CN112999227A - 一种包含二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的药物 - Google Patents
一种包含二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112999227A CN112999227A CN202010748184.5A CN202010748184A CN112999227A CN 112999227 A CN112999227 A CN 112999227A CN 202010748184 A CN202010748184 A CN 202010748184A CN 112999227 A CN112999227 A CN 112999227A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ointment
- medicament
- formula
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 43
- -1 di- (benzimidazole) -1,2, 3-triazole derivative Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims description 7
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010033898 parapsoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035114 pityriasis rosea Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 10
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 15
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 14
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- 108091048308 miR-210 stem-loop Proteins 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 11
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 10
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 9
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 9
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 9
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 6
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 4
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 4
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAVWGAFNELZTQO-UHFFFAOYSA-N 1-azidopropan-1-amine Chemical compound CCC(N)N=[N+]=[N-] QAVWGAFNELZTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005775 Parakeratosis Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- CRXCATWWXVJNJF-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydroxybutanoate Chemical compound OCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CRXCATWWXVJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000003246 kidney medulla Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHADAZIDZMHOP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O JAHADAZIDZMHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229910017906 NH3H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000019569 negative regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical class [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物小分子技术领域，具体公开了一种含有全新的二‑(苯并咪唑)‑1,2,3‑三唑衍生物的药物制剂。本发明研究发现，得益于所述的全新结构的活性成分，可使所述的药物在炎症性皮肤病方面具有优异的药效、较低的毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及到一种药物活性小分子。
背景技术
