CN112839657A - 1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成 - Google Patents
1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种制备1,4‑二氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑酮及其类似物的方法，所述方法可用于制备包括用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病的药物化合物。还提供了该方法中的化学中间体。
Description
相关应用
本申请要求于2018年8月24日提交的美国临时申请第 62/722,675号的权益。该申请的全部内容通过引用结合于此。
发明领域
本发明提供了一种制备1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮及其类似物的方法，所述方法可用于制备包括用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病的某些药物化合物。还提供了该方法中的化学中间体。
背景技术
由塔瓦雷斯(Tavares)和斯特鲁姆(Strum)提交并转让给G1治疗公司的第8,822,683、8,598,197、8,598,186、8,691,830、8,829,102、 8,822,683、9,102,682、9,499,564、9,481,591和9,260,442号美国专利描述了包括螺环核心的化合物。具体而言，这些专利描述了一类 N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，包括下式的抑制剂(具有其中定义的变量)：
转让给G1治疗公司的第9,464,092、9,487,530、9,527,857号美国专利描述了此类化合物治疗癌症的用途。
上面引用的专利使用了多步骤方法，其中螺环核心在该方法的后期通过分子内环化形成。该方法从可商购的(1-(氨基甲基)环己基) 氨基甲酸叔丁酯开始，并使用了几个保护和脱保护步骤来控制整个合成过程中两个氨基的选择性。环化后，通过亲核芳族取代反应添加所需的杂芳基。此方法显示在下面的方案1中。
方案1.N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的先前合成
PCT申请WO2018/005865中公开了另一种合成N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的方法。该方法提供了相对于先前方法的一些改进，包括使用1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮作为中间体。
1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
'865申请还提供了一种合成1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的方法。该方法从市售的环己酮分六步得到1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 酮。该方法总结在方案2中。
方案2.1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的先前合成
仍然需要具有更高收率、需要更少和/或更温和的化学反应和/ 或具有更少步骤来合成1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的方法。
发明内容
已经发现，可以在两锅法中由环己酮有利地制备1,4-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和结构类似物(下面的式II和式IV)。在第一锅中，环己酮与硝基甲烷反应生成1-(硝基甲基)环己-1-醇，然后失水以生成(硝基亚甲基)环己烷。然后将甘氨酸烷基酯加到(硝基亚甲基)环己烷中以生成(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸烷基酯。然后在第二锅中，将(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸酯的硝基转化为氨基，以生成(1-(氨基甲基)环己基)甘氨酸甲酯。然后除去烷基以生成(1-(氨基甲基)环己基) 甘氨酸。然后，该化合物在内部环化以生成1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮。在一个实施方案中，环化在不存在水解的情况下发生。该合成顺序在下面的方案3中显示。
方案3.制备1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的改进的合成路线
有利地，在本发明的一方面，方案3中所示的一个或多个机理步骤可以在相同的反应容器中进行而无需分离。例如，Henry反应、消除和迈克尔加成都可以合并在一个反应中。类似地，还原、水解和环化反应也可以合并在一个反应中。在下面的方案4中给出了该有利实施方案的示例。
方案4.仅有两次分离的1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
在本发明的另一方面，一个或多个分离步骤可以通过在添加酸之后进行重结晶或过滤来完成。例如，在下面的方案5中，氢溴酸后处理允许通过过滤高收率地分离迈克尔加成物。
方案5.利用氢溴酸分离迈克尔加成产物
如在下面的详细描述中更详细地描述的，已经被教导了该反应，本领域技术人员可以选择方案4和方案5中提供的试剂、反应物和溶剂以外的其他试剂、反应物和溶剂，以获得期望的相似结果。例如，方案6提供了反应的更通用形式，其仍仅使用两个分离步骤。
方案6.仅有两次分离的1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的一般制备
在本发明的另一方面，本文所述的方法可用于生成式II的化合物。
方案7.仅有两次分离步骤的1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的一般制备
其中：
y为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；且
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
在本发明的另一方面，本文所述的方法可用于生成式IV的化合物。
方案8.仅有两次分离步骤的式IV化合物的一般制备
其中：
y为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；
R2选自氢、取代的杂芳基和
R3选自氢、NR5R6、OR7、SR7和卤素；
R4选自NR8R9和OR10；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、-烷基-芳基和-C(O)R11；
R7选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、芳基和-烷基-芳基；
R10选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
在一个替代的实施方案中，R10为烯基；
R11选自烷基和芳基；
R12选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R13选自-S-烷基和Cl；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
在上述发明的一个实施方案中，y为0，n为1，导致以下合成方法：
方案9.仅有两次分离步骤的式IV化合物的另外的制备
在本发明的另一方面，提供了有用的式I的合成中间体：
或其可接受的盐、N-氧化物或同位素衍生物；
其中，
y为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；且
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其可接受的盐、氧化物或同位素衍生物。
在本发明的另一方面，提供了有用的式III的合成中间体：
或其可接受的盐，N-氧化物或同位素衍生物；
其中，
y为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；
R2选自氢、取代的杂芳基和
R3选自氢、NR5R6、OR7、SR7和卤素；
R4选自NR8R9和OR10；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、-烷基-芳基和-C(O)R11；
