[go: up one dir, main page]

CN1127254A - 新的1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1127254A
CN1127254A CN95109180A CN95109180A CN1127254A CN 1127254 A CN1127254 A CN 1127254A CN 95109180 A CN95109180 A CN 95109180A CN 95109180 A CN95109180 A CN 95109180A CN 1127254 A CN1127254 A CN 1127254A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pyridine
ketone
formula
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95109180A
Other languages
English (en)
Inventor
G·古勒梅
M·C·瓦尤德
L·萨维龙
P·帕维利
P·雷纳德
B·佩弗
D·H·卡格纳德
J·G·比佐-埃斯泼德
G·亚当
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9408418A external-priority patent/FR2722195B1/fr
Priority claimed from FR9408419A external-priority patent/FR2722196B1/fr
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of CN1127254A publication Critical patent/CN1127254A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，它们的立体和/或光学异构体，它们与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中R1、W和Y如说明书中定义。该物质可作为药物用于治疗疾痛。

Description

新的1，3—二氢—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶 —2—酮和噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)— 酮化合物，它们的制备方法以及含有它 们的药物组合物
本发明涉及新的1，3—二氢—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮和恶唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
在治疗学中描述了多种具有强心、杀虫或抗感染活性的1，3—二氢—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮和噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮化合物。
关于1，3—二氢—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，EP—436 333专利具体要求保护3—氨基羰基—1，3—二氢—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，并谈到它具有有价值的抗感染性能。
在J.Medicinal Chemistry(1990)，33，2697—2706的论文中也提到3—位上被数个烷基和芳基取代的1，3—二氢—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮有抗感染性能。
关于恶唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，更具体地说是指在吡啶环上取代的化合物，EP—357 675和US—486 674要求保护某些在6—位上由吡啶取代的化合物，并提到它们有强心作用。
本发明的化合物是具有主要是原始结构，但在杂环部分的吡啶上有酰基、羟基和/或氨基取代。
在文献中从未描述或要求专利保护过这一类噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，仅描述过其吡啶环被卤素、烷基或腈基取代的取代吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，它们主要是抗感染作用。
申请人公开的新化合物不同于上述所有化合物，因为它们具有实际上无抗感染性能的强止痛作用。
到目前为止大多数非吗啡类止痛药物也具有抗感染活性，因此可在与感染症状有关的病程中使用(例如，水杨酸化的化合物如阿斯匹林，吡唑化合物如苯基保泰松，芳基乙酸或杂芳基乙酸如消炎痛……)。作为抗感染剂，这些物质能抑制环氧酶，它可导致阻断一些化学介体(前列腺素、前列环素、血栓烷A2……)的生物合成。由于减少了对胃粘膜有细胞保护作用的前列腺素PGE2和PGEla的生物合成，因此有许多副作用，包括和凝固失调有关的血小板凝聚，以及可能有溃疡和出血的胃肠毒性。对于很多对上述情况敏感的病人而言要避免这些麻烦，避免这些副作用，就不能使用有抗感染性能的止痛药物的处方。
由于本发明化合物不会影响感染介体，它们没有上面提到的副作用。