炎症性皮肤病，包括银屑病、副银屑病、玫瑰糠疹、皮肤型红斑狼疮等，是一类常见的由免疫细胞和角质形成细胞共同介导的皮肤病。这类疾病发病率高，患者人数众多，对人们的学习、生活、工作造成很大影响。天然免疫系统的异常应答、T淋巴细胞的异常激活、各种炎症性细胞因子及其靶细胞(角质形成细胞)在炎症性皮肤病发病机制中起到重要作用。其中，辅助性T细胞(TH细胞)免疫失衡导致的一系列炎症反应在炎症性皮肤病中较为常见。TH细胞在一些抗原提呈细胞及天然免疫细胞的刺激下，各细胞亚群之间的免疫平衡发生紊乱，导致白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等炎症细胞因子分泌异常，这些炎症细胞因子进一步作用于角质形成细胞，诱发皮肤屏障受损。已有研究证明，银屑病发病的关键机制为：银屑病患者皮损组织中异常活化和分化的TH17及TH1细胞增加，这些细胞通过分泌IL-17、IL-23、IFN-γ等炎症因子，促进角质形成细胞过度增殖，角质形成细胞亦可分泌多种炎性因子和趋化因子如IL-17C、TNF-α、IL-8、IL-1α/β、CCL20等，诱导并促进银屑病皮损形成。许多炎症性皮肤病无论原因如何复杂，在病变发生机制上绝大部分都涉及了炎症和免疫，因此免疫抑制或免疫调节是这类疾病治疗的主要手段。然而几乎所有免疫抑制剂均有较为明显和严重的副作用。近年来，生物治疗取得了快速发展，许多单克隆抗体、免疫球蛋白以及专门针对免疫分子的生物制剂越来越多，虽然疗效肯定，但费用高昂，不良反应也不容忽视，长期使用的安全性尚不明确。因此，研发新型的疗效高、副作用小、成本低的免疫抑制或调节药物意义尤为重大。
发明内容
本发明目的在于，提供一种含有全新二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的药物(药物制剂)。
一种包含二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的药物，其包含药学有效量的活性成分，所述的活性成分为式1所示的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶中的至少一种；
所述的n、m独自为1～6的整数；
所述的R1、R2中，至少一个取代基为活性取代基，所述的活性取代基为羟基、烷氧基、羟基烷基或烷氧烷基。
本发明所述的药物，含有具有全新结构的式1化合物，且发现该全新结构的化合物基于其分子内片段以及基团的分子内作用，能够意外地抑制炎症性TH17、TH1细胞的分化及相关细胞因子的分泌，促进TH2细胞的分化及IL-4的分泌，并且抑制角质形成细胞的增殖；在炎症性皮肤病方面具有意料不到的药效活性，可用于炎症性皮肤病的小分子药物开发。
本发明中，所述的n为1～6的整数；优选为2～4的整数；进一步优选为3。
本发明中，所述的m为1～6的整数；优选为2～4的整数；进一步优选为3。
本发明研究意外地发现，在所述的二-(苯并咪唑)母核结构中，创新地在其端部修饰1,2,3-三唑环并控制环上至少含有一个所述的含氧活性基团，如此可基于分子内以及分子空间作用意外地增加对炎症性TH17、TH1细胞分化及相关细胞因子表达的抑制效果，并促进TH2细胞的分化及IL-4的分泌，加强了对角质形成细胞增殖的抑制效果。
本发明中，所述的烷氧基为C1～C6烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
优选地，所述的羟基烷基为带有1个及以上羟基取代基的C1～C6烷基。例如，在1,2,3-三唑环上修饰有C1～C6的直链或者支链烷基，并在该直链或者支链的烷基取代有羟基。例如，所述的羟基烷基为羟甲基、羟乙基等。
优选地，所述的烷氧烷基为带有1个及以上烷氧取代基的C1～C6烷基。例如，在1,2,3-三唑环上修饰有C1～C6的直链或者支链烷基，并在该直链或者支链的烷基取代有烷氧基。例如，所述的烷氧烷基的结构为：
所述的R为直链或者直链的烷基，所述的n1为1～10的整数；当n1不为1时，所述的烷氧烷基为聚醚取代基。
作为优选，所述的R1、R2中，其中的一个为活性取代基，另一个取代基为H、所述的活性取代基、烷基、苯基、苄基或卤素。
作为优选，所述的R1为氢；所述的R2为羟基烷基。所述的羟基烷基优选为羟甲基、1-羟乙基、1-羟丙基、2-羟乙基、2-羟丙基或3-羟丙基。
最优选，所述的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物具有以下结构式(式1-A)；
本发明研究发现，该优选的全新化合物，在炎症性TH17、TH1细胞分化及相关细胞因子分泌的抑制、以及TH2细胞的分化及IL-4分泌的促进，角质形成细胞增殖的抑制方面具有意料不到的药效和更低的毒副作用。
本发明还提供了一种所述的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的制备方法，将式2所述的化合物和式3化合物经环合反应得到；
本发明中，所述的式2和式3的n、m和取代基的选取范围相同。
作为优选，环合反应的溶剂为甲醇。环合反应中添加有反应助剂，优选为Cu(I)源。例如，所述的Cu(I)源可基于反应体系中的Cu(II)源和还原剂反应得到。
本发明中，式2化合物由式4化合物和式5化合物发生酰胺化反应得到；
式4和式5的n、m的选取范围同式1。
本发明中，所述的酰胺化反应可基于现有手段实现。
作为优选，本发明中，所述的酰胺化反应过程中，预先将式4化合物和活化剂下活化，随后再和式5化合物反应。所述的活化剂优选为碳化二亚胺和1-羟基苯并三氮唑。
本发明中，所述的式4化合物由式6和式7化合物进行环合，随后再经酯水解得到；
所述的R3为C1～C6的烷基，n的选取范围同式1。
本发明还提供了一种所述的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物在用于制备炎症性皮肤病药物中的应用。
本发明中，将式1所述的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物作为活性成分，其能够有效抑制炎症性TH17、TH1细胞的分化及相关细胞因子的分泌，促进TH2细胞的分化及IL-4的分泌，抑制角质形成细胞的增殖；在炎症性皮肤病的方面具有优异的药效和较低的毒副作用。
本发明所述的药物，其活性成分可以是式1化合物(例如游离态)、式1化合物的药学上可接受的盐、式1化合物的溶剂化物、式1化合物的共晶、式1化合物药学可接受的衍生酯、式1化合物药学可接受的衍生酰胺中的至少一种。
所述的式1化合物的药学上可接受的盐可以是式1化合物的盐酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐等药学上可接受的任意形态的盐。
