CN1129448A

CN1129448A - 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环并环戊烯衍生物

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Publication number: CN1129448A
Application number: CN94193138.2A
Authority: CN
Inventors: 石川清文; 伊原正树; 长濑敏雄; 锦边优; 间濑俊明; 矢野光夫; 端山俊
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1993-08-18
Filing date: 1994-08-16
Publication date: 1996-08-21
Anticipated expiration: 2014-08-16
Also published as: AU7351194A; GR3035620T3; WO1995005374A1; ES2156157T3; CN1049219C; AU675870B2; DE69426698D1; ATE199151T1; CA2169737C; DE69426698T2; DK0714897T3; EP0714897A1; CA2169737A1; EP0714897A4; JP2847969B2; PT714897E; EP0714897B1

Abstract

本发明涉及下述通式表示的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药学上可接受的盐，

式中，Ar¹和Ar²分别独立地表示其芳香环上的氢原子可任意地被1至4个取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基；R¹、R²和R³分别独立地表示氢原子、羟基或C₁～C₆烷基，或R¹和R²，或R²和R³一起形成一个单键；Y表示式-COOH等；A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1～4个杂原子的5或6员芳香杂环。

Description

具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物

[技术领域]

本发明涉及对3种生理活性很强的内源性多肽内皮素(en-dothelin)(内皮素1、2和3)具有拮抗作用的新颖化合物及其制法和用途。

本发明化合物对内皮素受体亚型ET_A和ET_B中的至少一种具有很大的亲和性，由于可阻止内皮素的结合，因此，具有血管扩张作用、支气管扩张作用等平滑肌松弛作用，可用作医学领域，尤其是用作高血压、肺高血压、雷诺病、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑血管痉挛、动脉硬化病、支气管哮喘、胃溃疡、糖尿病、再狭窄症、前列腺肥大、内毒素休克、内毒素诱发的多脏器衰竭、散布性血管内凝固和/或环孢子菌素诱发的肾障碍、高血压等的治疗剂。[背景技术]

内皮素是一种由21个氨基酸组成的多肽，由人、猪的内皮细胞产生，具有很强的血管收缩作用和持久的、很强的升压作用(Nature，332，411～415(1988))。另外，作为与内皮素的结构类似的同族肽，已知在包括人在内的动物中存在3种内皮素(内皮素1、2和3)。已知这些肽均具有血管收缩作用和升压作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86，2863～2867(1989))。

已有报道，与正常人相比，临床上，原发性高血压患者、急性心肌梗塞患者、肺高血压患者、雷诺病患者、糖尿病患者、动脉粥样硬化症患者的血中及哮喘患者的血中或呼吸道洗液中的内皮素水平均有明显增加(日本高血压学会志，12，79(1989)；J.Vascular Medicine Bi-ology，2，207(1990)；Diabetologia，33，306～310(1990)；J.Am.Med.Association，264，2868(1990)和The Lancet，2，747～748(1989)以及2，1144～1147(1990))。

另外，已有报道，在脑血管痉挛实验模型中，脑血管对内皮素的敏感性增加(日本脑循环代谢学会，1，73(1989))，在急性肾衰竭模型中，内皮素抗体改善了肾功能(J.Clin.Invest.83，1762～1767(1989))，在胃溃疡模型中，内皮素激素抑制了胃溃疡的发生(第19回日本实验溃疡研究会抄录，50(1991)]，等等，因此，内皮素被认为是引起蛛网膜下出血后的脑血管痉挛和急性肾衰竭的介体之一。

此外，现已发现，不仅血管内皮细胞分泌内皮素，气管上皮细胞、肾细胞也分泌内皮素(FEBS Letters，255，129～132(1989)和249，42～46(1989))。

并且，还发现内皮素具有调节内源性生理活性肽肾素和心房性促尿钠排泄激素以使内皮细胞分泌的血管松弛因子(EDRF)、凝血噁烷A2、环前列腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素II和P物质等生理活性物质的释放的作用(Biochem.Biophys.Res.Commun.，157，1164-1168(1988)，和155，167～172(1989)；Proc.Natl.A-cad.Sci.USA，85，9797～9800(1989)；J.Cardiovasc.Pharma-col.，13，S89～S92(1989)；日本高血压学会志，12，76(1989)和Neuroscience Letters，102，179～184(1989))。内皮素还具有收缩消化道平滑肌和子宫平滑肌的作用(FEBS Letters，247，337～340(1989)；Eur.J.Pharmacol.，154，227～228(1988)和Biochem.Biophys.Res.Commun.，159，317～323(1989))。

另外，还发现内皮素具有促进大鼠血管平滑肌细胞增殖的作用，提示内皮素与动脉肥厚可能有关(Atherosclerosis，78，225～228(1989))。而且，已知内皮素受体不仅存在于末梢组织中，而且还高浓度地存在于中枢组织中，由在脑内注入内皮素可引起动物行为的变化一事可知，内皮素可能对神经功能的调节也具有重要作用(Neu-roscience Letters，97，276～279(1989))。尤其是提示，内皮素是一种痛觉介质(Life Science，49，PL61～65(1991))。

此外，已有报道，气胀大鼠的冠状动脉内皮细胞可引起动脉内膜肥厚，而内皮素可使该内膜肥厚更加显著(J.Cardiovasc.Pharma-col.22，355～359和371～373(1993))。上述现象提示，内皮素可能与经皮血管扩张术后的再狭窄病有关。

最近，人们已发现，在人的前列腺中存在内皮素A和B受体，内皮素具有显著的收缩作用(J.Urology，151，763～766(1994)和Molecular Pharmacol.，45，306～311(1994))。这提示内皮素可能在前列腺肥大的病态生理中，作为一个重要因子在起作用。

另一方面，内毒素是促进内源性内皮素释放的强有力的候补物质之一。当将内毒素外源性地投药于动物时，或添加于培养血管内皮细胞时，血中或培养血清中内皮素浓度显著上升，这表明，内皮素在内毒素诱发的疾患中是重要的介质之一(Biochem.Biophys.Res.Commun.，161，120(1989)和Acta Physiol.Scand.137，317(1989))。

而且，已有报道，在培养肾细胞(LLC-PK1细胞)中添加环孢子菌素，可使内皮素的分泌显著亢进(Eur.J.Pharmacol.，180，191～192(1990))。另外，给大鼠投用环孢子菌素，可观察到肾小球滤过量的减少和血压的上升，这时，循环中的内皮素量显著上升。通过投用内皮素抗体，可抑制该内皮素诱发的肾障碍(Kidney Int.，37，1487～1491(1990))。上述现象提示，内皮素在环孢子菌素诱发的这些发病机理中具有重要作用。

已知内皮素的这些不同作用是由广泛分布在生物体内的内皮素受体与内皮素的结合引起的(Am.J.Physiol.，256，R856～866(1989))。

迄今的研究表明，至少存在两种内皮素受体亚型，由内皮素引起的血管收缩作用是通过这两种内皮素受体亚型而产生的(J.Cardio-vasc.Pharmacol.，17(Suppl.7)，S119～121(1991))。上述内皮素受体亚型中的一个是与属内皮素族肽的ET-3相比，对ET-1具有选择性的内皮素受体(ET_A)，而另一个是对ET-1和ET-3具有基本相等活性的内皮素受体(ET_B)，报道称这些受体蛋白是各不相同的(Na-ture，348，730～735(1990))。

另外，这些对内皮素族肽的选择性不同的二种内皮素受体亚型在组织内的分布也不相同，业已知道，ET_A受体主要存在于心血管系统，而ET_B受体则广泛地存在于脑、肾脏、肺、心脏、血管等组织中。

特异性地阻碍内皮素与这些内皮素受体结合的物质被认为能对上述内皮素的各种生理作用产生拮抗，因而可在广泛的领域中用作医药品。然而，如上所述，由于内皮素的作用随组织而异，系通过ET_A受体、ET_B受体的任一方或两者而显现，因此，为了有效地拮抗在各种疾病中的内皮素的作用，需要开发一种对ET_A、ET_B两受体的任一方或两者均具有显著的拮抗活性的非肽类化合物。[发明的公开]

内皮素是一种直接地或间接地(通过调节各种内源性物质的释放)对血管性和非血管性平滑肌具有持续收缩或松弛作用的内源性生理活性物质，其过量产生或过量分泌被认为是高血压症、肺高血压症、雷诺病、支气管性哮喘、胃溃疡、糖尿病、动脉硬化症、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、脑血管痉挛和脑梗塞的病因之一。另外，迄今的研究表明，内皮素可以在再狭窄症、前列腺肥大症、内毒素休克或内毒素诱发的多脏器衰竭、散布性血管内凝固等疾病以及环孢子菌素诱发的肾障碍、高血压中，作为重要的介质在起作用。已知内皮素的受体有ET_A受体和ET_B受体。ET_A受体拮抗物质和ET_B受体拮抗物质可用作医药。在本领域中，已有几个对内皮素受体具有拮抗作用的非肽类化合物见诸报道(例如EP0526708A1、WO9308799A1)。本发明是一种具有与上述化合物不同的新颖结构的、对ET_A受体、ET_B受体中的至少一方具有显著拮抗活性的非肽类化合物，并提供一种迄今未有的、新颖的治疗上述各种疾病的方法。

为解决上述课题，本发明者合成了各种衍生物并测试了它们的内皮素拮抗活性，结果发现，下述通式

[式中，Ar¹和Ar²分别独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自卤原子、羟基、氨基、羧基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亚甲二氧基、C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基(但该C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基可被1至3个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C₁～C₆烷氧基、氨基、一或二C₁～C₆烷氨基、羟基C₁～C₆烷羰基、C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基C₁～C₆烷氧羰基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、C₁～C₆烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO₃H、PO₃H₂、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代(但当选择羟基和羧基作为取代基时，它们可一起形成内酯环))中的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基；R¹、R²和R³分别独立地表示氢原子、羟基或C₁～C₆烷基，或R¹和R²，或R²和R³一起形成一个单键；Y表示式-CO-R⁴(式中，R⁴表示羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷磺酰基氨基、或芳环上的氢原子可被C₁～C₆烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C₁～C₆烷磺酰基氨基)所示的基团、SO₃H、PO₃H₂、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基或5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基；A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1～4个杂原子的5或6员芳香杂环而其中的杂原子则选自氮、氧和硫(又，该芳香杂环上的任意的1～2个氢原子可被下述基团取代：羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基、卤原子、氰基、硝基、在烷基部分可有羟基取代的一或二C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基、在烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰基)氨基、在亚烷基部分可有羟基取代的C₄～C₇环状亚氨基、羧基、C₁～C₆烷氧羰基、甲酰基、C₂～C₆烷酰基、芳酰基、或可被选自羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基和一或二C₁～C₆烷氨基中的1～3个取代基取代的C₁～C₆烷基、C₃～C₈环烷基、C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基或C₂～C₆炔基；当该芳香杂环含至少1个以上的氮原子时，该氮原子可氧化成N-氧化物基团)]表示的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药学上可接受的盐对ET_A受体、ET_B受体中的至少一方具有显著的拮抗活性，由此完成了本发明。

下面说明本发明书中所用的各种缩写的意义：

缩写缩写的意思Et 乙基Me 甲基ⁿPr 正丙基ⁱPr 异丙基ⁿBu 正丁基^tBu 叔丁基Ph 苯基Bzl 苄基c-Pent 环戊基CDI 1，1′-羰基二咪唑DCC N，N′-二环己基碳二亚胺DMAP 4-(二甲氨基)吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜HMPA 六甲基磷酰胺mCPBA 间氯过苯甲酸NMP N-甲基吡咯烷酮NMM N-甲基吗啉EDCI·HCl 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺·盐酸

盐HOBT·H₂O 1-羟基-1H-苯并三唑·一水合物HOSu N-羟基丁二酰亚胺TEA 三乙胺TFA 三氟醋酸THF 四氢呋喃TsOH 对甲苯磺酸Ts 对甲苯磺酰基Z 苄氧羰基MOPS 3-吗啉基丙磺酸HEPES 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸Tris 三(羟甲基)氨基甲烷PMSF 苯基甲磺酰氟

下面说明本发明书中使用的各种用语的定义。

在本说明书中，卤原子表示氟、氯、溴、碘。

C₁～C₆烷氧羰基表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、己氧羰基等。

一或二C₁～C₆烷氨基羰基表示在N上有1或2个具有1～6个碳原子的直链或支链烷基的烷氨羰基，例如，甲氨羰基、乙氨羰基、丙氨羰基、异丙氨羰基、丁氨羰基、异丁氨羰基、叔丁氨羰基、戊氨羰基、异戊氨羰基、己氨羧基、二甲氨羰基、乙甲氨基羰基、二乙氨基羰基、异丙甲氨基羰基、二丙氨基羰基、乙异丙氨基羰基、二异丙氨基羰基、二丁氨基羰基、二异丁氨基羰基、二叔丁氨基羰基、二戊氨基羰基、乙戊氨基羰基、二异戊氨基羰基、乙己氨基羰基等。

C₁～C₆烷氧基表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，具体例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

C₂～C₆链烯氧基表示具有2～6个碳原子的直链或支链链烯基的链烯氧基，例如，乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-甲基-3-丁烯氧基、2-己烯氧基等。

一或二C₁～C₆烷氨基表示在N上有1或2个具有1～6个碳原子的直链或支链烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二异丙氨基、二异丁氨基、乙异丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、异戊甲氨基、二己氨基等。

C₁～C₆烷基表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具体例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。

C₂～C₆链烯基表示具有2～6个碳原子的直链或支链链烯基，具体例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。

C₂～C₆炔基表示具有2～6个碳原子的直链或支链炔基，具体例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。

羟基C₁～C₆烷羰基表示具有2～7个碳原子的直链或支链羟烷羰基，例如，羟甲基羰基、1-羟乙基羰基、1-羟丙基羰基、1-羟丁基羰基、1-羟戊基羰基、1-羟己基羰基、2-羟乙基羰基、3-羟丙基羰基、2-羟丁基羰基、4-羟戊基羰基、3-羟己基羰基、2-羟基-2-甲基丙基羰基等。

C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基表示具有脂族或芳族酰氧基的C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基，例如，乙酰氧甲基羰基、1-乙酰氧乙基羰基、2-乙酰氧乙基羰基、1-乙酰氧丙基羰基、1-乙酰氧丁基羰基、1-乙酰氧戊基羰基、1-乙酰氧己基羰基、2-乙酰氧丙基羰基、丙酰氧甲基羰基、1-丙酰氧乙基羰基、丁酰氧甲基羰基、戊酰氧甲基羰基、己酰氧甲基羰基、苯甲酰氧甲基羰基、1-苯甲酰氧乙基羰基、2-苯甲酰氧乙基羰基、噻吩基羰基氧甲基羰基、糠酰氧甲基羰基、吡啶基羰基氧甲基羰基、咪唑基羰基氧甲基羰基等。

羧基C₁～C₆烷氧羰基表示3～10个碳原子的直链或支链的羧基C₁～C₆烷氧羰基，例如，羧甲氧基羰基、1-羧乙氧基羰基、1-羧丙氧基羰基、1-羧丁氧基羰基、2-羧乙氧基羰基、2-羧丁氧基羧基、2-羧戊氧基羰基、3-羧丙氧基羰基、3-羧丁氧基羰基、4-羧戊氧基羰基、3-羧己氧基羰基、2-羧基-2-甲基丙氧基羰基等。

羧基C₁～C₆烷氧羰基C₁～C₆烷氧羰基表示6～16个碳原子的直链或支链羧基C₁～C₆烷氧羰基C₁～C₆烷氧羰基，例如，羧甲氧羰基甲氧羰基、1-羧乙氧羰基甲氧羰基、1-羧丙氧羰基甲氧羰基、1-羧丁氧羰基甲氧羰基、2-羧乙氧羰基甲氧羰基、2-羧丁氧羰基乙氧羰基、2-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧丙氧羰基乙氧羰基、3-羧丁氧羰基乙氧羰基、4-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧己氧羰基甲氧羰基、2-羧基-2-甲基丙氧羰基甲氧羰基等。

C₁～C₆烷磺酰氨基羰基表示具有碳原子数为1～6个的直链或支链烷基的烷磺酰氨基羰基，例如，甲磺酰氨基羰基、乙磺酰氨基羰基、丙磺酰氨基羰基、异丙磺酰氨基羰基、丁磺酰氨基羰基、异丁磺酰氨基羰基、叔丁磺酰氨基羰基、戊磺酰氨基羰基、异戊磺酰氨基羰基、己磺酰氨基羰基等。

C₁～C₆烷磺酰氨基表示具有碳原子数为1～6个的直链或支链烷基的烷磺酰氨基，例如，甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、异丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、异戊磺酰氨基、己磺酰氨基等。

芳磺酰氨基表示具有碳原子数为6～14个的芳香烃或含1～4个选自氧、氨、硫原子的杂原子的芳香杂环的芳磺酰氨基，例如，苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、噻吩磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、呋喃磺酰氨基。

芳基C₁～C₆烷磺酰氨基表示在上述定义的C₁～C₆烷磺酰氨基的烷基上具有6～14个碳原子的芳香烃环或含1～4个选自氧、氨、硫原子的杂原子的芳香杂环的芳基C₁～C₆烷磺酰氨基，例如，苄磺酰氨基、苯乙磺酰氨基、苯丙磺酰氨基、1-甲基-2-苯乙磺酰氨基、苯丁磺酰氨基、苯戊磺酰氨基、苯己磺酰氨基、萘甲磺酰氨基、萘乙磺酰氨基、萘丙磺酰氨基、噻吩甲磺酰氨基、吡啶甲磺酰氨基、呋喃甲磺酰氨基、噻吩乙磺酰氨基、吡啶乙磺酰氨基、呋喃乙磺酰氨基、噻吩丙磺酰氨基、吡啶丁磺酰氨基、呋喃戊磺酰氨基、噻吩己磺酰氨基等。

C₁～C₆烷硫基表示碳原子数为1～6个的直链或支链烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。

C₃～C₈环烷基氨基表示碳原子数为3～8个的环烷基氨基，例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环辛基氨基、2-甲基环丙基氨基、1-甲基环丁基氨基、2-甲基环戊基氨基、2，2-二甲基环己基氨基等。

C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基表示在上述定义的C₁～C₆烷氨基的烷基上具有碳原子数为3～8个的环烷基的环烷基烷氨基，例如，环丙基甲氨基、环丁基甲氨基、环戊基甲氨基、环己基甲氨基、环辛基甲氨基、1-环丙基乙氨基、2-环丙基乙氨基、3-环丙基丙氨基等。

N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基表示碳原子数为4～15个的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基，例如，N-甲基-N-环丙氨基、N-甲基-N-环丁氨基、N-甲基-N-环戊氨基、N-甲基-N-环己氨基、N-甲基-N-环辛氨基、N-乙基-N-环丙氨基、N-丁基-N-环丙氨基、N-戊基-N-环丙氨基、N-己基-N-环丙氨基、N-乙基-N-环丁氨基、N-乙基-N-环戊氨基、N-丙基-N-环丁氨基、N-戊基-N-环戊氨基等。

N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰)氨基表示碳原子数为6～12个的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰)氨基，例如，N-甲基-N-苯甲酰氨基、N-(1-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(3-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(4-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-甲基-N-萘甲酰氨基、N-甲基-N-噻吩基羰基氨基、N-甲基-N-糠酰氨基、N-甲基-N-吡啶基羰基氨基、N-甲基-N-咪唑基羰基氨基等。

C₄～C₇环状亚氨基表示碳原子数为4～7个的环状亚氨基，例如，1-吡咯烷基、2-甲基吡咯子基、2，6-二甲基哌啶子基、吗啉代基、硫吗啉代基、哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、六亚甲基亚氨基等。

C₂～C₆烷酰基表示碳原子数为2～6个的直链或支链烷酰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、异丙酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等。

芳酰基表示具有1～3个芳烃环的或含1～4个选自氧、氮、硫原子的杂原子的芳香杂环的芳酰基，例如，苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶基羰基、噻吩基羰基、糠酰基、噻唑基羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、喹啉基羰基等。

C₃～C₈环烷基表示具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷基表示具有3～8个碳原子的环烷基的碳原子数为1～6个的烷基，例如，环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、2-环丙基丙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、5-环丙基戊基、6-环丙基已基、环丁基甲基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基等。

下面，通过结合具体例子说明通式[I]中使用的符号的意思，对本发明作更详细的说明。

Ar¹和Ar²分别独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自卤原子、羟基、氨基、羧基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亚甲二氧基、C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、-或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基(但该C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基可被1至3个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C₁～C₆烷氧基、氨基、一或二C₁～C₆烷氨基、羟基C₁～C₆烷羰基、C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基C₁～C₆烷氧羰基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、C₁～C₆烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO₃H、PO₃H₂、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代(但当选择羟基和羧基作为取代基时，它们可一起形成内酯环))中的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基。

这里，卤原子表示氟、氯、溴、碘。

羟基C₁～C₆烷羰基表示具有2～7个碳原子的直链或支链羟烷基羰基，例如，羟甲基羰基、1-羟乙基羰基、1-羟丙基羰基、1-羟丁基羰基、1-羟戊基羰基、1-羟己基羰基、2-羟乙基羰基、3-羟丙基羰基、2-羟丁基羰基、4-羟戊基羰基、3-羟己基羰基、2-羟基-2-甲基丙基羰基等。

C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基表示具有脂族或芳族酰氧基的C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷基羰基，例如，乙酰氧甲基羰基、1-乙酰氧乙基羰基、2-乙酰氧乙基羰基、1-乙酰氧丙基羰基、1-乙酰氧丁基羰基、1-乙酰氧戊基羰基、1-乙酰氧己基羰基、2-乙酰氧丙基羰基、丙酰氧甲基羰基、1-丙酰氧乙基羰基、丁酰氧甲基羰基、戊酰氧甲基羰基、己酰氧甲基羰基、苯甲酰氧甲基羰基、1-苯甲酰氧乙基羰基、2-苯甲酰氧乙基羰基、噻吩基羰基氧甲基羰基、糠酰氧甲基羰基、吡啶基羰基氧甲基羰基、咪唑基羰基氧甲基羰基等。

羧基C₁～C₆烷氧羰基表示3～10个碳原子的直链或支链的羧基C₁～C₆烷氧羰基，例如，羧甲氧基羰基、1-羧乙氧基羰基、1-羧丙氧基羰基、1-羧丁氧基羰基、2-羧乙氧基羰基、2-羧丁氧基羰基、2-羧戊氧基羰基、3-羧丙氧基羰基、3-羧丁氧基羰基、4-羧戊氧基羰基、3-羧己氧基羰基、2-羧基-2-甲基丙氧基羰基等。

其中，更好的是，Ar¹和Ar²分别独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自卤原子、羟基、氨基、亚甲二氧基、C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基(但该C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基可被1至3个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C₁～C₆烷氧基、氨基、一或二C₁～C₆烷氨基、羟基C₁～C₆烷羰基、C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基C₁～C₆烷氧羰基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、C₁～C₆烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代(但当选择羟基和羧基作为取代基时，它们可一起形成内酯环))中的取代基所取代的苯基、噻吩基或二氢苯并呋喃基。

R¹、R²和R³分别独立地表示氢原子、羟基或C₁～C₆烷基，或R¹和R²，或R²和R³一起形成一个单键。

这里C₁～C₆烷基表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具体例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。

当R¹和R²，或R²和R³一起形成一个单键时，通式[I]所示化合物为下述通式[I^a]或[I^b]所示的化合物。

这里，Ar¹、Ar²、A、R¹和R³的定义同上。

另外，Y表示式-CO-R⁴(式中，R⁴表示羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷磺酰基氨基、或芳环上的氢原子可被C₁～C₆烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C₁～C₆烷磺酰基氨基)所示的基团、SO₃H、PO₃H₂、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基或5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基。

这里，C₁～C₆烷氧基表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，具体例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