由于无毒性和高水平的活性，上述特点使本发明化合物作为止痛剂使用时可能不会受到如使用大多数此类产品时通常所受到的限制。
更具体地说本发明涉及通式(I)化合物，它们可能的立体和/或光学异构体，其单一的形式或混合物的形式，以及它们与酸或碱形成的药学上可接受的加成盐，其中：
R1选自氢和烷基、链烯基、氰基烷基和芳基烷基基团，
W选自基团—A—R2和
R2选自烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、苯基烷基、萘基和
  萘基烷基基团，R3和R4各自相互独立地选自氢和烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基，或与相连接的氮原子一起形成选自下述的杂环系：
Figure A9510918000124
和
Figure A9510918000125
其中：
a表示0至4的整数，
b表示1或2，
c、d、e和f表示0至4的整数，
g表示4或5，
Z表示O、S或N—R7，其中R7表示氢原子、或烷基、
    苯基、苯基烷基、环烷基、环烷基烷基、二苯甲基、
    萘基、吡啶基或嘧啶基，
n表示包括在1至4之内的整数，
m表示0或1，
A选自基团
Figure A9510918000131
和
Figure A9510918000132
Y表示氧原子或基团
Figure A9510918000133
，其中R5和R6各自相互独立地选自
    氢，以及烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基和苄基，
很显然，在式(I)的描述中：
术语“烷基”、“链烯基”和“烷氧基”是指具有1—6个碳原子
    的直链或支链的基团，它们可以是未取代的或是被1个或
    多个烷氧基所取代，
术语“芳基”是指苯基、萘基或吡啶基，
苯基、苄基、苯基烷基、萘基、吡啶基、嘧啶基和二苯甲基基团
    可以是未取代的，或是被一个或多个卤原子或羟基、烷
    基、烷氧基、三氟甲基或硝基基团取代，
术语“环烷基”是指有3至8个碳原子的环系，
术语“环烷基烷基”、“芳烷基”、“苯基烷基”和“萘基烷基”是指环烷基、芳基、苯基和萘基上键连有1至6个碳原子的线性或支链的碳链，
由R3和R4形成的杂环系可以是未取代的或被一个或多个卤原子或烷基取代。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
A.当W表示—A—R2时，
使式(II)化合物其中Y如式(I)定义，R1’定义同R1，只是R1’不能为氢原子，在有1，2—双(二苯膦基)乙烷和乙酸钯(II)存在下与式(III)的不饱和醚进行反应
    Alk－O－CH＝CH－R′2   (III)其中AlK表示具有1至4个碳原子的烷基，R2’表示氢原子或被苯基、萘基或环烷基选择取代的、具有1至5个碳原子的直链或支链的烷基，得到式(IV)化合物：
Figure A9510918000142
其中R’1、R’2和Y如上文定义；
或者在有四(三苯膦)钯和氯化锂存在下使上述式(II)化合物与式(V)化合物反应：
Figure A9510918000143
其中AlK和R’2如上文定义，也得到式(IV)化合物：
Figure A9510918000151
或者在锌存在下使式(II)化合物与式(VI)的卤代化合物反应，
    Ar-CH2-Hal    (VI)其中Hal表示卤原子，Ar表示选择取代的苯基或萘基，得到式(VII)化合物：其中Ar如上文定义，R1如式(I)定义，
使与氧化剂，例如氧化铬或N—溴化琥珀酰亚胺进行氧化反应，得到式(VIII)化合物：
Figure A9510918000153
其中Ar、Y和R1如上文定义，
在使用N—溴代琥珀酰亚胺和Y表示CH2基团的情况下，必要时在氧化反应之后用锌进行脱溴步骤，
在R1和R’1表示苄基的情况下，如果需要，可把式(IV)和(VIII)化合物在有钯—碳和氢存在下进行脱苄基，产生式(IX)和(X)化合物：其中Y、Ar和R’2如上文定义，
在R1或R’1表示氰基甲基化的基团的情况下，如果需要，可以使式(IV)和(VIII)化合物在氧化铂和氢存在下进行脱氰基甲基作用，生成同样的化合物式(IX)和(X)。
全部式(IV)、(VIII)、(IX)和(X)化合物构成了式(XI)化合物
Figure A9510918000162
其中R1、R2和Y如上文定义，
如果需要，可以用还原剂如硼氢化钠把式(XI)化合物还原成式(XII)的醇：
Figure A9510918000163
其中R1、R2和Y如上文定义；
B.当W表示 时，使式(XIII)化合物：
Figure A9510918000172
其中Y、R1、n和m如式(I)定义，Z表示离去基团，例如卤素原子或甲苯磺酰(tosylate)基团，与式(XIV)的胺进行反应，其中R3和R4如式(I)定义，
得到式(XV)化合物：
Figure A9510918000174
其中n、m、Y、R1、R3和R4如上文定义，
当m＝1时，可选择性地将该羰基官能团用还原剂如硼氢化钠还原，得到相应的式(XVI)的醇，
Figure A9510918000181
其中n、Y、R1、R2和R3如上文定义，
所有的(XI)、(XII)、(XV)、(XVI)化合物构成了式(I)化合物，如果需要，可用适当的常规提纯方法将其纯化，用常规分离方法将其分离成它们的立体异构体和光学异构体，必要时，使之与酸或碱反应转化成药学上可接受的加成盐。
本发明化合物的药理学研究表明它们是无毒的，具有强单纯性止痛活性，而没有具有此类活性的非吗啉化合物在抗感染组分中所固有的缺点(致溃病作用，影响凝固过程……)。
这种单纯的止痛活性使本发明化合物对某些病症极有价值，例如风湿痛、lombosciatic、神经痛、颈臂神经痛，外伤疼痛如扭伤、骨折、脱位、外伤后疼痛、手术后疼痛、牙痛、神经痛如面部神经痛，内脏痛如肾绞痛、痛经、直肠手术，ENT部位疼痛，胰腺炎，各种疼痛，头痛，癌症疼痛……。
本发明还涉及含有一种以碱的形式或与药学上可接受的酸转化成盐的形式的式(I)化合物的药物组合物，它们是单独的或是与一种或多种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体结合的。
本发明还包括药物组合物，它含有与咖啡因在一起的一种碱或盐形式的式(I)化合物，以及结合有一种或多种药学上可接受的、惰性的、非毒性的赋形剂或载体。
在本发明的药物组合物中，特别要提及的是适于口服的，经非肠道、鼻腔、直肠、舌、眼或呼吸道用药的，特别是注射制剂、气雾剂、眼或鼻滴剂、片剂或糖衣丸、舌下片剂、扁胶囊(Sachets)、包、胶囊、glossetle、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤胶体等……。
使用的剂量随病人的年龄和体重、用药途径、需治疗症状的性质和可能相关的治疗方法而变化，剂量范围为每24小时5mg至4g。
下面的实施例说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。
制备例1：6—溴—噁唑并[4，5—b]吡啶—2—(3H)—酮
把恶唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(5g，23.25mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)后，向其中缓慢加入溴(1.28ml，25.58mmol)，室温下搅拌2小时。然后在反应混合物中加水(50ml)，在过滤，用少量水洗涤和真空干燥后分离出标题产物，产率90％。M.p.：229-230℃.IR(KBr)：1750cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)：7.54(d，H7，1H，J5，7＝2.4Hz)；8.17(d，H5，1H，J5，7＝2.4Hz).
制备例2：6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—
         酮
把由制备例1得到的6—溴—噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(530mg，2mmol)溶于N，N—二甲基甲酰胺(10ml)，然后向其中加入氢化钠(80％，油中)(66mg，2.20mmol)，室温下搅拌1小时，向其中滴加用N，N—二甲基甲酰胺(0.5ml)稀释的甲基碘(426mg，3mmol)，反应混合物加热回流2小时。待溶液冷却和减压蒸出溶剂以后，残余物用水溶解，用二氯甲烷苹取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸出溶剂，标题产物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，产率85％。
Figure A9510918000201
M.p.：125-127℃.IR(KBr)：1770cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.47(s，NCH3，3H)；7.52(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.16(d，H5，1H，J5，7＝2.2Hz)。
制备例3：6—溴—3—(氰甲基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2
         (3H)—酮
用钠(28mg，1.2mmol)在无水乙醇(6ml)中制备甲醇钠溶液，向其中加入由制备例1得到的6—溴—噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(215mg，1.0mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时，然后减压蒸出乙醇。把阴离子溶于N，N—二甲基甲酰胺(6ml)，然后向其中滴加用少量溶剂稀释的溴代乙腈(0.1ml，1.5mmol)，将反应混合物回流加热2小时。在溶液冷却和减压蒸出溶剂之后，残余物用水溶解，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤和蒸出溶剂，标题产物用硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷)。产率82％。
Figure A9510918000211
M.p.：127-129℃.IR(KBr)：1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.81(s，NCH2，2H)；7.66(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.28(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz).
制备例4：2—苄氧基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶
操作方法与制备例2化合物合成相同，用苄基溴代替甲基碘。产率60％。
Figure A9510918000212
M.p.：222-224℃.IR(KBr)：1740cm-1(-C＝N-)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：5.40(s，NCH2，2H)；7.16(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.34(s，Harom，5H)；7.42(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。MS(IC/NH3)：m/z＝307(M＋1)
制备例5：6—溴—3—(2—苯乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—
         2(3H)—酮
方法A：
按制备例2化合物合成相同的方法，但以(2—溴乙基)苯代替甲基碘，得到标题化合物，产率63％。
方法B：
按制备例3化合物合成相同的方法，但以(2—溴乙基)苯代替溴乙腈，得到标题化合物，产率78％。
Figure A9510918000221
M.p.：115-117℃。IR(KBr)：1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.14(dd，CH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；4.15(dd，NCH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；7.18-7.34(m，Harom，5H)；7.55(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.19(d，H5，1H，J5，7x＝2.2Hz)。
制备例6：3—烯丙基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2
         (3H)—酮
方法A：
按制备例2化合物合成相同的方法，但以烯丙基溴代替甲基碘，得到标题化合物，产率41％。
方法B：
按制备例3合成化合物相同的方法，但以烯丙基溴代替溴乙腈，得到标题化合物，产率56％。
Figure A9510918000222
M.p.：71-73℃。IR(KBr)：1785cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.52(d，NCH2，2H，J＝5.9Hz)；5.29(d，Hethyl.，1H，J＝9.9Hz)；5.33(d，Hethyl.，1H，J＝17.5 Hz)；5.89-6.04(m，Hethyl.，1H)；7.57(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.20(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制备例7：6—溴—3—(2—氰乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—
        2(3H)—酮
将6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(215mg，1mmol)溶于N，N—二甲基甲酰胺(15ml)，在溶液中依次加入丙烯腈(64mg，1.2mmol)和三乙胺(120mg，1.2mmol)，把反应混合物回流12小时。在溶液冷却和减压蒸出溶剂以后，残余物用水溶解，用二氯甲烷苹取，有机相用硫酸镁干燥和过滤，蒸出溶剂，标题产物用硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷)，产率81％。IR(KBr)：2240cm-1(CN)，1785 cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.97(dd，CH2，2H，J1＝7.4Hz，J2＝6.6 Hz)；4.24(dd，NCH2，2H，J1＝7.4Hz，J2＝6.6Hz)；7.61(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.21(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制备例8：6—溴—3—[2—(吡啶—2—基)乙基]恶唑并[4，
         5—b]吡啶—2(3H)—酮
将6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(1g，4.65mmol悬浮于2—乙烯基吡啶(5ml)中，加热溶液并剧烈搅拌，直到溴化合物完全溶解，回流加热2小时。溶液冷却后，用水溶解，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥并过滤，蒸出溶剂，标题产物用硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯：9/1)。产率87％。
Figure A9510918000241
M.p.：130-132℃.IR(KBr)：1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H(NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.31(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；4.34(t，NCH2，2H，J＝7.4Hz)；7.08-7.16(m，Harom，2H)；7.52(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.52-7.60(t，Harom，1H.J＝7.4Hz)；8.15(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.50(d，Harom，1H，J＝4.4Hz)。
制备例9：6—溴—3—[2—(吡啶—4—基)乙基]恶唑并[4，
         5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照制备例8合成化合物相同的方法，但以4—乙烯基吡啶代替2—乙烯基吡啶，得到标题化合物，产率65％。
Figure A9510918000242