所述的式1化合物的溶剂化合物，例如可以是式1化合物的水化物等其他溶剂化物。
所述的式1化合物的共晶为式1活性化合物和其他药物配体形成的共晶。所述的药物配体例如为多羧酸类配体。
所述的式1化合物衍生的酯可以是基于所述的结构中的羟基进行酯基修饰的化合物，以期达到前药设计、或者改善溶解性、改善药效等目的。
所述的式1化合物衍生的酰胺化合物可以是基于所述的结构中的伯氨基、仲氨基进行酰胺基修饰的化合物，以期达到前药设计、或者改善溶解性、改善药效的等目的。
本发明中，所述的药物还包含药学上可接受的辅料。所述的辅料可以是行业内技术人员所熟知的除活性成分以外的、用于将所述的活性成分制成制剂、并利于其药效发挥的任意添加剂，例如，可以是分散剂、助溶剂、着色剂、甜味剂、崩解剂、稳定剂、缓蚀剂、赋形剂等等。
本发明所述的药物，具有药学上可接受的任意剂型。本发明技术方案，可以基于现有的制剂技术、设备和理论，将本发明所述的活性成分制成任意药学上可接受的剂型。
作为优选；药物的剂型为外用制剂；
进一步优选为透皮吸收制剂或经黏膜吸收制剂。
例如，透皮吸收制剂包含所述的活性成分以及公知的任意可实现其透皮吸收以及增强其透皮吸收的辅料。
进一步优选为，所述的外用制剂为贴剂、敷料、外用喷剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、外用洗剂、外用油溶液剂、泡沫剂或栓剂。
本发明中，所述的药物为用于治疗炎症性皮肤病的药物；进一步优选地，所述炎症性皮肤病包括但不限于银屑病、副银屑病、玫瑰糠疹、皮肤型红斑狼疮中的至少一种。
本发明一种优选的药物，为治疗炎症性皮肤病的软膏(局部外用制剂)，其包含软膏基质以及分散在软膏基质中所述的活性成分。
本发明中，所述的软膏基质可以采用现有基质，或者基于现有理论调配得到的适用使用需求的基质。
优选地，所述的软膏基质为油脂性基质、乳剂型基质或水溶性基质；优选为油脂性基质。
进一步优选，所述的软膏基质为白凡士林、羊毛脂、十六醇中的至少一种；优选包括白凡士林和羊毛脂。所述的白凡士林和羊毛脂的比例可根据膏体需要进行调整，优选为100～300:5～30；进一步优选为250～300:5～15。
所述的活性成分的重量百分数为0.001％～1％；优选为0.008％～0.8％。
有益效果
本发明提供了一种全新的化合物及其药物制剂，且发现该药物中的活性成分在抑制炎症性TH17、TH1细胞的分化及相关细胞因子的分泌，促进TH2细胞的分化及IL-4的分泌，抑制角质形成细胞过度增殖方面具有意料不到的技术效果。此外，本发明含有所述的全新的式1化合物的药物，不仅仅是药效方面具有良好的效果，还在毒副作用、物理性质等方面具有优势，例如，本发明所述的化合物具有良好的溶解性和稳定性，具有更低的毒副作用。本发明在炎症性皮肤病的药物开发方面具有良好的应用前景。
附图说明
一、实施例1和对比例1部分的附图：其中：
图1-1为实施例1合成的式1-A(TD-02)的HPLC图；
图1-2为实施例1合成的式1-A(TD-02)的H-NMR图；
图1-3～图1-9分别为对比例1制得的TD-01、TD-03、TD-04、TD-05、TD-06、TD-07、TD-08的H-NMR图；
二、实施例2部分的附图：其中：
图2-1化合物16及八种小分子化合物处理前后银屑病患者CD4+T细胞中miR-210的表达(n＝4)。*P<0.05，**P<0.01。
图2-2不同浓度化合物16、TD-02、TD-05及TD-07处理前后正常人CD4+T细胞中TH17、TH1、TH2细胞亚群比例(A)及对应的细胞因子IL-17A、IFN-γ、IL-4基因mRNA的表达水平(B)，(n＝4)。*P<0.05，**P<0.01。
图2-3不同浓度化合物16、TD-02、TD-05及TD-07对角质形成细胞(HaCaT细胞)增殖的影响(n＝5)。*P<0.05，**P<0.01。
三、实施例4部分的附图
图3-1TD-02外用显著改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损。(A)各组小鼠皮损中miR-210的表达；(B,C)各组小鼠炎症性皮损的大体(B)及病理(C)改变；(D,E)各组小鼠皮损中表皮厚度(D)及炎性细胞浸润情况(E)。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001图3-2TD-02外用可改善小鼠银屑病样皮损中的炎症紊乱。(A,B)各组小鼠皮损中TH17及TH1细胞浸润比例流式图及统计图；(C-E)各组小鼠皮损中il17a、ifng及il4的mRNA表达。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
四、实施例5部分的附图
图4(图4-1～4-12)为脏器组织形态显微镜图(标尺均为50μm)。
具体实施方式
实施例1：式1-A的合成：
本发明中，以式1-A合成为例，其合成线路(反应式)如下：
合成步骤为
反应所用溶剂DMF、THF经过CaH2无水处理，EtOH经过金属Na无水处理。所用核磁共振仪均为Bruker DPX 400-MHz。
步骤(1)：5-对甲基哌嗪-2-硝基苯胺(4)的合成：
室温下，于100mL圆底烧瓶中称入6.0g 5-氯-2-硝基苯胺(2)和7.5g无水K2CO3，氮气保护下加入18mL无水DMF，然后滴入4.2g 4-甲基哌嗪(3)，将该反应体系升温至110℃反应12h。待原料2完全消失后将反应液降至室温，用水(500mL)稀释反应液后再用乙酸乙酯(500mL*3)萃取水相，所得有机相用水(300mL)洗涤。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品。向该粗品中加入15mL甲醇，加热至60℃使固体全部溶解后缓慢降至室温。约60min后，固体不再析出，过滤得4.9g黄色固体化合物4，产率为60％。
步骤(2)：4-氨基-3-硝基苄基亚氨酸乙酯(7)的合成：
于500mL三口圆底烧瓶中加入3.0g 4-氨基-3-硝基苯腈，然后加入300mL无水EtOH剧烈搅拌使固体溶解。冰浴下，向上述溶液持续通入HCl气体(浓硫酸滴入氯化钠固体中)10h以上，直至不再产生固体为止。继续搅拌过夜，抽滤得4.1g黄色粉末状固体化合物7，产率91％。
