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CN112755000A - 一种枸橼酸托法替布缓释片 - Google Patents

一种枸橼酸托法替布缓释片 Download PDF

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CN112755000A
CN112755000A CN202110082237.9A CN202110082237A CN112755000A CN 112755000 A CN112755000 A CN 112755000A CN 202110082237 A CN202110082237 A CN 202110082237A CN 112755000 A CN112755000 A CN 112755000A
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CN
China
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sustained
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weight
tofacitinib citrate
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Application number
CN202110082237.9A
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贾广辉
魏俊卿
王亚平
白艳玲
王建明
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Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Original Assignee
Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种枸橼酸托法替布缓释制剂，由片芯、缓释层包衣、颜色层包衣组成，缓释层包衣上有释药小孔。本发明通过调整渗透压形成剂的组成及其与缓释剂的用量比例，进一步优选缓释层包衣的组成和包衣增重，不仅避免了单用山梨醇作为渗透压形成剂时长期储存后溶出速度减慢的缺陷，还提高了枸橼酸托法替布缓释片的初始释放速度，并能保持6h后缓慢持续释放，药物释放更完全，使血药浓度长期保持均一稳定水平，减小给药间隔期间血药浓度的波动，并进一步改善了生物利用情况，不良反应减少，有利于保障临床疗效和安全性。

Description

一种枸橼酸托法替布缓释片
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布缓释片及其制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布是辉瑞原研的一类口服Janus激酶(JAK)抑制剂的处方药，可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，进而抑制细胞信号转导以及相关基因表达和激活，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等多种免疫疾病。目前上市的产品为辉瑞公司的Xeljanz和Xeljanz XR。其中，Xeljanz为枸橼酸托法替布立即释放片剂，每日需服用两次，缺乏便利性且顺应性差。Xeljanz XR，是首个用于治疗类风湿关节炎的每日口服一次的JAK抑制剂。使用该持续释放剂型可使给药次数减少至每日一次(11mg，QD)，且疗效与Xeljanz(5mg BID)保持一致，能够有效提高患者的便利性及顺应性。然而，本专利申请的发明人发现，上市Xeljanz XR制剂1h溶出量仅2％(在pH6.8溶出介质中，50rpm转速条件下)，初始释放的时滞明显，在首次服药患者中起效缓慢，并且在多次服用时影响两次服药的血药浓度的叠加，不利于保持均一稳定的血药浓度。因此有必要进一步改善枸橼酸托法替布缓释制剂的初始释放速度，以减小时滞效应。
WO2014147526A1(中国同族CN105101952A)是原研公司布局的持续释放制剂专利，提供了一种枸橼酸托法替尼渗透泵型缓释片剂，所述渗透泵型缓释片在pH6.8溶出介质中，50rpm转速条件下，1小时内溶出不超过30％，2.5小时内溶出不小于35％且不超过75％，在5小时内溶出不少于75％。然而，本专利的发明人在研发过程中发现，该专利对制剂体外溶出行为的限定过于宽泛，难以精准控制其在体内的生物利用情况。
WO2014147526A1(中国同族CN105101952A)还认为，对于持续释放制剂而言，枸橼酸托法替尼的生物利用度随着释放持续时间的延长而减小，优选持续释放时间较短的剂型。研究显示，枸橼酸托法替布缓释制剂在人体单次服药的Tmax约为3-4h，t1/2约为6-7h。本申请发明人发现，4小时之后，尤其是6小时之后的缓慢持续释放，对于维持给药间隔期间的血药水平非常重要，较短的持续释放时间会导致多次服药时血药浓度的波动增大。