R7选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、芳基和-烷基-芳基；
R10选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
在一个替代的实施方案中，R10为烯基；
R11选自烷基和芳基；
R12选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R13选自-S-烷基和Cl；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
本发明的实施方案的非限制性实例包括以下：
方法A
制备本发明螺环化合物的方法A包括以下步骤：1.使环酮与硝基烷反应，得到被硝基亚烷基取代的环烷基；2.使步骤(1)的化合物与甘氨酸酯反应，得到式III的化合物；3.用还原剂还原式III的化合物；4.将步骤(3)的化合物环化；
其中环酮具有下式：
其中硝基烷具有下式：
其中甘氨酸酯具有下式：
其中式III为：
其中螺环化合物具有下式：
其中
y为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；和
R2选自氢、取代的杂芳基和
R3选自氢、NR5R6、OR7、SR7和卤素；
R4选自NR8R9和OR10；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、-烷基-芳基和-C(O)R11；
R7选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、芳基和-烷基-芳基；
R10选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
在一个替代的实施方案中，R10为烯基；
R11选自烷基和芳基；
R12选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R13选自-S-烷基和Cl；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
方法A的另外的实施方案包括以下：
(i)所述方法，其中R1为氢。
(ii)所述方法，其中硝基烷是溶剂。
(iii)所述方法，其中硝基烷是唯一的溶剂。
(iv)所述方法，其中在步骤1中使用有机碱或无机碱。
(v)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸盐碱。
(vi)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸钾。
(vii)所述方法，其中在步骤2之后添加草酸以沉淀一种或多种不希望的副产物。
(viii)所述方法，其中在步骤2之后添加氢溴酸以沉淀式III的化合物。
(ix)所述方法，其中烷基为甲基。
(x)所述方法，其中烷基为乙基。
(xi)所述方法，其中烷基为异丙基。
(xii)所述方法，其中烷基为叔丁基。
方法B
制备本发明的螺环化合物的方法B包括以下步骤：1.使环酮与硝基烷反应，得到被硝基亚烷基取代的环烷基；2.使步骤(1)的化合物与甘氨酸烷基酯反应，得到式I的化合物；3.用还原剂还原式I化合物；4.将步骤(3)的化合物环化；
其中环酮具有下式：
其中硝基烷具有下式：
其中甘氨酸烷基酯具有下式：
其中式I为：
其中螺环化合物具有下式：
其中
y为0、1、2、3或4，且通常为0；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；且
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
方法B的另外的实施方案包括以下：
(i)所述方法，其中R1为氢。
(ii)所述方法，其中硝基烷是溶剂。
(iii)所述方法，其中硝基烷是唯一的溶剂。
(iv)所述方法，其中在步骤1中使用有机碱或无机碱。
(v)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸盐碱。
(vi)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸钾。
(vii)所述方法，其中在步骤2之后添加草酸以沉淀一种或多种不希望的副产物。
(viii)所述方法，其中在步骤2之后添加氢溴酸以沉淀式I的化合物。
(ix)所述方法，其中烷基为甲基。
(x)所述方法，其中烷基为乙基。
(xi)所述方法，其中烷基为异丙基。
(xii)所述方法，其中烷基为叔丁基。
方法C
制备本发明的螺环化合物的方法C包括以下步骤：1.用还原剂还原式I的化合物；2.将步骤(1)的化合物环化；
其中式I为：
其中螺环化合物具有下式：
其中
y为0、1、2、3或4，通常为0；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；且
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
方法A、方法B和方法C的另外的实施方案包括以下：
(i)所述方法，其中还原剂是锌。
(ii)所述方法，其中在还原步骤中添加酸。
(iii)所述方法，其中在还原步骤中加入氯化铵。
(iv)所述方法，其中还原条件包括氧化铂(IV)和氢气。
(v)所述方法，其中还原条件包括雷尼镍和氢气。
(vi)所述方法，其中还原剂是铁。
(vii)所述方法，其中还原剂是二碘化钐。
(viii)所述方法，其中还原和环化在同一反应容器中发生。
(ix)所述方法，其中水是在还原步骤中使用的溶剂。
(x)所述方法，其中在还原步骤中使用水和丙酮的混合物作为溶剂。
(xi)所述方法，其中还原和环化在室温下进行。
(xii)所述方法，其中还原和环化在约15℃下进行。
(xiii)所述方法，其中所有步骤均在室温下进行。
(xiv)所述方法，其中所有步骤均在约15℃下进行。
(xv)所述方法，其中在环化步骤期间添加酸。
(xvi)所述方法，其中在环化步骤期间添加碱。
(xvii)所述方法，其中在环化步骤中既不添加酸也不添加碱。
(xviii)所述方法，其中烷基为甲基。
(xix)所述方法，其中烷基为乙基。
(xx)所述方法，其中烷基为异丙基。
(xxi)所述方法，其中烷基为叔丁基。
方法D
制备式I化合物的方法D包括以下步骤：1.使环酮与硝基烷反应，得到被硝基亚烷基取代的环烷基；2.使步骤(1)的化合物与甘氨酸烷基酯反应；
其中环酮具有下式：
其中硝基烷具有下式：
其中甘氨酸烷基酯具有下式：
其中式I为：
其中
y为0、1、2、3或4，通常为0；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
方法D的另外的实施方案包括以下：
(i)所述方法，其中R1为氢。
(ii)所述方法，其中硝基烷是溶剂。
(iii)所述方法，其中硝基烷是唯一的溶剂。
(iv)所述方法，其中在步骤1中使用有机碱或无机碱。
(v)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸盐碱。
(vi)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸钾。
(vii)所述方法，其中在步骤2之后添加草酸以沉淀一种或多种不希望的副产物。
(viii)所述方法，其中在步骤2之后添加氢溴酸以沉淀式I的化合物。
(ix)所述方法，其中烷基为甲基。
(x)所述方法，其中烷基为乙基。
(xi)所述方法，其中烷基为异丙基。
(xii)所述方法，其中烷基为叔丁基。
方法E
制备本发明的螺环化合物的方法E包括以下步骤：1.使环酮与硝基烷反应，得到被硝基亚烷基取代的环烷基；2.使步骤(1)的化合物与被保护的甘氨酸酯反应，得到式I’的化合物；3.用还原剂还原式I’的化合物；4.将步骤(3)的化合物环化；
其中环酮具有下式：
其中硝基烷具有下式：
其中被保护的甘氨酸酯具有下式：
其中式I’为：
其中螺环化合物具有下式：
其中
y为0、1、2、3或4，通常为0；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；
R4选自NR8R9和OR10；
R8和R9独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-烷基-芳基；
R10选自烷基、芳基、环烷基和-烷基-芳基；
在一个替代的实施方案中，R10为烯基；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
方法E的另外的实施方案包括以下：
(i)所述方法，其中R1为氢。
(ii)所述方法，其中硝基烷是溶剂。