步骤(3)：4-对甲基哌嗪-1,2-二苯胺(5)的合成：
室温下，于100mL单口圆底烧瓶中称入4.0g化合物4和2.0g钯碳(10％)，抽真空后加入无水EtOH(45mL)，剧烈搅拌，充入氢气，反应过夜。抽滤除去钯碳，减压浓缩得3.5g淡黄色固体化合物5，产率100％。该产物须现制现用，不可久放。
步骤(4)：化合物8的合成：
室温下，于250mL单口圆底烧瓶中称入2.8g化合物5和3.4g化合物7，加入无水EtOH(40mL)和AcOH(20mL)后加热至100℃回流4h。反应完毕，冰浴下冷却，减压浓缩除去溶剂得到红棕色固体。将该固体溶于水(30mL)中，冰浴下滴加浓氨水(20mL)，静置过夜。过滤滤出固体，用20mLAcOH/MeOH的混合溶剂溶解上述固体(AcOH：MeOH＝1:9)，滤除不溶物后减压浓缩得3.5g化合物8，产率73％。
步骤(5)：4-羟基丁酸(11)的合成：
室温下，于250mL单口圆底烧瓶中称入10.2gγ-丁内酯(10)，接着加入纯净水(120mL)开始搅拌。冰浴下向上述反应液慢慢加入NaOH固体4.8g，然后升温至100℃回流过夜。停止加热，冷却至室温，用稀盐酸调节溶液PH至5左右，乙酸乙酯(150mL*3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得7.9g化合物11，产率65％。
步骤(6)：4-羟基丁酸苄酯(12)的合成：
氮气保护下，于250mL单口圆底烧瓶中依次称入6.2g化合物11、2.9g氢氧化钠和0.9g四丁基溴化铵，加入丙酮(60mL)后缓慢滴入10.8g溴化苄，加热至65℃回流过夜。停止加热，向上述体系加入15mL水淬灭反应，依次用饱和的NaHSO4(20mL)、NaHCO3(20mL)、NaCl(20mL)溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥。减压脱去溶剂得粗产物，经硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到4.5g淡黄色油状化合物12，产率40％。
步骤(7)：化合物13的合成：
氮气保护下，于100mL单口圆底烧瓶中依次称入3.4g化合物12、4.6g三苯基膦、2.2g间羟基苯甲醛和THF(30mL)，降至0℃，搅拌下滴加3.6g偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。上述反应液持续搅拌2h后，加入水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL*3)萃取，无水硫酸镁干燥有机相。减压浓缩得黄色油状粗品，经硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到3.1g亮黄色油状化合物13，产率60％。
步骤(8)：化合物9的合成：
室温下，于100mL单口圆底烧瓶中称入1.5g化合物8和0.8g钯碳(10％)，抽真空后加入无水EtOH(40mL)，充入氢气反应过夜。滤除钯碳，减压浓缩得1.4g砖红色化合物9，产率100％。化合物9须现制现用，不可久放。
步骤(9)：化合物14的合成：
室温下，于500mL单口圆底烧瓶中称入1.2g化合物9和1.1g化合物13，加入硝基苯(120mL)作为反应溶剂加热至145℃反应24h。降至室温，向反应液中加入石油醚直至不再产生沉淀，约150mL。滤出固体并将其溶于甲醇，再次滤除不溶物，收集滤液，减压浓缩得1.6g红棕色固体化合物14，产率70％。
步骤(10)：化合物15的制备：
室温下，于50mL单口圆底烧瓶中依次称入0.8g化合物14、0.6g无水碳酸钾，以DMF(20mL)和纯净水(20mL)做反应溶剂，加热至90℃反应2h。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂后得到黄色固体，将该固体溶于水，用稀盐酸调节PH至5左右，乙酸乙酯(20mL*3)洗涤。收集水相，减压浓缩得到0.8g化合物15的粗品，粗产率超100％。
步骤(11)：化合物16的合成：
室温下，于50mL单口圆底烧瓶中依次称入0.4g化合物15的粗品、0.2g碳化二亚胺、0.1g1-羟基苯并三氮唑和10mL无水DMF，搅拌下加入90mg三乙胺后反应60min，最后滴入82mg 1-叠氮丙胺，反应过夜。减压浓缩，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝5:1)纯化，收集产物，再经制备色谱分离，得到50mg化合物16，产率12％。
步骤(12)：TD-02(式1-A)的合成：
将化合物16(50mg，0.08mol，1.0eq),IM1(11mg,0.06mmol,1.0eq)溶于1mLMeOH中，然后加入五水硫酸铜(2mg，0.008mol，0.1eq)，Sodium ascorbate(4.75mg,0.024mmol,0.3eq)室温搅拌过夜。反应结束后，将反应液通过制备薄层板分离纯化(MeOH:NH3H2O＝15：1)，得到淡黄色固体20mg，收率：34％。TD-02的HPLC图见图1-1所示；H-NMR见图1-2所示。
对比例1：
和实施例1相似的方式，变换步骤(11)的1-叠氮丙胺为二胺、或者变换步骤(12)中的IM1；分别合成以下对比化合物，其相应的H-NMR图见图1-3至图1-9；
实施例2：
采用实施例1和对比例1合成的化合物，进行药效评价：
1)九种小分子化合物对miR-210表达的影响
收集4例寻常型银屑病患者外周血，密度梯度离心并用磁珠分离CD4+T细胞后分别予以2μM化合物16以及TD-01至TD-08小分子化合物溶液及相应体积溶剂处理，48小时后收集细胞，提取细胞total RNA，采用real-time PCR检测miR-210的表达。结果发现：与溶剂处理的对照组相比，化合物16、TD-02、TD-05、TD-07处理后全部4例银屑病患者CD4+T细胞中成熟miR-210的表达均显著降低，且TD-02对miR-210的抑制作用在四种化合物中最强，而TD-05及TD-07对miR-210的抑制作用较化合物16稍弱；TD-01、TD-03、TD-04、TD-06及TD-08对银屑病CD4+T细胞中成熟miR-210的表达无显著性影响(图2-1)。因此，我们选择TD-02、TD-05及TD-07进一步进行功能筛选。