此外，上市制剂以及WO2014147526A1均采用山梨糖醇(亦称山梨醇)作为渗透原(即渗透压形成剂)制备枸橼酸托法替布渗透泵缓释片剂。山梨醇的熔点较低，吸湿性强，制备过程需特殊控制湿度，给产品的工业化生产过程带来一定挑战。山梨糖醇因吸湿性强，在预混步骤容易与其它物料粘结成团，使物料流动性下降，降低制剂的含量均匀性和溶出均一性。并且所得缓释制剂在保存过程中易受外界环境影响，导致有关物质、活性成分含量、溶出度等发生变化。因此，迫切需要开发出溶出均一性和稳定性更好，更适合于工业化生产的枸橼酸托法替布的缓释制剂。
发明内容
基于上述现有技术缺陷，本发明旨在提供一种枸橼酸托法替布缓释制剂，在保持整体释放时长基本不变的情况下，改善初始释放速度，减小时滞，改善血药浓度的稳定性和生物利用情况；并进一步改善溶出均一性和制剂稳定性，保障产品质量。
本发明提供一种枸橼酸托法替布缓释制剂，由片芯、缓释层包衣、颜色层包衣组成，缓释层包衣上有释药小孔；其特征在于，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 7％-11％
渗透压形成剂 62％-70％
缓释材料 14％-22％
共聚维酮 3％-9％
硬脂酸镁 0.5％-1.8％
优选地，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 8％-10％
渗透压形成剂 64％-68％
缓释材料 16％-20％
共聚维酮 4％-8％
硬脂酸镁 1％-1.5％
更优选地，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 8.885％
渗透压形成剂 66.115％
缓释材料 18％
共聚维酮 6％
硬脂酸镁 1％
在一些实施例中，所述渗透压形成剂为山梨醇与氯化钠的组合物，二者的重量比例为山梨醇：氯化钠＝(1-10)：1，优选(3-7)：1，更优选(3-5)：1或者(3-4)：1，更优选(3-3.5)：1。
在一些实施例中，所述缓释材料为羟乙纤维素，优选羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G中的一种或二者的组合物。当缓释材料为羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G的组合物时，二者的重量比例为羟乙纤维素250L：羟乙纤维素250G＝(1-7)：1，优选(1-5)：1，更优选(1.5-5)：1，最优选(2-3)：1。
在一些实施例中，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 7％-11％
山梨醇 48.0％-60.0％
氯化钠 6％-19％
羟乙纤维素 9％-27％
共聚维酮 3％-9％
硬脂酸镁 0.5％-1.8％
优选地，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 8-10％
山梨醇 50％-58％
氯化钠 8％-17％
羟乙纤维素250L 9-18％
羟乙纤维素250G 0-9％
共聚维酮 4％-8％
硬脂酸镁 0.5％-1.5％
优选地，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 8-10％
山梨醇 50％-58％
氯化钠 8％-17％
羟乙纤维素250L 11％-15％
羟乙纤维素250G 3％-7％
共聚维酮 4％-8％
硬脂酸镁 1％-1.5％
更优选地，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 8.885％
山梨醇 50％
氯化钠 16.115％
羟乙纤维素250L 13％
羟乙纤维素250G 5％
共聚维酮 6％
硬脂酸镁 1％
在一些实施例中，所述山梨醇优选山梨醇SI150；所述共聚维酮优选共聚维酮VA64。
所述缓释层包衣由醋酸纤维素和羟丙纤维素制成。在一些实施例中，二者的重量比为醋酸纤维素：羟丙纤维素＝5:5，缓释层包衣增重占片芯重量的9％-12％，优选地，缓释层包衣增重占片芯重量的10％～11％。在另一些实施例中，二者的重量比为醋酸纤维素：羟丙纤维素＝6:4，缓释层包衣增重占片芯重量的8％-9％。在一些实施例中，所述羟丙纤维素优选羟丙纤维素EF；所述醋酸纤维素优选醋酸纤维素398-10。
本发明所述的颜色层包衣仅是修饰外观的目的，对药物溶出释放影响极低。可用于本发明的颜色层包衣材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂四号、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物、聚乙烯吡咯烷酮等。优选含羟丙基甲基纤维素的欧巴代包衣粉。例如薄膜包衣预混剂03K640007-CN。在一些实施例中，颜色层包衣占打孔片重量的2.5％～3.5％。优选地，颜色层包衣增重占打孔片重量的3.0％～3.5％。
本发明所述的枸橼酸托法替布缓释制剂，缓释层包衣上有释药小孔。所述释药小孔可在缓释层包衣后通过机械或热工具或用光束(例如激光)、离子束或者其它高能来源形成小孔，优选使用激光打孔。每个制剂单位可以含有一个或多个释药小孔，优选1个。释药小孔的孔径为0.45mm-0.85mm，优选0.55mm-0.80mm，或者0.60mm-0.75mm，更优选0.65mm。
本发明还提供了一种枸橼酸托法替布缓释制剂，所述缓释制剂在pH6.8溶出介质中，转速50rpm条件下，1h溶出5％-10％，1.5h溶出10％-30％(优选15％-25％)，2.5h溶出45％-55％(优选45％-50％)，4h溶出70-80％，6h溶出大于85％-95％(优选85％-90％)，8h-10h溶出90％以上(优选95％以上)。
