溶剂，无水碳酸钾为催化剂，常温下与1-辛庚烷反应，反应时间：12 h；过滤除去无机盐，浓缩，柱层析分离纯化得 (2-(二辛氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，柱层析分离洗脱剂为：石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 : 1 (体积比)；反应投料比为：(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯 (mmol) : 无水碳酸钾 (mmol) : 正烷基溴 (mmol) = 1.0 :4.0 : 4.0；所得产物 (2-(二庚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mmol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体N 1,N 1-二正辛基-1,2-二胺；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 5 : 1(体积比)；反应投料比为：二氯甲烷 (mL) : 三氟乙酸 (mL) = 1.0: 1.0；所得产物N 1,N 1-二正辛基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷为缩合试剂，与步骤 (4) 所得产物咪唑氨基甲酸阿比特龙酯发生偶联反应，回流反应12 h；浓缩，经柱层析分离纯化处理得到淡黄色液体β-N,N-二正辛基氨基甲酸阿比特龙酯；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 1 : 1 (体积比)；反应投料比为：N 1,N 1-二正辛基-1,2-二胺 (mmol) : 咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (mmol) = 1.0 : 1.0；所得产物β-N,N-二正辛基氨基甲酸阿比特龙酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，40oC反应12 h；用乙醚结晶得淡黄色粉末状固体β-N-甲基-N 1,N 1-二正辛烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯；反应投料比为：β-N,N-二正辛基氨基甲酸阿比特龙酯(mmol) : 碘甲烷 (mmol) = 1.0 : 4.0。
4.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (6)：β-N-甲基-N 1,N 1-二正癸烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯的合成；步骤(2)所得产物(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，以乙酸乙酯为溶剂，无水碳酸钾为催化剂，常温下与1-溴癸烷反应，反应时间：12 h；过滤除去无机盐，浓缩，柱层析分离纯化得(2-(二癸氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，柱层析分离洗脱剂为：石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 : 1 (体积比)；反应投料比为：(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯 (mmol) : 无水碳酸钾 (mmol) : 正烷基溴 (mmol) = 1.0 :4.0 : 4.0；所得产物 (2-(二癸氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mmol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体N 1,N 1-二正庚基-1,2-二胺；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 5 : 1 (体积比)；反应投料比为：二氯甲烷 (mL) : 三氟乙酸 (mL) = 1.0: 1.0；所得产物N 1,N 1-二正癸基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷为缩合试剂，与步骤 (4) 所得产物咪唑氨基甲酸阿比特龙酯发生缩合反应，回流反应12 h；浓缩，经柱层析分离纯化处理得到淡黄色液体β-N,N-二正癸基氨基甲酸阿比特龙酯；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 1 : 1 (体积比)；反应投料比为：N 1,N 1-二正癸基-1,2-二胺(mmol) : 咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (mmol) = 1.0 : 1.0；所得产物β-N,N-二正癸基氨基甲酸阿比特龙酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，40oC反应12 h；用乙醚结晶得淡黄色粉末状固体β-N-甲基-N 1,N 1-二正癸烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯；反应投料比为：β-N,N-二正癸基氨基甲酸阿比特龙酯(mmol) : 碘甲烷 (mmol) = 1.0 : 4.0。
5.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (6)：β-N-甲基-N 1,N 1-双十二烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯的合成；步骤(2)所得产物 (2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，以乙酸乙酯为溶剂，无水碳酸钾为催化剂，常温下与月桂基溴反应，反应时间：12 h；过滤除去无机盐，浓缩，柱层析分离纯化得 (2-(双十二氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，柱层析分离洗脱剂为：石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 : 1 (体积比)；反应投料比为：(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(mmol) : 无水碳酸钾 (mmol) : 正烷基溴 (mmol) = 1.0 :4.0 : 4.0；所得产物 (2-(双十二氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mmol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体N 1,N 1-双十二烷基-1,2-二胺；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 