2)化合物16、TD-02、TD-05及TD-07对不同亚群CD4+T细胞的影响
收集正常人外周血，磁珠分选CD4+T细胞，用抗CD3抗体和抗CD28抗体活化24小时(hrs)后，分别加入0nM、20nM、100nM、200nM、500nM及1μM化合物16、TD-02、TD-05及TD-07溶液，继续培养48hrs。收集细胞，采用流式细胞术检测各组中不同CD4+T细胞亚群(TH1、TH2及TH17)的比例，采用Real-time PCR检测各组细胞中相应的细胞因子IFN-γ、IL-17A及IL-4的mRNA表达水平。结果显示：不同浓度的化合物16及TD-02均可抑制CD4+T细胞中TH17、TH1细胞比例及IL-17A、IFN-γ分泌，促进TH2细胞比例及IL-4分泌，且TD-02作用强于化合物16(图2-2A,B)，而TD-05及TD-07对不同亚群CD4+T细胞比例及细胞因子分泌无明显影响(图2-2A,B)。
3)化合物16、TD-02、TD-05及TD-07对角质形成细胞增殖的影响
本实验采用人角质形成细胞系HaCaT细胞。处理12hrs前，将HaCaT细胞接种于96孔板，于37℃、5％CO2培养箱中培养12h。当细胞生长至80％-90％融合度时，向角质形成细胞中分别加入0nM、20nM、100nM、200nM、500nM、1μM化合物16、TD-02、TD-05及TD-07溶液，继续培养24hrs。在培养结束前4hrs，向各孔中加入10μL CCK8溶液继续培养4hrs。于450nm波长处检测细胞增殖情况。结果显示：化合物16及TD-02可以显著抑制HaCaT细胞增殖，且抑制效果呈浓度依赖性，TD-02对HaCaT细胞增殖的抑制作用较化合物16更强，而TD-05、TD-07对HaCaT细胞增殖无明显影响(图2-3)。
本实施例证明，以上九种小分子化合物中，TD-02表现出优于其他化合物的作用：TD-02意外地有效抑制成熟miR-210的表达，从而抑制TH17、TH1细胞分化及细胞因子分泌，促进TH2细胞分化及IL-4分泌；同时TD-02亦可显著抑制角质形成细胞增殖。为了进一步探索TD-02对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症反应及病理改变的影响，我们进行了如下研究。
实施例3：TD-02软膏小试处方工艺：
1.空白基质优选组成及制备工艺
1.1基质组成
| 名称 | 优选组成1 | 优选组成2 |
| 白凡士林 | 18.0g | 19.0g |
| 羊毛脂 | 1.0g | 1.0g |
| 十六醇 | 1.0g | / |
1.2制备工艺
称取处方量辅料至烧杯中，置60℃水浴中加热，搅拌至全溶，撤出水浴，室温冷却至固化，即得。
1.3性状考察
方法：将样品分别放置于室温、40℃恒温干燥箱、冰箱上室(2-8℃)以及冰箱下室(-20℃)条件下过夜，取出，观察性状变化。
结果：
40℃样品：未见明显融化，但粘度明显低于室温样品；室温放置30min后观察，与室温样品无明显差异；
2-8℃样品：与室温样品无明显差异；
-20℃样品：硬度增大，粘度明显高于室温样品，但是无硬块；室温放置30min后观察，与室温样品无明显差异；
2.小试处方组成以及制备工艺
2.1处方组成
2.2制备工艺
①取TD-02原料药碾碎，过8号筛，备用；
②称取处方量辅料至烧杯中，置60℃水浴中加热，搅拌至全溶，撤出水浴，室温冷却至固化，即得空白基质；
③称取处方量过筛后TD-02原料药加入空白基质中，搅拌均匀，分装，即得。
实施例4：外用TD-02的药效研究
采用实施例3获得的TD-02制剂，进行药效研究：
咪喹莫特(IMQ)涂抹小鼠背部皮肤，可以诱导银屑病样小鼠模型，小鼠背部皮肤出现银屑病样病理改变。因此，IMQ诱导银屑病模型用于研究银屑病发病机制和治疗药物已被广泛认可。我们选取6-8周龄健康雌性Balb/c小鼠42只，背部脱毛2×2cm，随机分为7组，每组6只，其中一组为正常对照小鼠，不做任何处理，其余6组按照下述方法进行实验：①IMQ组：每日上午背部外涂5％IMQ软膏80mg；②空白基质组：每日上午背部外涂5％IMQ软膏80mg，每日下午背部外涂空白基质软膏72mg，连续6天；③阳性对照组：每日上午背部外涂5％IMQ软膏80mg，每日下午背部外涂卡泊三醇软膏72mg，连续6天；④0.008％TD-02组：每日上午背部外涂5％IMQ软膏80mg，每日下午背部外涂0.008％TD-0272mg，连续6天；⑤0.024％TD-02组：每日上午背部外涂5％IMQ软膏80mg，每日下午背部外涂0.024％TD-0272mg，连续6天；⑥0.08％TD-02组：每日上午背部外涂5％IMQ软膏80mg，每日下午背部外涂0.08％TD-0272mg，连续6天。各组小鼠均隔天拍照并进行银屑病皮损的PASI评分，于第7天处死，取其背部皮损，行HE染色观察病理改变，同时提取RNA检测miR-210及炎细胞因子改变，分离真皮单细胞悬液行流式细胞术检测TH17及TH1细胞比例。结果显示：在造模第7天，与正常小鼠相比，IMQ组及空白基质组皮损中miR-210表达显著增高(图3-1A)；与空白基质组相比，miR-210在各TD-02处理组小鼠皮损中的表达均显著降低，且呈浓度依赖性(图3-1A)。外用TD-02软膏可显著改善IMQ诱导的小鼠炎症性皮损改变(包括大体改变及病理改变)，且0.08％TD-02组最为显著(图3-1B-E)。同时，外用TD-02软膏可显著抑制IMQ诱导的小鼠炎性皮损中TH17、TH1细胞浸润(图3-2A、B)，抑制IL-17A、IFN-γmRNA的表达，促进IL-4mRNA的表达(图3-2C-E)。
实施例5：TD-02软膏药代、毒理学研究
1品种基本情况
本次研究供试品为TD-02软膏(实施例3制备)，主要适应症为炎症性皮肤病的局部治疗。临床拟用给药途径为皮肤给药，临床拟用给药剂量每周不超过100g。
2药理毒理研究总结
TD-02软膏的非临床试验开展了毒理学研究：TD-02软膏毒理学研究采用了啮齿类(SD大鼠)作为实验系统，考察受试物经皮肤给药后的长期毒性作用，并在长毒试验中伴随进行血浆及皮肤的暴露量评估，确定受试物重复给药的毒性反应、毒性靶器官或靶组织。
2.1毒理学研究的总结