本发明还提供了上述枸橼酸托法替布缓释制剂的制备方法，其特征在于：包含如下步骤：原辅料的预处理、制粒、压片、缓释层包衣、打孔、颜色层包衣。
在一些实施例中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料的预处理：按处方量称取①片芯组分：枸橼酸托法替布、山梨醇、氯化钠、羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G、共聚维酮、硬脂酸镁，②缓释层包衣材料：醋酸纤维素和羟丙纤维素，③颜色层包衣材料；分别粉碎过筛备用。
(2)制粒
①预混：将山梨醇、枸橼酸托法替布、羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G、共聚维酮、氯化钠加入制粒机中，混合均匀。
②制粒：将无水乙醇加入制粒机中，搅拌，制粒，湿整粒，干燥。
③整粒与总混：加入硬脂酸镁，用整粒机进行干整粒；将整粒后的物料混合均匀。
(3)压片：用压片机压片，得到片芯。
(4)缓释层包衣
①配制缓释层包衣液：将适量的纯化水、丙酮倒入配液桶中，加入处方量的羟丙纤维素，搅拌均匀，再加入处方量的醋酸纤维素，搅匀备用。
②预热与磨边：包衣锅锅体预热，投入片芯，磨边；
③缓释层包衣：喷入步骤①配制的缓释层包衣液，包衣，干燥，得缓释层包衣片。
(5)打孔：取缓释层包衣片，用激光在缓释层包衣上打孔，得打孔片。
(6)颜色层包衣
①配制颜色层包衣液：将处方量的颜色层包衣材料加入到适量的纯化水中，搅匀，备用。
②打底：包衣前对包衣锅进行喷液打底。喷入少量的颜色层包衣液，并干燥。
③颜色层包衣：将打孔片置于包衣锅中，预热包衣锅锅体，喷入剩余的颜色层包衣液，干燥。
在一些实施例中，步骤(1)所述的过筛是指过20-40目筛，优选30目筛。
在一些实施例中，步骤(2)所述的预混步骤为：将部分处方量的山梨醇以及处方量的枸橼酸托法替布、羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G、共聚维酮、氯化钠加入制粒机中，混合均匀；然后将剩余的山梨醇加入制粒机中，混匀。
在一些实施例中，步骤(2)中所述的部分处方量的山梨醇占山梨醇处方量的30％～70％，优选40％～60％，更优选50％。
在一些实施例中，步骤(2)中无水乙醇的用量为片芯组分总重的8％-12％，优选9％-11％，更优选10％。
在一些实施例中，步骤(2)湿整粒使用的筛网孔径为10×10mm。
在一些实施例中，步骤(2)干整粒使用的筛网孔径为0.8-1.2mm，优选1.0mm。
在一些实施例中，步骤(3)所述片芯的片重为150-250mg，优选200mg；片厚3.5～4.2mm，优选3.6～4.0mm；硬度60-130N，优选65～120N。
在一些实施例中，步骤(4)配制的缓释层包衣液，固含量为3％-8％(w/w)，优选4％-6％(w/w)，更优选5％(w/w)。
在一些实施例中，步骤(4)配制缓释层包衣液时，纯化水：丙酮的重量比为1：(7-11)，优选1：(8-10)，更优选1：9。
在一些实施例中，步骤(5)在每个缓释层包衣片上打孔一个或多个释药小孔，优选1个。所述释药小孔的孔径为0.45mm-0.85mm，优选0.55mm-0.80mm，或者0.60mm-0.75mm，更优选0.65mm。
在一些实施例中，步骤(6)颜色层包衣液的固含量为8-16％(w/w)，优选10％-14％，更优选12％。
在一些实施例中，步骤(6)颜色层包衣，②打底步骤喷入的少量颜色层包衣液占颜色层包衣液总量的5％～10％，优选7％～9％，更优选8％。
发明人在开发枸橼酸托法替布缓释片的过程中发现，上市制剂初始释放时滞较长，1h的溶出量仅2％，导致首次服药起效时间延长，且不利于在多次给药期间维持平稳均一的血药浓度。原研制剂专利CN105101952A提供了初始释放速度较快的方案(1h溶出小于30％)，并认为选择持续释放时间较短的剂型有利于提高生物利用度，并减小过度抑制JAK3和JAK1信号传导通路导致的免疫损伤。然而缓释剂早期释放过快会导致血药浓度快速上升，Cmax过高，并且会引起后期释放乏力，Cmin下降明显，导致血药波动增加。因此，有必要对枸橼酸托法替布持续释放剂型作进一步研究。为解决上述问题，本专利的发明人尝试了不同渗透压形成剂及其组合方案，对渗透压形成剂与缓释剂的用量比例进行了筛选，并进一步优选了缓释层包衣的组成和包衣增重，不仅提高了枸橼酸托法替布缓释片的初始释放速度，而且能保持6h后缓慢延迟释放，药物释放更完全，使血药浓度长期保持均一稳定水平，减小给药间隔期间血药浓度的波动，并进一步改善了生物利用情况，不良反应减少，有利于保障临床疗效和安全性。
本发明使用氯化钠替换部分山梨醇作为渗透压形成剂，还进一步改善了制剂的溶出均一性，并避免了单用山梨醇作为渗透压形成剂时长期储存后溶出速度减慢、有关物质增加的缺陷。
发明人在研发过程中发现，在打孔片的基础上直接进行颜色层包衣，所得片剂表面会有黑点，影响外观。先用部分颜色层包衣液进行打底，干燥后再投片进行颜色层包衣，能有效避免产品表面黑点，提高成品合格率。
附图说明
图1本发明产品与参比制剂的溶出曲线。
图2受试者空腹口服受试制剂和参比制剂后枸橼酸托法替布的平均血药浓度-时间曲线。其中，T表示受试制剂(本发明产品)，R表示参比制剂。
图3本发明产品与对比例1产品的溶出曲线。
具体实施方式