芳环上的任意的氢原子可被C₁～C₆烷基取代的芳磺酰氨基表示芳环上的任意的氢原子可被C₁～C₆烷基取代的具有碳原子数为6～14个的芳香烃或含1～4个选自氧、氮、硫原子的杂原子的芳香杂环的芳磺酰氨基，例如，苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、噻吩磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、呋喃磺酰氨基、或在这些基团的芳环上有C₁～C₆烷基。

芳环上的任意的氢原子可被C₁～C₆烷基取代的芳基C₁～C₆烷磺酰氨基表示在上述定义的C₁～C₆烷磺酰氨基的烷基上具有6～14个碳原子的芳香烃环或含1～4个选自氧、氮、硫原子的杂原子的芳香杂环的芳基烷磺酰氨基，例如，苄磺酰氨基、苯乙磺酰氨基、苯丙磺酰氨基、1-甲基-2-苯乙磺酰氨基、苯丁磺酰氨基、苯戊磺酰氨基、苯己磺酰氨基、萘甲磺酰氨基、萘乙磺酰氨基、萘丙磺酰氨基、噻吩甲磺酰氨基、吡啶甲磺酰氨基、呋喃甲磺酰氨基、噻吩乙磺酰氨基、吡啶乙磺酰氨基、呋喃乙磺酰氨基、噻吩丙磺酰氨基、吡啶丁磺酰氨基、呋喃戊磺酰氨基、噻吩己磺酰氨基等。

A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1～4个杂原子的5或6员芳香杂环而其中的杂原子则选自氮、氧和硫(又，该芳香杂环上的任意的1～2个氢原子可被下述基团取代：羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基、卤原子、氰基、硝基、在烷基部分可有羟基取代的一或二C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基、在烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰基)氨基、在亚烷基部分可有羟基取代的C₄～C₇环状亚氨基、羧基、C₁～C₆烷氧羰基、甲酰基、C₂～C₆烷酰基、芳酰基、或可被选自羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基和一或二C₁～C₆烷氨基中的1～3个取代基取代的C₁～C₆烷基、C₃～C₈环烷基、C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基或C₂～C₆炔基；当该芳香杂环含至少1个以上的氮原子时，该氮原子可氧化成N-氧化物基团)。

卤原子表示氟、氯、溴、碘。

烷基部分可有羟基取代基的一或二C₁～C₆烷氨基表示烷基部分可有羟基取代基的在N上有1或2个具有1～6个碳原子的直链或支链烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二异丙氨基、二异丁氨基、乙异丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、异戊甲氨基、二己氨基等。

烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的C₃～C₈环烷基氨基表示烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的碳原子数为3～8个的环烷基氨基，例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环辛基氨基、2-甲基环丙基氨基、1-甲基环丁基氨基、2-甲基环戊基氨基、2，2-二甲基环己基氨基等。

烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基表示烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的4～14个碳原子的C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基，例如，环丙基甲氨基、环丁基甲氨基、环戊基甲氨基、环己基甲氨基、环庚基甲氨基、环辛基甲氨基、1-环丙基乙氨基、2-环丙基乙氨基、3-环丙基丙氨基、2-环丁基乙氨基、2-环戊基乙氨基等。

烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基表示烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的碳原子数为4～1 5个的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基，例如，N-甲基-N-环丙氨基、N-甲基-N-环丁氨基、N-甲基-N-环戊氨基、N-甲基-N-环己氨基、N-甲基-N-环辛氨基、N-乙基-N-环丙氨基、N-丁基-N-环丙氨基、N-戊基-N-环丙氨基、N-己基-N-环丙氨基、N-乙基-N-环丁氨基、N-乙基-N-环戊氨基、N-丙基-N-环丁氨基、N-戊基-N-环戊氨基等。

烷基部分可有羟基取代基的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰)氨基表示烷基部分可有羟基取代基的碳原子数为6～12个的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰)氨基，例如，N-甲基-N-苯甲酰氨基、N-(1-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(3-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(4-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-甲基-N-萘甲酰氨基、N-甲基-N-噻吩基羰基氨基、N-甲基-N-糠酰氨基、N-甲基-N-吡啶基羰基氨基、N-甲基-N-咪唑基羰基氨基等。

亚烷基部分可有羟基取代基的C₄～C₇环状亚氨基表示亚烷基部分可有羟基取代基的碳原子数为4～7个的环状亚氨基，例如，1-吡咯烷基、2-甲基吡咯子基、2，6-二甲基哌啶子基、吗啉代基、硫吗啉代基、哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、六亚甲基亚氨基等。

芳酰基表示具有1～3环芳烃环的或含1～4个选自氧、氮、硫原子的杂原子的芳香杂环的芳酰基，例如，苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶基羰基、噻吩基羰基、糠酰基、噻唑基羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、喹啉基羰基等。

A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1～4个杂原子的5或6员芳香杂环而其中的杂原子则选自氮、氧和硫，具体例子有呋喃环、吡咯环、噻吩环、二唑环、噻唑环、噁唑环、吡啶环、二嗪环、三嗪环等。

其中，较好的情况是，A是一个能和邻近的碳碳双键一起形成一个5或6员的含氮芳香环或它们的N-氧化物环的基团(又，该芳香杂环上的任意的1～2个氢原子可被羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基、在烷基部分可有羟基取代的一或二C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基、在烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰)氨基、在亚烷基部分可有羟基取代的C₄～C₇环状亚氨基、或可被1～3个选自羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基和一或二C₁～C₆烷氨基中的取代基取代的C₁～C₆烷基、C₃～C₈环烷基、C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基或C₂～C₆炔基取代)。

本发明的通式[I]表示的新颖的芳香杂环稠合环戊烯衍生物可通过下述方法制造。

1)用通式

[式中，A¹表示A或其合成等价体，R表示C₁～C₆烷基]表示的β-酮酯衍生物在苯、甲苯等合适溶剂中，于哌啶—醋酸等的存在下，在-20℃～溶剂的沸点温度，与通式

Ar²¹-CHO [III]

[式中，Ar²¹表示Ar²或其合成等价体]表示的醛反应，制成通式

[式中，Ar²¹、A¹和R的定义同上]表示的2-丙烯酸酯衍生物。

接着，在TFA、浓硫酸、高氯酸、多磷酸等质子酸、四氯化钛、四氯化锡、氯化铝等路易斯酸的存在下，于苯、甲苯等溶剂中，在-20℃～溶剂的沸点温度进行弗里德尔—克拉夫茨型环化反应，将化合物[IV]转化成通式

[式中，Ar²¹、A¹和R的定义同上]表示的环戊烯衍生物，再通过DDQ氧化、或溴化—脱溴化氢等适当的脱氢反应，制成通式

[式中，Ar²¹、A¹和R的定义同上]表示的化合物。

2)化合物[IV]也可用下述方法制造。

将通式

[式中，Met表示金属，A¹的定义同上]表示的化合物在THF、Et₂O、二甲氧基乙烷等溶剂中，于-100℃～室温下与芳酰基卤或芳基腈反应，制成通式

[式中，Ar²¹和A¹的定义同上]表示的羧酸衍生物。

这里，化合物[VII]系通过用2当量的金属试剂在相应的β-卤代羧酸的β位进行卤素—金属交换，或用2当量的强碱，将羧酸的β位氢原子直接金属化而制得。可使用的金属试剂及强碱的例子有丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、LDA、金属钠、金属锂等。

然后，为使[VII]的羧基活化，将[VIII]在-40℃～100℃下与亚硫酰氯、草酰氯等卤化剂反应，或在氯仿、THF、DMF等非水溶剂中，于—20℃～室温下与CDI等活化剂反应。将由此生成的羧酸的活性体，即酰氯、咪唑化物、活性酯等在醚、THF等适当溶剂中，于—100℃～50℃下与镁代丙二酸二乙酯、丙二酸一酯镁盐或乙酸酯的烯醇锂等反应，转化成通式

[式中，D表示-COOR、-COOMet或-COOH，Ar²¹、A¹、R和Met的定义同上]表示的β-酮酸衍生物，接着，将[IX]在碳酸钠等无机碱的水溶液中加热或与盐酸、乙酸、二氧化硅等酸在0℃～室温下反应，制得化合物[VI]。

另外，化合物[VII]可通过通式

[式中，A¹的定义同上]

表示的二羧酸酐、或通式

[X表示离去基团，A¹和R的定义同上]表示的二羧酸一酯衍生物在THF、Et₂O等溶剂中，于—100℃～室温下，与通式

Ar²¹-Met [XII]

[式中，Ar²¹和Met的定义同上]表示的有机金属试剂反应而制得。使用的有机金属试剂以格氏试剂等有机镁试剂、有机锂试剂、有机锌试剂等为佳。

3)将化合物[VI]在THF、Et₂O、二甲氧基乙烷等溶剂中，于—100℃～室温下与通式

Ar¹¹-Met [XIII]

[式中，Ar¹¹表示Ar¹或其合成等价体，Met的定义同上]表示的有机金属试剂反应，制得通式

[式中，Ar¹¹、Ar²¹、A¹和R的定义同上]表示的化合物。化合物[XIII]以格氏试剂等为佳。

根据需要，i)将合成等价体转换成合适的官能团，ii)进行去保护基反应等，再在甲醇、乙醇、二噁烷、乙腈等含水溶剂中，用NaOH、KOH等无机碱或HCl、TFA等酸水解所得化合物[XIV]的酯基，可制造通式[I]中，R¹为羟基的本发明化合物群。

将化合物[XIV]在三氟化硼—乙醚配合物等路易斯酸的存在下，与三乙基硅烷等还原剂反应，或在-78℃～0℃下，用锌、铁等金属粉末与乙酸、盐酸等进行还原反应；或先水解酯基，然后将羟基还原，再酯化，从而制得通式

[式中，Ar¹¹、Ar²¹、A¹和R的定义同上]表示的化合物，再将通式

R³¹-Met [XVI]

[式中，R³¹表示C₁～C₆烷基，Met的定义同上]表示的有机金属试剂共轭加成在该化合物[XV]上，然后，根据需要，通过将合成等价体转换成合适的官能团、去保护基、水解酯基等适当的转换反应等，可制得通式

[式中，Ar¹、Ar²、A、R³¹和Y的定义同上]表示的本发明化合物。

将上述化合物[XVI]共轭加成在化合物[XV]上后，通过对生成的饱和酯衍生物进行DDQ氧化、溴化—脱溴化氢等适当方法，重新转换成α，β-不饱和酯，然后，再用通式

R¹¹-Met [XVIII]

[式中，R¹¹表示C₁～C₆烷基，Met的定义同上]表示的有机金属试剂共轭加成，接着，根据需要，进行适当的官能团转换，可制得通式

[式中，Ar¹、Ar²、A、R¹¹、R^R31和Y的定义同上]表示的本发明化合物。

将化合物[XIV]在乙酸、硫酸、高氯酸等适当的酸的存在下，用Pd-C等合适的氢化催化剂，于常压～5Kg/cm²左右的氢气氛围下，在常温～50℃进行氢化；或在THF、乙醚、二噁烷等醚类溶剂和甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类溶剂的混合溶剂中，于锌粉末、铁粉等金属的存在，用乙酸、盐酸等酸在-78℃～室温下同时进行双键和羟基的还原，制得通式

[式中，Ar¹¹、Ar²¹、A¹和R的定义同上]表示的化合物，根据需要，通过将合成等价体转换成合适的官能团、去保护基、水解酯基等适当转换反应，可由化合物[XX]制得通式

[式中，Ar¹、Ar²、A和Y的定义同上]表示的本发明化合物。

将化合物[XVII]、[XIX]和它们的前体或化合物[XX]在THF、Et₂O、DMF、DMSO等溶剂中，于-100℃～100℃，在BuLi、LDA、NaH等碱的存在下，与通式

R²¹-X [XXII]

[式中，R²¹表示C₁～C₆烷基，X表示离去基团]表示的化合物反应，然后，根据需要，进行适当的官能团转换，可制造通式

[式中，Ar¹、Ar²、A、R¹、R²¹、R³和Y的定义同上]表示的本发明化合物。

4)将化合物[V]在四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、DMF、DMSO等溶剂中，于-78℃～室温下，在TEA等有机碱、氢化钠等金属氢化物或BuLi、LDA等碱的共存下，与三氟甲磺酸酐等磺酸酐反应，转换成相应的磺酰氧基环戊二烯衍生物，再与通式

Ar¹¹-Met [XXIV]

[式中，Ar¹¹和Met的定义同上]表示的有机金属试剂反应，然后通过双键还原及其它根据需要而进行的官能团转换，可合成通式[XXI]表示的本发明化合物。

5)在本发明化合物[I]中的A与邻接的碳碳双键一起形成的芳香杂环上具有定义同上的取代基的化合物，可使用式[II]、[VII]和[X]表示的芳香杂环上具有取代基的化合物作为原料，通过上述1)～4)方法加以合成，也可以用下述方法合成。将通式

[式中，X表示离去基团，A¹和R的定义同上]的化合物在甲醇、THF、乙醚、苯、甲苯等适当的惰性溶剂中，于氮或氩气等惰性气体的气流下，与甲硫醇盐等烷硫醇盐或苯硫酚盐等芳基硫酚盐反应，制成通式

[式中，Z表示C₁～C₆烷基或芳基，A¹和R的定义同上]表示的硫化物。将该二酯化合物[XXVI]转换成通式[X]表示的酸酐，再用上述方法将其转换成通式

[式中，A¹、Ar¹¹、Ar¹²、R和Z的定义同上]表示的醇化合物。

用三甲基硅基乙氧基甲基等适当的保护基团将该醇化合物[XXVII]的羟基保护后，使其结合在芳香杂环上的硫原子与mCPBA等氧化剂反应，制成通式

[式中，P表示保护基团，A¹、Ar¹¹、Ar²¹、R及Z的定义同上]表示的磺酰基化合物。

于-100℃～室温下，将化合物[XXVIII]在THF、乙醚等惰性溶剂中与有机锂试剂、氨基化锂、硫醇盐、醇盐等亲核试剂反应，置换芳香杂环上的磺酰基，然后，通过上述各反应，可制造本发明化合物[I]。

6)在本发明化合物[I]中，具有下述定义：A和邻接的碳碳双键一起形成的芳香杂环含至少一个氮原子，该芳香杂环上还可有氨基、在烷基部分可有羟基取代的—或二C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基、在烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰基)氨基或亚烷基部分可有羟基取代的C₄～C₇环状亚氨基的化合物可通过上述1)～5)方法合成，也可用下述方法合成。

将通式

[式中，A²表示A或其合成等价体中，芳香杂环至少含1个氮原子者，Ar¹¹、Ar²¹、R¹¹、R²¹、R³¹和R的定义同上]表示的化合物在二氯甲烷、氯仿等溶剂中，于-40℃～室温下与间氯过苯甲酸、高碘酸钠等氧化剂反应，制得相应的杂环N-氧化物，然后，将该N-氧化物在二氯甲烷、氯份、1，2-二氯乙烷、DMF等溶剂中，于室温～溶剂的沸点温度下与另外通过将伯胺的N-苯甲酰化物与氯化亚砜或五氯化磷在无溶剂的情况下或在苯、甲苯等惰性溶剂中，于室温～加热回流温度下反应而制成的N-卤代亚胺(当该N-卤代亚胺的原料伯胺具有取代基羟基时，最好将该羟基用乙酰基、苄基、苯甲酰基等适当的保护基团先予以保护)反应，合成通式

[式中，R⁴¹表示可被已保护的羟基取代的C₁～C₆烷基，A²、Ar¹¹、Ar²¹、R¹¹、R²¹、R³¹和R的定义同上]表示的化合物。在进行上述反应时，最好N-卤代亚胺与N-氧化物的当量比为5～30∶1，并在反应条件中，有10～50当量的碳酸氢钾、氟化铯等无机碱共存。

将化合物[XXX]在甲醇、1，4-二噁烷等溶剂中，与氢氧化钠等碱反应，除去N上的苯甲酰基，然后，通过去掉R⁴¹上羟基的保护基团、由分子内或分子间的亲核取代反应或分子内或分子间还原烷基化等进行的NH基的烷基化、NH基的芳酰化以及上述各反应，可制得本发明化合物[I]。亲核取代反应最好使用1，6-亚己基二硅氨基锂、LDA等分子体积大的强碱，在THF、乙醚等溶剂中、于-78℃～室温下，与烷基溴、烷基碘等烷基卤反应。当在分子内进行该取代反应时，将所希望的位置上的羟基转换成卤化物等离去基团后，与上述同样，进行亲核取代反应即可。进行还原烷基化时，在甲酸、氰基硼氢化钠等还原剂的共存下，与甲醛水、乙醛等反应。反应温度最好为-20℃～溶剂的沸点温度。进行分子内反应时，将所希望的位置上的羟基选择性氧化，转换成醛等后，再进行与分子间反应同样的反应即可。

在本发明化合物[I]中，迄今未对其制造方法作详细说明的化合物，可根据需要，将上述各反应及实施例中所述官能团转换反应、保护及去保护反应等组合使用而加以制造。

上述制备方法中的反应中间体及目的产物可通过公知的纯化方法(例如，重结晶、再沉淀、分配操作、正相或反相层析或离子交换层析等)进行纯化。

下面，描述本发明的芳香杂环稠合环戊烯衍生物对内皮素的拮抗作用。对内皮素与ET_A受体结合的抑制试验

将猪的大动脉平滑肌组织在4℃下，于10mM MOPS的pH7.4缓冲液中用匀浆器(polytron)匀浆化。在匀浆中加入蔗糖至20％的浓度，以1000×g离心15分钟后，将上清液再以10000×g离心15分钟，然后，取其上清液再以90000×g离心40分钟。将所得沉淀悬浮在5mM HEPES/Tris pH7.4缓冲液中，配制成浓度为25mg/mL的膜悬浮液。

将该膜悬浮液16μL加入50mM Tris/HCl pH7.4缓冲液A(含10μM氯化钙、10μM氯化镁、0.1mM PMSF、1μM抑胃肽A、2μM亮肽素、1mM的1，10-二氮杂菲、0.1％牛血清白蛋白)340μL中。在这种悬浮液中，分别加入(A)4μL非标记的内皮素-1(非特异结合用)，使其在悬浮液中的最终浓度为0.2μM，(B)4μL缓冲液A(全结合用)，(C)4μL试验化合物，使其在悬浮液中的最终浓度为1.1μM，然后，向每一悬浮液中，再分别加入¹²⁵I-内皮素-1(12000～18000cpm)40μL。将这些混合物在25℃保温4小时，用玻璃滤器GF/C过滤，再用pH7.4的5mM HEPES/Tris(含0.3％牛血清白蛋白)洗涤后，测定玻璃滤器上的放射能量，由下式求出本发明化合物为1.1μM时对¹²⁵I-内皮素-1结合的抑制率D(％)。

D (%) = 100 \frac{(C) - (A)}{(B) - (A)} \times 100

上述各试验均进行三次。

本发明的代表性化合物之一的实施例2的化合物2-对映体A在浓度为1.1μM的情况下对内皮素与ET_A受体结合的抑制率为99％。对内皮素与ET_B受体结合的抑制试验

将猪的小脑在4℃下，于10mM MOPS的pH7.4缓冲液中用匀浆器(polytron)匀浆化。在匀浆中加入蔗糖至20％的浓度，以1000×g离心15分钟后，将上清液再以10000×g离心15分钟，然后，取其上清液再以90000×g离心40分钟。将所得沉淀悬浮在5mMHEPES/Tris pH7.4缓冲液中，配制成浓度为3.3mg/mL的膜悬浮液。

D (%) = 100 \frac{(C) - (A)}{(B) - (A)} \times 100

上述各试验均进行三次。

本发明的代表性化合物之一的实施例2的化合物2-对映体A在浓度为1.1μM的情况下对内皮素与ET_B受体结合的抑制率为80％。对离体的猪冠状动脉标本中内皮素诱发的收缩的作用

取出猪的冠状动脉，制成宽1mm、长10mm的螺旋状标本。将剥离了内皮细胞的标本悬垂在装满用95％O₂、5％CO₂的混合气体饱和了的克—汉二氏溶液的5mL的马格纳斯氏管中，等比例地测量和记录张力变化。

将内皮素-1累积性地加入马格纳斯氏管中，检测本发明化合物对所得用量反应曲线的影响。在添加内皮素-1之前20分钟，往马格纳斯氏管内加入本发明化合物至最终浓度为10μM。

本发明的代表性化合物之一的实施例2的化合物2在浓度为10μM时，使内皮素-1的用量反应曲线显著右移，但对最大反应没有影响。另外，将该化合物单独给药时，对上述血管标本无任何影响。如上所述，本发明化合物对上述血管标本中内皮素诱发的收缩具有显著的拮抗作用。对内皮素与人内皮素受体的结合的抑制试验

将人成神经细胞瘤(SK-N-MC细胞)和人Girardi心脏细胞(均由大日本制药公司购得)在含胎牛血清的最低限度的必需培养基中培养。收集培养过的细胞，用匀浆器(polytron)在4℃下，于含154mM NaCl、10mM KCl、0.8mM CaCl₂和20％蔗糖的10mMMOPS缓冲液(pH7.4)中匀浆化，将匀浆以1000×g离心15分钟。将上清液在4℃、100,000×g再离心1小时。所得沉淀用5mMHEPES/Tris缓冲液(pH7.4)洗涤，制成膜样品。将该膜样品加入含0.1mM PMSF、1μM抑胃肽A、2μM亮肽素、1mM 1，10-二氮杂菲、1mM EDTA、10μM CaCl₂、10μM MgCl₂和0.1％牛血清白蛋白的总量为0.4ml的50mM Tris/HCl缓冲液(pH7.4)中，并加入试验化合物或溶剂(1％DMSO)，与¹²⁵I-内皮素-1一起温培。4小时后，往反应液中加入含0.3％牛血清白蛋白的冷却了的5mM HEPES/Tris缓冲液(pH7.4，缓冲液A)。用Whatman GF/C玻璃滤器分离结合的或游离的¹²⁵I-内皮素-1。过滤后，用缓冲液A洗涤滤器，并用γ射线计数器测定滤器上的放射能量。在200nM内皮素的存在下测定非特异性结合。并测定在浓度为1.1μM时试验化合物对¹²⁵I-内皮素-1特异性结合的抑制率(％)。

作为本发明的代表性化合物的实施例2的化合物对ET_A、ET_B受体与¹²⁵I-内皮素-1结合的抑制率分别为99％和80％。对离体的兔肠骨动脉标本中内度素诱发的收缩的作用

取出兔的肠骨动脉，制成宽1mm、长10mm的螺旋状标本。将剥离了内皮细胞的标本悬垂在装满用95％O₂、5％CO₂的混合气体饱和了的克—汉二氏溶液的5mL的马格纳斯氏管中，等比例地测量和记录张力变化。

将内皮素-1累积性地加入马格纳斯氏管中，检测本发明化合物对所得用量反应曲线的影响。在添加内皮素-1之前20分钟，往马格纳斯氏管内加入本发明化合物。

作为本发明的代表性化合物之一的实施例2的化合物2在浓度为0.1～10μM时，使内皮素-1的用量反应曲线显著右移，但对最大反应没有影响。另外，将该化合物单独给药时，对上述血管标本无任何影响。如上所述，本发明化合物对上述血管标本中内皮素诱发的收缩具有显著的拮抗作用。对大鼠口服投药后的血浆中的浓度

预选对SD系雄性大鼠(8周龄，n＝3)进行颈动脉套管插入手术，术后，使其绝食一晚，然后用于实验。将本发明代表性化合物之一的实施例2的化合物2悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，用管饲法将该悬浮液以10mg/kg体重的剂量强制性地灌入大鼠胃内。在投药前和投药1和8小时后，从颈动脉套管取出全血120μl，进行冷却离心分离(6000rpm，10分钟，4℃)，制得血浆。在该血浆10μl中加入乙醇40μl，进行冷却离心分离(10000rpm，10分钟，4℃)以获得上清液。在除去了蛋白的上清液40μl中加入0.2％TFA40μl进行混和，然后用HPLC加以分析，测定活性成分即实施例2的化合物2-对映体A的浓度。