5 : 1 (体积比)；反应投料比为：二氯甲烷 (mL) : 三氟乙酸(mL) =1.0 : 1.0；所得产物N 1,N 1-双十二烷基基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷为缩合试剂，与步骤 (4) 所得产物咪唑氨基甲酸阿比特龙酯发生缩合反应，回流反应12 h；浓缩，经柱层析分离纯化处理得到淡黄色液体β-N,N-双正十二烷基氨基甲酸阿比特龙酯；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 1 : 1 (体积比)；反应投料比为：N 1,N 1-双十二烷基-1,2-二胺 (mmol) : 咪唑氨基甲酸阿比特龙酯 (mmol) =1.0 : 1.0；所得产物β-N,N-双十二烷基氨基甲酸阿比特龙酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，40oC反应12 h；用乙醚结晶得淡黄色粉末状固体β-N-甲基-N 1,N 1-双十二烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯；反应投料比为：β-N,N-双十二烷基氨基甲酸阿比特龙酯 (mmol) : 碘甲烷 (mmol) = 1.0 : 4.0。
6.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (6)：β-N-甲基-N 1,N 1-双十四烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯的合成；步骤 (2) 所得产物(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，以乙酸乙酯为溶剂，无水碳酸钾为催化剂，常温下与肉豆蔻基溴反应，反应时间：12 h；过滤除去无机盐，浓缩，柱层析分离纯化得(2-(双十四烷基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，柱层析分离洗脱剂为：石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 : 1 (体积比)；反应投料比为：(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(mmol) : 无水碳酸钾 (mmol) : 正烷基溴 (mmol) =1.0 : 4.0 : 4.0；所得产物 (2-(双十四烷基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mmol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体N 1,N 1-双十四烷基基-1,2-二胺；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 5 : 1 (体积比)；反应投料比为：二氯甲烷 (mL) : 三氟乙酸 (mL) = 1.0 : 1.0；所得产物N 1,N 1-双十四烷基氨基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，六磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷为偶联试剂，与步骤 (4) 所得产物咪唑氨基甲酸阿比特龙酯发生偶联反应，回流反应12 h；浓缩，经柱层析分离纯化处理得到淡黄色液体β-N,N-双十四烷基氨基甲酸阿比特龙酯；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 石油醚 = 1: 1 (体积比)；反应投料比为：N 1,N 1-双十四烷基-1,2-二胺 (mmol) : 咪唑氨基甲酸阿比特龙酯(mmol) = 1.0 : 1.0；所得产物β-N,N-双十四烷基氨基甲酸阿比特龙酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，40oC反应12 h；用乙醚结晶得淡黄色粉末状固体：β-N-甲基-N 1,N 1-双十四烷基氨基甲酸-Py-N-甲基-阿比特龙酯；反应投料比为：β-N,N-双十四烷基氨基甲酸阿比特龙酯 (mmol) : 碘甲烷 (mmol) = 1.0 : 4.0。
7.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (10)：β-N-甲基- N 1 ,N 1-二庚基氨基甲酸阿比特龙酯的合成；以阿比特龙为原料，吡啶为溶剂，三乙胺为敷酸剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，对硝基氯甲酸苯酯为酯化剂，常温反应24小时；旋干溶剂，用水萃取，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离，得白色固体4-硝基苯碳酸阿比特龙酯；柱层析分离洗脱剂为: 石油醚 : 乙酸乙酯 = 2 : 1 (体积比)；反应投料比为：阿比特龙(mmol) : 4-二甲氨基吡啶 (mmol) : 对硝基氯甲酸苯酯 (mmol) = 1.0 : 3.0 : 3.0；步骤 (3) 所得产物 (2-(二庚基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，常温反应6 h；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯: 甲醇 = 10 : 1 (体积比)；反应投料比为：(2-(二庚基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (mmol) : 碘甲烷 (mmol) =1.0 : 4.0；所得产物 (2-(二庚基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体β-N-甲基-N 1 ,N 1-二庚基-1,2-二胺；反应投料比为：二氯甲烷 (mL) : 三氟乙酸 (mL) = 2.0 : 1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-二庚基氨基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，三乙胺为缚酸剂，与步骤 (7) 所得产物4-硝基苯碳酸阿比特龙酯发生缩合反应， 40oC反应24 h；反应投料比为：β-N-甲基-N 1 ,N 1-二庚基氨基-1,2-二胺(mmol) : 4-硝基苯碳酸阿比特龙酯 (mmol) = 1.0 : 1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-二庚基氨基甲酸阿比特龙酯。