下面通过部分实施例对本发明技术方案进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。
1.溶出试验
如无特别说明，本发明所述的溶出曲线是按照以下方法测定的：
(1)溶出介质的配制
称取磷酸二氢钾54.48g和氢氧化钠7.20g于8000ml经脱气的水中，溶解混匀，用磷酸或氢氧化钠溶液调节pH至6.8。
(2)溶出方法
溶出装置：第二法(桨法)+沉降篮
转速：50rpm
温度：37.0℃±0.5℃
溶出介质：900ml
收取样品体积：5ml
取样时间：1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时。
(3)采用高效液相色谱法测定
①高效液相色谱法色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18，4.6mm×150mm，5μm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
检测波长：289nm
进样量：20μl
②流动相的配制
缓冲液：称取磷酸二氢钾2.72g与庚烷磺酸钠1.01g溶解于1000ml水中，用磷酸调节pH至3.0，混匀。
流动相：乙腈-缓冲液(24：76)，混合均匀，经0.45μm滤膜滤过，脱气。
③对照品溶液
精密称取枸橼酸托法替布对照品约20mg置100ml量瓶中，用溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀。枸橼酸托法替布对照品溶液的浓度：0.02mg/ml。
④供试品
按上述(2)溶出方法，取6片枸橼酸托法替布缓释片于沉降篮，分别置于6个溶出杯内。自供试品接触溶出介质起，立即计时。自动溶出仪取样针滤头孔径为10μm，取样体积5ml，作为供试品溶液。
⑤测定
分别进样相同体积(20μl)的空白溶剂(溶出介质)、对照品溶液和供试品溶液，记录色谱图，计算每片的溶出量。
计算公式如下：
校正因子
Figure BDA0002909499380000101
式中：
Figure BDA0002909499380000102
对照品溶液中测得枸橼酸托法替布峰面积的平均值；
W对：对照品的称样量，g；
对照品％：对照品的百分含量；
312.4：托法替布分子量；
504.5：枸橼酸托法替布分子量。
溶出量
第1个取样点的溶出量t＝1％＝A样1×V×K×100％
第2个取样点的溶出量t＝2％＝{A样2×[V-Vw×(2-1)]+A样1×Vw}×K×100％
第3个取样点的溶出量t＝3％＝{A样3×[V-Vw×(3-1)]+(A样2+A样1)×VW}×K×100％
第n个取样点的溶出量t＝n％＝{A样n×[V-Vw×(n-1)]+(A样n-1+A样n-2+……+A样2+A样1)×VW}×K×100％
式中：A样：样品溶液中测得枸橼酸托法替布峰面积；
V：溶出介质体积，900ml；
Vw：取样体积，5ml。
n：采样次数。
2.有关物质检测方法
采用高效液相色谱法测定。
(1)高效液相色谱法色谱条件
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDB C18，4.6*150mm，3.5μm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
检测波长：280nm
进样量：10μl
样品室温度：10℃
(2)流动相
流动相A：称量3.0g甲酸铵溶于1000ml纯化水中，用甲酸调节pH至4.3，经0.45μm的滤膜过滤，脱气。
流动相B：乙腈，经0.45μm的滤膜过滤，脱气。
梯度洗脱条件如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
5 95 5
40 40 60
40.1 10 90
47 10 90
47.1 95 5
55 95 5
3.含量检测方法
采用高效液相色谱法测定，具体的高效液相色谱检测条件同溶出试验。
4.加速稳定性试验
包装后的药物在40℃±2℃，75％±5％RH条件下放置6个月，评价药品的稳定性。
药物使用双层包装。先用药用铝箔、聚氯乙烯固体药用硬片进行内包装，然后用聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜进行枕式外包装。外包装袋内加有药用固体纸袋装硅胶干燥剂。
5.残留溶剂丙酮的检测方法
采用气相色谱法测定。
(1)气相色谱法色谱条件如下：
GC色谱柱：Agilent DB-624(30m×0.53mm，膜厚3.0μm)
载气：高纯氮气；流速：2.0ml/min
进样口温度：150℃；分流比：5:1
升温程序：初始温度45℃，保持10分钟，然后以45℃/分钟速率升温至220℃，在220℃保持5分钟。
检测器：FID；检测器温度：240℃
氢气流速：30ml/min；空气流速：300ml/min
(2)顶空条件：
操作模式：恒定；进样模式：时间
平衡温度：90℃；进样针温度：120℃；移液线温度：150℃
平衡时间：30分钟；循环时间：30分钟；顶空压力：18psi
进样时间：0.05分钟；拔针时间：0.1分钟；加压时间：1分钟
实施例1渗透压形成剂(山梨醇SI150、氯化钠)用量考察
对渗透压形成剂(山梨醇SI150和氯化钠)用量进行筛选，具体制剂处方如下：
Figure BDA0002909499380000121
备注：*17.77g枸橼酸托法替布相当于11g托法替布。