测试条件

分析柱：Chiracel OD-R(Daicel化学工业公司产品，4.6mm×250mm)

移动相：0.1％TFA-水/0.1％TFA－乙腈＝75/25

流速：1.0ml/min 柱温：40℃

注入量：50μl 检测：UV(276nm)

将本发明代表性化合物即实施例2的化合物2口服投药1和8小时后，其活性成分对映体A在血浆中的浓度分别为8.77±3.52μg/ml和2.11±0.37μg/ml。

上述实验表明，本发明化合物具有显著的口服吸收性和血中持续性。

这样，本发明化合物对内皮素受体具有优异的内皮素拮抗作用，在医药领域，可用作血管扩张剂和支气管扩张剂，还可成为高血压症、肺高血压症、雷诺病、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑血管痉挛、动脉硬化症、气喘、胃溃疡、糖尿病、再狭窄症、前列腺肥大症、内毒素休克、内毒素休克诱发的多脏器衰竭或散布性血管内凝固和/或环孢子菌素诱发的肾功能障碍或高血压等的治疗药。当用作上述疾病的治疗剂时，本发明化合物既可单独使用，也可与其它治疗药合用。

将本发明化合物与本领域公知的固体或液体赋形剂载体混合，可制成适宜于胃肠外投药、口服或外用的药剂剂型而加以使用。药剂剂型的例子有例如注射剂、吸入剂、糖浆剂或乳剂等液剂、如片剂、胶囊剂、粒剂等固形剂、如软膏、栓剂等外用剂等。另外，还可以根据需要，在这些制剂中加入助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、吸收促进剂或表面活性剂等通常使用的添加剂。添加剂的例子有注射用蒸馏水、林格氏溶液、葡萄糖、蔗糖糖浆、明胶、食用油、可可脂、乙二醇、蔗糖、玉米淀粉、硬脂酸镁或滑石粉等。

作为内皮素拮抗物质的本发明化合物的投药量视投药方法、患者年龄、体重和被治疗的患者的状态等而异，对成人的代表性投药方法是口服或胃肠外投药，给成人患者口服时，剂量为每日0.1～100mg/Kg体重，胃肠外投药时，剂量为每日0.01～10mg/Kg体重。

下面结合实施例更详细地说明本发明，但本发明并不仅限于这些实施例。

实施例1

6-乙氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(化合物1)(1)2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸

在吡啶-2，3-二羧酸酐(1.0g，6.7mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中，于-78℃下滴加4-甲氧苯基镁化溴在四氢呋喃中的溶液(0.89M，8.0ml，7.1mmol)。在同温度下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)以停止反应，用1N盐酸稀释混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品，硅胶60/氯仿∶甲醇＝10/1)进行纯化，得到无色固体的2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸(479mg)。(2)2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羰基丙二酸二乙酯

将氯化亚砜(11.0ml)加入2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸(475mg，1.85mmol)中，90℃下加热搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残渣溶解在无水四氢呋喃中。减压浓缩该溶液，并在减压下干燥残渣。将残渣溶解在无水四氢呋喃(6.0ml)—无水乙醚(1.0)混合溶剂中，并加入按文献记载的方法[J.Am.Chem.Soc.68，1386—1388(1946)]制备的镁基丙二酸二乙酯(2.0M乙醚溶液，1.0ml)，在45℃下反应1.5小时。加入1N盐酸(10ml)以停止反应后，用水稀释混合物，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得2-(4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羰基丙二酸二乙酯，该化合物可直接用于下面的反应而不需进一步的纯化。(3)6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

在(2)所得的2-(4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羰基丙二酸二乙酯中加入5％碳酸钠水溶液(10ml)，加热回流10分钟。放冷后，滗去上清液。用水稀释该水层，再用乙酸乙酯萃取。另外，在残渣中加入水，加热回流，放冷后，用饱和氯化钠水溶液稀释后，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品，硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1→1∶1)进行纯化，得到橙色油状物6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(215mg)。(4)6-乙氧羰基-5-羟基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

冰冷下，往6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(208mg，0.67mmol)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液中滴加3，4-亚甲二氧苯基镁化溴(1.08M四氢呋喃溶液，0.8ml，0.86mmol)，同温下搅拌30分钟。往反应液中加入1N盐酸(10ml)以停止反应，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品，硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，得到黄色泡状物6-乙氧羰基-5-羟基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(160mg)。(5)6-乙氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

往6-乙氧羰基-5-羟基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(130mg)在乙醇(4.0ml)中的溶液中加入浓硫酸(2滴)和10％Pd—C(60mg)，氢气氛围下，在常温常压下激烈搅拌。反应结束后，用硅藻土滤去催化剂，将滤液和洗液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到淡黄色油状物6-乙氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(23mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δ ppm)：0.69(3H，t，J＝7.2Hz)，3.46(2H，q，J＝7.2Hz)，3.78(3H，s)，3.88(1H，t，J＝7.6Hz)，4.70(1H，d，J＝7.6Hz)，4.79(1H，d，J＝7.6Hz)，5.94(1H，d，J＝1.5Hz)，5.95(1H，d，J＝1.5Hz)，6.76-6.88(5H，m)，7.17(1H，dd，J＝4.8Hz，7.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.9Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)

Rf值：0.45(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

实施例2

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(化合物2)

往由实施例1得到的6-乙氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(20mg，0.048mmol)在甲醇(1.0ml)中的溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.2ml)，室温下搅拌18溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到淡黄色固体(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(16mg)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.15(1H，t，J＝10.1Hz)，3.73(3H，s)，4.52(1H，d，J＝10.1Hz)，4.53(1H，d，J＝10.1Hz)，6.01(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝1.7Hz，7.7Hz)，6.84-6.91(4H，m)，7.15-7.26(4H，m)，8.33(1H，d，J＝4.1Hz)

Rf值：0.22(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

化合物2是1∶1的对映体混合物(外消旋体)。可通过使用光学活性柱的反相高速液相层析(Daicel化学工业公司产品，手性OD-R，4.6mm×250mm，流速：1.0ml/min，0.1％TFA—水/0.1％TFA－乙腈＝75/25，柱温：40℃)将这些对映体分离。

保留时间：化合物2-对映体A：9.8分

化合物2-对映体B：12.1分

下述实施例3～18的化合物可按与实施例1和2同样的方法合成。

实施例3

6-乙氧羰基-5，7-二苯基环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例4

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5，7-二苯基环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例5

6-乙氧羰基-5，7-二(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例6

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5，7-二(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₂₁O₄N＋H)⁺计)：

计算值：376.1549

测定值：376.1536

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.33(1H，dd.J＝9.6Hz，10.0Hz)，3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，4.63(1H，d，J＝9.6Hz)，4.71(1H，d，J＝9.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.6Hz，8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.30(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝1.4Hz，4.6Hz)

Rf值：0.29(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例7

实施例8

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5，7-二(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1.2-b]吡啶

实施例9

6-乙氧羰基-7-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例10

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

熔点：195～205℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₁₉O₅N＋H)⁺计)：

计算值：390.1341

测定值：390.1338

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.30(1H，dd，J＝9.8Hz，10.1Hz)，3.82(3H，s)，4.61(1H，d，J＝9.7Hz)，4.68(1H，d，J＝10.1Hz)，5.92(2H，s)，6.68(1H，d，J＝1.3Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.3Hz，7.9Hz)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)， 7.13(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，8.48(1H，dd，J＝1.6Hz，4.9Hz)

Rf值：0.25(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝20∶1)

实施例11

6-乙氧羰基-5-苯基-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例12

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₂H₁₉O₃N＋H)⁺计)：

计算值：346.1443

测定值：346.1444

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δ ppm)：3.38(1H，t，J＝9.8Hz)，3.78(3H，s)，4.68(1H，d，J＝9.8Hz)，4.73(1H，d，J＝9.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.9Hz，8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.40(6H，m)，8.47(1H，dd，J＝1.5Hz，4.9Hz)

Rf值：0.36(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例13

6-乙氧羰基-7-苯基-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例14(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例15

6-乙氧羰基-5-苯基-7-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例16

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例17

6-乙氧羰基-7-苯基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例18

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₂H₁₇O₄N＋H)⁺计)：

计算值：360.1236

测定值：360.1225

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δ ppm)：3.35(1H，t，J＝9.7Hz)，4.63(1H，d，J＝9.7Hz)，4.75(1H，d，J＝9.7Hz)，5.97(2H，s)，6.72(1H，d，J＝1.7Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝5.5Hz，8.3Hz)，7.20-7.40(6H，m)，8.48(1H，dd，J＝1.7Hz，5.5Hz)

Rf值：0.47(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

下述实施例19和20的化合物可用吡啶-3，4-二羧酸酐作为原料代替吡啶-2，3-二羧酸酐，按与实施例1和2同样的方法合成。

实施例19

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-c]吡啶

熔点：190-192℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₁₉O₅N＋H)⁺计)：

计算值：390.1341

测定值：390.1354

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.18(1H，t，J＝10.2Hz)，3.75(3H，s)，4.54(1H，d，J＝10.2Hz)，4.60(1H，d，J＝10.2Hz)，6.02(2H，s)，6.79-6.82(2H，m)，6.89(1H，s)，6.89-6.94(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，s)，8.38(1H，d，J＝4.8Hz)，12.41(1H，s)

Rf值：0.49(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)

实施例20

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-c]吡啶

熔点：187℃(分解)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₁₉O₅N＋H)⁺计)：

计算值：390.1341

测定值：390.1347

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.18(1H，t，J＝10.6Hz)，3.76(3H，s)，4.55(1H，d，J＝10.6Hz)，4.59(1H，d，J＝10.6Hz)，6.01(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝1.7Hz，8.1Hz)，6.82-6.90(3H，m)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，s)，8.38(1H，d，J＝4.6Hz)

下述实施例21—24的化合物可用相应的6-取代吡啶-2，3-二羧酸酐或其保护体作为原料，按与实施例1和2同样的方法合成。

实施例21

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-丙氧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅O₆N＋H)⁺计)：

计算值：448.1760

测定值：448.1778

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68(2H，sext，J＝7.2Hz)，3.21(1H，t，J＝9.3Hz)，3.81(3H，s)，4.00-4.18(2H，m)，4.51(1H，d，J＝9.3Hz)，4.64(1H，d，J＝9.3Hz)，5.94(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.0Hz)，6.70(1H，s)，6.71-6.80(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)

Rf值：0.44(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝20∶1)：

实施例22

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-甲基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

熔点：192-194℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₁O₅N＋H)⁺计)：404

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：2.35(3H，s)，3.08(1H，t，J＝10.0Hz)，3.74(3H，s)，4.46(2H，t，J＝10.0Hz)，6.00(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，6.81(1H，d，J＝1.6Hz)，6.87-6.91(3H，m)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11-7.17(3H，m)，

Rf值：0.29(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝20∶1)

实施例23

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-丁基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例24

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-乙氨甲基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例25

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物

往由实施例2得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(27.3mg，0.0701mmol)在氯仿-甲醇(10∶1)(2.8ml)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(24.1mg，0.14mmol)，室温下搅拌9小时。减压浓缩反应液，将所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶1∶1)进行纯化，所得的固体用二氯甲烷(20ml)/水(2ml)进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩溶液，得到淡紫色粉末(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物(21.9)。

熔点：130-134℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₁₉O₆N＋H)⁺计)：406

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.24(1H，t，J＝5.1Hz)，3.77(3H，s)，4.87(1H，d，J＝5.1Hz)，5.01(1H，d，J＝5.1Hz)，5.91(2H，s)，6.65-6.61(2H，m)，6.67-6.73(1H，m)，6.82-6.88(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝6.4Hz，7.8Hz)，8.20(1H，d，J＝6.4Hz)

Rf值：0.28(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶1∶1)

实施例26

(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡定

将实施例2得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(27.3mg，0.0701mmol)、HOBT·H2O(10.7mg，0.0700mmol)和氯化铵(7.5mg，0.14mmol)悬浮在DMF(0.70ml)中，冰冷下加入EDCI·HCl(16.1mg，0.084mmol)，再加入TEA(20μL，0.14mmol)，室温下搅拌3.5小时。往反应悬浮液中加入二氯甲烷(0.70ml)，室温下再搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合液，将残渣溶解于乙酸乙酯中。用水(2ml)和饱和食盐水(2ml)洗涤该溶液，再用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到无色粉末(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(25.5mg)。

熔点：200-203℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₂₀O₄N₂＋H)⁺计)：389

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.01(1H，t，J＝10.1Hz)，3.80(3H，s)，4.67(1H，d，J＝10.1Hz)，4.69(1H，d，J＝10.1Hz)，4.91(1H，brs)，5.23(1H，brs)，5.94-6.00(2H，m)，6.72-6.74(1H，m)，6.79-6.82(2H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.09-7.15(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.28-7.34(1H，m)，8.44-8.48(1H，m)

Rf值：0.66(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例27

(5RS，6SR，7SR)-6-甲磺酰氨羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将实施例2得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(23.4mg，0.0601mmol)、甲磺酰胺(14.4mg，0.151mmol)和DMAP(8.8mg，0.72mmol)溶解在DMF(0.60ml)中，冰冷下加入EDCI·HCl(40.4mg，0.21mmol)，室温下搅拌78小时。真空泵减压下蒸去溶剂，将残渣分配在乙酸乙酯—水中。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到无色粉末(5RS，6SR，7SR)-6-甲磺酰氨羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(17.0mg)。

熔点：113-118℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₂O₆N₂S＋H)⁺计)：467

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.06(1H，t，J＝10.1Hz)，3.21(3H，s)，3.81(3H，s)，4.69(2H，d，J＝10.0Hz)，5.95-6.05(2H，m)，6.68-6.86(3H，m)，6.90-6.98(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.28-7.34(1H，m)，8.44-8.50(1H，m)

Rf值：0.58(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例28

(5RS，6SR，7SR)-6-(4-异丙苯磺酰氨羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

使用4-异丙苯磺酰胺，按与实施例27相同的方法合成。

熔点：104-110℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₂H₃₀O₆N₂S＋H)⁺计)：571

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，2.94(1H，t，J＝10.2Hz)，3.04(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.82(3H，s)，4.51(1H，d，J＝10.2Hz)，4.54(1H，d，J＝10.2Hz)，5.95-6.02(2H，m)，6.57(1H，d，J＝1.7Hz)，6.62(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84-6.92(2H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.87-7.93(2H，m)，8.42-8.46(1H，m)

Rf值：0.69(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例29

6-羧基-5-羟基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

使用实施例1-(4)中所得的6-乙氧羰基-5-羟基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶，按与实施例2相同的方法合成。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δ ppm)：3.88(3H，s)，5.90-5.95(2H，m)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.05(3H，m)，7.16(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.5Hz，7.6Hz)，8.55(1H，dd，J＝1.5Hz，4.9Hz)

实施例30

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)2-(2-苄氧基-4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羧酸

在-78℃下，用5分钟往吡啶-2，3-二羧酸酐(1.92g，12.9mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入由2-苄氧基-4-甲氧苯基溴(3.77g，12.9mmol)和BuLi(1.6M己烷溶液，8.85ml，14.2mmol)在-78℃下制成的2-苄氧基-4-甲氧苯基锂在四氢呋喃(10ml)中的溶液中。将混合液升温至室温，搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残渣用1N盐酸—乙酸乙酯分配。用1N盐酸洗涤乙酸乙酯层，再用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，将所得的残渣溶解在1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯和氯仿洗涤。用浓盐酸将水层调至酸性，用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，将所得的残渣用氯仿和氯仿—乙醚重结晶，得到无色固体2-(2-苄氧基-4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸(2.03g)。(2)6-乙氧羰基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用由(1)得到的2-(2-苄氧基-4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸，按与实施例1-(2)～(5)同样的方法得到6-乙氧羰基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。(3)6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

冰冷下，往由(2)得到的6-乙氧羰基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(15mg，0.035mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入氢化钠(1.60mg，0.040mmol)在DMF(1.0ml)中的悬浮液，冰冷下，搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。在该溶液中加入溴乙酸乙酯(5.74μL，0.052mmol)，室温下搅拌12小时，再在50℃下加热搅拌3.5小时。往反应液中加入1N盐酸，用氯仿-水分配。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，将所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到淡黄色固体6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(8.8mg)。(4)往由(3)得到的6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(8.8mg，0.017mmol)在甲醇(0.5ml)中的溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(41.4μL，0.17mmol)，室温下搅拌3天。用水稀释反应液，用乙酸乙酯洗涤。将水层用1N盐酸调至pH2—3，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，用真空泵干燥残渣，得到橙色粉末(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(4.9mg)。

熔点：154-156℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₅H₂₁O₈N＋H)⁺计)：

计算值：464.1345

测定值：464.1356

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃/CD₃OD＝4/1，δppm)：3.66(1H，t，J＝10.3Hz)，3.80(3H，s)，4.60(2H，ABq，J＝16.4Hz，Δν＝47.0Hz)，4.67(1H，d，J＝10.3Hz)，5.10(1H，d，J＝10.3Hz)，5.97(2H，s)，6.50(1H，d，J＝2.5Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.5Hz，8.3Hz)，6.76(1H，s)，6.80(2H，s)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝5.5Hz，7.7Hz)，7.48(1H，td，J＝1.4Hz，7.7Hz)，8.32(1H，dd，J＝1.4Hz，5.5Hz)

Rf值：0.24(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例31

(5RS，6SR，7RS)-6-羧基-5-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-7-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用吡啶-3，4-二羧酸酐，按与实施例30同样的方法合成。

实施例32

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用由实施例30-2得到的6-乙氧羰基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例2同样的方法合成。

实施例33

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用2-[(叔丁基)(二甲基)甲硅烷氧基]乙基溴，按与实施例30-(3)、(4)同样的方法合成

实施例34

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-甲氨乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将由实施例33得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶按常法转换成相应的对甲苯磺酸酯，将该对甲苯磺酸酯与甲胺反应，生成甲氨基化合物，再与实施例2同样，水解酯基，合成(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-甲氨乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。

下述实施例35-45的化合物可按与上述同样的方法合成。

实施例35

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-乙氧甲基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例36

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-2-丙基环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例37

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-异丁基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例38

6-羧基-7-羟基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶

实施例39

6-羧基-5-羟基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-2-丙基环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

实施例40

(5RS，6SR，7RS)-6-羧基-5-羟基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例41

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(4-羟基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例42

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例43

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[4-(2-甲氨乙氧基)苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例44

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(4-羟甲苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例45

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(3-噻吩基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

实施例46

(5RS，6SR，7SR)-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-6-(2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用在实施例26合成的(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按文献记载的方法(J.Med.Chem.36，2485-2493(1993))合成标题化合物。

实施例47

(5RS，6SR，7SR)-6-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用在实施例26合成的(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按文献记载的方法(J.Med.Chem.35，3691-3698(1992))合成标题化合物。

熔点：251-255℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₁₉O₅N₃＋H)⁺计)：

计算值：430.1403

测定值：430.1400

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.32(1H，t，J＝10.8Hz)，3.74(3H，s)，4.53(1H，d，J＝10.8Hz)，4.60(1H，d，J＝10.8Hz)，6.02(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝2.3Hz，7.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝2.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.7Hz，7.7Hz)，7.31(1H，d，J＝7.7Hz)，8.39(1H，d，J＝4.7Hz)，12.56(1H，brs)

Rf值：0.21(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)

实施例48

(5RS，6SR，7SR)-6-(四唑-5-基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用在实施例26合成的(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按文献记载的方法(J.Org.Chem.56，2400-2404(1991))合成标题化合物。

熔点：264-266℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₁₉O₅N₃＋H)⁺计)：

计算值：414.1566

测定值：414.1561

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.71(3H，s)，3.86(1H，t，J＝10.9Hz)，4.63(1H，d，J＝10.9Hz)，4.71(1H，d，J＝10.9Hz)，6.00(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.85(1H，d，J＝1.7Hz)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.6Hz，7.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.8Hz，7.7Hz)，8.40(1H，dd，J＝1.8Hz，4.6Hz)

Rf值：0.23(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)

实施例49

(5RS，6SR，7SR)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-6-甲氧羰基-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将由实施例(2)得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的钠盐(30mg，0.073mmol)溶解在DMF(1ml)中，加入甲醇(15μL)。冰冷下，加入EDCI·HCl(21mg)和DMAP(2mg)，室温下将反应液搅拌12小时后，用乙酸乙酯和10％柠檬酸分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，得到无色粉末的标题化合物(20.2mg)。

熔点：140-141.5℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₁O₆N＋H)⁺计)：

计算值：404.1498

测定值：404.1510

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.27(1H，t，J＝10.0Hz)，3.64(3H，s)，3.80(3H，s)，4.59(1H，d，J＝10.0Hz)，4.67(1H，d，J＝10.0Hz)，5.92-6.01(2H，m)，6.66-6.83(3H，m)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09-7.20(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d，J＝7.9Hz)，8.46(1H，d，J＝4.6Hz)

Rf值：0.42(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

实施例50

(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)5-氧代-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

将在实施例30-(1)中合成的2-(2-苄氧基-4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羧酸(15.3g，42.1mmol)悬浮在DMF(110ml)中，冰冷下加入CDI(10.3g)，将混合物在冰冷下搅拌1.5小时，再在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯—水分配反应液。然后用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将所得的固体溶解在无水THF(350ml)中，将溶液冷却至-78℃。再在该溶液中，于-78℃下，滴加由乙酸叔丁酯(14ml)和LDA(1.7M，61ml)在-78℃制备而成的乙酸叔丁酯的烯醇锂盐在THF(100ml)中的溶液。将反应液在-78℃下搅拌15分钟后，加入1NHCl(500ml)。用乙酸乙酯萃取混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将所得的残渣溶解在二氯甲烷中，加入硅胶(Wako gel C-200，140g)，室温下搅拌混合物。滤去硅胶，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，然后浓缩，将所得的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品，硅胶60/二氯甲烷∶丙酮＝100∶1～50∶1)进行纯化，得到橙红色固体)5-氧代-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(9.83g)。(2)5-羟基-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

在-78℃下，往5-氧代-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(10.8g，25.5mmol)在THF(100ml)中的溶液中滴加3，4-亚甲二氧基苯基镁化溴在THF中的溶液(1.0M，28.0ml)。在-78℃下搅拌45分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(300ml)，将混合物升温至室温。用水和乙酸乙酯分配反应液，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。用乙酸乙酯—己烷将残渣重结晶，得到橙红色固体5-羟基-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(11.1g)。(3)(5RS，6RS，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

冰冷下，往5-羟基-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(11.4g，20.1mmol)在THF(100ml)—乙醇(100ml)中的溶液中加入锌粉(9.87g)。冰冷下，往该悬浮液中滴加盐酸-二噁烷(4N，45.3ml)。加入饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)和乙酸乙酯(100ml)以停止反应，滤去生成的沉淀。用乙酸乙酯充分洗涤和萃龋萘淀。合并滤液、洗液和萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥。用乙酸乙酯—己烷将残渣重结晶，得到淡黄色固体(5RS，6RS，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(9.38g)。(4)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

往(5RS，6RS，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(6.96g，12.6mmol)在叔丁醇(60ml)-1，4-二噁烷(60ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.15g)，60℃下搅拌8小时。将反应液用水—乙酸乙酯分配，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，用乙醚—己烷将残渣重结晶，得到无色结晶(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(6.07g)。(5)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在氩气氛下，往(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(2.68g，4.86mmol)在THF(25ml)-1，4-二噁烷(25ml)中的溶液中加入钯黑的水悬浮液(5ml)，在氢气氛下室温搅拌12小时。滤去催化剂，减压下浓缩滤液，用乙酸乙酯—己烷将残渣重结晶，得到无色结晶(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(2.11g)。(6)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例30-(3)同样的方法合成。(7)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