(iii)所述方法，其中硝基烷是唯一的溶剂。
(iv)所述方法，其中在步骤1中使用有机碱或无机碱。
(v)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸盐碱。
(vi)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸钾。
(vii)所述方法，其中在步骤2之后添加草酸以沉淀一种或多种不希望的副产物。
(viii)所述方法，其中在步骤2之后添加氢溴酸以沉淀式I的化合物。
(ix)所述方法，其中R4为OR10。
(x)所述方法，其中R4为NR8R9。
(xi)所述方法，其中烷基为甲基。
(xii)所述方法，其中烷基为乙基。
(xiii)所述方法，其中烷基为异丙基。
(xiv)所述方法，其中烷基为叔丁基。
方法F
制备式I’化合物的方法F包括以下步骤：1.使环酮与硝基烷反应，得到被硝基亚烷基取代的环烷基；2.使步骤(1)的化合物与甘氨酸烷基酯反应；
其中环酮具有下式：
其中硝基烷具有下式：
其中被保护的甘氨酸酯具有下式：
其中式I’为：
其中
y为0、1、2、3或4，通常为0；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；
R4选自NR8R9和OR10；
R8和R9独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-烷基-芳基；和
R10选自烷基、芳基、环烷基和-烷基-芳基；
在一个替代的实施方案中，R10为烯基；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
方法F的另外的实施方案包括以下：
(i)所述方法，其中R1为氢。
(ii)所述方法，其中硝基烷是溶剂。
(iii)所述方法，其中硝基烷是唯一的溶剂。
(iv)所述方法，其中在步骤1中使用有机碱或无机碱。
(v)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸盐碱。
(vi)所述方法，其中在步骤1中使用碳酸钾。
(vii)所述方法，其中在步骤2之后添加草酸以沉淀一种或多种不希望的副产物。
(viii)所述方法，其中在步骤2之后添加氢溴酸以沉淀式I的化合物。
(ix)所述方法，其中烷基为甲基。
(x)所述方法，其中烷基为乙基。
(xi)所述方法，其中烷基为异丙基。
(xii)所述方法，其中烷基为叔丁基。
总之，以上方法使用了几种创新来实现提高的收率和/或产量。这些创新的非限制性示例包括：(1)在第一步中使用硝基甲烷作为主要溶剂和无机碱；(2)将Henry反应嵌套至迈克尔加成反应，这防止了硝基烯烃的结构异构体的形成；(3)任选地使用草酸从第一反应混合物中除去过量的作为半草酸盐的甘氨酸甲酯；(4)任选地分离关键的作为氢溴酸盐的硝基中间体，氢溴酸盐使中间体稳定并消除了进一步纯化的需要。
这些进步带来了优于先前报道的路线的几个优势，包括：(1)现在总收率甚至可以达到约50％，例如，高达约20％、30％或40％； (2)分离出的中间体数量从4-5减少到1；(3)整体制备时间明显减少； (4)不需要多个步骤(提高了原子效率)；(5)消除了一些危险的/难以处理的试剂以及对低温冷却的需求。
附图说明
图1是如实施例5中所述的合成1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的流程图。在一个非限制性的示例性实例中，步骤如下：1)装入方法用水；2)装入氯化铵；3)装入丙酮；4)装入(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯氢溴酸盐；5)分批装入锌粉；6)装入K2CO3溶液；7)装入DCM； 8)装入复合有机层；9)装入环己烷。在一个实施方案中，在步骤5和步骤6之间将反应器脱气，然后在步骤6之后过滤物料，丢弃来自步骤7的水层，蒸馏来自步骤8的过量溶剂，然后在步骤9后将固体产物过滤。标记为1的框对应于搅拌1小时的单个反应器。标记为2的框表示保持在25℃至40℃的温度下在与1相同的反应器中仍进行的步骤。标记为3的框表示在25℃至40℃之间的温度下在同一反应器中仍发生的步骤，反应搅拌2小时。标记为4的框表示通过过滤并加热真空干燥而除去的固体。
具体实施方式
I.术语
使用标准术语描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。
本文所述的任何式中的化合物包括外消旋物、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、N-氧化物、异构体例如旋转异构体，就如同每个都被具体描述一样。
术语“一”和“一个”不表示数量限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“或”是指“和/或”。除非另有说明，否则数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独描述一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。除非本文另外指出或上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以合适的顺序执行。除非另外声明，否则使用示例或示例性语言(例如“诸如”)仅旨在更好地说明本发明，并且不对本发明的范围构成限制。除非另有定义，否则本文所使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。
在本发明的一个替代的实施方案中，式I或式III化合物提供至少一个所需的原子的同位素取代，其量高于同位素的自然丰度，即被富集。同位素是原子序数相同但质量数不同的原子，即质子数相同但中子数不同。
作为一般示例而非限制，可以在所描述的结构中的任何地方使用氢的同位素，例如氘(2H)和氚(3H)，以获得期望的结果。替代地或另外地，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方案中，同位素在任何感兴趣的位置富集90％、95％或99％或更高的同位素。在一个非限制性实施方案中，氘在所需位置富集90％、95％或99％。
在一个非限制性实施方案中，氢原子被氘原子取代发生在选自 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R50的任何一个的R基团内。例如，当任何R基团为甲基、乙基或甲氧基或例如通过取代而包含甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方案中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、 CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3等)。
本发明的化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方案中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮(C＝O)基团的碳连接。
“烷基”是支链或直链饱和脂族烃基。在一个非限制性实施方案中，烷基包含1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1 至约4个碳原子。在一个非限制性实施方案中，烷基包含1至约8 个碳原子。在某些实施方案中，烷基为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有该范围的每个成员的烷基被作为独立的种类描述。例如，本文所用的术语C1-C6烷基表示具有 1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示这些中的每一个被描述为独立的种类。例如，本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示将它们中的每一个描述为独立的种类。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个替代的实施方案中，烷基是任选取代的。术语“烷基”还涵盖环烷基或碳环基团。例如，当使用包括“烷基”的术语时，除非上下文明确地排除，否则“环烷基”或“碳环基”可以被认为是定义的一部分。例如但不限于，术语“烷基”、“-O-烷基”、“卤代烷基”等都可以被认为包括烷基的环状形式，除非上下文明确地排除在外。
