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CN113024577B - 一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法 - Google Patents

一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法 Download PDF

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CN113024577B CN201911248528.XA CN201911248528A CN113024577B CN 113024577 B CN113024577 B CN 113024577B CN 201911248528 A CN201911248528 A CN 201911248528A CN 113024577 B CN113024577 B CN 113024577B
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Abstract

本发明涉及一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法。式(I)化合物是一种小分子抗凋亡蛋白抑制剂，本发明提供该化合物的合成方法，本发明还提供制备这种化合物所需的中间体以及所需中间体的合成方法。

Description

一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法
技术领域
本发明公开了一种抗凋亡蛋白(Myeloid cell leukemia-1，Mcl-1)抑制剂的制备方法。本发明还涉及制备这种抑制剂所需的中间体及所需中间体的合成方法。
背景技术
式(I)化合物是一种小分子抗凋亡蛋白(Myeloid cell leukemia-1，Mcl-1)抑制剂。抗凋亡蛋白(Mcl-1)是Bcl-2家族蛋白的一个抗凋亡的成员，参与了多种细胞系的凋亡、分化和细胞周期的调控，对细胞的生存与生长至关重要。该蛋白表达不足可引发神经退行性疾病；而表达过度可导致恶性肿瘤的发生，并与肿瘤耐药性的产生密切相关。Mcl-1在人类恶性肿瘤细胞广泛表达，越来越多的研究表明Mcl-1在临床疾病中是一个有效的预后预测指标。通过反义寡核苷酸技术或小分子干扰RNA抑制Mcl-1基因的表达，促进细胞凋亡并提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性，为难治性肿瘤的治疗开辟了一条新途径。因此Mcl-1抑制剂已经成为治疗肿瘤的新策略。
Figure BSA0000196926000000021
式(I)类化合物的合成最早公开于文献CN110452253A中，但是在该文献中的合成方法存在合成路线长、反应收率低、反应操作复杂等缺点。因此，需要开发一种适合工业化生产的式(I)化合物的制备方法。
定义
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。其中部分定义如下：
“TMS”为三甲基硅基；
“TES”为三乙基硅基；
“TBS”为叔丁基二甲基硅基；
“TBDPS”为叔丁基二苯基硅基；
“TIPS”为三异丙基硅基；
“Pd2(dba)3”为三(二亚苄基丙酮)二钯；
“Pd(PPh3)4”为四三苯基膦钯；
“DIAD”为偶氮二甲酸二异丙酯；
“DEAD”为偶氮二甲酸二乙酯；
发明内容
本发明公布了制备式(I)化合物的方法，
Figure BSA0000196926000000031
所述方法包括以下步骤：
(a)化合物(II)与化合物(III)在适当碱性条件下进行反应，得到中间体(1)：
Figure BSA0000196926000000032
其中，
X1、X2为Cl、Br或I；
PG为羟基的常用保护基，选自三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)及三异丙基硅基(TIPS)。
(b)中间体(1)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(2)：
Figure BSA0000196926000000041
其中，
X2，X3为F，Cl，Br或I；
PG为羟基的常用保护基，选自三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)及三异丙基硅基(TIPS)。
(c)将中间体(2)进行脱保护，得到中间体(3)：
Figure BSA0000196926000000051
其中，
X3为F，Cl，Br或I。
(d)中间体(3)与化合物(V)反应得到中间体(4)：
Figure BSA0000196926000000052
其中，
X3为F，Cl，Br或I。
(e)中间体(4)在碱性条件下水解反应得到目标产物(I)：
Figure BSA0000196926000000061
其中，
X3为F，Cl，Br或I。
在本发明的一些实施方案中，X1为Cl，X2为I，X3为F；
在本发明的一些实施方案中，PG为叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基；优选为三异丙基硅基；
在本发明的一些实施方案中，步骤(a)中所述的碱性条件为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钠或其混合物，优选为碳酸铯；所用溶剂为甲苯。
在本发明的一些实施方案中，步骤(b)中所述的化合物(IV)选自硼酸和硼酸酯，优选为硼酸；钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，优选为四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)；所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选为碳酸铯；反应温度为30～120℃，优选为60～100℃，更优选为70～80℃，所用溶剂为甲苯。
在本发明的一些实施方案中，步骤(c)中，当PG为三异丙基硅基时，脱除保护所用条件为用四丁基氟化铵脱保护。
在本发明的一些实施方案中，步骤(d)中，选用DIAD和DEAD，优选为DIAD。
在本发明的一些实施方案中，步骤(e)中，所用碱选自氢氧化钾，氢氧化钠和氢氧化锂，优选为氢氧化锂。
具体实施方式
下文对本发明给出了进一步解释。
式I化合物通过本发明的方法来制备，如流程图1所示。
Figure BSA0000196926000000071
流程图1
步骤(a)中所述的碱性条件为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钠或其混合物，优选为碳酸铯；所用溶剂为甲苯。
步骤(b)中所述的化合物(IV)选自硼酸和硼酸酯，优选为硼酸；钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，优选为四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)；所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选为碳酸铯；反应温度为30～120℃，优选为60～100℃，更优选为70～80℃，所用溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环等，优选为甲苯。
步骤(c)中，当PG为三异丙基硅基时，脱除保护所用条件为用四丁基氟化铵脱保护。
步骤(d)中，选用DIAD和DEAD，优选为DIAD。
步骤(e)中，所用碱选自氢氧化钾，氢氧化钠和氢氧化锂，优选为氢氧化锂。
实施例
以下将结合实施例对本发明的制备方法进行更详细的描述。然而，本领域技术员应当理解，以下实施例仅是为了说明的目的，而非对本发明的限定。本发明的保护范围应当由所附的权利要求书来限定。
实施例1：甲基(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-((三异丙基硅基)氧基)苯基)-6-碘噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
Figure BSA0000196926000000091
向一个2L三口瓶中加入化合物(II)(60.0g，0.14mol)、化合物(III)(88.5g，0.15mol)、碳酸铯(138.8g，0.43mol)，加入甲苯(900mL)，升温至100℃搅拌反应24小时，反应完毕。抽滤掉不溶物，滤液减压蒸馏。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得产品124.0g，收率为89.16％，纯度为98.37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.79(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.69(dd，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94-7.01(m，3H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.29(d，J＝15.2Hz，m 1H)，5.26(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.51(s，3H)，1.88(s，3H)，1.34-1.44(m，3H)，1.71-1.21(m，21H)，1.06(s，3H).
实施例2：甲基(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-((三异丙基硅基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
Figure BSA0000196926000000101
在一个3L三口瓶中加入中间体(1)(115.0g)、化合物(IV)(32.9g)加入甲苯(3.2L)搅拌10分钟，加入碳酸铯(115.0g)，N2置换3次。加入四三苯基膦钯(13.6g)，N2置换5次。升温至80℃反应过夜。反应完成后，抽滤掉不溶物，滤液减压蒸馏。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到产品108g，收率为97.30％，纯度为98.45％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.78(d，J＝4.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.69(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.03-7.12(m，6H)，6.93-6.95(m，2H)，6.85-6.89(m，3H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，5.27(d，J＝15.2Hz，1H)，5.25(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.53(s，3H)，1.78(s，3H)，1.32-1.43(m，3H)，1.15-1.21(m，21H)，1.09(s，3H).
实施例3：甲基(R)-2-((5-(3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
Figure BSA0000196926000000111
在一个250mL的单口瓶中加入中间体(2)(13.8g)、四氢呋喃(70mL)，降温至0℃。滴加四叔丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(30mL)。搅拌10分钟，反应完成。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得产品11.5g，收率为86.96％，纯度为93.77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.79(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.70(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.01-7.09(m，3H)，6.91-6.96(m，4H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.83(s，1H)，5.29(d，J＝15.2Hz，1H)，5.25(d，J＝15.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.53(s，3H)，1.80(s，3H)，1.19(s，3H)，1.09(s，3H).
实施例4：甲基(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
Figure BSA0000196926000000121
在一个250mL的单口瓶中加入中间体(3)(7.5g)、化合物(V)(2.7g)、三苯基膦(5.2g)以及甲苯(75mL)，室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.8g)，升温至60℃。搅拌30分钟，反应完成。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得泡沫状固体。加入二氯甲烷(200mL)，用饱和氯化钠和5％柠檬酸水溶液的混合溶液(1∶2)洗涤2次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得泡沫状固体8.6g，收率为98.85％，纯度为98.55％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.80(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.70(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝5.2Hz，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.04-7.17(m，5H)，6.87-6.98(m，5H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.28(d，J＝15.2Hz，1H)，5.26(d，J＝15.2Hz，1H)，4.15-4.27(m，2H)，3.89(s，3H)，3.52(s，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.12-3.24(m，4H)，2.90-3.04(m，4H)，2.77(s，3H)，1.84(s，3H)，1.15(s，3H)，1.05(s，3H).
实施例5：(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸的合成
Figure BSA0000196926000000131
在一个250mL单口瓶中加入中间体(4)(8.3g)、异丙醇(83mL)、水(83mL)，搅拌至全溶，加入氢氧化锂单水合物(3.0g)，氮气置换3次，升温至70℃，反应24小时。反应完成后，用3N盐酸调pH至7～8，减压蒸馏除去异丙醇。用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，减压蒸馏。柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)，得产品2.65g，收率为32.41％，纯度为99.78％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.72(d，J＝5.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.43-7.53(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.01-7.13(m，3H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，6.77-6.87(m，3H)，6.60(s，1H)，5.29(d，J＝15.2Hz，1H)，5.15(d，J＝15.1Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.84(s，3H)，3.08-2.85(m，8H)，2.65(s，3H)，1.62(s，3H)，1.39(s，3H)，1.04(s，3H).

Claims (6)

1.制备式(I)化合物的方法，
Figure QLYQS_1
所述方法包括以下步骤：
(a)化合物(II)与化合物(III)在适当碱性条件下进行反应，得到中间体(1)：
Figure QLYQS_2
其中，
X1为Cl；
X2为I；
PG为三异丙基硅基(TIPS)；
所述的碱性条件为碳酸铯，反应溶剂甲苯，反应温度为100～110℃；
(b)中间体(1)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(2)：
Figure QLYQS_3
其中，
X2为I，
X3为F；
PG为三异丙基硅基(TIPS)；
(c)将中间体(2)进行脱保护，得到中间体(3)：
Figure QLYQS_4
其中，
X3为F；
(d)中间体(3)与化合物(V)反应得到中间体(4)：
Figure QLYQS_5
其中，
X3为F；
(e)中间体(4)在碱性条件下水解反应得到目标产物(I)：
Figure QLYQS_6
其中，
X3为F。
2.权利要求1所述方法，其中，步骤(b)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，反应温度为30～100℃。
3.权利要求1所述方法，其中，步骤(b)中所述的钯催化剂为四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)，反应温度为70～80℃。
4.权利要求1所述方法，其中，步骤(c)中，脱保护所用的条件为四丁基氟化铵，反应温度为-5～5℃。
5.权利要求1所述方法，其中步骤(d)中，选用DIAD。
6.权利要求1所述方法，其中步骤(e)中，所述的碱性条件为氢氧化锂，反应温度为60～70℃。
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