冰冷下，往(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(15mg，0.027mmol)中加入TFA(1ml)，室温下搅拌1.5小时。减压下蒸去TFA，得到淡黄色固体的标题化合物(12mg)。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅O₈N＋H)⁺计)：

计算值：492.1659

测定值：492.1651

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δ ppm)：1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，3.84(1H，t，J＝10.3Hz)，4.01-4.18(2H，m)，4.36(1H，d，J＝15.5Hz)，4.46(1H，d，J＝15.5Hz)，4.70(1H，d，J＝10.3Hz)，5.02(1H，d，J＝10.3Hz)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，6.33(1H，d，J＝2.2Hz)，6.48(1H，dd，J＝2.2Hz，8.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，6.84(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝5.7Hz，7.7Hz)，7.81(1H，d，J＝7.7Hz)，8.39(1H，d，J＝5.7Hz)

Rf值：0.32(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例51

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

0℃下，往在实施例50-(6)得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(263mg，0.480mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中加入6N氢氧化钠(500μL)，室温下搅拌1小时。减压下蒸去溶剂，将残渣用3N盐酸调至酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，得到(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(248mg)。(2)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

室温下，往(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(64mg，0.123mmol)在THF(1ml)中的溶液中加入CDI(20mg)，搅拌1小时。室温下，往该溶液中加入5-氨基四唑(11mg)，再在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应液，再用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)进行纯化，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(73.1mg)。(3)室温下，将(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(61mg)和苯硫基甲烷(0.15ml)在TFA(3ml)中的溶液搅拌1小时。蒸去溶剂，将残渣用乙醚重结晶，得到无色粉末的标题化合物(39.2mg)。

熔点：＞220℃(分解)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₂O₇N₆＋H)⁺计)：

计算值：531.1628

测定值：531.1654

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.57(1H，t，J＝10.2Hz)，3.72(3H，s)，4.56(1H，d，J＝10.2Hz)，4.82(1H，d，J＝14.8Hz)，4.93(1H，d，J＝10.2Hz)，4.97(1H，d，J＝14.8Hz)，5.98(2H，d，J＝2.6Hz)，6.50-6.60(2H，m)，6.75-6.90(3H，m)，7.15-7.33(3H，m)，8.56(1H，brs)，12.43(1H，brs)

Rf值：0.29(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例52

(5RS，6SR，7SR)-7-(2-氨基甲酰甲氧基-4-甲氧苯基)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

按与实施例26同样的方法，将实施例51-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶与氯化铵缩合，接着，用TFA除去叔丁基，合成标题化合物。

熔点：138-139.5℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₅H₂₂O₇N₂＋H)⁺计)：

计算值：463.1505

测定值：463.1501

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.37(1H，t，J＝10.0Hz)，3.74(3H，s)，4.40(2H，s)，4.53(1H，d，J＝10.0Hz)，4.90(1H，d，J＝10.0Hz)，6.00(2H，s)，6.51(1H，d，J＝2.9Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.9Hz，8.2Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.6Hz，7.8Hz)，6.83(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝4.6Hz，7.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝1.9Hz，7.5Hz)，7.26(1H，brs)，7.41(1H，brs)，8.25(1H，dd，J＝1.9Hz，4.6Hz)

Rf值：0.37(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例53

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-甲磺酰氨羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

按与实施例27同样的方法，将实施例51-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶与甲磺酰胺缩合，接着，用TFA除去叔丁基，合成标题化合物。

熔点：143.5-145℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₄O₉N₂＋H)⁺计)：

计算值：541.1280

测定值：541.1282

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.10(3H，s)，3.49(1H，t，J＝10.2Hz)，3.73(3H，s)，4.49(2H，ABq，J＝16.3Hz，Δν＝61.3Hz)，4.51(1H，d，J＝10.2Hz)，4.77(1H，d，J＝10.2Hz)，5.99(2H，s)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.79(1H，dd，J＝1.9Hz，8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝1.9Hz)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.24(2H，m)，8.31(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.27(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝4∶1)

实施例54

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-氰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

按与实施例50-(6)同样的方法，将实施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶与溴乙腈反应，得到(5RS，6SR，7SR)-7-(2-氰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用(5RS，6SR，7SR)-7-(2-氰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例48同样的方法合成。(3)室温下，将(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶在TFA中反应1.5小时，合成标题化合物。

熔点：155-158℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₅H₂₁O₆N₅＋H)⁺计)：

计算值：488.1570

测定值：488.1567

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.60(1H，dd，J＝9.5Hz，10.6Hz)，3.67(3H，s)，4.65(1H，d，J＝9.5Hz)，5.36(1H，d，J＝10.6Hz)，5.45(1H，d，J＝15.3Hz)，5.68(1H，d，J＝15.3Hz)，6.00(2H，s)，6.41(1H，d，J＝1.9Hz)，6.44(1H，dd，J＝1.9Hz，8.5Hz)，6.71(1H，d，J＝1.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz)，8.54(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.26(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例55

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一个对映体)(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

往实施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(98.2mg，0.213mmol)、碳酸钾(48.8mg)、KI(1.6mg)在甲基·乙基酮(1.5ml)中的溶液中加入2-溴丁酸甲酯(33μL)，加热回流19.5小时。将反应液用水—乙酸乙酯分配，用饱和氯化钠洗涤有机层后，再用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品，硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)和制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)进行分离纯化，分别得到无色非晶形固体的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶对映体中的一个(56.2mg)和另一个(38.8mg)。(2)冰冷下，将(1)中得到的对映体中的一个(56.2mg，0.100mmol)溶解在TFA(2ml)中，冰冷～室温下，将该溶液搅拌3.5小时。蒸去TFA后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残渣，再用1N盐酸将其调至pH5左右。用乙酸乙酯萃取该悬浮液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤、硫酸钠干燥。蒸去溶剂，将所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶丙酮＝4∶1)进行纯化，得到无色非晶形固体的标题化合物中的一个对映体(45.3mg)。

熔点：85-123℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₇O₈N＋H)⁺计)：

计算值：506.1815

测定值：506.1803

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.56(3H，t，J＝7.4Hz)，1.34-1.76(2H，m)，3.67(3H，s)，3.76(3H，s)，4.05(1H，t，J＝10.5Hz)，4.51(1H，dd，J＝5.1Hz，8.1Hz)，4.60(1H，d，J＝10.5Hz)，4.72(1H，d，J＝10.5Hz)，5.96(2H，s)，6.33(1H，d，J＝2.3Hz)，6.51(1H，dd，J＝2.3Hz，8.3Hz)，6.79(1H，d，J＝7.7Hz)，6.83(1H，d，J＝1.6Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.07(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，d，J＝7.6Hz)，8.39(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.25(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶丙酮＝3∶1)

实施例56

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一个对映体)

按与实施例55-(2)同样的方法，将实施例55-(2)中得到的对映体中的另一个(38.8mg，0.0691mmol)进行反应，得到无色非晶形固体的标题化合物的另一个对映体(31.5mg)。

熔点：94-102℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₇O₈N＋H)⁺计)：

计算值：506.1815

测定值：506.1790

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.85-2.01(2H，m)，3.22(1H，t，J＝10.0Hz)，3.71(3H，s)，3.75(3H，s)，4.61(1H，t，J＝6.6Hz)，4.69(1H，d，J＝10.0Hz)，5.09(1H，d，J＝10.0Hz)，5.94(1H，d，J＝2.0Hz)，5.95(1H，d，J＝2.0Hz)，6.27(1H，d，J＝2.1Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.1Hz，8.3Hz)，6.71(1H，s)，6.77(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.1Hz，7.4Hz)，7.33(1H，d，J＝7.4Hz)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz)

Rf值：0.26(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶丙酮＝4∶1)

实施例57

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一个对映体)

按与实施例30-(4)同样的方法，将实施例55中得到(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一个对映体)进行反应，得到标题化合物。

熔点：151-154℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅O₈N＋H)⁺计)：

计算值：492.1658

测定值：492.1646

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.92-2.08(2H，m)，3.78(3H，s)，3.81(1H，dd，J＝9.9Hz，11.4Hz)，4.72(1H，d，J＝9.9Hz)，4.90(1H，dd，J＝5.8Hz，6.3Hz)，5.24(1H，d，J＝11.4Hz)，6.00(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.58(1H，d，J＝2.3Hz)，6.70(1H，d，J＝1.7Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz)，8.24(1H，d，J＝4.8Hz)

Rf值：0.32(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例58

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一个对映体)

按与实施例57同样的方法合成。

熔点：141-144℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅O₈N＋H)⁺计)：

计算值：492.1658

测定值：492.1639

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δ ppm)：0.88(3H，t，J＝7.5Hz)，1.51-1.83(2H，m)，3.33(1H，t，J＝10.8Hz)，3.76(3H，s)，4.62(1H，d，J＝10.8Hz)，4.68(1H，dd，J＝5.4Hz，6.9Hz)，4.96(1H，d，J＝10.8Hz)，5.95(1H，d，J＝1.6Hz)，5.97(1H，d，J＝1.6Hz)，6.38(1H，d，J＝2.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.0Hz，8.4Hz)，6.64(1H，d，J＝1.7Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝4.8Hz，7.7Hz)，7.36(1H，d，J＝

Rf值：0.25(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例59

(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

按与实施例55同样的方法得到对映体比为2∶1的无色固体的标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₇O₈N＋H)⁺计)：

计算值：506.1815

测定值：506.1817

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.01，1.53(3H，2d，J＝6.5Hz，J＝6.6Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，3.24，3.93(1H，2t，J＝10.0Hz，J＝10.5Hz)，3.74(3H，s)，4.08-4.24(2H，m)，4.52-4.78，5.08(3H，m，d，J＝10.0Hz)，5.95(2H，s)，6.30(1H，d，J＝2.1Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.1Hz，8.2Hz)，6.69-6.90(3H，m)，6.97-7.38(3H，m)，8.37，8.47(1H，2d，J＝5.1Hz，J＝4.6Hz)

Rf值：0.36(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例60

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例59中合成的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1.2-b]吡啶(2∶1的对映体混合物)，按与实施例57同样的方法合成对映体比为2∶1的无色固体的标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₃O₈N＋H)⁺计)：

计算值：478.1502

测定值：478.1521

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.26，1.62(3H，2d，J＝7.0Hz)，3.38，3.75(1H，t＋dd，J＝10.5Hz，J＝9.9Hz，11.2Hz)，3.75，3.77(3H，2s)，4.60，4.71(1H，2d.J＝10.5Hz，J＝9.9Hz)，4.83，5.03(1H，2q，J＝7.0Hz)，4.92，5.25(1H，2d，J＝10.5Hz，J＝11.2Hz)，5.95，5.96，6.00(2H，d，J＝1.9Hz，d，J＝1.9Hz，s)，6.38-6.87(5H，m)，7.08-7.41(3H，m)，8.40，8.28(1H，2d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.27，0.17(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例61—63

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(实施例61)(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-[2-(2-羰基乙氧羰基)乙氧基]-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(实施例62)(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7\|[2-[2-[2-(2-羰基乙氧羰基)乙氧羰基]乙氧基]-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(实施例63)

这3个化合物可按与实施例55-(1)、(2)同样的方法，通过将实施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶与β-丙醇酸内酯反应，然后分别通过制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)进行分离纯化而加以合成。

实施例61

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₃O₈N＋H)⁺计)：

计算值：478.1502

测定值：478.1491

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：2.53-2.77(2H，m)，3.23(1H，t，J＝9.6Hz)，3.77(3H，s)，4.10-4.21(2H，m)，4.63，5.08(1H×2，d×2，J＝9.6Hz)，5.91-5.96(2H，m)，6.42-6.52(2H，m)，6.63-6.80(3H，m)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.8Hz，7.7Hz)，7.34(1H，d，J＝7.7Hz)，8.46(1H，d，J＝4.8Hz)

Rf值：0.44(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)

实施例62

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₉H₂₇O₁₀N＋H)⁺计)：

计算值：550.1713

测定值：550.1696

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：2.45-2.76(4H，m)，3.16(1H，t，J＝9.4Hz)，3.77(3H，s)，4.08-4.31(3H，m)，4.53-4.70(1H，m)，4.66，5.16(1H×2，d×2，J＝9.4Hz)，5.92-5.96(2H，m)，6.43-6.51(2H，m)，6.65-6.81(3H，m)，6.84(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(1H，d，J＝5.0Hz)

Rf值：0.47(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)

实施例63

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₂H₃₁O₁₂N＋H)⁺计)：

计算值：622.1925

测定值：622.1938

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：2.50-2.90(6H，m)，3.03(1H，t，J＝9.3Hz)，3.78(3H，s)，4.09-4.54(6H，m)，4.63，5.16(1H×2，d×2，J＝9.3Hz)，5.92-5.96(2H，m)，6.44-6.53(2H，m)，6.64(1H，s)，6.66-6.80(2H，m)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，8.53(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.54(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)

实施例64

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一个对映体)(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

按与实施例55-(1)同样的方法，将实施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶与按文献记载的方法(J.Med.Chem.，28，1447—1453，(1 985))由O-苄基丝氨酸制备的2-溴-3-苄氧基丙酸甲酯反应，将粗生成物通过硅胶柱层析(Merck公司产品，硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1～1∶1)进行分离纯化，合成(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的各对映体和(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)用(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的其中的一个对映体，按与实施例55-(2)同样的方法合成标题化合物。

熔点：73-76℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δ ppm)：3.37(1H，t，J＝10.0Hz)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，3.87(2H，d，J＝5.0Hz)，4.51(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55(1H，d，J＝10.0Hz)，4.88(1 H，t，J＝5.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，5.92(1H，d，J＝1.3Hz)，5.94(1H，d，J＝1.3Hz)，6.36(1H，d，J＝2.3Hz)，6.53(1H，dd.J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.72-6.80(3H，m)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝4.5Hz，7.7Hz)，7.18-7.40(6H，m)，8.46(1H，d，J＝4.5Hz)

Rf值：0.35(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例65

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一个对映体)

按与实施例64-(2)同样的方法，由实施例64-(1)中合成的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的另一个对映体合成标题化合物。

熔点：75-78℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.37(1H，dd，J＝3.6Hz，9.9Hz)，3.55(1H，dd，J＝5.4Hz，9.9Hz)，3.70(1H，t，J＝10.4Hz)，3.70(3H，s)，3.75(3H，s)，4.35(1H，d，J＝12.2Hz)，4.42(1H，d，J＝12.2Hz)，4.59(1H，d，J＝10.4Hz)，4.77(1H，dd，J＝3.6Hz，5.4Hz)，4.85(1H，d，J＝10.4Hz)，5.92(2H，s)，6.32(1H，d，J＝2.3Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.3Hz，8.5Hz)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.17-7.38(7H，m)，8.36(1H，d，J＝4.8Hz)

Rf值：0.39(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例66

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

按与实施例64-(2)同样的方法，由实施例64-(1)中合成的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶合成标题化合物。

熔点：147-150℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.60(1H，t，J＝10.0Hz)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，4.57(1H，d，J＝10.0Hz)，4.80(1H，d，J＝10.0Hz)，5.01(1H，d，J＝2.1Hz)，5.66(1H，d，J＝2.1Hz)，5.94(1H，d，J＝1.4Hz)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.5Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.5Hz，8.5Hz)，6.71-6.79(3H，m)，7.09(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝7.6Hz)，8.40(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.22(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝95∶5)

下述实施例67、68的化合物可通过使用钯黑作为催化剂，将相应的苄醚化合物氢解而加以合成。

实施例67

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一个对映体)

熔点：108-110℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅O₉N＋H)⁺计)：

计算值：508.1607

测定值：508.1602

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.31(1H，t，J＝9.6Hz)，3.75(3H，s)，3.76(3H，s)，3.99(1H，dd，J＝4.2Hz，12.3Hz)，4.10(1H，dd，J＝2.2Hz，12.3Hz)，4.63(1H，d，J＝9.6Hz)，4.79(1H，dd，J＝2.2Hz，4.2Hz)，5.29(1H，d，J＝9.6Hz)，5.96(2H，s)，6.28(1H，d，J＝2.3Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.3Hz，8.5Hz)，6.70(1H，s)，6.74(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，8.43(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.47(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例68

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一个对映体)

熔点：113-115℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅O₉N＋H)＋计)：

计算值：508.1608

测定值：508.1579

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.48(1H，t，J＝9.9Hz)，3.66-3.80(2H，m)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，4.55(1H，d，J＝9.9Hz)，4.77(1H，dd，J＝3.0Hz，6.3Hz)，5.07(1H，d，J＝9.9Hz)，5.94(2H，s)，6.31(1H，d，J＝2.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.0Hz，8.5Hz)，6.73-6.76(3H，m)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.0Hz，7.7Hz)，7.29(1H，d，J＝7.7Hz)，8.45(1H，d，J＝5.0Hz)

Rf值：0.41(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

下述实施例69-71的化合物可通过将相应的甲酯化合物碱水解而加以合成。

实施例69

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羟乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一个对映体)

熔点：158-163℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₃O₉N＋H)⁺计)：

计算值：494.1451

测定值：494.1452

¹H-NMR(300MHz，アセトン-d₆，δppm)：3.79(3H，s)，3.898(1H.dd，J＝10.2Hz，11.3Hz)，3.900(1H，dd，J＝4.6Hz，12.0Hz)，3.99(1H，dd，J＝3.0Hz.12.0Hz)，4.68(1H，d，J＝10.2Hz)，5.03(1H，dd，J＝3.0Hz，4.6Hz)，5.28(1H，d，J＝11.3Hz)，6.03(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.62(1H，d，J＝2.3Hz)，6.86-6.92(3H，m)，7.31(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.39-7.42(2H，m)，8.24(1H，d，J＝5.0Hz)

Rf值：0.25(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例70

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羟乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一个对映体)

熔点：139-142℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₃O₉N＋H)⁺计)：

计算值：494.1451

测定值：494.1454

¹H-NMR(300MHz，アセトソ-d₆，δppm)：3.58(1H，t，J＝9.7Hz)，3.75-3.81(1H，dd，J＝5.6Hz，11.9Hz)，3.78(3H，s)，3.97(1H，dd，J＝3.0Hz，11.9Hz)，4.67(1H，d，J＝9.7Hz)，5.03(1H，dd，J＝3.0Hz，5.6Hz)，5.17(1H，d，J＝9.7Hz)，6.01(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝24Hz，8.4Hz)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82-6.89(3H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.32(1H，d，J＝5.0Hz)

Rf值：0.20(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例71

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

熔点：144-147℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₁O₈N＋H)⁺计)：

计算值：476.1345

测定值：476.1360

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.72(1H，t，J＝10.4Hz)，3.75(3H，s)，4.68(1H，d，J＝10.4Hz)，5.23(1H，d，J＝10.4Hz)，5.41(1H，s)，5.99(2H，s)，6.09(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.61(1H，dd，J＝2.4Hz，8.1Hz)，6.70(1H，d，J＝1.6Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.82(1H，d，J＝7.9Hz)，7.216(1H，d，J＝8.1Hz)，7.225(1H，dd，J＝5.1Hz，7.7Hz)，7.41(1H，d，J＝7.7Hz)，8.31(1H，d，J＝5.1Hz)

Rf值：0.46(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)实施例72(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-羟甲基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯

按常法，用HCl-甲醇将按与实施例1-(1)同样的方法制备而成的6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)-2-羧酸酯化成甲酯。(2)6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)-2-甲氧羰基吡啶N-氧化物

冰冷下，往6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.75g，5.85mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入mCPBA(1.73g)。室温下，搅拌混合物20小时后，用硫代硫酸钠水溶液停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，得到6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)-2-甲氧羰基吡啶N-氧化物(1.57g)。(3)6-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯

冰冷下，往6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)-2-甲氧羰基吡啶N-氧化物(1.56g，4.95mmol)在DMF(15ml)中的溶液中加入三氟醋酸酐(7ml)，室温下，搅拌混合物18小时。减压下，蒸去多余的三氟醋酸酐，将残渣用水—乙酸乙酯分配。然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，再用硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，得到6-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.72g)。(4)6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯

室温下，往6-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.71g，4.50mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液中加入乙基二异丙胺(3.9ml)和2-三甲基硅基乙氧甲基氯(2.4ml)，室温下，搅拌混合物17小时。将反应液用水和乙酸乙酯分配，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，再用硫酸钠干燥后，减压下，蒸去溶剂。将残渣通过MPLC(Merck公司产品，Lobar层析柱，硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)进行纯化，得到6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.44g)。(5)6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸

通过在甲醇中将6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯碱水解，合成6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸。(6)6-乙氧羰基-7-氧代-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶

冰冷下，往6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸(1.27g，2.94mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入CDI(950mg)，室温下，搅拌混合物5小时。冰冷下，往该混合物中加入乙基丙二酸镁(2.6g)。室温下搅拌该混合物63小时后，冰冷下，加入3N盐酸(10ml)，室温下，搅拌混合物30分钟。用二氯甲烷萃取混合物，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层、硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将所得的残渣溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入硅胶Wako C—200(10g)，室温下搅拌混合物4小时。滤取硅胶，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，减压下蒸去溶剂，将残渣通过硅胶柱层析(Merck公司产品，硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到橙红色固体6-乙氧羰基-7-氧代-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(556mg)。(7)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

按与实施例50-(2)、(3)同样的方法，由6-乙氧羰基-7-氧代-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊-1，3-二烯[1，2-b]吡啶合成(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。(8)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

室温下，往(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(34mg，0.059mmol)在10％HCl-MeOH中的溶液搅拌15小时。蒸去溶剂后，将残渣用饱和氯化钠水溶液—乙酸乙酯分配，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(17mg)。(9)按与实施例2同样的方法，由(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶合成标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₁O₆N＋H)⁺计)：

计算值：420.1447

测定值：420.1457

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.30(1H，t，J＝9.5Hz)，3.81(3H，s)，4.60(1H，d，J＝9.5Hz)，4.70(2H，s)，4.71(1H，d，J＝9.5Hz)，5.97(2H，s)，6.70(1H，brs)，6.75(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)

Rf值：0.28(Merck公司产品，硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例73

(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧甲基-6-羧基7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例72-(6)所得的6-乙氧羰基-7-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基甲基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶和4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基溴，按与实施例72-(7)，(8)同样的方法，合成了(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟甲基-5-(3，4-亚基二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用(1)中得到的(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例30-(3)同样的方法，合成了(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟甲基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(3)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在(2)中得到的(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟甲基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(17mg，0.031mmol)的氯仿(1ml)溶液中，于冰冷下加入亚硫酰氯(20μl)，将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂后，将残渣减压干燥，得(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(14mg)。

(4)将(3)中所得的(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(14mg，0.025mmol)溶解于乙醇钠—乙醇溶液(1.1M，10ml)中，将此溶液于室温下搅拌16小时。在反应液中加水(2ml)，将混合物再在室温下搅拌18小时后，在反应液中加入1NHCl，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥后，减压蒸去溶剂，得标题化合物(8.4mg)。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₇NO₉＋H)⁺计)：

计算值522.1764

测定值522.1785

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H，q，J＝7.1Hz)，3.68(1H，t，J＝10.0Hz)，3.79(3H，s)，4.45-4.55(3H，m)，4.63(1H，d，J＝10.0Hz)，4.74(1H，d，J＝16.2Hz)，4.95(1H，d，J＝10.0Hz)，6.00(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.4Hz，8.3Hz)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82-6.93(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.40(2H，m)

Rf值：0.60(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例74

(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

(1)将实施例73-(3)中得到的(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(30mg，0.053mmol)溶于乙胺-THF溶液(21％，4ml)，室温下搅拌6小时后，蒸去溶剂。将残渣用pTLC(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)分离精制，得(5RS，6RS，7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(17.1mg)和(5RS，6RS，7SR)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1.2mg)。

(2)用(1)中所得到的(5RS，6RS，7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例2同样的方法合成标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₀N₂O₃＋H)⁺计)：