**打孔片由缓释层包衣片激光打孔后得到，打孔孔径0.65mm，对片重影响极小，打孔片片重≈缓释层包衣片片重。
制备方法如下：
1.原辅料的预处理
按处方量依次称取①片芯组分：枸橼酸托法替布、山梨醇SI150、氯化钠、羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G、共聚维酮VA64、硬脂酸镁，②缓释层包衣材料：醋酸纤维素398-10、羟丙纤维素EF，③薄膜包衣预混剂03K640007-CN；粉碎，过30目筛，备用。
2.制粒
(1)预混：将占处方量50％的山梨醇SI150以及处方量的枸橼酸托法替布、羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G、共聚维酮VA64、氯化钠加入制粒机中，混合均匀；再将剩余的山梨醇SI150加入制粒机中，混匀。
(2)制粒：喷入无水乙醇，制粒，湿整粒，筛网孔径10×10mm，干燥。在干燥过程中控制物料温度≤45.0℃。无水乙醇的用量为片芯组分总量的10％(w/w)。
(3)整粒与总混：用整粒机进行干整粒，筛网孔径为1.0mm。外加辅料硬脂酸镁随着物料一起过整粒机。将整粒后的物料混合均匀。
3.压片：用压片机压片，得片芯。片芯的理论片重200mg，片厚3.60～4.00mm；硬度68～118N。
4.缓释层包衣
(1)缓释层包衣液的配制：将纯化水、丙酮倒入配液桶中(纯化水：丙酮的重量比为1：9)，缓慢加入羟丙纤维素EF，搅匀，再缓慢加入醋酸纤维素398-10搅匀备用。缓释层包衣液的固含量为5％(w/w)。
(2)磨边：将片芯置包衣锅中，根据片面情况，控制磨边时间3～10分钟。
(3)缓释层包衣：喷入步骤(1)配制的缓释层包衣液，包衣，干燥，得缓释层包衣片。
5.打孔：取缓释层包衣片，用激光在缓释层包衣上打孔，打孔孔径0.65mm，得打孔片。
6.颜色层包衣
(1)颜色层包衣液的配制：将纯化水倒入配液桶中，加入薄膜包衣预混剂03K640007-CN，搅匀备用。所得颜色层包衣液的固含量为12％(w/w)。
(2)打底：包衣前对包衣锅进行喷液打底。喷入占总量8％的颜色层包衣液，并干燥。
(3)颜色层包衣：将打孔片置包衣锅中，喷入剩余的颜色层包衣液，包衣，干燥，即得。
山梨醇、氯化钠的具体用量，所得片剂的溶出曲线结果见表1-1。
表1-1渗透压形成剂对溶出曲线的影响
Figure BDA0002909499380000141
结果表明，渗透压形成剂山梨醇SI150的用量比例在50.0％-58.0％，氯化钠用量比例在8.115％-16.115％范围内(即处方1-1、1-2、1-3)，测得溶出曲线无显著差异(见表1-1)。且在加速条件下放置6个月，处方1-1至1-3溶出曲线未发生明显变化(见表1-2)。
处方1-4单用山梨醇作为渗透压形成剂，初始释放速度明显快于山梨醇+氯化钠的方案，1.5h溶出量高达25％，大约相当于其它三组同一时点溶出量的1.67倍；但6h-10h仅释放4％的药量，明显低于1-1至1-3处方(约10％)，且10h溶出总量低于1-1至1-3处方。这将导致患者服药后早期血药浓度上升过快；但因后期释放乏力，难以将血药浓度维持在稳定均一的水平。并且，加速放置6个月，处方1-4样品初始溶出速度明显减慢，1h溶出量由9％降至3％，仅为原检数据的1/3；1.5h溶出量也由25％下降为16％，不足原检数据的2/3。提示，单用山梨醇作为渗透压形成剂，长期储存后初始溶出速度减慢，溶出度稳定性较差。
表1-2加速条件下放置6个月对制剂溶出曲线的影响
Figure BDA0002909499380000151
注：NA未检测。处方1-2和1-3加速放置6个月溶出曲线无明显变化，为节约篇幅未展示具体数据。
实施例2缓释材料(羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G)用量比例考察
参照实施例1处方1-1及其制备方法，仅调整缓释材料羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G的用量比例，具体的用量取值和测定的溶出曲线结果见表2。
结果表明，随着羟乙纤维素250L用量增加、羟乙纤维素250G用量减少，溶出速度有加快的趋势。
表2缓释材料的组成对溶出曲线的影响
Figure BDA0002909499380000161
实施例3渗透压形成剂与缓释材料用量比例考察
参照实施例1处方1-1及制备方法，调整渗透压形成剂(山梨醇、氯化钠)与缓释材料(羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G)的用量比例，具体的用量取值和测定的溶出曲线结果见表3。
结果表明，处方3-2相对于处方3-1增加了渗透压形成剂的用量、减少缓释材料的用量，所得制剂溶出速度加快，6h内基本释放完全(溶出94％)，导致后期释放乏力，6h-10h仅释放4％，不利于维持均一稳定的血药浓度。
处方3-3相对于处方3-1减少了渗透压形成剂的用量、增加缓释材料的用量，初始释放速度减慢，1h溶出仅4％，初始释放时滞明显。
表3渗透压形成剂与缓释材料用量比例对溶出曲线的影响
Figure BDA0002909499380000171
注：渗透压形成剂山梨醇与氯化钠二者的相对比例同实施例1处方1-1，缓释材料羟乙纤维素250L与羟乙纤维素250G二者相对比例同实施例1处方1-1。
实施例4粘合剂(共聚维酮VA64)用量考察
参照实施例1处方1-1及其制备方法，考察粘合剂(共聚维酮VA64)的用量，并适应性调整片芯的重量。具体的用量取值和测定的溶出曲线结果见表4。
结果表明，粘合剂共聚维酮VA64的用量比例在4.0％-8.0％范围内，测得溶出曲线无显著差异。
表4粘合剂用量对溶出曲线的影响
Figure BDA0002909499380000181
注：*以理论片芯重量200mg为基准计算。仅调整共聚维酮VA64的用量，每片缓释片中其余组分的重量(mg)与理论片重200mg时相同。
实施例5润滑剂(硬脂酸镁)用量考察
参照实施例1处方1-1及其制备方法，考察润滑剂(硬脂酸镁)用量，并适应性调整片芯重量。具体用量取值和测定的溶出曲线结果见表5。
通常认为，渗透泵型缓释片的溶出速度主要取决于渗透压形成剂、缓释材料、缓释层包衣、释药小孔孔径。但表5结果表明，与硬脂酸镁用量比例为1％和1.5％相比，润滑剂硬脂酸镁的用量比例为0.5％时，溶出速度更快。
表5润滑剂用量对溶出曲线的影响
Figure BDA0002909499380000182
Figure BDA0002909499380000191
注：*以理论片芯重量200mg为基准计算。仅调整硬脂酸镁的用量，每片缓释片中其余组分的重量(mg)与理论片重200mg时相同。
实施例6缓释层包衣(醋酸纤维素、羟丙纤维素)考察
参照实施例1处方1-1及其制备方法，仅调整缓释层包衣醋酸纤维素、羟丙纤维素的用量，具体用量取值和测定的溶出曲线结果见下表。
表6-1缓释层包衣的组成及增重对溶出曲线的影响(1)
Figure BDA0002909499380000192
表6-2缓释层包衣的组成及增重对溶出曲线的影响(2)
Figure BDA0002909499380000201
表6-3缓释层包衣的组成及增重对溶出曲线的影响(3)
Figure BDA0002909499380000202
Figure BDA0002909499380000211
发明人在研发过程中发现，当所述缓释制剂在pH6.8溶出介质中，转速50rpm条件下，1h溶出5％-10％，1.5h溶出10％-30％(优选15％-25％)，2.5h溶出45％-55％(优选45％-50％)，4h溶出70％-80％，6h溶出85％-95％(优选85％-90％)，8h-10h溶出90％以上(优选95％以上)时，能改善初始的释放速度，减少时滞；并且缓释时程长，有利于保持稳定均一的血药浓度，减小血药浓度的波动。
表6-1、6-2、6-3的结果显示，缓释层包衣中醋酸纤维素用量越少、羟丙纤维素用量越高、缓释层包衣增重越少，所得缓释片的溶出速度越快。
(1)当醋酸纤维素：羟丙纤维素的比例＝5：5，缓释层包衣增重7.7％或8.2％时，1h溶出10％以上，4h已溶出80％以上，6h溶出95％以上，释放速度过快，不利于保持稳定均一的血药浓度。
当醋酸纤维素：羟丙纤维素的比例＝4:6时，缓释层包衣增重8.9％-12.1％时，释放效果也过快，也不理想。
(2)当醋酸纤维素：羟丙纤维素的比例＝6：4，缓释层包衣增重9.8％-12％，1h溶出低于5％，初始溶出速度过慢，初始时滞明显。
(3)当醋酸纤维素：羟丙纤维素的比例＝6：4、缓释层包衣增重8.3％时，或者，当醋酸纤维素：羟丙纤维素的比例＝5：5，缓释层包衣增重9％-12％时，所得制剂的溶出行为符合要求。
除上述醋酸纤维素：羟丙纤维素的用量比例和缓释层包衣增重以外，发明人还考察了包衣液固含量对制剂效果的影响(见表6-4)，发现：在相同的处方条件下，(1)当缓释层包衣液的固含量较低时(例如3％)，缓释层包衣后干燥时间长，长时间处于加热条件下，制剂中的有关物质增加明显，并且所得制剂中丙酮溶剂残留量较高。(2)包衣液固含量过高(例如8％)会造成包衣不均匀，缓释层包衣片表面不光滑，包衣膜出现裂纹、破裂等现象。因此，缓释层包衣液固含量以4％-6％为宜，优选5％。
表6-4缓释层包衣液固含量对有关物质和残留溶剂的影响
Figure BDA0002909499380000221
注：缓释层包衣组成为醋酸纤维素：羟丙纤维素的比例＝5：5，缓释层包衣增重5％。
实施例7打孔孔径的研究
工艺研究阶段，发明人对释药小孔的孔径进行了考察。制剂处方相同的情况下，孔径分别为0.45mm、0.65mm、0.85mm，在pH6.8、50rpm条件下的溶出曲线结果见表7。
表7数据显示，打孔孔径在0.45～0.85mm范围内，所得制剂产品的溶出曲线无显著差异。
表7打孔孔径对溶出曲线的影响
Figure BDA0002909499380000222
Figure BDA0002909499380000231
实施例8本发明产品的稳定性
按实施例1处方1-1和方法制备枸橼酸托法替布缓释片，进行影响因素试验和加速稳定性试验。结果见下表。
表8-1本发明产品影响因素试验
Figure BDA0002909499380000232
表8-2本发明产品加速稳定性试验
Figure BDA0002909499380000233
实施例9本发明产品与市售产品的溶出特性比较
使用实施例1处方1-1及制备方法得到本发明产品。比较本发明产品与上市参比制剂的溶出行为(pH6.8介质、50rpm)。
所述参比制剂为Pfizer labs Division of Pfizer Inc，NY生产的枸橼酸托法替布缓释片(商品名：
Figure BDA0002909499380000241
XR)，批号：CH3273。
表9本发明产品与参比制剂的溶出曲线对比
Figure BDA0002909499380000242
表9、图1结果显示，参比制剂1h仅溶出2％，初始释放时滞明显，不利于首次服药后快速起效，也影响多次服药的血药浓度迭加。并且，参比制剂不同制剂单位之间的溶出均一性较差，1h溶出RSD高达89.4％，1.5h溶出RSD高达32.8％。
本发明制剂与参比制剂相比，初始溶出更快，1h溶出量可达7％，1.5h、2h、2.5h溶出量也明显高于参比制剂；并且，本发明制剂的溶出均一性更好，各个检测时间点的RSD均低于20％。
此外，10h时，参比制剂共溶出94％；而本发明制剂溶出97％，溶出更完全。
实施例10本发明产品与参比制剂的药代动力学特性比较
发明人还进一步比较了本发明制剂产品(实施例1处方1-1)与参比制剂在人体的吸收代谢情况，以本发明所述的枸橼酸托法替布缓释片为受试制剂(T)，以Pfizer labsDivision of Pfizer Inc，NY生产的枸橼酸托法替布缓释片(商品名：
Figure BDA0002909499380000251
XR，批号：CH3273)为参比制剂(R)，按照生物等效性试验研究的有关规定，比较受试制剂与参比制剂在空腹条件下健康受试者中的药代特性。
本试验为单中心、随机、开放、两制剂、单次给药、两周期、交叉设计、空腹部分研究。将受试者按1:1随机分配到T-R组和R-T组之一，每位受试者进行2个周期试验，分别口服一次受试制剂和一次参比制剂，周期间设7天清洗期。
本试验共纳入28例受试者，其中1例受试者在第二周期自行退出试验(服用参比制剂)。受试者在每周期给药前禁食过夜至少10h后，按照随机表，空腹口服相应受试制剂1片或参比制剂1片，用240mL水送服。服药前1h至服药后1h内禁止饮水(服药用水除外)，其他时间可自由饮水。服药后4h内禁食。在服药0h(服药前1h内)和服药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.33、2.67、3.0、3.33、3.67、4.0、4.33、4.67、5.0、5.5、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、24.0、30.0h共22个时间点采集静脉血。LC-MS/MS测定血药浓度，计算Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、Tmax、t1/2、λz等药代动力学评价指标。
结果显示(见表10和图2)，单次服药，因本发明制剂早期释放速度快于参比制剂，初始释放时滞效应较小，早期血药浓度爬升速度更快，Tmax、t1/2更短，且Cmax和生物利用度(AUC)高于参比制剂。
在整个试验期间，服用参比制剂后，共4例受试者(14.8％)发生5例次不良事件；服用受试制剂后，共2例受试者(7.1％)发生3例次不良事件，均为轻度(1级)。参比制剂、受试制剂均未发生严重不良事件。
表10本发明产品与参比制剂的药代动力学参数比较
Figure BDA0002909499380000261
注：aTmax采用中位数(最小值，最大值)表述。1例受试者在第二周期自行退出试验(服用参比制剂)。
对比例1
参照专利CN105101952A实施例18研究D所述方法和处方制备11mg托法替尼(即枸橼酸托法替布)持续释放片剂，作为对比例1制剂产品。
在pH6.8介质、50rpm搅拌下测定溶出曲线，结果如下表11-1。可见，本发明产品的初始释放速度比对比例1产品更快。并且，本发明制剂在6h-10h之间仍能缓慢持续释放，而对比例1产品6h-8h仅溶出4％，8h-10h溶出量不变，最终累计溶出量不如本发明产品完全(参见表11-1、图3)。
采用与实施例9相同的试验条件进行影响因素试验，结果显示，放置10天，对比例1产品中有关物质上升明显，稳定性明显低于本发明产品。
表11-1本发明产品与对比例1产品的溶出曲线对比
Figure BDA0002909499380000262
Figure BDA0002909499380000271

Claims (10)

1.一种枸橼酸托法替布缓释制剂，由片芯、缓释层包衣、颜色层包衣组成，缓释层包衣上有释药小孔；其特征在于，
所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 7％-11％ 渗透压形成剂 62％-70％ 缓释材料 14％-22％ 共聚维酮 3％-9％ 硬脂酸镁 0.5％-1.8％
所述渗透压形成剂为山梨醇与氯化钠的组合物，二者的重量比例为山梨醇：氯化钠＝(1-10)：1，优选(3-7)：1，更优选(3-5)：1或者(3-4)：1，更优选(3-3.5)：1；
所述缓释材料为羟乙纤维素，优选羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G中的一种或二者的组合物；当缓释材料为羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G的组合物时，二者的重量比例为羟乙纤维素250L：羟乙纤维素250G＝(1-7)：1，优选(1-5)：1，更优选(1.5-5)：1，最优选(2-3)：1；
所述缓释层包衣由醋酸纤维素和羟丙纤维素制成；二者的重量比为醋酸纤维素：羟丙纤维素＝5:5，缓释层包衣增重占片芯重量的9％-12％，优选10％～11％；或者，二者的重量比为醋酸纤维素：羟丙纤维素＝6:4，缓释层包衣增重占片芯重量的8％-9％；
所述颜色层包衣占打孔片重量的2.5％～3.5％，优选3.0％～3.5％；
每个制剂单位可以含有一个或多个释药小孔，优选1个；释药小孔的孔径为0.45mm-0.85mm，优选0.55mm-0.80mm，或者0.60mm-0.75mm，更优选0.65mm。
2.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布缓释制剂，其特征在于，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
Figure FDA0002909499370000011
Figure FDA0002909499370000021
3.如权利要求2所述的枸橼酸托法替布缓释制剂，其特征在于，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 8.885％ 渗透压形成剂 66.115％ 缓释材料 18％ 共聚维酮 6％ 硬脂酸镁 1％
。
4.一种枸橼酸托法替布缓释制剂，由片芯、缓释层包衣、颜色层包衣组成，缓释层包衣上有释药小孔；其特征在于，
所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 7％-11％ 山梨醇 48.0％-60.0％ 氯化钠 6％-19％ 羟乙纤维素 9％-27％ 共聚维酮 3％-9％ 硬脂酸镁 0.5％-1.8％
所述缓释层包衣由醋酸纤维素和羟丙纤维素制成；二者的重量比为醋酸纤维素：羟丙纤维素＝5:5，缓释层包衣增重占片芯重量的9％-12％，优选10％～11％；或者，二者的重量比为醋酸纤维素：羟丙纤维素＝6:4，缓释层包衣增重占片芯重量的8％-9％；
所述颜色层包衣占打孔片重量的2.5％～3.5％，优选3.0％～3.5％；
每个制剂单位可以含有一个或多个释药小孔，优选1个；释药小孔的孔径为0.45mm-0.85mm，优选0.55mm-0.80mm，或者0.60mm-0.75mm，更优选0.65mm。
5.如权利要求4所述的枸橼酸托法替布缓释制剂，其特征在于，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 8-10％ 山梨醇 50％-58％ 氯化钠 8％-17％ 羟乙纤维素250L 9-18％ 羟乙纤维素250G 0-9％ 共聚维酮 4％-8％ 硬脂酸镁 0.5％-1.5％
。
6.如权利要求5所述的枸橼酸托法替布缓释制剂，其特征在于，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 8-10％ 山梨醇 50％-58％ 氯化钠 8％-17％ 羟乙纤维素250L 11％-15％ 羟乙纤维素250G 3％-7％ 共聚维酮 4％-8％ 硬脂酸镁 1％-1.5％
。
7.如权利要求6所述的枸橼酸托法替布缓释制剂，其特征在于，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：
枸橼酸托法替布 8.885％ 山梨醇 50％ 氯化钠 16.115％ 羟乙纤维素250L 13％ 羟乙纤维素250G 5％ 共聚维酮 6％ 硬脂酸镁 1％
。
8.如权利要求1-7任一项所述的枸橼酸托法替布缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂在pH6.8溶出介质中，转速50rpm条件下，1h溶出5％-10％，1.5h溶出10％-30％(优选15％-25％)，2.5h溶出45％-55％(优选45％-50％)，4h溶出70-80％，6h溶出大于85％-95％(优选85％-90％)，8h-10h溶出超过90％(优选超过95％)。
9.如权利要求1-7任一项所述的枸橼酸托法替布缓释制剂的制备方法，其特征在于：包含如下步骤：原辅料的预处理、制粒、压片、缓释层包衣、打孔、颜色层包衣。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：包含如下步骤：
(1)原辅料的预处理：按处方量称取①片芯组分：枸橼酸托法替布、山梨醇、氯化钠、羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G、共聚维酮、硬脂酸镁，②缓释层包衣材料：醋酸纤维素和羟丙纤维素，③颜色层包衣材料；分别粉碎过筛备用；
(2)制粒
①预混：将山梨醇、枸橼酸托法替布、羟乙纤维素250L、羟乙纤维素250G、共聚维酮、氯化钠加入制粒机中，混合均匀；
②制粒：将无水乙醇加入制粒机中，搅拌，制粒，湿整粒，干燥；
③整粒与总混：加入硬脂酸镁，用整粒机进行干整粒；将整粒后的物料混合均匀；
(3)压片：用压片机压片，得到片芯；
(4)缓释层包衣
①配制缓释层包衣液：将适量的纯化水、丙酮倒入配液桶中，加入处方量的羟丙纤维素，搅拌均匀，再加入处方量的醋酸纤维素，搅匀备用；
②预热与磨边：包衣锅锅体预热，投入片芯，磨边；
③缓释层包衣：喷入步骤①配制的缓释层包衣液，包衣，干燥，得缓释层包衣片；
(5)打孔：取缓释层包衣片，用激光在缓释层包衣上打孔，得打孔片；
(6)颜色层包衣
①配制颜色层包衣液：将处方量的颜色层包衣材料加入到适量的纯化水中，搅匀，备用；
②打底：包衣前对包衣锅进行喷液打底；喷入少量的颜色层包衣液，并干燥；
③颜色层包衣：将打孔片置于包衣锅中，预热包衣锅锅体，喷入剩余的颜色层包衣液，干燥。
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