2.1.1毒理学研究概述
TD-02软膏毒理学研究采用了啮齿类(SD大鼠)作为实验系统，考察受试物经皮肤给药后的长期毒性作用，并在长毒试验中伴随进行血浆及皮肤的药物暴露量评估，确定受试物重复给药的毒性反应、毒性靶器官或靶组织。
2.1.2大鼠连续14天重复给药毒性伴随毒代动力学试验
选用SPF级SD大鼠作为实验系统，根据TD-02软膏临床拟用途径皮肤给药方法大鼠进行14天的重复给药毒性研究。选取雄性SD大鼠40只，按体重随机分为4组，每组10只动物。分别为TD-02软膏低剂量破损皮肤组；TD-02软膏中剂量破损皮肤组；TD-02软膏高剂量破损皮肤组(药物含量分别为0.000％、0.080％、0.240％、0.800％)，各组动物按10％体表面积给药，涂敷剂量约为0.03g/cm2，每日1次，每周7天，连续给药共14天(2周)。高剂量组分别于首次给药进行毒代动力学采血，末次给药进行毒代动力学采血和皮肤采集，考察TD-02软膏在SD大鼠体内的毒代动力学过程(AUC、tmax、t1/2等)
结果显示，(1)各组动物体重、血液学、凝血、血液生化及电解质、脏器系数和组织脏器形态(肉眼观察和显微镜下观察；见图4-1～图4～12)等均未见与受试物相关的异常改变(详见附表)；(2)以UPLC-MS/MS方法检测血浆及皮肤中TD-02的浓度。血浆定量下限为1mg/L，线性范围为1～64mg/L，全部样本中TD-02浓度均低于定量下限。在现有的检测条件下血浆中未检测出TD-02，提示药物全身暴露的风险较低。皮肤定量下限为5mg/L，线性范围为5～320mg/L，空白组皮肤30min未检测到TD-02，高剂量组皮肤30min样本浓度为26.61±8.69mg/L，含量为106.43±34.75mg/g；3h皮肤浓度为19.82±13.65mg/L，含量为79.26±54.62mg/g；24h皮肤浓度低于定量下限。根据药物局部给药的特性，提示药物能透过皮肤，且清除时间比较快，24小时内不会在皮肤中蓄积。
结论：本试验条件下，SD大鼠经皮肤给予TD-02软膏14天(2周)，未见受试物在体内有明显蓄积作用，未见明显毒性反应。
3综合评价
本次研究供试品为TD-02软膏，主要适应症为炎症性皮肤病的局部治疗。临床拟用给药途径为皮肤给药，临床拟用给药剂量每周不超过100g。本次研究通过TD-02软膏的临床前的初步药理毒理学研究评估，其中：
(1)毒理学研究显示，TD-02软膏连续14天重复皮肤给药的未见明显毒性反应，未见受试物在体内未产生蓄积作用。
附表1 TD-02软膏对动物体重的影响(单位：g，
)
附表2 TD-02软膏对大鼠血液学指标的影响(不包括毒代动物)
注：与空白对照组比较，+P≤0.05，++P≤0.01。
附表3 TD-02软膏对大鼠生化指标的影响
注：与空白对照组比较，+P≤0.05。
附表4 TD-02软膏对大鼠电解质的影响
注：与空白对照组比较，+P≤0.05，++P≤0.01。
附表5 TD-02软膏对大鼠凝血指标的影响
脏器形态见图4-1～4-12：
图4-1空白基质破损皮肤组(1M02号动物)肝脏。给药末期，HE染色，×200。肝细胞索排列有序，肝细胞未见变性、坏死，肝窦未见淤血。
图4-2空白基质破损皮肤组(1M02号动物)肾脏。给药末期，HE染色，×200。肾脏皮质、髓质结构清晰，肾单位形态结构正常，间质未见炎症细胞浸润。
图4-3空白基质破损皮肤组(1M02号动物)心脏。给药末期，HE染色，×200。心肌纤维染色均匀，横纹清楚，未见变性、坏死，间质未见出血、炎症细胞浸润。
图4-4空白基质破损皮肤组(1M02号动物)肺脏。给药末期，HE染色，×200。肺泡壁结构正常，间质未见炎症细胞浸润，肺泡腔内未见明显的渗出物。
图4-5空白基质破损皮肤组(1M02号动物)脾脏。给药末期，HE染色，×200。脾白髓、红髓结构清楚，未见淤血、纤维组织增生。
图4-6空白基质破损皮肤组(1M02号动物)破损皮肤。给药末期，HE染色，×100。皮肤表皮角化不全，棘层增厚，可见水疱及痂皮。
图4-7TD-02软膏高剂量破损皮肤组(4M01号动物)肝脏。给药末期，HE染色，×200。肝细胞索排列有序，肝细胞未见变性、坏死，肝窦未见淤血。
图4-8TD-02软膏高剂量破损皮肤组(4M01号动物)肾脏。给药末期，HE染色，×200。肾脏皮质、髓质结构清晰，肾单位形态结构正常，间质未见炎症细胞浸润。
图4-9TD-02软膏高剂量破损皮肤组(4M01号动物)心脏。给药末期，HE染色，×200。心肌纤维染色均匀，横纹清楚，未见变性、坏死，间质未见出血、炎症细胞浸润。
图4-10TD-02软膏高剂量破损皮肤组(4M01号动物)肺脏。给药末期，HE染色，×200。肺泡壁结构正常，间质未见炎症细胞浸润，肺泡腔内未见明显的渗出物。
图4-11TD-02软膏高剂量破损皮肤组(4M01号动物)脾脏。给药末期，HE染色，×200。脾白髓、红髓结构清楚，未见淤血、纤维组织增生。
图4-12TD-02软膏高剂量破损皮肤组(4M01号动物)破损皮肤。给药末期，HE染色，×100。皮肤表皮局灶性溃疡，角化不全，棘层增厚，可见痂皮。
附表6 TD-02软膏对大鼠脏器系数情况统计表
综上，本发明所述的式1-A化合物，具有优异的药效、且具有更低的毒副作用，可用于炎症性皮肤病的药物开发。
Claims (10)
1.一种包含二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的药物，其包含药学有效量的活性成分，其特征在于，所述的活性成分为式1所示的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶、酯、酰胺中的至少一种；
所述的n、m独自为1～6的整数；
所述的R1、R2中，至少一个取代基为活性取代基，所述的活性取代基为羟基、烷氧基、羟基烷基或烷氧烷基。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，式1中，所述的烷氧基为C1～C6烷氧基；
优选地，所述的羟基烷基为带有1个及以上羟基取代基的C1～C6烷基；
优选地，所述的烷氧烷基为带有1个及以上烷氧取代基的C1～C6烷基。
3.如权利要求1所述的药物，其特征在于，式1中，所述的R1、R2中，其中的一个为活性取代基，另一个取代基为H、所述的活性取代基、烷基、苯基、苄基或卤素。