计算值548.2397

测定值548.2396

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，3.04(2H，q，J＝7.2Hz)，3.17(1H，t，J＝9.9Hz)，3.23-3.33(2H，m)，3.76(3H，s)，4.23(2H，s)，4.36(1H，d，J＝14.6Hz)，4.44(1H，d，J＝14.6Hz)，4.60(1H，d，J＝9.9Hz)，5.04(1H，d，J＝9.9Hz)，5.90(2H，s)，6.48(1H，d，J＝2.3Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.3Hz，8.1Hz)，6.70(1H，s)，6.74-6.80(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.40(1H，m)

Rf值：0.43(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例75

(5RS，6SR，7SR)-2-乙氨基甲基-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例74-(1)所得的(5RS，6RS，7SR)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例2同样的方法合成标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₈N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值521.1924

测定值521.1939

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.06(2H，q，J＝7.2Hz)，3.56(1H，t，J＝10.0Hz)，3.75(3H，s)，4.17(1H，d，J＝15.4Hz)，4.19(2H，s)，4.28(1H，d，J＝15.4Hz)，4.56(1H，d，J＝10.0Hz)，4.71(1H，d，J＝10.0Hz)，5.92(2H，s)，6.42(1H，d，J＝2.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.2Hz，8.2Hz)，6.71(1H，s)，6.75-6.81(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27-7.31(1H，m)

Rf值：0.22(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例76

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用6-丙氧基吡啶-2，3-羧酸酐，按与实施例30-(1)、50-(1)-(6)和30-(4)同样的方法，合成标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₇NO₉＋H)⁺计)：

计算值522.1764

测定值522.1769

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.97(3H，t，J＝7.2Hz)，1.72(2H，sext，J＝7.2Hz)，2.96(1H，t，J＝9.6Hz)，3.81(3H，s)，4.02-4.22(2H，m)，4.52(1H，d，J＝16.1Hz)，4.61(1H，d，J＝9.6Hz)，4.67(1H，d，J＝16.1Hz)，5.22(1H，d，J＝9.6Hz)，5.92，5.94(1H×2，d×2，J＝1.9Hz)，6.37(1H，d，J＝2.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63-6.79(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.31(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)

实施例77

(5RS，6SR，7SR)-2-乙基-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)6-苯硫基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯

在K₂CO₃(8.29g)的无水DMF悬浊液中，于氮气流下加入苯硫酚(3.08ml)，室温下搅拌10分钟。在此混合物中加入6-氯吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(6.89g，30.0mmol)的无水DMF(10ml)溶液，将混合物于80℃下搅拌30分钟，100℃下搅拌1小时。放冷后，将反应液以水—乙酸乙酯进行分配，有机层水洗后，以MgSO₄干燥。将蒸去溶剂后的残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶二氯甲烷＝1∶1→二氯甲烷)进行精制，得无色粉状6-苯硫基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(6.07g)。(2)5-羟基-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4二甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

将(1)中得到的6-苯硫基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯按常规方法转换成相应的酸酐后，进行与实施例30-(1)、50-(1)、(2)同样的反应，得到5-羟基-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶。(3)5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

在(2)中得到的5-羟基-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(647mg，1.14mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液中，加入乙基二异丙胺(0.99ml)，将混合液冷却于冰浴上，向其中滴入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.61ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应液以二氯甲烷稀释、饱和NaHCO₃水溶液洗涤后，用MgSO₄干燥。减压浓缩溶剂，所得残渣用柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶二氯甲烷＝1∶3→1∶10)精制，得淡黄色油状物5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶594mg。(4)5(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

在(3)中得到的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(593mg，0.850mmol)的氯仿(40ml)溶液中，加入mCPBA(323mg)，室温下搅拌12小时。将反应液用氯仿-5％NaHCO₃进行分配，有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤后，用Mg-SO₄干燥。减压蒸去溶剂，所得残渣用干装快速层析(Merck公司制硅胶60/二氯甲烷)精制，得淡黄色粉末5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(554mg)。(5)2-乙基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

在(4)中所得的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯碘酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(100mg，0.137mmol)的THF(2.5ml)溶液中，于-78℃下滴入乙基锂-THF溶液(0.10M，1.64ml)，-78℃下搅拌1.5小时。在-78℃下，在反应液中加入10％柠檬酸，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗净，用MgSO₄干燥。减压蒸去溶剂，所得残渣用pTLC(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制。得2-乙基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(25.6mg)。(6)2-乙基-5-羟基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

在(5)中所得的2-乙基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(52mg，0.084mmol)的甲醇(2ml)溶液中，于冰浴冷却下滴加10％HCl-甲醇(0.2ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和NaHCO₃水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗净，MgSO₄干燥。减压蒸去溶剂，得2-乙基-5-羟基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(45mg)。

(7)用(6)中所得的2-乙基-5-羟基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶，按与实施例50-(3)、(4)、(7)同样的操作，合成标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₅H₂₃NO₉＋H)⁺计)：

计算值418.1654

测定值418.1636

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，2.65-2.86(2H，m)，3.15(1H，t，J＝9.2Hz)，3.73(3H，s)，4.52，4.75(1H×2，d×2，J＝9.2Hz)，5.94(2H，s)，6.71(1H，s)，6.64-6.87(2H，m)，6.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)

Rf值：0.26(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝20∶1)

以下的实施例78-81中的化合物系按实施例77同样的方法合成。

实施例78

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-环丙基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

98～100℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₃NO₅＋H)⁺计)：

计算值430.1654

测定值430.1640

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.75-0.95(4H，m)，1.95-2.05(1H，m)，3.19(1H，t，J＝9.5Hz)，3.80(3H，s)，4.53(1H，d，J＝9.5Hz)，4.67(1H，d，J＝9.5Hz)，5.95(2H，ABq，J＝1.5Hz)，6.69(1H，d，J＝1.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.6Hz，7.8Hz)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(2H，d，J＝9.1Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.1 6(2H，d，J＝9.1Hz)

Rf值：0.51(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例79

5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-戊基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₉NO₅＋H)⁺计)：

计算值460.2124

测定值460.2127

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.24-1.38(4H，m)，1.57-1.70(2H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.17(1H，t，J＝9.4Hz)，3.78(3H，s)，4.54(1H，d，J＝9.4Hz)，4.73(1H，d，J＝9.4Hz)，5.95(2H，ABq，J＝1.4Hz)，6.69(1H，d，J＝1.5Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.5Hz，7.8Hz)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，6.99(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，d，J＝7.7Hz)

Rf值：0.47(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例80

6-羧基-5-羟基-2-(3-丁烯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₃NO₆＋H)⁺计)：

计算值458.1604

测定值458.1618

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：2.47(2H，q，J＝7.3Hz)，2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，3.88(3H，s)，4.90-5.10(2H，m)，5.75-6.00(3H，m)，6.71(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89-7.10(5H，m)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(2H，d，J＝7.8Hz)

Rf值：0.42(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例81

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-(3-丁烯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅NO₅＋H)⁺计)：

计算值444.1811

测定值444.1805

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：2.34-2.48(2H，m)，2.74-2.93(2H，m)，3.19(1H，t，J＝9.6Hz)，4.55，4.73(1H×2，d×2，J＝9.6Hz)，3.79(3H，s)，4.90-5.06(2H，m)，5.71-5.90(1H，m)，5.91-6.00(2H，m)，6.69(1H，s)，6.71-6.81(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)

Rf值：0.25(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝20∶1)

实施例82

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-丙硫基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-丙硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶

将实施例77-(4)中所得的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(100mg，0.14mmol)、18-冠醚-6(7.1mg)的苯(1ml)溶液加到用氢化钠(7.3mg)和丙硫醇(19μl)配制的丙硫醇盐的苯(1ml)溶液中，在氮气氛围下，室温下搅拌19小时。在反应液中加入饱和NaHCO₃水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、MgSO₄干燥后，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→ 3∶1)精制，得褐色固体5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-丙硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(19mg)。

(2)用(1)中所得的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-丙硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶，按与实施例77-(5)、(6)同样的方法合成标题化合物。

mp62～65℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₅＋H)⁺计)：

计算值464.1532

测定值464.1541

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55(2H，sext，J＝7.4Hz)，2.80(1H，dt，J＝13.7Hz，7.4Hz)，3.08(1H，dt，J＝13.7Hz，7.4Hz)，3.27(1H，t，J＝8.8Hz)，3.79(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.8Hz)，4.65(1H，d，J＝8.8Hz)，5.94(2H，brs)，6.68(1H，s)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)

Rf值：0.32(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/乙烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

以下实施例83、84的化合物采用氨基化锂代替烷基锂，按与实施例77同样的方法加以合成。

实施例83

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp92～100℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₆N₂O₅＋H)⁺计)：

计算值447.1920

测定值447.1902

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61(2H，sext，J＝7.2Hz)，2.97(1H，t，J＝8.3Hz)，3.08(2H，t，J＝7.2Hz)，3.64(3H，s)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.63(1H，d，J＝8.3Hz)，5.93(2H，s)，6.33(1H，d，J＝8.7Hz)，6.63-6.76(3H，m)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz)

Rf值：0.56(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例84

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-哌啶代基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp48～50℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₈N₂O₅＋H)⁺计)：

计算值473.2077

测定值473.2078

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.50-1.70(6H，m)，3.15(1H，dd，J＝9.1Hz，9.5Hz)，3.30-3.50(4H，m)，3.81(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.1Hz)，4.60(1H，d，J＝9.5Hz)，5.94(2H，ABq，J＝1.4Hz)，6.59(1H，d，J＝8.6Hz)，6.71(1H，s)，6.76(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)

Rf值：0.23(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝20∶1)

以下实施例85、86的化合物，采用6-乙氧羰基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3二烯并[2，1-b]吡啶代替5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶，按与实施例77-(4)、(5)、实施例50-(3)-(6)和实施例30-(4)同样的方法加以合成。

实施例85

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-四氧基苯基)-2-丁基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：123～128℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₉H₂₉NO₈＋H)⁺计)：

计算值520.1971

测定值520.1968

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.40(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，2.78(2H，dd，J＝7.7Hz，7.8Hz)，3.53(1H，t，J＝9.9Hz)，3.77(3H，s)，4.33(1H，d，J＝16.0Hz)，4.53(1H，d，J＝16.0Hz)，4.55(1H，d，J＝9.9Hz)，4.91(1H，d，J＝9.9Hz)，5.92(2H，s)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.76-6.83(3H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝7.9Hz)

Rf值：0.18(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)

实施例86

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：166～168.5℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₈N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值521.1924

测定值521.1945

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58(2H，sept，J＝7.4Hz)，3.00-3.32(1H，br)，3.18(2H，brt.dt-like，J＝7.4Hz)，3.51(1H，t，J＝9.0Hz)，3.77(3H，s)，4.52(1H，d，J＝9.0Hz)，4.67(2H，ABq，J＝16.1Hz，Δν＝54.0Hz)，5.03(1H，d，J＝9.0Hz)，5.99(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.3Hz，8.5Hz)，6.61(1H，d，J＝2.3Hz)，6.82(2H，s)，6.84(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.5Hz)

Rf值：0.68(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例87

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)6-乙氧羰基-7-氧代-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶

用3-(3，4-亚甲二氧基苯基羰基)吡啶-2-羧酸，按与实施例72-(6)同样的方法，合成6-乙氧羰基-7-氧代-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(2)6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶

于-100℃下，在4-甲氧基-3-硝基苯基溴(472mg)的THF(24ml)溶液中缓缓滴入苯基锂的环己烷—乙醚溶液(7∶3)(1.8M，1.11ml)。于—100℃下，在此溶液中加入(1)中所得到的6-乙氧羰基-7-氧代-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(500mg，1.55mmol)的THF(24ml)溶液。将反应液经1小时升温至-78℃，加水，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗净后，MgSO₄干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→2∶3→1∶2)精制，得到6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(758g)。(3)7-乙酰氧基-6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶

在(2)中得到的6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(715mg，1.50mmol)的AcOEt(2ml)悬浮液中，于0℃下加入TEA(1.25ml)、Ac₂O(0.85ml)和DMAP(110mg)，室温下搅拌15分钟，50℃搅拌2小时。将反应液用水稀释，用盐酸调至pH4以后，用AcOEt提取。有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，MgSO₄干燥。蒸去溶剂后的残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶AcOEt＝2∶1→1∶1→2∶3)精制，得到7-乙酰氧基-6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(753mg)。(4)7-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-6-乙氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶

在(3)中所得的7-乙酰氧基-6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(750mg，1.45mmol)、锌粉(1.43g)的THF(25ml)-EtOH(25ml)悬浮液中，于—78℃下滴加4N HCl-二噁烷(10.9ml)，于—78℃下搅拌1小时。将反应液约经2小时升温至室温，加入饱和NaHCO₃水溶液。滤去不溶物，用AcOEt洗涤。将滤液和洗液用水-AcOEt分配，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤后，用MgSO₄干燥。蒸去溶剂后的残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶AcOEt＝2∶1→1∶1→2∶3)精制，得到-7-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-6-乙氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(355mg)。(5)6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在(4)中得到的7-(2-氨基-4-甲氧基苯基-6-乙氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(150mg，0.35mmol)的THF(3ml)溶液中，加入TEA(1.75ml)和溴乙酸叔丁酯(1.75ml)，加热回流16小时。放冷后，将反应液用水稀释，用盐酸调至弱酸性后，用AcOEt提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤后，用MgSO₄干燥。蒸去溶剂后的残渣用pTLC(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/己烷∶AcOEt＝2∶1)分离精制，得到(5RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(33mg)和(5RS，7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(20mg)。

(6)在(5)中得到的(5RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(33mg，0.06mmol)的甲醇(0.4ml)-二噁烷(0.4ml)溶液中，于冰冷却下加入6N NaOH(0.1ml)，室温下搅拌16小时。蒸去溶剂后的残渣用水-AcOEt分配，水层用盐酸调至PH4。此水层用AcOEt提取，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，MgSI₄干燥。蒸去溶剂后的残渣从AcOEt-己烷中再沉淀，得到无色固体标题化合物(15.3mg)。

mp：152～155℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₅H₂₂N₂O₇＋H)⁺计)：

计算值463.1506

测定值463.1512

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃＋CD₃OD，δppm)：3.47(1H，t，J＝9.4Hz)，3.78(3H，s)，3.80-3.95(2H，m)，4.62(1H，d，J＝9.4Hz)，4.92(1H，d，J＝9.4Hz)，5.95(2H，s)，6.16(1H，d，J＝2.2Hz)，6.32(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，6.78-6.82(3H，m)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝5.0Hz，7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝5.0Hz)

实施例88

(5RS，7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-羧甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将实施例87-(5)中所得的(5RS，7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶按与实施例87-(6)同样的方法，在冰浴冷却下加水分解，合成标题化合物。

mp：113-117℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，3.69-3.92(1H，m)，3.76(3H，s)，3.86(2H，q，J＝7.2Hz)，3.94-4.89(2H，m)，4.86(1H，d，J＝9.6Hz)，5.21(1H，d，J＝9.9Hz)，5.92-5.93(2H，m)，6.22(1H，d，J＝2.5Hz)，6.32(1H，dd，J＝2.5Hz，8.5Hz)，6.47(1H，d，J＝1.8Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.8Hz，8.0Hz)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝5.0Hz，7.3Hz)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，8.43(1H，d-like，J＝5.0Hz)

Rf值：0.44(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝5∶1)

以下实施例89-93的化合物系采用吡啶-2，3-二羧酸酐，按与实施例76同样的方法加以合成。

实施例89

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-吡啶基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.48(1H，t，J＝9.4Hz)，4.88(1H，d.J＝9.4Hz)，5.04(1H，d，J＝9.4Hz)，5.91(1H，d，J＝1.4Hz)，5.91(1H，d，J＝1.4Hz)，6.67(1H，d，J＝1.7Hz)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝4.9Hz，7.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.2Hz，7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，8.56(1H，d，J＝5.2Hz)，8.62(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.25(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例90

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：211～212℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₂H₁₈FNO₃＋H)⁺计)：

计算值364.1350

测定值364.1347

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：3.21(1H，t，J＝9.9Hz)，3.78(3H，s)，4.69(2H，d，J＝9.9Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00-7.45(4H，m)，7.12(1H，td，J＝1.3Hz，7.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，8.34(1H，d，J＝4.8Hz)

Rf值：0.51(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例91

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：193～195℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₂₁NO₄＋H)⁺计)：

计算值376.1550

测定值376.1541

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.36(1H，t，J＝9.6Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.65(1H，d，J＝9.6Hz)，4.72(1H，d，J＝9.6Hz)，6.80-6.90(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.33(2H，m)，8.47(1H，td，J＝1.3Hz，4.8Hz)

Rf值：0.54(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例92

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(4-氟苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：234～236℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₂H₁₆FNO₄＋H)⁺计)：

计算值378.1142

测定值378.1139

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.29(1H，t，J＝10.0Hz)，4.62(1H，d，J＝10.0Hz)，4.75(1H，d，J＝10.0Hz)，5.98(2H，s)，6.71(1H，d，J＝1.3Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.3Hz，7.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03-7.25(5H，m)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，8.49(1H，d-like，J＝4.7Hz)

Rf值：0.42(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例93

(5RS，6RS，7RS)-6-羧基-5-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：194～197℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₂₁NO₄＋H)⁺计)：

计算值376.1549

测定值376.1547

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.48(1H，t，J＝9.6Hz)，3.67(3H，s)，3.75(3H，s)，4.73(1H，d，J＝9.6Hz)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，6.82-6.97(4H，m)，7.06-7.19(4H，m)，7.24-7.31(2H，m)，8.43(1H，d-like，J＝5.0Hz)

Rf值：0.38(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例94

(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基-4-甲氧基苯基]-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：161～163℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₁N₃O₈＋H)⁺计)：

计算值504.1407

测定值504.1380

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.28(1H，t，J＝10.1Hz)，3.76(3H，s)，4.51(1H，d，J＝10.1Hz)，4.79(1H，d，J＝13.1Hz)，4.85(1H，d，J＝10.1Hz)，5.09(1H，d，J＝13.1Hz)，6.00(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.75(1H，d，J＝2.4Hz)，6.79(1H，d，J＝1.7Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝4.9Hz，7.3Hz)，7.21(1H，d，J＝7.3Hz)，8.29(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.18(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)

实施例95

6-羧基-5-羟基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并(2，1-d)嘧啶(1)4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸乙酯

在按文献记载的方法(Chem.Pharm.Bull.，1972，20，1513—1521)制备的嘧啶-4，5-二羧酸二乙酯(1.46g，6.52mmol)的THF(30ml)溶液中，于—78℃下滴入4-甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(1.25M，5.47ml)。将反应液于—78℃下搅拌30分钟后，于—78℃下加入1N HCl，用AcOEt提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤后，用MgSO₄干燥。减压蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/CHCl₃)精制，得到淡黄色油状物4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸乙酯)(1.57g)。(2)4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸

在(1)中得到的4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.63g，5.70mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入4N NaOH(4ml)，室温下搅拌15小时。在反应液中加水，使析出的固体溶解后，蒸去甲醇。水层用AcOEt洗涤后，用2N HCl调至pH2，用AcOEt提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤后，用Na₂SO₄干燥。减压蒸去溶剂，将所得残渣从AcOEt/己烷＝1/1中结晶，得到黄色固体4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸(1.06g)。(3)6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-d]吡啶

用(2)中所得的4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸，按与实施例72-(6)同样的方法，合成了6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-d]吡啶(4)用(3)中得到的6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-d]吡啶，按与实施例1-(4)和实施例29同样的方法合成了标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₂₁N₂O₆＋H)⁺计)：

计算值405.1087

测定值405.1083

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.89(3H，s)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，5.96(1H，d，J＝1.4Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99(1H，d，J＝1.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.7Hz，8.1Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H.s)，9.18(1H，s)

Rf值：0.86(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例96

6-羧基-5-羟基-2-丁基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1，3-二烯并[2，1-d]嘧啶

用2-丁基嘧啶-4，5-二羧酸二乙酯，按与实施例95同样的方法进行合成。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₄N₂O₆＋H)⁺计)：

计算值461.1713

测定值461.1709

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(2H，sext，J＝7.3Hz)，1.74(2H，quint，J＝7.3Hz)，2.93(2H，t，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，5.94(2H，d，J＝2.2Hz)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，8.48(1H，s)

Rf值：0.82(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

以下实施例97、98的化合物，按与实施例57同样的方法进行合成。

实施例97

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：135～138℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.53(4H，m)，1.82-2.07(2H，m)，3.77(3H，s)，3.81(1H，t，J＝10.9Hz)，4.73(1H，d，J＝10.9Hz)，4.93(1H，dd，J＝5.3Hz，6.7Hz)，5.23(1H，d，J＝10.9Hz)，6.00(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.58(1H，d，J＝2.3Hz)，6.71(1H，d，J＝1.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，d，J＝7.7Hz)，8.26(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.67(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例98

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

mp：130～133℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.83(3H，t，J＝6.7Hz)，1.10-1.80(6H，m)，3.36(1H，t，J＝10.4Hz)，3.74(3H，s)，4.61(1H，d，J＝10.4Hz)，4.71(1H，dd，J＝4.7Hz，7.1Hz)，4.96(1H，d，J＝10.4Hz)，5.95-6.05(2H，m)，6.39(1H，s)，6.50(1H，d，J＝8.0Hz)，6.65(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.9Hz)，6.79(1H，d，J＝8.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17-7.27(1H，m)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，8.38-8.43(1H，m)

Rf值：0.45(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例99

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-[(E)-2-羧乙烯基]-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在实施例50-(5)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[l，2-b]吡啶(299mg，0.650mmol)、DMAP(7.9mg)和TEA(0.45ml)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中，于冰冷却下滴入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(695mg)的二氯甲烷(3ml)溶液，在此温度下搅拌5分钟，再在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩后，残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到无色无定形固体(5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(410mg)。(2)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶

将(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(411mg，0.650mmol)、乙酸钯(II)(15mg)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(28mg)和丙烯酸甲酯(1.8ml)的DMF(6ml)—TEA(8ml)溶液在氩气氛围下加热回流24小时。从反应液中滤去催化剂，用乙酸乙酯洗净催化剂。滤液与洗液合并，减压蒸发，残渣用硅胶柱层析(Merck制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到淡褐色无定形固体(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶(147mg)。

(3)在(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯左)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶(107mg，0.202mmol)中，于冰冷却下加入TFA(5ml)，室温下搅拌2小时。将反应液浓缩后，残渣溶于0.5NNaOH，用乙醚洗涤。水层中加1N HCl，调节pH至5-6，用乙醚提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥后，减压蒸去溶剂，得到淡黄色粉状标题化合物(77.5mg)。

mp：180℃(分解)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.03(1H，t，J＝10.2Hz)，3.83(3H，s)，4.77(1H，d，J＝10.2Hz)，5.27(1H，d，J＝10.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.9Hz)，5.96(1H，d，J＝1.9Hz)，6.29(1H，d，J＝15.4Hz)，6.68(1H，d，J＝1.8Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.8Hz，7.9Hz)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.3Hz，8.9Hz)，7.03(1H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，d，J＝2.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝4.9Hz，7.9Hz)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，8.32(1H，d，J＝15.4Hz)，8.54(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.37(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例100

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰乙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶

在实施例99-(2)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-d]吡啶(60mg，0.11mmol)的乙酸乙酯(1.5ml)溶液中加入10％Pd-C(61mg)，在氢气氛围和室温下搅拌。反应结束后，滤除催化剂，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，减压浓缩，得到淡褐色无定形固体(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶(59mg)。

(2)用与实施例50-(7)同样的方法，合成标题化合物。

mp：95～103℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：2.52-2.80(2H，m)，2.83-3.22(2H，m)，3.38(1H，t，J＝9.9Hz)，3.63(3H，s)，3.77(3H，s)，4.62(1H，d，J＝9.9Hz)，4.96(1H，d，J＝9.9Hz)，5.97(1H，d，J＝2.4Hz)，5.98(1H，d，J＝2.4Hz)，6.74-6.80(5H，m)，6.84-7.00(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝4.7Hz，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.43(1H，d，J＝4.7Hz)

Rf值：0.36(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/乙烷∶丙酮＝10∶1)

实施例101

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例100中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例2同样的方法合成标题化合物。

mp：130～139℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：2.60-2.80(2H，m)，2.98-3.26(2H，m)，3.43(1H，t，J＝9.9Hz)，3.76(3H，s)，4.64(1H，d，J＝9.9Hz)，5.04(1H，d，J＝9.9Hz)，5.98(1H，d，J＝2.3Hz)，5.99(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72-6.83(5H，m)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝5.0Hz，8.1Hz)，7.39(1H，dt，J＝1.9Hz，8.1Hz)，8.38

Rf值：0.43(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例102

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶

用甲基丙烯酸甲酯代替丙烯酸甲酯，按与实施例99-(2)同样的方法，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶，为1-丙烯基异构体和2-丙烯基异构体的混合物。(2)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶

用(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶的1-丙烯基异构体和2-丙烯基异构体的混合物，用与实施例100-(1)同样的方法合成(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶。

(3)用(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶，用与实施例100-(2)同样的方法合成标题化合物。

mp：86～88℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₇NO₇＋H)⁺计)：

计算值490.1866

测定值490.1856

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δ ppm)：1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，2.73-2.86(2H，m)，3.03-3.17(1H，m)，3.32(1H，t，J＝9.9Hz)，3.59(3H，s)，3.74(3H，s)，4.60(1H，d，J＝9.9Hz)，4.95(1H，d，J＝9.9Hz)，5.96(1H，d，J＝1.4Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，6.72-6.81(5H，m)，6.90(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，8.45(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.38(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例103

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-6]吡啶(非对映异构体之一)

用实施例102-(3)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶，用与实施例2同样的方法合成标题化合物。

mp：138～141℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅NO₇＋H)⁺计)：

计算值476.1709

测定值476.1717

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.30(3H，d，J＝6.1Hz)，2.68(1H，dd，J＝12.2Hz，13.2Hz)，2.93(1H，ddq，J＝5.7Hz，12.2Hz，6.1Hz)，3.29(1H，dd，J＝5.7Hz，13.2Hz)，3.65(1H，t，J＝9.7Hz)，3.76(3H，s)，4.65(1H，d，J＝9.7Hz)，5.02(1H，d，J＝9.7Hz)，6.01(2H，s)，6.73-6.84(5H，m)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝5.1Hz，7.7Hz)，7.44(1H，d，J＝7.7Hz)，8.30(1H，d，J＝5.1Hz)

Rf值：0.59(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例104

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例102-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶(1-丙烯基异构体和2-丙烯基异构体的混合物)以硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/氯仿∶乙酸乙酯＝97∶3)分离精制所得的2-丙烯基异构体，以实施例100-(2)同样的方法合成标题化合物。

mp：97～100℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₅NO₇＋H)⁺计)：

计算值488.1710

测定值488.1717

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.27-3.42(1H，m)，3.65-3.85(2H，m)，3.65(3H，s)，3.75(3H，s)，4.58(1H，d，J＝10.0Hz)，4.86(1H，d，J＝10.0Hz)，5.45(1H，s)，5.96(2H，s)，6.23(1H，s)，6.68-7.01(6H，m)，7.12(1H，dd，J＝4.7Hz，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(1H，d，J＝4.7Hz)

Rf值：0.12(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝95∶5)

实施例105

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例104中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶，用与实施例2同样的方法合成标题化合物。

mp：150～153℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₃NO₇＋H)⁺计)：

计算值474.1553

测定值474.1538

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.28(1H，t，J＝9.6Hz)，3.65(1H，d，J＝17.2Hz)，3.75(3H，s)，3.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.56(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝9.6Hz)，5.46(1H，s)，5.96(2H，s)，6.24(1H，s)，6.65-6.94(6H，m)，7.16(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，8.50(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.58(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例106

(5RS，6RS，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1，2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在实施例99-(2)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶(108mg，0.204mmol)的丙硐(1.0ml)-水(0.5ml)溶液中，加入N-甲基吗啉N-氧化物(45mg)和四氧化锇的叔丁醇溶液(0.079mmol/ml，0.50ml)，在氮气氛围和室温下搅拌22.5小时。加入1.5N亚硫酸钠水溶液，于室温下搅拌30分钟后，用水稀释反应液，AcOEt提取。有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和NaCl洗涤后，Na₂SO₄干燥。将减压浓缩溶剂后所得残渣用制备TLC(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝95∶5)分离精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1，2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的非对映异构体之一(75mg)和另一非对映异构体(21mg)。

(2)用(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1，2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的非对映异构体之一，用与实施例50-(7)同样的方法合成标题化合物。

mp：133～136℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅NO₉＋H)⁺计)：

计算值508.1607

测定值508.1602

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃＋CD₃OD，δppm)：3.52(1H，t，J＝9.5Hz)，3.82(6H，s)，4.54(1H，brs)，4.67(1H，d，J＝9.5Hz)，5.15(1H，d，J＝9.5Hz)，5.50(1H，brs)，5.99(2H，s)，6.77(1H，s)，6.78-6.87(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝2.7Hz)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.27(1H，d，J＝5.0Hz)

Rf值：0.53(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例107

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

用实施例106-(1)中所得另一非对映异构体，按与实施例106同样的方法合成标题化合物。

mp：134～137℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅NO₉＋H)⁺计)：

计算值508.1607

测定值508.1590

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃＋CD₃OD，δppm)：3.35(1H，t，J＝9.9Hz)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，4.53(1H，d，J＝2.0Hz)，4.65(1H，d，J＝9.9Hz)，5.03(1H，d，J＝9.9Hz)，5.63(1H，brs)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，5.99(1H，d，J＝1.4Hz)，6.76(1H，s)，6.78-6.86(3H，m)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.40(1H，d.J＝7.7Hz)，8.30(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.41(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

以下实施例108和109的化合物分别用实施例106和107的化合物、按与实施例2同样的方法进行合成。

实施例108

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-1，2-二羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：189～191℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₃NO₉＋H)⁺计)：

计算值494.1451

测定值494.1440

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.47(1H，t，J＝10.1Hz)，3.74(3H，s)，4.22(1H，brs)，4.55(1H，d，J＝10.1Hz)，4.93(1H，d，J＝10.1Hz)，5.41(1H，brs)，6.02(2H，s)，6.76(1H，dd，J＝2.9Hz，8.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)，6.86-6.97(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，8.27(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.07(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例109

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-1，2-二羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

mp：168～170℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₃NO₉＋H)⁺计)：

计算值494.1451

测定值494.1446

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃＋CD₃OD，δppm)：3.36(1H，t，J＝9.9Hz)，3.84(3H，s)，4.46(1H，d，J＝2.4Hz)，4.65(1H，d，J＝9.9Hz)，5.05(1H，d，J＝9.9Hz)，5.68(1H，brs)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，5.99(1H，d，J＝1.4Hz)，6.75(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.9Hz，8.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝5.3Hz，7.8Hz)，7.26(1H，d，J＝2.9Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.30(1H，d，J＝5.3Hz)

Rf值：0.03(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例110

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

(1)3-(四氢吡喃氧基)-1-三丁基甲锡烷基-1-丙炔

在按文献记载的方法(J.Chem.Soc.Perkin I，1089(1992))制得的3-(四氢吡喃氧基-1-丙炔(2.00g，14.3mmol)的乙醚(20ml)溶液中，于—78℃下滴加丁基锂-己烷溶液(1.66M，8.60ml)，在同样温度下搅拌30分钟。在此溶液中，于—78℃下滴加三丁基甲锡烷基氯(3.87ml)。将混合物在同样温度下搅拌1小时。在—78℃下加水使反应停止，将反应液升温至室温。分离有机层，用饱和NaCl洗涤后，用MgSO₄干燥。蒸去溶剂，得3-(四氢吡喃氧基)-1-三丁基甲锡烷基-1-丙炔(6.13g)。(2)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b)吡啶

在Schlenk管中，在实施例99-(1)所得(5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(30mg，0.0505mmol)和(1)中所得的3-(四氢吡喃氧基)-1-三丁基甲锡烷基-1-丙炔的DMF(1ml)溶液中，于氮气流和室温下，加入氯化锂(7mg)和氯化钯(II)双三苯膦配合物(2mg)。将混合液于100℃下搅拌2小时后，冷却至室温，减压蒸去DMF。将残渣溶于AcOEt，在此溶液中加入40％KF水溶液(1ml)，混合物于室温下搅拌30分钟。用助滤剂(Celite)过滤除去生成的三丁基甲锡烷基氟。合并滤液和洗液，用饱和NaCl洗涤，Mg-SO₄干燥。减压蒸去溶剂，所得残渣用制备TLC(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(17.2mg)。(3)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(31.0mg，0.0532mmol)的乙醇(0.5ml)溶液中，加入吡啶对甲苯磺酸盐(13mg)，使混合物在室温下反应，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(18.4mg)。

(4)用(3)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例50-(7)同样的方法合成了标题化合物。

mp：～200℃(分解)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₁NO₆＋H)⁺计)：

计算值444.1447

测定值444.1458

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：3.30(1H，t，J＝9.9Hz)，3.79(3H，s)，4.19(2H，s)，4.62(1H，d，J＝9.9Hz)，5.08(1H，d，J＝9.9Hz)，5.94(2H，s)，6.77-6.82(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.6Hz，8.6Hz)，7.02(1H，d，J＝2.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.9Hz，7.5Hz)，7.38(1H，dt，J＝1.9Hz，7.5Hz)，8.29(1H，dt，J＝1.9Hz，4.9Hz)

Rf值：0.1(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/乙酸乙酯∶乙烷＝1∶1)实施例111(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(Z)-(3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将按文献记载的方法(J.Org.Chem.，40.2265(1975))制备的3-(四氢吡喃氧基-1-丙烯基)三丁基锡(320mg)、实施例99-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氯甲磺酰氧基氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(264mg，0.445mmol)、二氯化钯(II)双三苯膦配合物(25.8mg)。氯化锂(57.0mg)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(20mg)和DMF(2.2ml)加入Schlenk管中，充入氮气，在110℃油浴中加热搅拌17小时。将反应液放冷后减压浓缩，在残渣中加入乙醚(4ml)和40％氟化钙水溶液(2ml)，将混合物于室温下搅拌30分钟，用Celite过滤除去不溶物，合并滤液和洗液，用40％KF、水和饱和NaCl洗涤后，用Na₂SO₄干燥。减压浓缩所得残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分离精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的(Z)-1-丙烯异构体(42.8mg)、(E)-1-丙烯异构体(57.7mg)及Z/E＝1/2.4的混合物(150.5mg)。

(2)用(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的(Z)-丙烯异构体，用与实施例110-(3)和(4)同样的方法合成了标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₃NO₆＋H)⁺计)：

计算值446.1604

测定值446.1581

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.10(1H，t，J＝10.0Hz)，3.73(3H，s)，3.97(1H，ddd，J＝1.2Hz，6.5Hz，13.3Hz)，4.03(1H，ddd，J＝1.2Hz，6.5Hz，13.3Hz)，4.50(1H，d，J＝10.0Hz)，4.74(1H，d，J＝10.0Hz)，5.78(1H，td，J＝6.5Hz，11.3Hz)，6.00(2H，s)，6.44-6.54(1H，m)，6.65(1H，d，J＝2.7Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，6.79(1H，d，J＝1.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.7Hz，8.5Hz)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.6Hz，7.7Hz)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，8.29(1H，d，J＝4.6Hz)

Rf值：0.24(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝15∶1)

实施例112

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-[(E)-(3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的(E)-丙烯异构体，用与实施例110-(3)和(4)同样的方法合成了标题化合物。

mp：～218～221℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₃NO₆＋H)⁺计)：

计算值446.1604

测定值446.1621

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.18(1H，t，J＝9.5Hz)，3.79(3H，s)，4.12-4.26(2H，m)，4.54(1H，d，J＝9.5Hz)，5.10(1H，d，J＝9.5Hz)，5.94(1H，d，J＝1.4Hz)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，6.07(1H，td，J＝5.7Hz，15.5Hz)，6.67(1H，brs)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)，6.66-6.86(1H，m)，6.81(1H，dd，J＝2.7Hz，8.5Hz)，6.91(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，dd，J＝4.8Hz，7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，8.47(1H，d，J＝4.8Hz)

Rf值：0.33(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例113

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-6]吡啶

用实施例111-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的Z/E混合物，以钯黑作为催化剂进行加氢反应后，按与实施例110-(3)和(4)同样的方法，合成标题化合物。

mp：222～226℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₆＋H)⁺计)：

计算值448.1760

测定值448.1770

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.62-1.78(2H，m)，2.48-2.86(2H，m)，3.19(1H，t，J＝10.2Hz)，3.33-3.50(2H，m)，3.72(3H，s)，4.53(1H，d，J＝10.2Hz)，4.83(1H，d，J＝10.2Hz)，6.01(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.7Hz，8.4Hz)，6.74(1H，d，J＝2.7Hz)，6.78(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝1.6Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.6Hz，7.4Hz)，7.23(1H，td，J＝1.4Hz，7.4Hz)，8.30(1H，td，J＝1.4Hz，4.6Hz)

Rf值：0.12(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝15∶1)

以下实施例114和115的化合物，采用乙烯基三丁基锡，用与实施例111-(1)和实施例106同样的方法加以合成。

实施例114

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2-二羟乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：140～144℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₅H₂₃NO₇＋H)⁺计)：

计算值450.1553

测定值450.1558

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：3.47(1H，t，J＝9.9Hz)，3.56(1H，dd，J＝8.0Hz，11.6Hz)，3.79(3H，s)，3.89(1H，dd，J＝4.4Hz，11.6Hz)，4.64(1H，d，J＝9.9Hz)，5.09(1H，d，J＝9.9Hz)，5.26(1H，brs)，6.02(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝2.5Hz，8.6Hz)，6.85-6.93(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.26(2H，m)，

Rf值：0.30(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例115

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2-二羟乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

mp：132～135℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₅H₂₃NO₇＋H)⁺计)：

计算值450.1553

测定值450.1563

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：3.50-3.80(3H，m)，3.78(3H，s)，4.67(1H，d，J＝9.2Hz)，5.05-5.20(2H，m)，6.01(2H，s)，6.80(1H，dd，J＝3.1Hz，8.5Hz)，6.87(3H，s)，7.09-7.16(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，8.32(1H，d，J＝4.8Hz)

Rf值：0.27(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

在冰冷却至室温的温度下，在THF中，用二硼烷的二甲硫-THF溶液对实施例11-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的Z/E混合物进行处理，再用35％过氧化氢处理，得到的羟基异构体混合物用与实施例110-(3)同样的方法脱去四氢吡喃基后，用制备TLC(Merck公司制硅胶60/氯仿∶乙酸乙酯＝5∶2，乙酸乙酯)分离各异构体，然后，分别用与实施例110-(4)同样的方法进行处理，以上述方法合成以下实施例116-119的化合物。

实施例116

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，3-二羟丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：115～120℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₇＋H)⁺计)：

计算值464.1709

测定值464.1716

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.88-2.17(2H，m)，3.27(1H，t，J＝9.8Hz)，3.65-3.75(2H，m)，3.79(3H，s)，4.59(1H，d，J＝9.8Hz)，5.09(1H，d，J＝9.8Hz)，5.28-5.40(1H，m)，5.94(2H，s)，6.74-6.84(4H，m)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，8.29(1H，d，J＝4.8Hz)

Rf值：0.07(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例117

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，3-二羟丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

mp：104～108℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₇＋H)⁺计)：

计算值464.1709

测定值464.1725

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.78-1.94(1H，m)，1.94-2.13(1H，m)，3.45(1H，t，J＝9.3Hz)，3.67-3.92(2H，m)，3.76(3H，s)，4.67(1H，d，J＝9.3Hz)，5.36(1H，m)，5.47(1H，d，J＝9.3Hz)，5.97(2H，s)，6.63-6.84(5H，m)，7.04(1H，brs)，7.41(1H，dd，J＝5.5Hz，7.4Hz)，7.68(1H，d，J＝7.4Hz)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)

Rf值：0.10(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例118

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2，3-二羟丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：115～120℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₇＋H)⁺计)：

计算值464.1709

测定值464.1699

¹H-NMR(300MHz，CDC_l3，δppm)：2.73(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝9.5Hz，13.3Hz)，3.30(1H，t，J＝9.4Hz)，3.44-3.76(2H，m)，3.72(3H，s)，3.80-3.97(1H，m)，4.52(1H，d，J＝9.4Hz)，5.20(1H，d，J＝9.4Hz)，5.96(2H，s)，6.66-6.80(5H，m)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝5.3Hz，7.6Hz)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.34(1H，d，J＝5.3Hz)

Rf值：0.13(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例119

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2，3-二羟丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

mp：208～212℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₇＋H)⁺计)：

计算值464.1709

测定值464.1722

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃＋CD₃OD，δppm)：2.40-2.75(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝4.2Hz，13.8Hz)，3.34(1H，t，J＝9.7Hz)，3.57(1H，dd，J＝6.7Hz，11.3Hz)，3.67(1H，dd，J＝3.8Hz，11.3Hz)，3.80(3H，s)，3.89-4.00(1H，m)，4.62(1H，d，J＝9.7Hz)，4.99(1H，d，J＝9.7Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，6.75(1H，brs)，6.76-6.84(4H，m)，6.88(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，8.31(1H，d，J＝5.0Hz)

Rf值：0.13(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

以下实施例120～123的化合物是用实施例111-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的(E)-丙烯基异构体(实施例120，121)和(Z)-丙烯基异构体(实施例122，123)，用与实施例106-(1)和实施例111-(3)，(4)同样的方法加以合成的。

实施例120

(5RS、6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2，3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-6]吡啶(来自(E)丙烯基异构体的非对映异构体之一)

mp：127～129℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₈＋H)⁺计)：

计算值480.1658

测定值480.1652

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.32(1H，dd，J＝9.2Hz，10.6Hz)，3.40-3.55(2H，m)，3.64(3H，s)，3.95-4.05(1H，m)，4.49(1H，d，J＝9.2Hz)，5.02-5.11(1H，m)，5.25(1H，d，J＝10.6Hz)，5.94(2H，s)，6.61-6.68(2H，m)，6.72-6.81(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.9Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝5.3Hz，7.6Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，d，J＝5.3Hz)

Rf值：0.19(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例121

(5RS、6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2，3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-6]吡啶(来自(E)丙烯基异构体的另一非对映异构体)

mp：143～146℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₈＋H)⁺计)：

计算值480.1658

测定值480.1660

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃＋CD₃OD，δppm)：3.34(1H，t，J＝9.8Hz)，3.63(1H，dd，J＝5.3Hz，11.6Hz)，3.70(1H，dd，J＝4.7Hz，11.6Hz)，3.83(3H，s).3.91(1H，ddd，J＝4.7Hz，5.2Hz，5.3Hz)，4.63(1H，d，J＝9.8Hz)，5.11(1H，d，J＝9.8Hz)，5.21(1H，d，J＝5.2Hz)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，5.99(1H，d，J＝1.4Hz)，6.76(1H，s)，6.77-6.88(3H，m)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝5.1Hz，7.7Hz)，7.40(1H，td，J＝1.4Hz，7.7Hz)，8.30(1H，td，J＝1.4Hz，5.1Hz)

实施例122

(5RS、6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2，3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(来自(Z)丙烯基异构体的非对映异构体之一)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₈＋H)⁺计)：

计算值480.1658

测定值480.1630

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：3.49(1H，t，J＝10.0Hz)，3.72-3.94(3H，m)，3.82(3H，s)，4.69(1H，d，J＝10.0Hz)，5.22(1H，d，J＝6.3Hz)，5.38(1H，d，J＝10.0Hz)，5.96(2H，s)，6.80-6.88(3H，m)，6.89(1H，dd，J＝2.8Hz，8.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝5.5Hz，7.7Hz)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)

Rf值：0.23(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例123

(5RS、6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2，3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(来自(Z)丙烯基异构体的另一非对映异构体)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₅NO₈＋H)⁺计)：

计算值480.1658

测定值480.1667

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃＋CD₃OD，δppm)：3.54(1H，t，J＝9.6Hz)，3.75-3.95(3H，m)，3.82(3H，s)，4.73(1H，d，J＝9.6Hz)，5.05(1H，d，J＝7.6Hz)，5.43(1H，d，J＝9.6Hz)，6.00(2H，s)，6.78(1H，brs)，6.81(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7Hz，8.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝5.5Hz，7.6Hz)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，8.42(1H，d，J＝5.5Hz)

Rf值：0.26(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例124

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物

在实施例50-(4)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(386mg，0.70mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中于0℃下经5分钟加入的CPBA(190mg)。将混合物于0℃下搅拌1.5小时，再在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷稀释混合液，用饱和NaHCO₃和饱和NaCl洗涤，MgSO₄干燥。将减压浓缩所得的残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/氯仿∶甲醇＝50∶1→30∶1)精制，得(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物(345mg)。(2)(5RS，6SR，7SR-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物(224mg，0.395mmol)和CsF(1.82g)减压干燥，在氮气氛围下加入二氯甲烷(4.0ml)。在反应液中加入用常法从苯甲酸N-丙基酰胺和亚硫酰氯制得的N-丙基亚氨苄基氯(210mg)，在加热回流下剧烈搅拌17小时。在反应液中加入饱和NaHCO₃和水，室温下将混合物搅拌成均匀溶液后，用二氯甲烷提取。有机层用饱和NaCl洗涤，MgSO₄干燥。减压浓缩所得残渣用MPL(Merck公司制硅胶60lobar柱/二氯甲烷∶丙酮＝100∶1→50∶1→30∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶138mg。(3)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用(2)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例64-(1)同样的方法，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的两个非对映异构体和(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶。

(4)用(3)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的非对映异构体之一，进行钯黑催化的去苄基反应，用TFA进行去叔丁基反应，用4N NaOH进行去甲基反应和去苯甲酰基反应，合成了标题化合物。

mp：183～188℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₉H₃₀N₂O₉＋H)⁺计)：

计算值551.2030

测定值551.2057

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.99-3.13(2H，m)，3.62(1H，t，J＝8.7Hz)，3.67(3H，s)，3.93-4.07(2H，m)，4.63(1H，d，J＝8.7Hz)，4.83-4.93(1H，m)，5.43(1H，d，J＝8.7Hz)，5.97(2H，s)，6.36-6.52(2H，m)，6.62-6.72(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.9Hz)，7.74(1H，brs)

Rf值：0.47(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例125(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

用实施例124-(3)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的另一非对映异构体，按与实施例124-(4)同样的方法，合成了标题化合物。

mp：165～175℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₉H₃₀N₂O₉＋H)⁺计)：

计算值551.2030

测定值551.2046

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.56(2H，sext，J＝7.4Hz)，3.11-3.21(2H，m)，3.26(1H，t，J＝8.2Hz)，3.76(3H，s)，3.83-4.04(2H，m)，4.47(1H，d，J＝8.2Hz)，4.91-4.99(1H，m)，5.06(1H，d，J＝8.2Hz)，5.97(2H，s)，6.41(1H，d，J＝8.5Hz)，6.48-6.58(2H，m)，6.80(3H，s)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)

Rf值：0.27(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例126

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例124-(3)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶，用TFA进行去叔丁基反应，用4N NaOH进行去甲基反应和去苯甲酰基反应，合成了标题化合物。

mp：165～169℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₉H₂₈N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值533.1924

测定值533.1940

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55(2H，sext，J＝7.4Hz)，3.03-3.17(2H，m)，3.69(3H，s)，3.70(1H，t，J＝8.0Hz)，4.59(1H，d，J＝8.0Hz)，5.31(1H，brs)，5.34(1H，d，J＝8.0Hz)，5.98(2H，s)，6.06(1H，brs)，6.42-6.52(2H，m)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，6.69-6.83(3H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝8.9Hz)，7.63(1H，brs)

Rf值：0.35(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例127

(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-丙氨基-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在实施例124-(2)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(215mg，0.301mmol)的二噁烷(3ml)溶液中，加入4N NaOH(3ml)和溴化四丁基铵(97mg)，100℃下搅拌22小时。用3N HCl将反应液调至酸性，用乙酸乙酯提取。有机层用水、饱和NaHCO₃和饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥。减压浓缩，所得的残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-丙氨基-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(167mg)。(2)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-(N-丙基-N-甲氨基)-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在(1)中所得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-丙氨基-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(163mg，0.267mmol)的THF(3ml)溶液中，于-78℃下加入1M六甲基二硅氨基锂的THF溶液(290μl)。将混合液在相同温度下搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟。在室温下加入碘甲烷(18μl)，将反应液在室温下搅拌1小时。将反应液冷却于0℃，加3NHCl终止反应。反应液用AcOEt提取，有机层用水，饱和NaHCO₃、饱和NaCl洗涤，Na₂SO₄干燥。减压浓缩所得残渣用干装快速柱层析(Merek公司制硅胶60/已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-(N-丙基-N-甲氨基)-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(152mg)。

(3)用(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-(N-丙基-N-甲氨基)-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，用与实施例50-(5)、(6)、(7)同样的方法合成标题化合物。

mp：55～57℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₁H₃₄N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值563.2393

测定值563.2417

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.82(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.59(2H，m)，2.95(3H，s)，3.15(1H，t，J＝9.2Hz)，3.15-3.27(1H，m)，3.50-3.59(1H，m)，3.77(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(1H，d，J＝15.9Hz)，4.53(1H，d，J＝9.2Hz)，4.57(1H，d，J＝15.9Hz)，4.90(1H，d，J＝9.2Hz)，5.91-5.92(2H，m)，6.29(1H，d，J＝8.6Hz)，6.35(1H，d，J＝2.3Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.71-6.77(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)

Rf值：0.66(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例128

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例127中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，用与实施例2同样的方法加以合成。

mp：120～123℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₉H₃₀N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值535.2080

测定值535.2110

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49-1.61(2H，m)，2.92(1H，t，J＝9.0Hz)，2.99(3H，s)，3.19-3.29(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.77(3H，s)，4.45-4.60(3H，m)，5.17(1H，d，J＝9.0Hz)，5.90-5.91(2H，m)，6.35-6.37(2H，m)，6.47(1H，d，J＝2.3Hz)，6.66(1H，s)，6.68-6.74(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.30(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

以下实施例129、130的化合物，用与实施例127，128同样的方法合成。

实施例129

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：194～196℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₄N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值493.1611

测定值493.1622

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：2.62(3H，d，J＝4.8Hz)，3.04(1H，t，J＝8.5Hz)，3.71(3H，s)，4.30(1H，d，J＝8.5Hz)，4.36(1H，d，J＝16.4Hz)，4.56(1H，d，J＝16.4Hz)，4.61(1H，d，J＝8.5Hz)，5.96(2H，s)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，6.34(1H，d，J＝4.8Hz)，6.46-6.49(2H，m)，6.68(1H，d，J＝8.2Hz)，6.71(1H，s)，6.82(1H，d，J＝7.6Hz)，6.90-6.96(2H，m)

Rf值：0.46(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例130

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：153～156℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₆N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值507.1767

测定值507.1759

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：3.03(6H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.76(3H，s)，4.38-4.55(3H，m)，4.86(1H，m)，5.89(2H，s)，6.47(1H，d，J＝2.1Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.1Hz，8.5Hz)，6.61(1H，d，J＝8.9Hz)，6.72(1H，s)，6.75(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.19(1H，d，J＝8.9Hz)

Rf值：0.57(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶1∶1)

实施例131

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-5叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在实施例129所得的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基-2-甲氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(64.1mg，0.13mmol)的乙酸叔丁酯(10ml)溶液中，加入70％过氯酸，直至溶液达到pH1-2，将混合物在室温下搅拌66小时。反应液用饱和NaHCO₃中和，用AcOEt提取。有机层用Na₂SO₄干燥，减压浓缩溶剂所得残渣用制备TLC(Merck公司制硅胶60/氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到7-(2-羧甲氧基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)体的单叔丁酯各40mg、10mg。将它们用TFA进行去叔丁酯反应，合成标题化合物。

mp：190～192℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₀H₃₂N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值549.2237

测定值549.2253

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：1.27(9H，s)，2.95(3H，s)，3.57(1H，t，J＝8.4Hz)，3.84(3H，s)，4.59(1H，d，J＝8.4Hz)，4.64(1H，d，J＝16.4Hz)，4.80(1H，d，J＝16.4Hz)，5.17(1H，d，J＝8.4Hz)，5.95(2H，s)，6.62(1H，s)，6.75-6.84(4H，m)，7.09(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)

Rf值：0.55(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例132

(5RS，6SR，7SR)-2-氨基-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁基羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物

用溴乙酸叔丁脂，用与实施例50-(6)同样方法制备的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]，按实施例124-(1)同样的方法，合成(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物。(2)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)苄氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用从N-苄基苯甲酰胺制得的N-苄基亚氨苄基氯对(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物进行与实施例124-(2)同样的反应，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)苄氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(3)(5RS，6SR，7SR)-6叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯甲酰氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)苄氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶在50-60psi氢气氛围下，以钯黑为催化剂进行加氢分解，合成(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基-2-(苯甲酰氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。

(4)用(3)中制得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基-2-(苯甲酰氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例124-(4)同样的方法进行反应，合成标题化合物。

mp：204～206℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₅H₂₂N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值479.1454

测定值479.1458

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：3.70(1H，t，J＝9.2Hz)，3.77(3H，s)，4.55(1H，d，J＝9.2Hz)，4.61(1H，d，J＝16.2Hz)，4.78(1H，d，J＝16.2Hz)，5.22(1H，d，J＝9.2Hz)，5.95(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，6.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.72-6.78(3H，m)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝8.9Hz)

Rf值：0.48(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

用N-(3-苄氧丙基)-或N-(2-苄氧乙基)-亚氨苄基氯，按与实施例132同样的方法，合成以下实施例133～135的化合物。

实施例133

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)-3-羟丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：127～132℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₅H₃₂N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值641.2135

测定值641.2131

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.71-1.89(2H，m)，3.52(1H，t，J＝9.6Hz)，3.52-3.58(2H，m)，3.79(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6.9Hz)，4.42(1H，d，J＝16.2Hz)，4.48(1H，d，J＝9.6Hz)，4.58(1H，d，J＝16.2Hz)，4.77(1H，d，J＝9.6Hz)，5.89(2H，s)，6.46(1H.d，J＝2.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.68(1H，d，

Rf值：0.39(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例134

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟丙氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：166～169℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₈N₂O₉＋H)⁺计)：

计算值537.1873

测定值537.1864

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.81(2H，quint，J＝6.3Hz)，3.39(2H，t，J＝6.3Hz)，3.60-3.70(3H，m)，3.78(3H，s)，4.56(1H，d，J＝9.2Hz)，4.61(1H，d，J＝13.8Hz)，4.76(1H，d，J＝13.8Hz)，5.20(1H，d，J＝10.0Hz)，5.96(2H，s)，6.53-6.57(2H，m)，6.78-6.86(4H，m)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，d，J＝8.9Hz)

Rf值：0.33(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶1∶1)

实施例135

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：200(分解)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₆N₂O₉＋H)⁺计)：

计算值523.1717

测定值523.1687

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：3.35(2H，t，J＝5.2Hz)，3.43(1H，t，J＝9.6Hz)，3.67(2H，t，J＝5.2Hz)，3.75(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.6Hz)，4.49(1H，d，J＝15.8Hz)，4.61(1H，d，J＝15.8Hz)，5.09(1H，d，J＝9.6Hz)，5.91(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.4Hz，8.3Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，6.74-6.77(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.53(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝3∶1)

以下实施例136～144的化合物，用相应的芳基格氏试剂或芳基锂试剂，按实施例89同样的方法加以合成。

实施例136

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：212～214℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₃NO₅＋H)⁺计)：

计算值406.1654

测定值406.1658

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.35(1H，t，J＝9.5Hz)，3.76(3H，s)，3.77(6H，s)，4.61(1H，d，J＝9.5Hz)，4.70(1H，d，J＝9.5Hz)，6.40(3H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，td，J＝1.4Hz，7.7Hz)，8.47(1H，td，J＝1.4Hz，4.9Hz)

Rf值：0.33(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶＝15∶1)

实施例137

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-丙氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：205～206℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₇NO₅＋H)⁺计)：

计算值434.1968

测定值434.1953

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.79(2H，sixt，J＝7.2Hz)，3.37(1H，t，J＝9.7Hz)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，3.87(2H，t，J＝7.2Hz)，4.61(1H，d，J＝9.7Hz)，4.70(1H，d，J＝9.7Hz)，6.40(3H，s)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝7.7Hz)，8.47(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.42(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例138

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：220(分解)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₁NO₆＋H)⁺计)：

计算值420.1447

测定值420.1466

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.32(1H，t，J＝9.6Hz)，3.80(3H，s)，3.89(3H，s)，4.60(1H，d，J＝9.6Hz)，4.69(1H，d，J＝9.6Hz)，5.98(2H，s)，6.42(1H，d，J＝1.1Hz)，6.46(1H，d，J＝1.1Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.5Hz，7.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.4Hz)，8.48(1H，d，J＝4.5Hz)

Rf值：0.47(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例139

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：79～80℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₀H₂₇NO₅＋H)⁺计)：

计算值482.1967

测定值482.1989

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.22(1H，t，J＝9.3Hz)，3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，4.55(1H，d，J＝9.3Hz)，4.71(1H，d，J＝9.3Hz)，5.07(1H，d，J＝13.1Hz)，5.12(1H，d，J＝13.1Hz)，6.68(1H，d，J＝1.9Hz)，6.77-6.88(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12-7.37(9H，m)，8.47(1H，d，J＝4.8Hz)

Rf值：0.21(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝20∶1)

实施例140

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：127～129℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₃H₂₁NO₅＋H)⁺计)：

计算值392.1498

测定值392.1520

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：3.31(1H，t，J＝9.8Hz)，3.77(3H，s)，3.89(3H，s)，4.57(1H，d，J＝9.8Hz)，4.70(1H，d，J＝9.8Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.0Hz，8.1Hz)，6.80(1H，d，J＝2.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.9Hz，7.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，td，J＝1.3Hz，7.0Hz)，8.45(1H，td，J＝1.3Hz，4.9Hz)

Rf值：0.30(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例141

(5RS，6SR，7SR)-5-(4-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：144～148℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₀N₂O₃＋H)⁺计)：

计算值385.1552

测定值385.1540

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：3.51(1H，t，J＝10.1Hz)，3.79(3H，s)，4.75(1H，d，J＝10.1Hz)，5.04(1H，d，J＝10.1Hz)，6.12-6.18(1H，m)，6.90-6.96(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝7.3Hz，8.1Hz)，7.16-7.25(4H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝1.0Hz，8.1Hz)，8.32-8.36(1H，m)

Rf值：0.42(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例142

(5RS，6SR，7SR)-5-(6-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：128～134℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₀N₂O₃＋H)⁺计)：

计算值385.1552

测定值385.1570

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：3.27-3.35(1H，m)，3.79(3H，s)，4.69(1H，d，J＝9.8Hz)，4.73(1H，d，J＝9.6Hz)，6.43(1H，dd，J＝0.9Hz，3.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.6Hz，8.1Hz)，6.85-6.96(2H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.37-7.43(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30-8.34(1H，m)

Rf值：0.29(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例143

(5RS，6SR，7SR)-7-(5-吲哚基)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：～250℃(分解)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₁₈N₂O₄＋H)⁺计)：

计算值399.1345

测定值399.1330

¹H-NMR(300MHz，甲醇-d₄，δppm)：3.26(1H，t，J＝9.9Hz)，4.60(1H，d，J＝9.9Hz)，4.77(1H，d，J＝9.9Hz)，5.94(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝0.85Hz，3.1Hz)，6.75(1H，brs)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，dd，J＝0.8Hz，7.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.7Hz，8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝3.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，td，J＝1.4Hz，7.6Hz)，7.43(1H，brs)，8.30(1H，td，J＝1.4Hz，4.9Hz)

Rf值：0.42(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例144

(5RS，6SR，7SR)-7-(4-乙氢基苯基)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：215～217℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₂₁NO₅＋H)⁺计)：

计算值404.1497

测定值404.1519

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，3.30(1H，t，J＝10.0Hz)，4.00(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60(1H，d，J＝10.0Hz)，4.69(1H，d，J＝10.0Hz)，5.96(1H，d，J＝1.4Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，6.71(1H，d，J＝1.2Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.2Hz，8.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.13(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，8.48(1H，d，J＝5.0Hz)

Rf值：0.80(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例145

(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(4-咪唑基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例50-(5)中制得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶和4-氯甲基-1-三苯甲基咪唑，按实施例50-(6)同样的方法合成的^imN-三苯甲基叔丁基醚，用4N HCl-二噁烷对其处理，合成了标题化合物的二盐酸盐。

mp：172～175℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₃N₃O₆＋H)⁺计)：

计算值486.1665

测定值486.1678

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δpprm)：3.59(1H，t，J＝10.3Hz)，3.86(3H，s)，4.70(1H，d，J＝10.3Hz)，4.98(1H，d，J＝11.9Hz)，5.14(1H，d，J＝10.3Hz)，5.23(1H，d，J＝11.9Hz)，5.98-6.03(2H，m)，6.18(1H，brs)，6.65(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，d，J＝2.3Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，brs)，7.80(1H，dd，J＝5.7Hz，7.6Hz)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，8.55(1H，d，J＝5.7Hz)，8.96(1H，brs)

用α-溴-γ-丁内酯，按实施例55和56同样的方法，合成以下实施例146和147的化合物。

实施例146

(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-氧代-4，5-二氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基]-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：172～175℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₃NO₈＋H)⁺计)：

计算值490.1502

测定值490.1499

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：1.80-1.96(1H，m)，2.48-2.60(1H，m)，3.61(1H，t，J＝10.2Hz)，3.80(3H，s)，4.18-4.30(2H，m)，4.63(1H，d，J＝10.2Hz)，4.87(1H，d，J＝10.2Hz)，5.19(1H，t，J＝8.3Hz)，6.00(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.93(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.43(1H，td，J＝1.4Hz，7.6Hz)，8.42(1H，td，J＝1.4Hz，5.0Hz)

Rf值：0.34(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例147

(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-氧代-4，5-二氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基]-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

mp：170～173℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₂NO₈＋H)⁺计)：

计算值490.1502

测定值490.1500

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：2.24-2.39(1H，m)，2.81-2.92(1H，m)，3.50(1H，t，J＝10.2Hz)，3.79(3H，s)，4.29-4.42(2H，m)，4.67(1H，d，J＝10.2Hz)，5.01(1H，d，J＝10.2Hz)，5.21(1H，t，J＝7.9Hz)，6.01(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.79-6.87(4H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，dd，J＝5.2Hz，7.7Hz)，7.54(1H，td，J＝1.3Hz，7.7Hz)，8.43(1H，td，J＝1.3Hz，5.2Hz)

Rf值：0.36(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

以下实施例148和149的化合物，由相应实施例146和147的化合物的碱性水解而制成。

实施例148

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅NO₉＋H)⁺计)：

计算值508.1608

测定值508.1613

实施例149

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯基[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅NO₉＋H)⁺计)：

计算值508.1608

测定值508.1602

Rf值：0.25(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例150

(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙酰氧甲基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-重氮甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在实施例50-(5)中制得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(98.0mg，0.212mmol)和C₅CO₃(79.5mg)的DMF(2ml)悬浮液中，于0℃下加入按文献记载方法(Biochemistry，16，1964—1970(1977))制得的重氮甲基溴甲基酮(43mg)的DMF(1ml)溶液，将混合物在0℃～室温下搅拌12小时。在反应液中加入10％柠檬酸，用AcOEt提取。有机层用饱和NaCl洗涤后，用Na₂SO₂干燥，减压浓缩溶剂。残渣用制备TLC(Merck公司制硅酸60F₂₅₄/乙烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-(2-重氮甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(64.4mg)。

(2)将(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-重氮甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(13.5mg，0.0249mmol)的乙酸(2.5ml)悬浮液于110℃加热搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，残渣用制备TLC(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙酰氧基甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(8.6mg)。用4N盐酸-二噁烷处理该酯，制得标题化合物。

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：2.08(3H，s)，3.46(1H，t，J＝10.1Hz)，3.79(3H，s)，4.64(1H，d，J＝10.1Hz)，4.65(1H，d，J＝16.6Hz)，4.80(1H，d，J＝16.6Hz)，4.84(2H，s)，4.97(1H，d，J＝10.1Hz)，5.99(1H，d，J＝1.5Hz)，6.00(1H，d，J＝1.5Hz)，6.56-6.59(2H，m)，6.81-6.87(3H，m)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.30(1H，td，J＝1.3Hz，7.6Hz)，8.35(1H，td，J＝1.3Hz，4.9Hz)

实施例151

(5RS，6SR，7SR)-2-异丙氨基-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：100～101℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₆N₂O₅＋H)⁺计)：

计算值447.1919

测定值447.1927

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，3.03(1H，t，J＝8.6Hz)，3.64(1H，sept，J＝6.3Hz)，3.70(3H，s)，4.40(1H，d，J＝8.6Hz)，4.59(1H，d，J＝8.6Hz)，4.62(1H，brs)，5.93(2H，ABq，J＝1.4Hz，Δν＝2.3Hz)，6.28(1H，d，J＝8.4Hz)，6.717(1H，d，J＝6.1Hz)，6.723(1H，d，J＝6.1Hz)，6.74(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.30(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝20∶1)

实施例152

6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，2-二烯并[1，2-b]吡啶和6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1，2-二烯并[2，1-b]吡啶(1∶2混合物)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₄N₂O₅＋H)⁺计)：

计算值445.1763

测定值445.1746

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，3.72(1H，sept，J＝6.5Hz)，3.76＋3.86(3H，s×2)，4.62＋5.08(1H，brs×2)，4.79＋5.90(1H，s×2)，6.02(2H，s)，6.22＋6.26(1H，d×2，J＝8.7Hz，J＝8.6Hz)，6.79(2H，ddd，J＝0.8Hz，2.1Hz，8.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.0Hz，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(2H，ddd，J＝0.8Hz，2.1Hz，8.8Hz)，7.35＋7.70(1H，d×2，J＝8.7Hz，J＝8.6Hz)

Rf值：0.36，0.33(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝20∶1)

实施例153

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2，7-二甲基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用过量的甲基锂乙醚溶液，按与实施例77同样的方法加以合成。

mp：226～227℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₅H₂₃NO₅＋H)⁺计)：

计算值418.1654

测定值418.1652

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃＋CD₃OD，δppm)：1.66(3H，s)，2.49(3H，s)，3.40(1H，d，J＝10.3Hz)，3.81(3H，s)，4.73(1H，d，J＝10.3Hz)，5.95(2H，s)，6.72(1H，s)，6.73-6.90(2H，m)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝6.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝6.3Hz)

Rf值：0.54(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例154

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-吡咯烷基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

按与实施例83同样的方法加以合成。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₆N₂O₅＋H)⁺计)：

计算值459.1920

测定值459.1910

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.84-2.03(4H，m)，3.15(1H，dd，J＝8.6Hz，9.6Hz)，3.28-3.44(4H，m)，3.80(3H，s)，4.49(1H，d，J＝8.6Hz)，4.62(1H，d，J＝9.6Hz)，5.95(2H，ABq，J＝1.4Hz，Δν＝3.3Hz)，6.20(1H，d，J＝8.6Hz)，6.72(1H，s)，6.76(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)

Rf值：0.40(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例155

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用按文献记载的方法(Synthsis，950—953(1988))制备的2，3-二氢-5-苯并呋喃基溴化镁，采用与实施例114同样的方法加以合成。

mp：235～237℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₄H₁₉NO₅＋H)⁺计)：

计算值402.1341

测定值402.1325

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：3.08-3.21(3H，m)，4.42-4.56(4H，m)，6.01(2H，s)，6.65-7.25(8H，m)，8.33(1H，d，J＝3.6Hz)，12.39(1H，brs)

Rf值：0.41(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例156

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧苯基]-2-(3-羟基丙氨基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在CsCO₃存在下，在DMF中，用2-苄氧乙基溴处理实施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)用(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例124-(1)，(2)和(4)同样的方法合成了标题化合物。

mp：168～173℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₃₀N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值523.2080

测定值523.2084

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.70(2H，quint，J＝6.2Hz)，3.07(1H，t，J＝8.7Hz)，3.20-3.37(2H，m)，3.55(2H，t，J＝5.0Hz)，3.65-3.80(2H，m)，3.76(3H，s)，3.91(1H，td，J＝5.0Hz，10.0Hz)，4.06(1H，td，J＝5.0Hz，10.0Hz)，4.40(1H，d，J＝8.7Hz)，4.83(1H，d，J＝8.7Hz)，5.88(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝0.9Hz，8.5Hz)，6.48(1H，dd，J＝2.4Hz，8.3Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，6.70-6.78(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)

Rf值：0.32(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例157

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧苯基]-2-(N-甲基-3-羟基丙氨基)-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用与实施例127-(2)同样的方法，对实施例156的合成中间体进行N-甲基化，然后用与实施例156-(2)同样的方法，合成了标题化合物。

mp：92～95℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₉H₃₂N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值537.2237

测定值537.2223

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.55-1.78(2H，m)，2.95(3H.s)，3.13(1H，t，J＝9.2Hz)，3.33-3.47(3H，m)，3.60-3.72(1H，m)，3.67(2H，t，J＝5.1Hz)，3.78(3H，s)，3.86(1H，td，J＝5.1Hz.10.1Hz)，4.08(1H，td，J＝5.1Hz，10.1Hz)，4.40(1H，d，J＝9.2Hz)，4.78(1H，d，J＝9.2Hz)，5.91(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝1.0Hz，8.7Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝24Hz)，6.72-6.77(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝0.9Hz，8.7Hz)

Rf值：0.49(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例158

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-环丙基氨基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

按与实施例83同样的方法加以合成。

mp：136～138.5℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₆H₂₄N₂O₅＋H)⁺计)：

计算值445.1763

测定值445.1754

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.48-0.56(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，2.37-2.46(1H，m)，2.95(1H，t，J＝8.3Hz)，3.63(3H，s)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.59(1H，d，J＝8.3Hz)，5.93(2H，ABq，J＝1.5Hz，Δν＝2.1Hz)，6.65-6.82(4H，m)，6.77(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，dd，J＝0.9Hz，8.5Hz)

Rf值：0.22(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝30∶1)

实施例159

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-(N-甲基异丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将实施例151化合物的前体叔丁酯在甲酸—甲醛混合物中100℃加热回流进行N-甲基化，然后开裂叔丁酯合成了标题化合物。

mp：94～96℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₈N₂O₅＋H)⁺计)：

计算值461.2078

测定值461.2078

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.05(3H，d，J＝6.7Hz)，1.11(3H，d，J＝6.7Hz)，2.77(3H，s)，3.14(1H，t，J＝9.2Hz)，3.81(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.2Hz)，4.60(1H，d，J＝9.2Hz)，4.69(1H，sept，J＝6.7Hz)，5.94(1H，d，J＝1.4Hz)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，6.34(1H，d，J＝8.6Hz)，6.71-6.76(3H，m)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)

Rf值：0.14(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝30∶1)

实施例160

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-(N-甲基环丙基氨基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用与实施例159同样的方法进行合成。

mp：94～98℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₆N₂O₅＋H)⁺计)：

计算值459.1920

测定值459.1934

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.53-0.70(2H，m)，0.70-0.90(2H，m)，2.38-2.47(1H，m)，2.99(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝8.9Hz，9.5Hz)，3.80(3H，s)，4.49(1H，d，J＝8.9Hz)，4.61(1H，d，J＝9.5Hz)，5.94(2H，ABq，J＝1.5Hz，Δν＝2.6Hz)，6.72(1H，d，J＝1.1Hz)，6.764(1H，d，J＝1.1Hz)，6.766(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝0.9Hz，8.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝0.9Hz，8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.7Hz)

Rf值：0.32(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝30∶1)

实施例161

(5RS，6SR，7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例100-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧苯基]-环戊烯并[1，2-b]吡啶，用与实施例124-(1)，(2)和(4)同样的方法，合成标题化合物。

mp：225～228℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₈H₂₈N₂O₇＋H)⁺计)：

计算值505.1975

测定值505.1985

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆，δppm)：0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，2.35-3.43(6H，m)，2.99(1H，t，J＝8.9Hz)，3.71(3H，s)，4.32(1H，d，J＝8.9Hz)，4.61(1H，d，J＝8.9Hz)，6.00(2H，s)，6.22(1H，d，J＝8.3Hz)，6.35(1H，t，J＝5.6Hz)，6.68-7.02(7H，m)，12.22(2H，brs)

Rf值：0.50(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例162

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例102-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧苯基]-环戊烯并[1，2-b]吡啶的2-丙烯基化合物，用与实施例124-(1)，(2)和(4)同样的方法，合成标题化合物。

mp：144～148℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₀H₃₀N₂O₇＋H)⁺计)：

计算值531.2131

测定值531.2112

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.56(2H，sext，J＝7.3Hz)，3.06-3.19(3H，m)，3.44-3.94(2H，m)，3.74(3H，s)，4.42(1H，d，J＝8.6Hz)，4.85(1H，m)，5.44(1H，brs)，5.92(2H，s)，6.14(1H，brs)，6.46(1H，d，J＝8.4Hz)，6.73-6.80(5H，m)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.28(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

以下实施例163和164的化合物是将实施例162中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用钯黑加氢反应进行合成。

实施例163

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：138～140℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₀H₃₂N₂O₇＋H)⁺计)：

计算值533.2288

测定值533.2281

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.55(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.77-2.92(2H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.13(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15(1H，t，J＝9.1Hz)，3.75(3H，s)，4.44(1H，d，J＝9.1Hz)，4.86(1H，t，J＝9.1Hz)，5.93(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.6Hz)，6.73-6.80(5H.m)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)

实施例164

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

mp：93～96℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₀H₃₂N₂O₇＋H)⁺计)：

计算值533.2288

测定值533.2314

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，d，J＝8.6Hz)，1.48(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.56-2.70(1H，m)，2.74-2.90(1H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.75(3H，s)，4.44(1H，d，J＝8.9Hz)，4.75-4.95(1H，m)，5.92(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.9Hz)，6.74-6.78(5H，m)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)

实施例165

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

用实施例102-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧苯基]-环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对应异构体)，采用实施例102-(3)和103的方法，合成标题化合物。

mp：125～127℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅NO₇＋H)⁺计)：

计算值476.1709

测定值476.1719

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，2.60(1H，dd，J＝9.3Hz，12.7Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.18-3.26(2H，m)，3.76(3H，s)，4.64(1H，d，J＝9.5Hz)，5.03(1H，d，J＝9.5Hz)，5.95(1H，d.J＝1.4Hz)，5.96(1H，d，J＝1.4Hz)，6.69-6.88(6H，m)，7.15(1H，dd，J＝4.9Hz，7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，8.44(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.40(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例166

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(3-甲氧丙基)-4-甲氧苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶

用3-甲氧丙烯-1-基三丁基锡，采用与实施例113同样的方法加以合成。

mp：78～82℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₇NO₆＋H)⁺计)：

计算值462.1917

测定值462.1924

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-2.00(2H，m)，2.20-3.00(2H，m)，3.20(3H，s)，3.29-3.48(3H，m)，3.79(3H，s)，4.63(1H，d，J＝9.9Hz)，4.97(1H，d，J＝9.9Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，6.74(1H，brs)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，6.76(1H，brs)，6.78(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.80(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89-6.95(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(1H，d，J＝4.9Hz)

Rf值：0.40(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝15∶1)

实施例167

(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-乙酰氧甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例100-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶，用与实施例2同样的方法，合成(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。

(2)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(151mg，0.292mmol)的THF(1.5ml)溶液中，于-10℃下，加入TEA(45μl)的THF(1ml)溶液，接着加入氯甲酸丙酯(39μl)的THF(1ml)溶液，将混合液于0℃下搅拌1小时。在此反应液中加入2％重氮甲烷-乙醚溶液(4ml)，搅拌10小时。在反应液中加入乙酸(0.5ml)后减压浓缩，残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(78.3mg)。

(3)用(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，采用与实施例150-(2)同样的方法，合成标题化合物。

mp：94～100℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₉H₂₇NO₈＋H)⁺计)：

计算值518.1815

测定值518.1837

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：2.06(3H，s)，2.65-3.25(4H，m)，3.42(1H，t，J＝9.8Hz)，3.77(3H，s)，4.63(1H，d，J＝9.8Hz)，4.69(2H，s)，4.95(1H，d，J＝9.8Hz)，6.01(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.6Hz，8.5Hz)，6.83(1H.d，J＝2.6Hz)，6.84-6.90(3H，m)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.31(1H，td，J＝1.6Hz，7.5Hz)，8.35(1H，td，J＝1.6Hz，4.8Hz)

Rf值：0.55(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例168

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将实施例167中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-乙酰氧甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶在二噁烷中用4N K₂CO₃进行处理，合成标题化合物。

mp：116～125℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅NO₇＋H)⁺计)：

计算值476.1709

测定值476.1701

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：2.65-3.00(3H，m)，3.05-3.25(1H，m)，3.41(1H，t，J＝9.9Hz)，3.77(3H，s)，4.10(1H，d，J＝8.6Hz)，4.13(1H，d，J＝8.6Hz)，4.63(1H，d，J＝9.9Hz)，4.96(1H，d，J＝9.9Hz)，6.02(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.8Hz，8.5Hz)，6.82(1H，d，J＝2.8Hz)，6.84-6.90(3H，m)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝4.7Hz，7.7Hz)，7.32(1H，td，J＝1.4Hz，7.7Hz)，8.35(1H，td，J＝1.4Hz，4.7Hz)

Rf值：0.29(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例169

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

在实施例167-(2)中得到的((5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶的甲醇溶液中，于100℃下加入苯甲酸银的三乙胺溶液。生成的生成物用TFA处理，然后进行碱性水解，合成标题化合物。

mp：110～113℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₁NO₇＋H)⁺计)：

计算值490.1866

测定值490.1895

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.96(3H，d，J＝6.3Hz)，2.12(1H，dd，J＝9.4Hz，13.8Hz)，2.37-2.42(1H，m).2.49(1H，dd，J＝10.2Hz，13.8Hz)，2.56(1H，dd，J＝9.2Hz，13.6Hz)，2.88(1H，dd，J＝5.8Hz，13.6Hz)，3.44(1H，d，J＝9.8Hz)，3.77(3H，s)，4.66(1H，d，J＝9.8Hz)，5.01(1H，d，J＝9.8Hz)，5.98(1H，d，J＝1.3Hz)，5.994(1H，d，J＝1.3Hz)，6.69-6.96(6H，m)，7.13(1H，dd.J＝4.9Hz，7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝4.9Hz)

实施例170

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例102-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]-环戊烯并[1，2-b]吡啶，采用实施例167-(1)、(2)和实施例169同样的方法，合成标题化合物。

mp：98～101℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₇H₂₅NO₇＋H)⁺计)：

计算值476.1709

测定值476.1707

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.84-2.10(2H，m)，2.35-2.48(2H，m)，270-2.91(2H，m)，3.34(1H，dd，J＝7.9Hz，9.6Hz)，3.77(3H，s)，4.64(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝9.9Hz)，5.97(2H，s)，6.71-6.89(6H，m)，7.13(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，8.45(1H，d，J＝4.9Hz)

以下实施例171-175的化合物，采用与实施例161同样的方法加以合成。

实施例171

(5RS，6SR，7SR)-2-异丙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

mp：149～152℃

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：1.10(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.5Hz)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝8.9Hz，9.5Hz)，3.75(3H，s)，3.75-3.87(1H，m)，4.47(1H，d，J＝8.9Hz)，4.90(1H，d，J＝9.5Hz)，5.20(1H，brs)，6.00(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.5Hz)，6.72-6.88(5H，m)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)

Rf值：0.40(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例172

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：176℃(分解)

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₀H₃₂N₂O₈＋H)⁺计)：

计算值549.2237

测定值549.2217

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57(2H，sext，J＝7.2Hz)，2.58-3.38(4H，m)，3.14(2H，t，J＝7.2Hz)，3.74(3H，s)，3.66-3.88(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，4.91-5.04(1H，m)，5.91(2H，s)，6.52(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68-6.83(5H，m)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.44(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝5∶1)

实施例173

(5RS，6SR，7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

实施例174

(5RS，6SR，7SR)-2-异丁氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.91(6H，d，J＝6.6Hz)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.72-1.88(1H，m)，2.62(1H，t，J＝12.5Hz)，2.87(2H，d，J＝6.6Hz)，2.88-3.02(1H，m)，3.29-3.40(1H，m)，3.49(1H，t，J＝9.2Hz)，3.75(3H，s)，4.49(1H，d，J＝9.2Hz)，4.86(1H，d，J＝9.2Hz)，5.99(2H，s)，6.28(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝2.5Hz)，6.75-6.87(4H，m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)

实施例175

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-环戊基氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：154～156℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35-2.03(8H，m)，2.55-2.70(1H，m)，2.85-3.01(1H，m)，3.21-3.35(1H，m)，3.47(1H，t，J＝9.2Hz)，3.63-3.75(1H，m)，3.75(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.2Hz)，4.85(1H，d，J＝9.2Hz)，5.98(2H，s)，6.32(1H，d，J＝8.6Hz)，6.67(1H，d，J＝2.4Hz)，6.75-6.85(4H，m)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.48(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)实施例176(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

将实施例163中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶在甲醇中用重氮甲烷进行处理生成二甲酯后，按与实施例160同样的方法合成标题化合物。

mp：90～95℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.77(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H.d，J＝6.6Hz)，1.47(2H，sext，J＝7.4Hz)，2.80-3.13(3H，m)，2.90(3H，s)，3.18(1H，t，J＝8.7Hz)，3.30(2H，t，J＝7.4Hz)，3.76(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.7Hz)，4.97(1H，d，J＝8.7Hz)，5.94(2H，s)，6.29(1H，d，J＝8.6Hz)，6.69-6.80(5H，m)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.54(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)

以下实施例177—179的化合物以与实施例176同样的方法进行合成。

实施例177

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)异丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

实施例178

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)乙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

实施例179

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-羟丙基)4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基笨基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：158～162℃

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：0.76(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46(2H，sext，J＝7.4Hz)，2.90(3H，s)，2.80-3.80(8H，m)，3.75(3H，s)，4.45(1H，d，J＝8.0Hz)，4.68-5.02(1H，m)，5.90(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68-6.86(5H，m)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)

Rf值：0.49(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝5∶1)

实施例180

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)4-甲氧基苯基]-2-(N，N-二乙氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将实施例161中得到的(5RS，6SR，7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶在甲醇中用重氮甲烷—乙醚溶液处理，得到二甲酯化合物，然后，将此化合物在乙腈中与乙醛和氰基氢化硼钠反应，合成标题化合物。

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₀H₃₂N₂O₇＋H)⁺计)：

计算值533.2288

测定值533.2281

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.05(6H，t，J＝6.9Hz)，2.58-2.85(2H，m)，3.06-3.22(2H，m)，3.17(1H，t，J＝8.3Hz)，3.29-3.48(4H，m)，3.78(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.3Hz)，4.96(1H，d，J＝8.3Hz)，5.94(2H，s)，6.31(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68-6.81(5H，m)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.61(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

以下实施例181～183的化合物，用与实施例180同样的方法加以合成。

实施例181

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(乙基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₁H₃₄N₂O₇＋H)⁺计)：

计算值547.2444

测定值547.2463

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.78(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，t，J＝6.9Hz)，1.48(2H，sext，J＝7.4Hz)，2.57-2.86(2H，m)，3.07-3.47(7H，m)，3.77(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.6Hz)，4.94(1H，d，J＝8.6Hz)，5.94(2H，s)，6.27(1H，d，J＝8.6Hz)，6.67-6.82(5H，m)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.66(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)

实施例182

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N，N-二乙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

实施例183

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(乙基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)实施例184(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)(1)(5RS，6SR，7SR)-2-(4-羟丁氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶

将实施例102-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧基羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]-环戊烯并[1，2-b]吡啶，采用与实施例133同样的方法，用N-(4-苯甲酰氧基丁基)亚氨苄基氯进行处理，然后将得到的二元酸用实施例134同样方法与重氮甲烷反应，得到(5RS，6SR，7SR)-2-(4-羟基丁氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶

(2)将(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-2-(4-羟基丁氨基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶与氯化钌(II)三(三苯膦)配合物的二噁烷溶液在封管中于150-200℃加热得到的2-吡咯烷基化合物进行碱性水解，合成标题化合物。

mp：121～138℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.20-1.30(3H，m)，1.82-1.96(4H，m)，2.65(1H，dd，J＝9.4Hz，13.5Hz)，2.92-2.99(1H，m)，3.25(1H，t，J＝9.1Hz)，3.24-3.37(4H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.3Hz，13.5Hz)，3.75(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.1Hz)，4.98(1H，d，J＝9.1Hz)，5.96(2H，s)，6.29(1H，d，J＝8.6Hz)，6.67(1H，d，J＝2.6Hz)，6.73-6.80(4H，m)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.50(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例185

(5RS，6SR，7SR)-2-异丁基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

用按实施例85同样的方法得到的2-异丁基-6-乙氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按实施例102和103同样的方法进行合成。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.80(3H，d，J＝6.6Hz)，0.81(3H，d.J＝5.6Hz)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.70-1.85(1H，m)，2.55(2H，d，J＝7.3Hz)，2.62(1H，dd，J＝12.5Hz，13.3Hz)，2.88-3.03(1H，m)，3.37(1H，dd，J＝5.7Hz，13.3Hz)，3.61(1H，t，J＝9.7Hz)，3.76(3H，s)，4.59(1H，d，J＝9.7Hz)，4.99(1H，d，J＝9.7Hz)，6.00(2H，s)，6.71(1H，d，J＝2.7Hz)，6.76-6.87(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.1Hz，7.9Hz)

Rf值：0.50(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

以下实施例186和187的化合物，用与实施例185同样的方法进行合成。

实施例186

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丁基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

mp：107～110℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18-1.35(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40-1.56(2H，m)，2.55-2.72(3H，m)，2.88-3.02(1H，m)，3.36(1H，dd，J＝5.6Hz，13.1Hz)，3.60(1H，t，J＝9.7Hz)，3.75(3H，s)，4.58(1H，d，J＝9.7Hz)，4.99(1H，d，J＝9.7Hz)，6.00(2H，brs)，6.70(1H，d，J＝2.7Hz)，6.775(1H，d，J＝1.4Hz)，6.785(1H，dd，J＝2.7Hz，8.6Hz)，6.81(1H，dd，J＝1.4Hz，7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，d，J＝7.9Hz)

Rf值：0.40(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例187

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-环戊基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

实施例188

用与实施例176同样的方法加以合成。

实施例189

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(乙基)异丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

用与实施例180同样的方法加以合成。

实施例190

(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

将实施例120-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧基羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶用碱使甲氧基羰基水解再经苯甲酰化，转变成苄氧羰基，然后用TFA切断叔丁氧基羰基，用CsCO₃和碘甲烷转变为甲氧基羰基，最后用钯炭接触氢解，合成标题化合物。

mp：85～87℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，2，66(1H，t.J＝12.9Hz)，2.89-3.01(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝5.5Hz，12.9Hz)，3.62(1H，t，J＝9.8Hz)，3.65(3H，s)，3.77(3H，s)，4.63(1H，d，J＝9.8Hz)，5.03(1H，d，J＝9.8Hz)，6.01(2H，s)，6.73-6.96(6H，m)，7.23(1H，dd，J＝5.0Hz，7.7Hz)，7.44(1H，td，J＝1.3Hz.7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝5.0Hz)

Rf值：0.72(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例191

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氧基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

用与实施例172同样的方法进行合成。mp：192℃(分解)高分辨FAB-MS(m/e，以(C₃₀H₃₂N₂O₈+H)⁺计)：计算值549.2237测定值549.2252

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(2H，sext，J＝7.2Hz)，2.68-3.38(4H，m)，3.06-3.19(2H，m)，3.74(3H，s)，3.51-3.90(2H，m)，4.40-4.52(1H，m)，4.69-5.05(1H，m)，5.90(2H，s)，6.36-6.51(1H，m)，6.66-7.00(6H，m)，7.12-7.23(1H，m)

Rf值：0.42(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝5∶1)

实施例192

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)丙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非对映异构体)

用与实施例176同样的方法进行合成。

实施例193

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)乙氨基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用与实施例176同样的方法进行合成。

mp：119～124℃

高分辨FAB-MS(m/e，以(C₂₉H₃₀N₂O₇＋H)⁺计)：

计算值519.2131

测定值519.2122

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.01(3H，t，J＝7.0Hz)，2.58-2.87(2H，m)，2.91(3H，s)，3.01-3.24(2H，m)，3.17(1H，t，J＝8.6Hz)，3.42(2H，q，J＝7.0Hz)，3.77(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.6Hz).4.96(1H，d，J＝8.6Hz)，5.94(2H，s)，6.32(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68-6.80(5H，m)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)

Rf值：0.23(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)

实施例194

(5RS，6SR，7SR)-2-仲丁氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(来自羧丙基的非对映异构体之一)

用仲丁胺的外消旋体，采用与实施例161同样的方法进行合成。

mp：147～153℃

¹H-NMR(300MHz，丙酮-d₆，δppm)：0.82＋0.87(3H，t×2，J＝7.5Hz)，1.06＋1.10(3H，d×2，J＝7.4Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13-1.61(2H，m)，2.82-3.01(2H，m)，3.08-3.16(1H，m)，3.275＋3.284(1H，t×2，J＝9.2Hz)，3.58-3.70(1H，m)，3.75(3H，s)，4.47(1H，d，J＝9.2Hz)，4.89(1H，d，J＝9.2Hz)，5.23(1H，brs)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8.2Hz)，6.73-6.89(5H，m)，7.05(1H.d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)

Rf值：0.45(Merck公司制硅胶60F₂₅₄/氯仿∶甲醇＝10∶1)

实施例195

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-[N-(苯甲酰基)丙氨基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

用实施例102-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1，2-b]吡啶，采用与实施例124-(1)和(2)同样的方法合成N-苯甲酰基二酯，将此化合物在二噁烷溶剂中在室温下与4NNaOH反应，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-[N-(苯甲酰基)丙氨基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)用(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(苯甲酰基)丙氨基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4\|亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶，按与实施例169同样的方法合成标题化合物。

实施例196

(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶

将实施例99-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(100mg，0.169mmol)和LiCl(21mg)在氮气流下加入Schlenk管中，向混合物中加入按文献方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1339—1340(1986)，Tetrahedron，47，5901(1991))制得的(2-甲氧羰基-2-丙烯基)三丁基锡(131mg)的DMF(1.5ml)溶液，再加入氯化钯(II)二-三苯膦配合物(6mg)，将混合物于100℃下加热搅拌15小时。向反应液中加入AcOEt(3ml)和40％KF水溶液(1ml)，将混合物剧烈搅拌10分钟。用硅藻土滤除生成的沉淀，合并滤液和洗液，用水洗涤后用MgSO₄干燥。减压蒸去溶剂后得到的残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶AcOEt＝2∶1)精制，合成标题化合物(85.7mg)。

实施例197

(5RS，6SR，7SR)-2-(1-乙基丙氨基)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b)]吡啶(非对映异构体之一)

用与实施例171同样的方法加以合成。

以下实施例198-200的化合物，按与实施例162和163同样的方法加以合成。

实施例198

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-叔丁氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

实施例199

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-2-异丙氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异构体之一)

实施例200

(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-环己基氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1，2-b]吡啶(非对映异

构体之一)

工业实用性

本发明的芳杂环稠合环戊烯衍生物对内源性生物活性肽内皮素具有强的拮抗作用，因此它们不仅作为对内皮素所涉及的血管收缩和支气管收缩具有拮抗作用的药物是有用的，而且作为对人的高血压症、肺高血压症、雷诺氏病、支气管哮喘、动脉硬化症、急性肾功能不全、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑血管痉挛、胃溃疡和糖尿病的治疗药物也是有用的。同时，作为再狭窄症、前列腺肥大症、内毒素性休克、内毒素引起的多脏器功能不全或弥漫性血管内凝血，特别是环孢子菌素诱发的肾功能障碍和高血压等的治疗药，也是有用的。

Claims

1.下述通式表示的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药学上可接受的盐，

式中，Ar¹和Ar²分别独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自卤原子、羟基、氨基、羧基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亚甲二氧基、C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基中的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基；

但上述C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基可被1至3个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C₁～C₆烷氧基、氨基、一或二C₁～C₆烷氨基、羟基C₁～C₆烷羰基、C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基C₁～C₆烷氧羰基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、C₁～C₆烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO₃H、PO₃H₂、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代，但当选择羟基和羧基作为后者所述取代基时，它们可一起形成内酯环；R¹、R²和R³分别独立地表示氢原子、羟基或C₁～C₆烷基，或R¹和R²，或R²和R³一起形成一个单键；Y表示R⁴为羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷磺酰基氨基、或芳环上的氢原子可被C₁～C₆烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C₁～C₆烷磺酰基氨基的式-CO-R⁴所示的基团、SO₃H、PO₃H₂、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基或5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基；

A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1～4个杂原子的5或6员芳香杂环而其中的杂原子则选自氮、氧和硫，又，该芳香杂环上的任意的1～2个氢原子可被下述基团取代：羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基、卤原子、氰基、硝基、在烷基部分可有羟基取代的一或二C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基、在烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰)氨基、在亚烷基部分可有羟基取代的C₄～C₇环状亚氨基、羧基、C₁～C₆烷氧羰基、甲酰基、C₂～C₆烷酰基、芳酰基、或可被选自羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基和一或二C₁～C₆烷氨基中的1～3个取代基取代的C₁～C₆烷基、C₃～C₈环烷基、C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基或C₂～C₆炔基；当该芳香杂环含至少1个以上的氮原子时，该氮原子可氧化成N-氧化物基团。

(2)如权利要求1所述的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个5或6员含氮芳香杂环或它们的N-氧化物环，又，该芳香杂环上的任意的1～2个氢原子可被下述基团取代：羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基、在烷基部分可有羟基取代的一或二C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基、烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰基)氨基、在亚烷基部分可有羟基取代的C₄～C₇环状亚氨基、或可被选自羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基和一或二C₁～C₆烷氨基中的1～3个取代基取代的C₁～C₆烷基、C₃～C₈环烷基、C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基或C₂～C₆炔基。

(3)如权利要求1所述的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环或噻唑环，Ar¹和Ar²分别独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自卤原子、羟基、氨基、亚甲二氧基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基中的取代基所取代的苯基、噻吩基或二氢苯并呋喃基；

又，上述C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基可被1至3个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C₁～C₆烷氧基、氨基、一或二C₁～C₆烷氨基、羟基C₁～C₆烷羰基、C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基C₁～C₆烷氧羰基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、C₁～C₆烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧氮杂二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代，但当选择羟基和羧基作为所述后者取代基时，它们可一起形成内酯环。

(4)如权利要求1、2或3所述的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个吡啶环。

(5)一种高血压、肺高血压、雷诺病、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑血管痉挛、动脉硬化病、支气管哮喘、胃溃疡、糖尿病、再狭窄症、前列腺肥大、内毒素性休克、内毒素诱发的多脏器衰竭、弥漫性血管内凝固和/或环孢子菌素诱发的肾障碍、高血压等的治疗剂，其特征在于，含有如权利要求1、2、3或4所述的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药学上可接受的盐。