如本文所用，“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2 芳香环系统(例如，具有在环状阵列中共享的6π、10π或14π个电子) 的基团，其具有芳族环系统中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子 (“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合，其中连接基或连接点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子数继续指示芳环系统中的碳原子数。一个或多个稠合的环烷基或杂环基团可以是4至7元的饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基团。
术语“杂环”包括饱和的和部分饱和的含杂原子的环基，其中杂原子可以选自氮、硫、硼、硅和氧。杂环包括3-10元单环以及5-16 元双环系统(可以包括桥连稠合和螺稠合的双环系统)。它不包括含有 -O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。饱和杂环基团的例子包括含有1-4个氮原子的饱和3至6元杂环单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3至6元杂环单环基团[吗啉基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3至6元杂环单环基团[例如噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和的和饱和的杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7- 三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氢-1H-1λ’-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
“杂环”还包括其中杂环基与芳基或碳环基稠合/缩合的基团，其中连接点是杂环。例如，含有1至5个氮原子的部分不饱和缩合杂环基，例如吲哚啉、异吲哚啉，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的部分不饱和缩合杂环基，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的部分不饱和缩合杂环基，以及含有1至2个氧或硫原子的饱和缩合杂环基。
术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的稳定的芳环系统，其中环氮和硫原子任选被氧化，而氮原子任选地被季铵化。实例包括但不限于含有1-4个氮原子的5至6元杂环单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,3- 三唑基，2H-1,2,3-三唑基]；含有氧原子的不饱和的5至6元杂环单环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和 5至6元杂环单环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂环单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、 1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5 至6元杂环单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、 1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。在一个实施方案中，“杂芳基”基团是8、9或10元双环系统。8、9或10元双环杂芳基的实例包括苯并呋咕基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基和苯并三唑基。如本文所用，“取代的杂芳基”是指被所述取代基取代的杂芳基。如果没有明确描述取代基，则“取代的杂芳基”是指被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、氰基、羟基、-O- 烷基、-SH、-S烷基、-COOH、-COO烷基、-CO烷基、-COH、-CONH2、 -CONH烷基、-CON(烷基)2、-OC(O)烷基、-NHC(O)烷基、-N烷基 C(O)烷基、硝基、氨基、-NH烷基、N(烷基)2、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、烷基-杂环、杂环、-COO芳基、-CO芳基、-CONH芳基、-CON(烷基)(芳基)、-OC(O)芳基、-NHC(O)芳基、 -N烷基C(O)芳基、-COO杂芳基、-CO杂芳基、-CON杂芳基、-CON(烷基)(杂芳基)、-OC(O)杂芳基、-NHC(O)杂芳基、-N烷基C(O)杂芳基、 -COO杂环、-CO杂环、-CON杂环、-CON(烷基)(杂环)、-OC(O)杂环、-NHC(O)杂环和-N烷基C(O)杂环的取代基取代的杂芳基。
如本文所用，“碳环基”、“碳环的”、“碳环”或“环烷基”是非芳族环系统中包含所有碳环原子、3至14个环碳原子(“C3-14环烷基”)和零个杂原子的饱和或部分不饱和(即，非芳族)基团。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至9个环碳原子(“C3-9环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至7个环碳原子(“C3-7环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。示例性的C3-6环烷基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8环烷基包括但不限于上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)等。示例性的C3-10环烷基包括但不限于上述C3-8环烷基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，环烷基可以是饱和的或可以包含一个或多个碳-碳双键。
II.本发明的实施方案
y和n的实施方案
在一个实施方案中，y为0。
在一个实施方案中，y为1。
在一个实施方案中，y为2。
在一个实施方案中，y为3。
在一个实施方案中，y为4。
在一个实施方案中，n为0。
在一个实施方案中，n为1。
在一实施方案中，n为0且y为0。
在一实施方案中，n为0且y为1。
在一实施方案中，n为0且y为2。
在一实施方案中，n为0且y为3。
在一实施方案中，n为0且y为4。
在一实施方案中，n为1且y为0。
在一个实施方案中，n为1且y为1。
在一个实施方案中，n为1且y为2。
在一个实施方案中，n为1且y为3。
在一个实施方案中，n为1且y为4。
在一个实施方案中，n为1且y为5。
R1的实施方案
在一个实施方案中，R1为氢。
在一个实施方案中，R1为烷基。
R50的实施方案
在一个实施方案中，至少一个R50为卤素。
在一个实施方案中，至少一个R50为烷基。
在一个实施方案中，至少一个R50为甲基。
“烷基”的实施方案
在一个实施方案中，“烷基”是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。
在一个实施方案中，“烷基”具有一个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有两个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有三个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有四个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有五个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：异丙基、异丁基、异戊基和异己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：仲丁基、仲戊基和仲己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：叔丁基、叔戊基和叔己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：新戊基、3-戊基和活性戊基。
在一个实施方案中，“烷基”是“取代的烷基”。
在一个实施方案中，“烯基”是“取代的烯基”。
在一个实施方案中，“炔基”是“取代的炔基”。