4.如权利要求1～3任一项所述的药物，其特征在于，式1中，所述的R1为氢；所述的R2为羟基烷基。
5.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所述的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物具有以下结构式；
6.如权利要求1所述的药物，其特征在于，还包含药学上可接受的辅料。
7.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所述的药物具有药学上可接受的任意剂型；优选为外用制剂；
优选地，所述的外用制剂为透皮吸收制剂或经黏膜吸收制剂；进一步优选为贴剂、敷料、外用喷剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、外用洗剂、外用油溶液剂、泡沫剂或栓剂。
8.如权利要求1～7任一项所述的药物，其特征在于，所述的药物为用于治疗炎症性皮肤病的药物；
优选地，所述炎症性皮肤病包括但不限于银屑病、副银屑病、玫瑰糠疹、皮肤型红斑狼疮中的至少一种。
9.如权利要求1～8任一项所述的药物，其特征在于，为治疗炎症性皮肤病的软膏，其包含软膏基质以及分散在软膏基质中所述的活性成分；
优选地，所述的软膏基质为油脂性基质、乳剂型基质或水溶性基质；优选为油脂性基质；
进一步优选，所述的软膏基质为白凡士林、羊毛脂、十六醇中的至少一种；优选包括白凡士林和羊毛脂。
10.如权利要求9所述的药物，其特征在于，所述的活性成分的重量百分数为0.001％～1％；优选为0.008％～0.8％。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010748184.5A CN112999227B (zh) | 2020-07-30 | 2020-07-30 | 一种包含二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的药物 |
| PCT/CN2021/091140 WO2022021981A1 (zh) | 2020-07-30 | 2021-04-29 | 二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物及其制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010748184.5A CN112999227B (zh) | 2020-07-30 | 2020-07-30 | 一种包含二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的药物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112999227A true CN112999227A (zh) | 2021-06-22 |
| CN112999227B CN112999227B (zh) | 2022-05-31 |
Family
ID=76383100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010748184.5A Active CN112999227B (zh) | 2020-07-30 | 2020-07-30 | 一种包含二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的药物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112999227B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008103489A2 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Rna targeting compounds and methods for making and using same |
| WO2015031819A1 (en) * | 2013-08-29 | 2015-03-05 | The Scripps Research Institute | Modularly assembled small molecules for the treatment of myotonic dystrophy type 1 |
| CN104546835A (zh) * | 2013-10-17 | 2015-04-29 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 3-(苯甲酰苯基)丙酸衍生物在治疗连接蛋白cx31介导的皮肤病中的应用 |
| WO2018152414A1 (en) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | The Scripps Research Institute | Small molecule inhibition of micro-rna-210 reprograms an oncogenic hypoxic circuit |
-
2020
- 2020-07-30 CN CN202010748184.5A patent/CN112999227B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008103489A2 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Rna targeting compounds and methods for making and using same |
| WO2015031819A1 (en) * | 2013-08-29 | 2015-03-05 | The Scripps Research Institute | Modularly assembled small molecules for the treatment of myotonic dystrophy type 1 |