8.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (10)：β-N-甲基- N 1 ,N 1-二辛基氨基甲酸阿比特龙酯的合成；步骤 (3) 所得产物 (2-(二辛基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，常温反应6 h；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 甲醇 = 10 : 1 (体积比)；反应投料比为：(2-(二辛基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (mmol) : 碘甲烷 (mmol) = 1.0 : 4.0；所得产物 (2-(二辛基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体β-N-甲基-N 1 ,N 1-二辛基-1,2-二胺；反应投料比为：二氯甲烷 (mL) : 三氟乙酸 (mL) = 2.0 :1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-二辛基氨基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，三乙胺为缚酸剂，与步骤 (7) 所得产物4-硝基苯碳酸阿比特龙酯发生缩合反应， 40oC反应24 h；反应投料比为：β-N-甲基-N 1 ,N 1-二辛基氨基-1,2-二胺 (mmol) : 4-硝基苯碳酸阿比特龙酯(mmol) = 1.0 : 1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-二辛基氨基甲酸阿比特龙酯。
9.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (10)：β-N-甲基- N 1 ,N 1-二癸基氨基甲酸阿比特龙酯的合成；步骤 (3) 所得产物 (2-(二癸基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，常温反应6 h；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 甲醇 = 10 : 1 (体积比)；反应投料比为：(2-(二癸基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (mmol) : 碘甲烷 (mmol) = 1.0 : 4.0；所得产物 (2-(二癸基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体β-N-甲基-N 1 ,N 1-二癸基-1,2-二胺；反应投料比为：二氯甲烷 (mL) : 三氟乙酸 (mL) = 2.0 :1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-二癸基氨基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，三乙胺为缚酸剂，与步骤 (7) 所得产物4-硝基苯碳酸阿比特龙酯发生缩合反应， 40oC反应24 h；反应投料比为：β-N-甲基-N 1 ,N 1-二庚基氨基-1,2-二胺 (mmol) : 4-硝基苯碳酸阿比特龙酯(mmol) = 1.0 : 1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-二癸基氨基甲酸阿比特龙酯。
10.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (10)：β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十二烷氨基甲酸阿比特龙酯的合成；步骤 (3) 所得产物 (2-(双十二烷基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，常温反应6 h；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯: 甲醇 = 10 : 1 (体积比)；反应投料比为：(2-(双十二烷基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (mmol) : 碘甲烷 (mmol) = 1.0 : 4.0；所得产物 (2-(双十二烷基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十二烷基-1,2-二胺；反应投料比为：二氯甲烷 (mL) : 三氟乙酸 (mL) = 2.0 : 1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十二烷基氨基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，三乙胺为缚酸剂，与步骤 (7) 所得产物4-硝基苯碳酸阿比特龙酯发生缩合反应，40oC反应24 h；反应投料比为：β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十二烷基氨基-1,2-二胺 (mmol) : 4-硝基苯碳酸阿比特龙酯 (mmol) = 1.0 : 1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十二烷基氨基甲酸阿比特龙酯。
11.根据权利要求1所述阿比特龙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (10)：β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十四烷基氨基甲酸阿比特龙酯的合成；步骤 (3) 所得产物 (2-(双十四烷基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以丙酮为反应溶剂，与碘甲烷进行季铵盐化反应，常温反应6 h；柱层析分离洗脱剂为：乙酸乙酯 : 甲醇 = 10 : 1 (体积比)；反应投料比为：(2-(双十四烷基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (mmol) : 碘甲烷 (mmol) = 1.0 : 4.0；所得产物 (2-(双十四烷基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，脱去叔丁氧羰基，用0.1 mol/L的氢氧化钾调pH至中性，有机相经干燥处理，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十四烷基-1,2-二胺；反应投料比为：二氯甲烷 (mL) : 三氟乙酸(mL) = 2.0 : 1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十四烷基氨基-1,2-二胺，以四氢呋喃为溶剂，三乙胺为缚酸剂，与步骤 (7) 所得产物4-硝基苯碳酸阿比特龙酯发生缩合反应， 40oC反应24 h；反应投料比为：β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十四烷基氨基-1,2-二胺 (mmol) :4-硝基苯碳酸阿比特龙酯 (mmol) = 1.0 : 1.0；所得产物β-N-甲基-N 1 ,N 1-双十四烷基氨基甲酸阿比特龙酯。
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