式III和式IV的实施方案：
a.在一个实施方案中，n为0。
b.在另一个实施方案中，n为1。
c.实施方案a或b，其中R1为氢。
d.实施方案a或b，其中R1为烷基。
e.实施方案a或b，其中R1为甲基。
f.实施方案a或b，其中R1为乙基。
g.实施方案a或b，其中R1为丙基。
h.实施方案a或b，其中R1为环丙基。
i.实施方案a-h中任一项，其中R2为氢。
j.实施方案a-h中任一项，其中R2为取代的杂芳基。
k.实施方案a-h中任一项，其中R2为
l.实施方案k，其中R12为烷基。
m.实施方案k，其中R12为甲基。
n.实施方案k，其中R12为芳基。
o.实施方案k，其中R12为-烷基-芳基。
p.实施方案k-o中任一项，其中R13为-S-烷基。
q.实施方案k-o中任一项，其中R13为-S-甲基。
r.实施方案k-o中任一项，其中R13为Cl。
s.实施方案a-r中的任一项，其中R3为氢。
t.实施方案a-r中任一项，其中R3为卤素。
u.实施方案a-r中任一项，其中R3为NR5R6。
v.实施方案u，其中R5为氢。
w.实施方案u，其中R5为烷基。
x.实施方案u，其中R5为-C(O)R11。
y.实施方案x，其中R11为烷基。
z.实施方案x，其中R11为芳基。
aa.实施方案u-z中的任一项，其中R6为氢。
bb.实施方案u-z中的任一项，其中R6为烷基。
cc.实施方案a-r中任一项，其中R3为OR7。
dd.实施方案a-r中任一项，其中R3为SR7。
ee.实施方案cc或dd，其中R7为烷基、芳基和-烷基-芳基。
ff.实施方案cc或dd，其中R7为芳基。
gg.实施方案cc或dd，其中R7为-烷基-芳基。
hh.实施方案a-gg中任一项，其中R4为NR8R9。
ii.实施方案hh，其中R8为氢。
jj.实施方案hh，其中R8为烷基。
kk.实施方案hh，其中R8为烷基-芳基。
ll.实施方案hh-kk中的任一项，其中R9为氢。
mm.实施方案hh-kk中任一项，其中R9为烷基。
nn.实施方案hh-kk中任一项，其中R9为烷基-芳基。
oo.实施方案a-gg中任一项，其中R4为OR10。
pp.实施方案oo，其中R10为烷基。
qq.实施方案oo，其中R10为芳基。
rr.实施方案oo，其中R10为-烷基-芳基。
ss.实施方案a-rr中任一项，其中至少一个R50为烷基。
tt.实施方案a-rr中任一项，其中至少一个R50为卤素。
uu.实施方案a-rr中任一项，其中y为0。
vv.实施方案a-uu中任一项，其中y为1。
ww.实施方案a-uu中任一项，其中y为2。
xx.实施方案a-uu中任一项，其中y为3。
yy.实施方案a-uu中任一项，其中y为4。
zz.实施方案a-zz中任一项，其中烷基是甲基。
aaa.实施方案a-zz中任一项，其中烷基是乙基。
bbb.实施方案a-zz中任一项，其中烷基-芳基是苄基。
R2的另外的实施方案
在某些实施方案中，“取代的杂芳基”是被1、2、3或4个独立地选自卤素、C(O)OH、C(O)O烷基、C(O)NH2、C(O)NH烷基、 C(O)N烷基2、-S-烷基、-S(O)-烷基和-SC(O)2-烷基的取代基取代的6 元杂芳基。
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，R2为
III.式I和式III化合物的合成
方案10.式I和式III化合物的合成
已经发现，通过进行Henry反应，然后进行消除和迈克尔加成，有利地制备了式I和式III的化合物，例如(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯及其类似物。使用该顺序制备新的甘氨酸酯，并允许以优异的收率和产量合成1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。这些机理步骤可以有利地在一锅中进行，以在一个合成步骤中得到式I和式III的化合物。
该合成顺序显示在上面的方案10中，从环己酮开始并进行亲核加成(Henry反应)，然后消除水，甘氨酸烷基酯的亲核共轭加成(迈克尔加成)。
步骤1
通常，步骤1可以在极性非质子溶剂中在室温下在促进反应的碱的存在下完成。可以使用达到所需结果的任何极性非质子溶剂。在一个实施方案中，将硝基甲烷或取代的硝基甲烷用作反应物和溶剂。添加顺序可以以达到合适结果的方式变化。将环酮、甘氨酸酯和碳酸钾添加到硝基甲烷或取代的硝基甲烷中的顺序通常不会显著地影响收率。如果需要和有利的话，可以改变甘氨酸酯和环酮的添加顺序。在某些实施方案中，使用的溶剂是甲基叔丁基醚。在某些实施方案中，使用的溶剂是环己烷。
在一个实施方案中，环己酮的浓度为至少约0.5M、0.6M、0.7M、 0.8M、0.9M、1M、1.25M、1.5M、1.75M或2M。
在另一个实施方案中，环酮是取代的环己酮、取代的环戊酮、未取代的环己酮或未取代的环戊酮。
在另一个实施方案中，甘氨酸酯是甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸异丙酯或甘氨酸叔丁酯。例如，甘氨酸酯可以是甘氨酸甲酯。
可以在步骤1中使用任何合适的碱，以达到所需的结果。在一个实施方案中，碱是选自碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡的无机碱。
在另一个实施方案中，碱是选自DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、 DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DBU(1,8二氮杂双环十一-7-烯)、TEA(三乙胺)、吡啶、三甲胺、三丙胺、三异丙胺、二甲基苯胺、二甲基苄胺、DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5- 烯、2,6-二甲基吡啶、吗啉、哌啶、哌嗪、质子-海绵和1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯的有机碱。
在典型的实施方案中，所选择的甘氨酸酯比所用的碱更具亲核性。在一个实施方案中，甘氨酸酯为盐的形式，例如盐酸盐。
温度可以是在期望的时间内以最小的不期望的副产物提供期望的收率的任何温度。在非限制性实施方案中，温度可以为约0℃至约 50℃、约10℃至约50℃、约10℃至约40℃、约20℃至约40℃、或约20℃至约30℃。在一个非限制性实施方案中，将温度选择为室温。在另一个非限制性实施方案中，温度为约25℃至约35℃。
可以使反应进行足够的时间以获得所需的产物收率。在非限制性实施方案中，反应可以在步骤1中进行约0.5小时至约10小时，约0.5小时至约8小时，约1小时至约8小时，约1小时至约6小时，约1小时至约4小时，或约1小时至约3小时。本领域技术人员应该理解，反应的时间和温度是相关的。例如，如果较高的温度是合适的并且不会导致副产物不可接受的水平，则较低的反应时间可能会获得所需的收率。或者，较低的温度可能需要较长的反应时间，具有较少的副产物。
可以使反应进行足够的时间以获得所需的产物收率。在非限制性实施方案中，反应可以在步骤1中进行少于14小时，少于10小时，少于6小时，少于4小时或少于3小时。
可以使反应进行足够的时间以获得所需的产物收率。在非限制性实施方案中，反应可以在步骤1中进行约5小时至约24小时，约 6小时至约22小时，约7小时至约20小时，约8小时至约19小时，约9小时至约18小时，约10小时至约17小时，约11小时至约16 小时，约12小时至约16小时，或约13小时至约15小时。
在一个实施方案中，式I或式III的化合物可以盐的形式分离。在一个实例中，可以在反应结束时添加氢溴酸或类似的酸，以收集固体形式的式I或式III的化合物。在另一个实施方案中，添加草酸或类似的有机酸以化学方式除去任何剩余的固体形式的甘氨酸酯起始原料。这两个酸性分离步骤可以一起使用，例如，在后处理后，可以加入草酸，并通过过滤除去过量的甘氨酸酯起始原料。除去过量的甘氨酸酯后，可以将氢溴酸加入到混合物中以沉淀出作为氢溴酸盐的式I或式III的纯化合物。
在一些非限制性实例中，使用的甘氨酸酯比环酮过量。在该实施方案中可以使用至少约1.2、1.5、1.7、2、2.2、2.5、2.7或3当量的甘氨酸酯。在另一个实施方案中，使用的环酮比甘氨酸酯过量。在该实施方案中，可以使用至少约1.2、1.5、1.7、2、2.2、2.5、2.7 或3当量的环酮。在以上实施方案中，使用任何当量的碱，其以期望的收率和纯度提供产物。在一个实施方案中，使用至少约1、1.2、1.5、1.7、2、2.2、2.5、2.7、3、3.2、3.5、3.7或4当量的碱。