| CN104546835A (zh) * | 2013-10-17 | 2015-04-29 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 3-(苯甲酰苯基)丙酸衍生物在治疗连接蛋白cx31介导的皮肤病中的应用 |
| WO2018152414A1 (en) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | The Scripps Research Institute | Small molecule inhibition of micro-rna-210 reprograms an oncogenic hypoxic circuit |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MATTHEW G. COSTALES等: "A Designed Small Molecule Inhibitor of a Non-Coding RNA Sensitizes HER2 Negative Cancers to Herceptin", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
| QIANJIN LU等: "miRNAs as Therapeutic Targets in Inflammatory Disease", 《TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES》 * |
| 关志宇主编: "《药物制剂辅料与包装材料》", 31 January 2017, 中国医药科技出版社 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112999227B (zh) | 2022-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN118027040A (zh) | 一种治疗冠状病毒感染的核苷类化合物及其用途 | |
| DK175915B1 (da) | 5-Amino- eller substituerede amino-1,2,3-triazoler anvendelige som antiproliferative midler | |
| WO2022217719A1 (zh) | 一种促进细胞运动的化合物、包含其的药物组合物及其制备和应用 | |
| DE69715010T2 (de) | Ausgewählte k-252a derivate | |
| JP2023533943A (ja) | 免疫調節剤 | |
| EP3817741A1 (en) | Activators of the unfolded protein response | |
| CN110343033A (zh) | 厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP3611170B1 (en) | Deuterated compounds and medical use thereof as antianxiety agents | |
| US20230331718A1 (en) | Compositions for modulating splicing | |
| CN113004253A (zh) | 二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物及其制备和在炎症性皮肤病中的应用 | |
| WO2022021981A1 (zh) | 二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物及其制备和应用 | |
| JPH01294670A (ja) | ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CN109422753B (zh) | 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物 | |
| CN113354577A (zh) | 一种单羰基类姜黄素类似物及其制备与应用 | |
| CN112999227A (zh) | 一种包含二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的药物 | |
| DE4210942A1 (de) | 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester | |
| CN110590779B (zh) | 3，10二对氯苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及其合成方法、应用和药物组合物 | |
| CA2717495C (en) | Fullerene therapies for inflammation | |
| CN101845052B (zh) | 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
| WO2009003307A1 (fr) | Dérivés de phtiobuzonum et préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ceux-ci | |
| CN112300235B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi321及其制备方法和应用 | |
| CN112375112B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi361及其制备方法和应用 | |
| CN118121578B (zh) | 化合物eh-p008v及在制备促伤口愈合药物中的应用 | |
| JP3805901B2 (ja) | 芳香族抗真菌剤 | |
| CN117229147A (zh) | 一类3,4-二羟基苯甲酸酯化合物及其制备方法与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |