CN112939876A - Mavacamten的晶型I及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Mavacamten晶型I，使用Cu‑Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在18.73±0.2o和11.64±0.2o处具有特征峰。该晶型制备过程简单，操作简便，具有很好的稳定性，在生产流通过程易于保存，并为其药物制剂的制备提供了很好的选择，这对药物开发具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地涉及了一种用于治疗肥厚型心肌病新药Mavacamten的晶型I及其制备方法。
背景技术
Mavacamten(代号MYK-461)是由美国生物技术公司MyoKardia公司研发的一种心肌球蛋白调节剂，2016年Science杂志发表的重磅基础研究(A small-molecule inhibitorof sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice)，研究了Mavacamten用于治疗肥厚型心肌病(HCM)的理论基础，并首次提出将Mavacamten作为肌节收缩蛋白的小分子抑制剂有望成为HCM治疗的一种有效尝试。2020年5月MyoKardia公司宣布mavacamten在治HCM病人的三期临床达到一级终点和所有二级终点，并在7月宣布其获得FDA批准取得突破性治疗药物资格，后续的临床研究仍然在进行中，市场前景巨大。
Mavacamten化学名为：(S)-3-异丙基-6-((1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。结构式如下：
我们都知道，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显，但在现有专利中并没有对Mavacamten的晶型进行报道。本发明人在实验研究过程中，发现Mavacamten存在晶型I，并研究了该晶型的制备方法，这对Mavacamten的应用提供了更多的选择。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于治疗肥厚型心肌病新药Mavacamten晶型I以及其制备方法，该方法实施方案简单，成本低廉、适宜工业化生产。
本发明目的是提供一种Mavacamten新晶型，采取如下的技术方案：
一种Mavacamten晶型I，其使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在11.64±0.2°和18.73±0.2°处具有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在14.64±0.2°、17.39±0.2°、20.01±0.2°和22.36±0.2°处还具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在10.09±0.2°、15.75±0.2°、16.22±0.2°、25.69±0.2°、26.18±0.2°和29.14±0.2°处还具有特征峰。
进一步地，本发明所述的Mavacamten晶型I的热重分析曲线(TGA)显示在加热至250℃左右开始明显分解，并在400℃左右分解完全。
本发明的另一目的是提供如上所述的Mavacamten新晶型的制备方法，采取如下的技术方案：
一种Mavacamten晶型I的制备方法，包括将Mavacamten加入溶剂A中，加热至一定温度搅拌一段时间，加入或不加入溶剂B，在得到的混合溶剂体系或单一溶剂中搅拌一段时间后缓慢冷却至一定温度析晶，并保温打浆得到悬浮液，过滤干燥，得到白色至类白色固体，即为晶型I。
作为优选，所述加热温度为35～110℃，优选为55～60℃；冷却温度为-20～30℃，优选为0～5℃。
进一步地，所用的结晶体系可以选择如下三种溶剂体系：
溶剂体系1为选择不加溶剂B的单一溶剂A体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈。
作为优选，所述溶剂A体积用量为Mavacamten质量用量的0.5～40倍，优选为5～20倍。
溶剂体系2为选择有机溶剂A和溶剂B为水的混合溶剂体系，具体的，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈。
作为优选，所述的方法中使用的溶剂A体积用量为Mavacamten质量的用量的0.2～20倍，优选为2～10倍；水体积用量为Mavacamten质量用量的0.01～20倍，优选为3～10倍。
溶剂体系3选择为溶剂A和溶剂B组成的混合溶剂体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈，所述的溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正庚烷、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈，溶剂A，B各不相同。
作为优选，所述的方法中使用的溶剂A体积用量为Mavacamten质量用量的0.2～40倍，优选为1～10倍；溶剂B体积用量为Mavacamten质量用量的0.2～40倍，优选为3～10倍。
更为优选，溶剂A为甲醇，溶剂B为乙酸乙酯，形成甲醇和乙酸乙酯混合溶剂体系；溶剂A为甲醇，溶剂B为二氯甲烷，形成甲醇和二氯甲烷混合溶剂体系；溶剂A为乙醇，溶剂B为正庚烷，形成乙醇和正庚烷混合溶剂体系。
本发明发现了Mavacamten的新晶型，该晶型制备过程简单，操作简便，得到的晶型在稳定性加速实验中质量指标基本保持不变，这表明产品晶型I具有很好的稳定性，在生产流通过程易于保存，并为其药物制剂的制备提供了很好的选择，这对药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
1.图1为实施例1制得Mavacamten的晶型I的XRPD图；
2.图2为实施例1制得Mavacamten的晶型I的TGA图；
3.图3为实施例6制得Mavacamten的晶型I的XRPD图；
4.图4为实施例11制得Mavacamten的晶型I的XRPD图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
试验条件
本发明所述的X射线粉末衍射图在D8ADVANCE X射线粉末衍射仪上采集，检测采集温度为室温(25℃左右)，检测方法参数如下：
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集，检测方法参数如下：
实施例1
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，无水甲醇5mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.81g(纯度99.9％，收率82.6％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1所示，其DSC图如图2所示，其TGA图如图3所示。
表1
实施例1中无水甲醇可用乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈代替；甲醇的用量在0.5～40ml范围内都可行。
实施例2
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，无水乙醇10mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.86g(纯度99.8％，收率87.6％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
实施例2中无水乙醇可用甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈代替；乙醇的用量在0.5～40ml范围内都可行。
实施例3
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，异丙醇10mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.91g(纯度99.8％，收率92.7％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3
实施例3中异丙醇可用乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈代替；异丙醇的用量在0.5～40ml范围内都可行。
实施例4
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，乙酸乙酯20mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌16～18小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.91g(纯度99.7％，收率92.6％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4
实施例4中乙酸乙酯可用异丙醇、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈代替；乙酸乙酯的用量在0.5～40ml范围内都可行。
实施例5
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，丙酮15mL，搅拌均匀后加升温至38～40℃，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.92g(纯度99.7％，收率93.6％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5
实施例5中丙酮可用乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙腈代替；丙酮的用量在0.5～40ml范围内都可行。
实施例6
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，甲醇3.0mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水10.0mL，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.91g(纯度99.9％，收率92.8％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表6所示，其XRPD图如图4所示。
表6
| 2THETA | d间隔 | 强度％ |
| 10.02 | 8.82 | 4.30％ |
| 11.58 | 7.64 | 25.20％ |
| 13.70 | 6.46 | 1.30％ |
| 14.58 | 6.07 | 12.70％ |
| 15.69 | 5.64 | 6.10％ |
| 16.16 | 5.48 | 6.70％ |
| 17.33 | 5.11 | 12.30％ |
| 18.46 | 4.80 | 1.50％ |
| 18.67 | 4.75 | 100.00％ |
| 19.95 | 4.45 | 15.50％ |
| 22.30 | 3.98 | 7.30％ |
| 23.36 | 3.80 | 2.30％ |
| 23.81 | 3.73 | 1.70％ |
| 24.11 | 3.69 | 1.30％ |
| 24.51 | 3.63 | 1.60％ |
| 24.85 | 3.58 | 1.40％ |
| 25.63 | 3.47 | 3.00％ |
| 26.12 | 3.41 | 2.40％ |
| 27.33 | 3.26 | 1.20％ |
| 29.07 | 3.07 | 7.50％ |
| 29.93 | 2.98 | 1.40％ |
| 31.59 | 2.83 | 2.00％ |
| 31.81 | 2.81 | 0.70％ |
| 32.71 | 2.74 | 0.70％ |
| 37.89 | 2.37 | 1.20％ |
实施例6中甲醇可用丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙腈代替；甲醇的用量在0.2～20ml范围内都可行。
实施例7
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，乙醇5.0mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水5.0mL，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.93g(纯度99.8％，收率94.7％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表7所示。
表7
| 2THETA | d间隔 | 强度％ |
| 10.02 | 8.84 | 6.50％ |
| 11.60 | 7.66 | 28.30％ |
| 13.70 | 6.48 | 1.10％ |
| 14.54 | 6.09 | 12.00％ |
| 15.69 | 5.64 | 10.00％ |
| 16.16 | 5.46 | 3.30％ |
| 17.31 | 5.13 | 16.60％ |
| 18.44 | 4.78 | 3.60％ |
| 18.69 | 4.77 | 100.00％ |
| 19.97 | 4.45 | 12.50％ |
| 22.30 | 3.98 | 9.70％ |
| 23.38 | 3.80 | 5.00％ |
| 23.81 | 3.75 | 2.80％ |
| 24.09 | 3.67 | 3.20％ |
| 24.49 | 3.63 | 5.90％ |
| 24.83 | 3.58 | 4.10％ |
| 25.63 | 3.47 | 5.30％ |
| 26.12 | 3.43 | 1.40％ |
| 27.35 | 3.26 | 0.50％ |
| 29.07 | 3.07 | 2.80％ |
| 29.97 | 2.98 | 1.70％ |
| 31.61 | 2.83 | 2.70％ |
| 31.81 | 2.83 | 2.30％ |
| 32.71 | 2.72 | 1.30％ |
| 37.93 | 2.35 | 6.00％ |
实施例7中乙醇可用甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙腈代替；乙醇的用量在0.2～20ml范围内都可行；水的用量在0.01～20ml范围内都可行。
实施例8
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，二甲基亚砜6mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水3mL，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.72g(纯度99.9％，收率73.4％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表8所示。
表8
| 2THETA | d间隔 | 强度％ |
| 10.04 | 8.79 | 2.30％ |
| 11.61 | 7.63 | 40.20％ |
| 13.68 | 6.48 | 1.70％ |
| 14.62 | 6.07 | 4.60％ |
| 15.68 | 5.62 | 3.40％ |
| 16.16 | 5.48 | 6.60％ |
| 17.34 | 5.11 | 8.90％ |
| 18.29 | 4.87 | 0.80％ |
| 18.35 | 4.86 | 1.50％ |
| 18.66 | 4.73 | 100.00％ |
| 19.98 | 4.44 | 22.20％ |
| 21.23 | 4.17 | 1.00％ |
| 22.30 | 3.98 | 7.40％ |
| 23.40 | 3.80 | 1.50％ |
| 23.79 | 3.73 | 2.40％ |
| 24.10 | 3.71 | 6.40％ |
| 24.52 | 3.65 | 0.70％ |
| 24.81 | 3.58 | 2.10％ |
| 25.65 | 3.49 | 2.20％ |
| 26.12 | 3.41 | 1.50％ |
| 27.31 | 3.28 | 2.10％ |
| 29.11 | 3.05 | 9.50％ |
| 29.97 | 3.00 | 1.40％ |
| 31.58 | 2.81 | 5.10％ |
| 37.95 | 2.37 | 1.60％ |
实施例8中二甲基亚砜可用乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈代替；二甲基亚砜的用量在0.2～20ml范围内都可行；水的用量在0.01～20ml范围内都可行。
实施例9
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，四氢呋喃10.0mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水5.0mL，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.90g(纯度99.8％，收率91.7％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表9所示。
表9
| 2THETA | d间隔 | 强度％ |
| 10.11 | 8.76 | 10.80％ |
| 11.64 | 7.58 | 31.70％ |
| 13.78 | 6.43 | 7.50％ |
| 14.66 | 6.05 | 27.80％ |
| 15.77 | 5.62 | 17.50％ |
| 16.24 | 5.48 | 17.30％ |
| 17.37 | 5.10 | 30.10％ |
| 18.73 | 4.73 | 100.00％ |
| 20.03 | 4.41 | 19.80％ |
| 20.14 | 4.41 | 3.80％ |
| 22.36 | 3.99 | 20.80％ |
| 23.44 | 3.81 | 6.30％ |
| 23.87 | 3.72 | 5.90％ |
| 24.18 | 3.68 | 2.70％ |
| 24.57 | 3.62 | 1.10％ |
| 24.92 | 3.57 | 8.00％ |
| 25.69 | 3.44 | 8.10％ |
| 26.22 | 3.38 | 5.10％ |
| 27.37 | 3.27 | 3.80％ |
| 27.82 | 3.20 | 4.00％ |
| 29.14 | 3.06 | 10.60％ |
| 29.98 | 2.98 | 5.20％ |
| 31.67 | 2.82 | 5.10％ |
| 32.79 | 2.73 | 0.70％ |
| 37.92 | 2.37 | 5.60％ |
实施例9中四氢呋喃可用二甲基亚砜、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈代替；四氢呋喃的用量在0.2～20ml范围内都可行；水的用量在0.01～20ml范围内都可行。
实施例10
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，异丙醇10.0mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水5.0mL，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.92g(纯度99.8％，收率93.7％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表10所示。
表10
| 2THETA | d间隔 | 强度％ |
| 10.10 | 8.77 | 13.00％ |
| 11.63 | 7.62 | 36.00％ |
| 13.77 | 6.44 | 4.80％ |
| 14.63 | 6.03 | 40.70％ |
| 15.75 | 5.62 | 8.00％ |
| 16.22 | 5.44 | 14.80％ |
| 17.38 | 5.08 | 35.40％ |
| 18.70 | 4.72 | 100.00％ |
| 20.02 | 4.42 | 16.90％ |
| 20.17 | 4.40 | 2.40％ |
| 22.34 | 3.98 | 13.10％ |
| 23.44 | 3.80 | 5.80％ |
| 23.85 | 3.73 | 3.90％ |
| 24.14 | 3.66 | 2.40％ |
| 24.59 | 3.60 | 3.30％ |
| 24.91 | 3.57 | 4.80％ |
| 25.68 | 3.45 | 6.30％ |
| 26.15 | 3.40 | 11.00％ |
| 27.39 | 3.28 | 6.50％ |
| 27.77 | 3.21 | 2.00％ |
| 29.13 | 3.06 | 4.60％ |
| 29.98 | 2.96 | 0.80％ |
| 31.68 | 2.80 | 5.10％ |
| 31.82 | 2.79 | 4.40％ |
| 37.85 | 2.35 | 1.60％ |
实施例10中异丙醇可用四氢呋喃、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈代替；异丙醇的用量在0.2～20ml范围内都可行；水的用量在0.01～20ml范围内都可行。
实施例11
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，甲醇2.0mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入乙酸乙酯10.0mL，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.88g(纯度99.9％，收率89.7％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表11所示，其XRPD图如图4所示。
表11
| 2THETA | d间隔 | 强度％ |
| 10.08 | 8.77 | 11.40％ |
| 11.63 | 7.60 | 34.60％ |
| 13.75 | 6.44 | 2.50％ |
| 14.63 | 6.05 | 36.30％ |
| 15.75 | 5.62 | 13.00％ |
| 16.22 | 5.46 | 19.60％ |
| 17.38 | 5.10 | 30.50％ |
| 18.72 | 4.74 | 100.00％ |
| 20.00 | 4.44 | 18.70％ |
| 20.15 | 4.40 | 2.10％ |
| 22.34 | 3.98 | 16.30％ |
| 23.42 | 3.80 | 2.90％ |
| 23.85 | 3.73 | 3.70％ |
| 24.16 | 3.68 | 2.60％ |
| 24.57 | 3.62 | 2.60％ |
| 24.91 | 3.57 | 3.30％ |
| 25.68 | 3.47 | 7.00％ |
| 26.17 | 3.40 | 7.60％ |
| 27.37 | 3.26 | 2.80％ |
| 27.81 | 3.21 | 1.70％ |
| 29.13 | 3.06 | 8.40％ |
| 29.96 | 2.98 | 3.40％ |
| 31.68 | 2.82 | 2.20％ |
| 31.82 | 2.81 | 2.50％ |
| 37.87 | 2.37 | 1.10％ |
实施例11中甲醇可用乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈，乙酸乙酯可用乙醇、异丙醇、正丁醇、正庚烷、正己烷、石油醚、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈；甲醇的用量在0.2～40ml范围内都可行；乙酸乙酯的用量在0.2～40ml范围内都可行。
实施例12
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，甲醇2.0mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入二氯甲烷10.0mL，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.67g(纯度99.9％，收率68.3％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表12所示。
表12
| 2THETA | d间隔 | 强度％ |
| 10.11 | 8.74 | 7.50％ |
| 11.64 | 7.58 | 33.60％ |
| 13.76 | 6.43 | 1.10％ |
| 14.66 | 6.03 | 19.50％ |
| 15.77 | 5.64 | 10.20％ |
| 16.20 | 5.46 | 16.80％ |
| 17.41 | 5.08 | 30.20％ |
| 18.71 | 4.71 | 100.00％ |
| 19.99 | 4.43 | 17.00％ |
| 20.14 | 4.43 | 1.90％ |
| 22.36 | 3.97 | 19.00％ |
| 23.42 | 3.77 | 2.30％ |
| 23.87 | 3.74 | 8.30％ |
| 24.20 | 3.70 | 4.30％ |
| 24.59 | 3.62 | 0.60％ |
| 24.94 | 3.55 | 0.90％ |
| 25.69 | 3.44 | 7.80％ |
| 26.16 | 3.40 | 4.60％ |
| 27.41 | 3.23 | 7.00％ |
| 27.82 | 3.20 | 4.90％ |
| 29.14 | 3.04 | 5.10％ |
| 29.98 | 3.00 | 5.80％ |
| 31.69 | 2.82 | 6.90％ |
| 32.75 | 2.73 | 3.40％ |
| 37.90 | 2.39 | 1.00％ |
实施例12中甲醇可用乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈，二氯甲烷可用乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、正丁醇、正庚烷、正己烷、石油醚、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈；甲醇的用量在0.2～40ml范围内都可行；二氯甲烷的用量在0.2～40ml范围内都可行。
实施例13
三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，乙醇10.0mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入正庚烷10.0mL，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I 0.94g(纯度99.5％，收率95.4％)。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表13所示。
表13
实施例13中乙醇可用甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈，正庚烷可用二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、正己烷、石油醚、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈；乙醇的用量在0.2～40ml范围内都可行；正庚烷的用量在0.2～40ml范围内都可行。
加速实验
取实施例1、实施例6、实施例11所得晶型I进行稳定性加速实验，试验条件为：40℃±2℃,RH 75％±5％，测定产品的纯度、水分数据如表14所示，在加速条件下2个月时间内产品表现出十分稳定的性质。
表14稳定性加速实验
试验结果表明，本发明的晶型I于40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置1个月、2个月稳定，未发生晶型变化和化学降解。
Claims (10)
1.一种Mavacamten晶型I，其特征在于其使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在11.64±0.2°和18.73±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的Mavacamten晶型I，其特征在于其X射线粉末衍射图2Theta值在14.64±0.2°、17.39±0.2°、20.01±0.2°和22.36±0.2°处还具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的Mavacamten晶型I，其特征在于其X射线粉末衍射图2Theta值在10.09±0.2°、15.75±0.2°、16.22±0.2°、25.69±0.2°、26.18±0.2°和29.14±0.2°处还具有特征峰。
4.根据权利要求1至3任一所述的Mavacamten晶型，其特征在于Mavacamten晶型I的热重分析曲线TGA图显示加热至250℃开始明显分解，并在400℃分解完全。
5.一种如权利要求1至3任一所述的Mavacamten晶型I的制备方法，其特征在于包括将Mavacamten加入溶剂A中，加热至一定温度搅拌一段时间，加入或不加入溶剂B，在得到的混合溶剂体系或单一溶剂中搅拌一段时间后缓慢冷却至一定温度析晶，并保温打浆得到悬浮液，过滤干燥，得到白色至类白色固体，即为晶型I。
6.根据权利要求5所述的Mavacamten晶型I的制备方法，其特征在于所述加热温度为35～110℃；冷却温度为-20～30℃。
7.根据权利要求5所述的Mavacamten晶型I的制备方法，其特征在于溶剂体系1为选择不加溶剂B的单一溶剂A体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈；所述溶剂A体积用量为Mavacamten质量用量的0.5～40倍。
8.根据权利要求5所述的Mavacamten晶型I的制备方法，其特征在于溶剂体系2为选择有机溶剂A和溶剂B为水的混合溶剂体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈；所述的方法中使用的溶剂A体积用量为Mavacamten质量的用量的0.2～20倍；水体积用量为Mavacamten质量用量的0.01～20倍。
9.根据权利要求5所述的Mavacamten晶型I的制备方法，其特征在于溶剂体系3选择为溶剂A和溶剂B组成的混合溶剂体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈，所述的溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正庚烷、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈，溶剂A，B各不相同；所述的方法中使用的溶剂A体积用量为Mavacamten质量用量的0.2～40倍；溶剂B体积用量为Mavacamten质量用量的0.2～40倍。
10.根据权利要求9所述的Mavacamten晶型I的制备方法，溶剂A为甲醇，溶剂B为乙酸乙酯，形成甲醇和乙酸乙酯混合溶剂体系；溶剂A为甲醇，溶剂B为二氯甲烷，形成甲醇和二氯甲烷混合溶剂体系；溶剂A为乙醇，溶剂B为正庚烷，形成乙醇和正庚烷混合溶剂体系。
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