可以使反应进行足够的时间以获得所需的产物收率。例如，在一个实施方案中，允许反应进行至多约15分钟、30分钟、45分钟、 1小时、2小时、3小时、4小时、6小时或10小时。本领域技术人员应该理解，反应的时间和温度是相关的。例如，如果较高的温度是合适的并且不会导致副产物不可接受的水平，则较低的反应时间可能会获得所需的收率。或者，较低的温度可能需要较长的反应时间，具有较少的副产物。
在一个实施方案中，本文所述的条件用于合成(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯。
IV.式II和式IV化合物的合成
方案11.式II和式IV的化合物的合成
已经发现，式II和式IV的化合物，例如1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮及其类似物，有利地由式I或式III的化合物或其药学上可接受的盐制备。式I或式III的化合物或其盐可以如上所述制备。
该方法的优点包括高收率、较少的保护和脱保护需求、增加的原子效率、较少的有害试剂、较少的步骤以及较短的制备时间。
从式II或式IV的化合物开始并经历还原、水解和环化的合成顺序在以下方案11中示出。在一个实施方案中，环化和水解同时发生。
阶段2
通常，阶段2可以在促进反应的溶剂或溶剂混合物中完成。可以添加各种试剂以达到合适的结果。在一个实施方案中，还原剂与碱或酰胺偶联剂相容，因此所有反应物和试剂都在反应开始时加入。在该实施方案中，从环酮开始的整个过程是具有多个转化的两个合成步骤。在另一个实施方案中，首先加入还原剂，然后在所需的时间段过去之后加入碱或酰胺偶联剂。
在一个实施方案中，分子内环化在不添加碱或酰胺偶联剂的情况下进行。例如，分子内环化可以在将硝基还原为胺之后进行，而无需额外的试剂。
在某些实施方案中，甲基叔丁基醚用作溶剂。在某些实施方案中，环己烷用作溶剂。
在一个方面，式I或式III的化合物的初始浓度为至少约0.5M、 0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、1.25M、1.5M、1.75M或2M。步骤1中使用的还原剂和条件可以是达到期望目的的任何还原剂和条件。在一个方面，还原剂是用弱酸如氯化铵或乙酸活化的锌。在另一个实施方案中，还原剂是在氢气存在下的氧化铂(IV)，在氢气存在下的雷尼镍、铁或二碘化钐。在某些实施方案中，还原剂是锌粉。
在一个实施方案中，使用至少约10、8、6、5、4、3或2当量的还原剂。例如，使用至少约10、8、6、5、4、3或2当量的锌。本领域技术人员将认识到还原剂的不同当量将影响还原速率。例如，还原剂可以停在2当量的锌，但以5当量的锌进行毫无问题。
在某些实例中，碱可以是选自碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡的无机碱。
在另一个实施方案中，碱是选自DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、 DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DBU(1,8二氮杂双环十一-7-烯)、TEA(三乙胺)、吡啶、三甲胺、三丙胺、三异丙胺、二甲基苯胺、二甲基苄胺、DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5- 烯、2，6-二甲基吡啶、吗啉、哌啶、哌嗪、质子-海绵和1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯的有机碱。
该温度可以是在期望的时间内以最小的不期望的副产物提供期望的收率的任何温度。在非限制性实施方案中，温度可以为约0℃至约50℃、约10℃至约50℃、约10℃至约40℃、约20℃至约40℃、或约20℃至约30℃。在一个非限制性实施方案中，将温度选择为室温。
可以允许反应进行足够的时间以获得所需的产物收率。例如，在一个实施方案中，允许反应进行至多约5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时或4小时。本领域技术人员应该理解，反应的时间和温度是相关的。例如，如果较高的温度是合适的并且不会导致副产物不可接受的水平，则较低的反应时间可能会获得所需的收率。或者，较低的温度可能需要较长的反应时间，具有较少的副产物。
在一个实施方案中，本文所述的条件用于从(1-(硝基甲基)环己基) 甘氨酸甲酯合成1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
V.本发明的化合物
本发明化合物的非限制性实例包括：
本发明化合物的另外的非限制性实例包括：
本发明化合物的另外的非限制性实例包括：
本发明化合物的另外的非限制性实例包括：
可以根据本发明的方法合成的化合物的非限制性实例包括：
可以根据本发明的方法合成的化合物的另外的非限制性实例包括：
VI.示例性实施例
一般方法
起始原料、中间体和最终产物的结构通过标准分析技术例如 NMR光谱和/或质谱确认。除非另有说明，否则试剂和溶剂均使用从商业供应商处获得的试剂。在氯仿-d中在300MHz上获得质子核磁共振谱。HPLC分析在Waters SunFire C18、150x4.6mm、4.6gm柱上进行。
实施例1.(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯氢溴酸盐的合成
在室温下将环己酮(4g，40.8mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(12.79g， 102mmol，2.5当量)和碳酸钾(14.08g，102mmol，2.5当量)在硝基甲烷(50ml)中的悬浮液搅拌2小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，并通过烧结漏斗过滤。将残余物用二氯甲烷洗涤几次。将合并的滤液浓缩至干，并将剩余的油溶解在乙醚中。在搅拌下加入草酸 (1.835g，20.38mmol，0.5eq.)在5mL甲醇中的溶液，浓缩至干，再悬浮在乙醚中并超声处理10分钟。滤出固体，用乙醚洗涤并风干。对该固体的分析证实其为甘氨酸甲酯半草酸盐(5.5g)。在搅拌下向滤液中加入溴化氢(7.14ml，40.8mmol，乙酸中的33％，leq.)。将悬浮液搅拌10分钟，超声处理10分钟，并通过过滤分离固体，用乙醚洗涤并风干，得到(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯，HBr(11.4g， 36.6mmol，91％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.52(q，J＝15.2，14.1Hz，2H)， 1.79(d，J＝13.6Hz，6H)，1.98(d，J＝13.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.23(s， 2H)，5.13(s，2H).
实施例2.(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯氢溴酸盐的替代合成
在室温下将环己酮(4g，40.8mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(12.79g， 102mmol，2.5当量)和碳酸钾(14.08g，102mmol，2.5当量)在硝基甲烷(50ml)中的悬浮液搅拌2小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，并通过烧结漏斗过滤。将残余物用二氯甲烷洗涤几次。将合并的滤液浓缩至干，并将剩余的油溶解在乙醚中。在搅拌下添加溴化氢溶液(7.14ml，40.8mmol，乙酸中33％，1当量)。将悬浮液搅拌10 分钟，超声处理10分钟，并通过过滤分离固体，用乙醚洗涤并风干，得到(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯，HBr盐。
或者，上述方法可用于通过使用另一种纯化方法而不是使用溴化氢来制备作为游离碱的(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯。
实施例3. 1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的合成
向(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯氢溴酸盐(2g，6.43mmol)在丙酮(30ml)和水(6.00ml)中的悬浮液中加入氯化铵(3.44g，64.3mmol， 10eq.)、碳酸钾(0.888g，6.43mmol，leq.)和锌(4.2g，64.3mmol，10eq.)，并将混合物剧烈搅拌10分钟。真空除去挥发物，并将残余物用饱和 K2CO3溶液处理。将该混合物通过烧结漏斗过滤，并将残留物用水和乙酸乙酯洗涤几次。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗混合物，将其与异丙醚一起研磨。过滤分离固体，并风干，得到1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(674mg，4.01mmol，62.3％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.41-1.62(m，10H)；3.16，3.17(d， J＝2.6Hz，2H)，3.48(s，2H)，6.22(s，1H).
实施例4.(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯氢溴酸盐的替代合成
向反应容器中施加氮气，然后抽真空至不小于450mm Hg。再次施加氮气，然后将反应器用硝基甲烷冲洗。向反应器中加入硝基甲烷(4L)，然后加入碳酸钾(2.5kg)和甘氨酸甲酯(3.2kg)。制备环己酮 (1kg)在硝基甲烷(3.5L)中的溶液并将其加入反应中。所有步骤均在约 25℃下完成。
将反应物料冷却至10℃，并在不少于180分钟的时间内逐滴加入工艺用水(2.5L)。加水在10℃下进行。然后将温度升至30℃，并将反应在30℃下搅拌14小时，或直至通过TLC测得环己酮含量不超过5％。接下来，将反应混合物在30℃下用2M碳酸钾(10L)稀释，并将反应物料在30℃下搅拌5分钟，然后加入甲基叔丁基醚(10L)，并在30℃下再搅拌反应40分钟。
将有机层与水层分离，并将水层与甲基叔丁基醚(10L)混合，并允许在30℃下搅拌30分钟。将该过程重复两次。丢弃水层。合并三个有机层，并加入甲基叔丁基醚(20L)以进一步稀释反应混合物。将溶液冷却至5℃，并在不少于240分钟的时间内添加溴化氢溶液(1.9L，乙酸中33％)。然后将混合物在5℃下搅拌3小时。然后将反应物料过滤并用甲基叔丁基醚(0.5L)洗涤。将物料在25℃下干燥直至母液被完全除去，并将湿饼在真空中于50℃下进一步干燥4-5小时。
实施例5. 1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的替代合成
向反应器中装入工艺用水(1.9L)，然后装入氯化铵(0.60kg)，然后装入丙酮(7.5kg)。将反应搅拌10分钟。向反应器中加入(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸甲酯氢溴酸盐(1kg)，然后分批加入锌粉 (0.75kg)30分钟。将反应在50℃下搅拌30分钟或直至(1-(硝基甲基) 环己基)甘氨酸甲酯氢溴酸盐的含量不超过0.5％。
在55℃真空下将丙酮完全蒸馏出，并使用2M碳酸钾将所得溶液的pH调节至pH 10-11。将该溶液在25℃下搅拌30分钟。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，并将所得的反应物装入10％MeOH的 DCM溶液(10kg)中，并搅拌30分钟以将有机物与水性物质分离。重复6次。丢弃所得水层。将有机层浓缩至干并用环己烷(055kg)研磨。将该溶液在5℃下搅拌20分钟，过滤，并用环己烷(0.20kg)洗涤。然后将湿的材料在55℃的真空烘箱中干燥，得到0.18kg的产物。在替代的实施方案中，用甲基叔丁基醚进行研磨。
已经参考本发明的实施方案描述了本说明书。然而，本领域的普通技术人员应理解，在不脱离如所附权利要求书所阐述的本发明的范围的情况下，可以进行各种修改和改变。因此，本说明书应被认为是说明性的而不是限制性的，并且所有这样的修改旨在被包括在本发明的范围内。
Claims (72)
1.一种制备螺环化合物的方法，包括：
a.使环酮与硝基烷反应，得到被硝基亚烷基取代的环烷基；
b.使步骤(a)的化合物与甘氨酸酯反应，得到式III化合物；
c.用还原剂还原式III化合物；
d.使步骤(c)的化合物环化；
其中环酮具有下式：
其中硝基烷具有下式：
其中甘氨酸酯具有下式：
其中式III为：
其中所述螺环化合物具有下式：
其中
y为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；
R2选自氢、取代的杂芳基和
R3选自氢、NR5R6、OR7、SR7和卤素；
R4选自NR8R9和OR10；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、-烷基-芳基和-C(O)R11；
R7选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、芳基和-烷基-芳基；
R10选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R11选自烷基和芳基；
R12选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R13选自-S-烷基和Cl；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述硝基烷也是溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中使用碱。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是有机碱。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是无机碱。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是碳酸盐。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之后添加草酸以沉淀并除去不希望的副产物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之后添加酸以分离作为盐的式I化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述酸是氢溴酸。
11.一种制备螺环化合物的方法，包括：
a.用还原剂还原式III化合物；
b.使步骤(a)的化合物环化；
其中式III为：
其中螺环化合物具有下式：
其中
y为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；
R2选自氢、取代的杂芳基和
R3选自氢、NR5R6、OR7、SR7和卤素；
R4选自NR8R9和OR10；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、-烷基-芳基和-C(O)R11；
R7选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、芳基和-烷基-芳基；
R10选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R11选自烷基和芳基；
R12选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R13选自-S-烷基和Cl；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述还原剂是锌。
13.根据权利要求12所述的方法，其中酸性添加剂与还原剂一起使用。
14.根据权利要求13所述的方法，其中酸性添加剂是氯化铵。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述还原剂是在氢气存在下的氧化铂(IV)。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述还原剂是在氢气存在下的雷尼镍。
17.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述还原剂是铁。
18.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述还原剂是二碘化钐。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述还原和环化在同一反应容器中发生。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在还原步骤中使用水作为溶剂。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在还原步骤中使用水和丙酮的混合物作为溶剂。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中还原和环化在约25℃下进行。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中还原和环化在约15℃下进行。
24.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中还原和环化在约35℃下进行。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中环化是酸催化的。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中环化是碱催化的。
27.一种制备式III化合物的方法，包括：
a.使环酮与硝基烷反应，得到被硝基亚烷基取代的环烷基；
b.使步骤(a)的化合物与甘氨酸酯反应；
其中所述环酮具有下式：
其中所述硝基烷具有下式：
其中所述甘氨酸酯具有下式：
其中式III为：
其中
y为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；
R2选自氢、取代的杂芳基和
R3选自氢、NR5R6、OR7、SR7和卤素；
R4选自NR8R9和OR10；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、-烷基-芳基和-C(O)R11；
R7选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、芳基和-烷基-芳基；
R10选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R11选自烷基和芳基；
R12选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R13选自-S-烷基和Cl；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述硝基烷也是溶剂。
29.根据权利要求27所述的方法，其中在步骤(a)中使用碱。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述碱是有机碱。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述碱是无机碱。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述碱是碳酸盐。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
34.根据权利要求27-33中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之后添加草酸以沉淀并除去不希望的副产物。
35.根据权利要求27-34中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之后添加酸以分离作为盐的式III化合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述酸是氢溴酸。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述环酮是环己酮。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述甘氨酸酯是甘氨酸甲酯。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述甘氨酸酯是甘氨酸乙酯。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述硝基烷是硝基甲烷。
41.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中R1是氢。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中n为0。
43.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中n为1。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中y为1。
45.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中y为2。
46.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中y为0。
47.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中R50是烷基。
48.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中R50是卤素。
49.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中R50是甲基。
50.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中R50是乙基。
51.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中R50是环丙基。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所有步骤在约25℃下进行。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中R4是-O-烷基。
54.根据权利要求53所述的方法，其中烷基是甲基或乙基。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中R2是氢。
56.根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中R2是取代的杂芳基。
57.根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中R2是
58.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中R3是氢。
59.下式的化合物：
或其可接受的盐、N-氧化物或同位素衍生物；
其中
y为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R1选自氢、烷基和芳基；
R2选自氢、取代的杂芳基和
R3选自氢、NR5R6、OR7、SR7和卤素；
R4选自NR8R9和OR10；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、-烷基-芳基和-C(O)R11；
R7选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、芳基和-烷基-芳基；
R10选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R11选自烷基和芳基；
R12选自烷基、芳基和-烷基-芳基；
R13选自-S-烷基和Cl；和
R50的每个实例独立地选自氢、卤素和烷基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中R1是氢。
61.根据权利要求59或权利要求60所述的化合物，其中n为0。
62.根据权利要求59或权利要求60所述的化合物，其中n为1。
63.根据权利要求59-62中任一项所述的化合物，其中y为1。
64.根据权利要求59-62中任一项所述的化合物，其中y为2。
65.根据权利要求59-62中任一项所述的化合物，其中y为0。
66.根据权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中R50是卤素。
67.根据权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中R50是烷基。
68.根据权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中R50是甲基。
69.根据权利要求59-68中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
70.根据权利要求59-69中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
71.根据权利要求59-70中任一项所述的化合物，其中R4是-OMe。
72.根据权利要求59-70中任一项所述的化合物，其中R4是-OEt。
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