M.p.：139-141℃。IR(KBr)：1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.17(dd，CH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；4.19(dd，NCH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；7.17(d，Harom，2H，J＝5.9Hz)；7.55(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.16(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.51(d，Harom，2H，J＝5.9Hz)。
制备例10：1—甲基吡咯并[2，3—b]吡啶
在氩气氛中将吡啶并[2，3—b]吡啶(2.00g，16.93mmol)溶于二甲基甲酰胺(15.0ml)，于0℃下30分钟内加入氢化钠(60％，油中)(0.96g，40.0mmol，1.5当量)，30分钟后，于0℃下边搅拌边滴加碘甲烷(1.49ml，24.02mmol，1.5当量)。回升至室温后，搅拌反应混合物1小时。减压蒸出二甲基甲酰胺，产物溶于水中，用二氯甲烷萃取，用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯7/3)分离出油状的标题化合物，产率99％。
Figure A9510918000251
IR(film)：1597cm-1(C＝C，Ar)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.85(s，3H，CH3)；6.40(d，1H，H3，J3，2＝3.3Hz)；7.01(dd，1H，H5，J5，4＝7.4Hz，J5，6＝5.2Hz)；7.13(d，1H，H2，J2，3＝3.3Hz)；7.85(d，1H，H4，J4，5＝7.4Hz)；8.29(d，1H，H6，J6，5＝5.2Hz)。
制备例11：1，3—二氢—1—甲基—5—溴—2H—吡咯并[2，3
          —b]吡啶—2—酮
步骤1：1，3—二氢—3，3，5—三溴—1—甲基—2H—吡咯并
       [2，3—b]吡啶—2—酮
方法A：
将过溴酸吡啶鎓(40.58g，127.0mmol，3.0当量)加入到制备10化合物(5.59g，42.3mmol)的叔丁醇(80ml)溶液中。减压蒸发溶剂，粗产品溶于水并用乙酸乙酯萃取，蒸发后生成1，3—二氢—3，3，5—三溴—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，产率93％。
把如此获得的12.46g(40.7mmol)1，3—二氢—3，3，5—三溴—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮溶于50ml二甲基甲酰胺，滴加溴(4.17ml，81.4mmol，2当量)之后，将反应混合物于室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂后，用水溶解产物，用二氯甲烷萃取，再次蒸出溶剂，用石油醚洗涤橙色固体，干燥后得到标题化合物，产率85％。
方法B：
由制备例10得到的1—甲基吡咯并[2，3—b]吡啶(2.00g，15.1mmol)溶于叔丁醇(132ml)，缓慢加入1当量的水(132ml)。用滴液漏斗滴加溴(9.28ml，128.2mmol，12.0当量)。室温搅拌24小时后，减压蒸除叔丁醇，混合物溶于碳酸氢钠溶液，直至pH中性，然后过滤、干燥，得到标题化合物，产率91％。
Figure A9510918000261
M.p.＝210℃IR(KBr)：ν＝1747cm-1(C＝O)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.28(s，3H，CH3)；3.55(s，2H，CH2)；7.59(s，1H，H4)；8.25(s，1H，H6)。
步骤2：1，3—二氢—5—溴—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—
       b]吡啶—2—酮
将步骤1得到的化合物(0.327g，0.85mmol)溶于乙酸(8ml)，在室温下，氩气中加入锌(4.3g，8.5mmol，10当量)。在同样温度搅拌30分钟后，过滤反应混合物并减压蒸发，粗产品用乙酸乙酯萃取至pH中性，然后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯7/3)，得到标题产物，产率98％。
Figure A9510918000271
M.p.＝149℃IR(KBr)：ν＝1713cm-1(C＝O)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.28(s，3H，CH3)；3.55(s，2H，CH2)；7.59(s，1H，H4)；8.25(s，1H，H6)。
制备例12：1，3—二氢—5—溴—3，3—二甲基—2H—吡啶并
          [2，3—b]吡啶—2—酮
在氩气中将制备例11化合物3g(13.21mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，在冰浴中冷却并加入793mg(33.03mmol)氢化钠，搅拌30分钟后，缓慢加入2.06ml(4.69g，33.03mmol)甲基碘，使其在1小时内缓慢地回升至室温。蒸发溶剂，残余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，用硅胶柱纯化，得到2.09g标题产物，产率62％。M.p.：93-94℃1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.41(s，6H，2×CH3)；3.27(s，3H，CH3)；7.50(d，1H，H4)；8.23(d，1H，H6)。
制备例13：3—苄基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—
         酮
用6ml无水乙醇和28mg(1.2mmol)钠制备乙醇钠溶液，在其中加入215mg(1.0mmol)6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。室温下搅拌1小时后，减压蒸发至干，将残余物溶于6mlN，N—二甲基甲酰胺，并滴加苄基溴。加热回流2小时，冷却，减压浓缩至干，将残余物溶于水，用二氯甲烷萃取，把浓缩至干得到的粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷)。产率68％。
Figure A9510918000281
M.p.＝78-80℃.IR(KBr)：1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：5.12(s，NCH2，2H)；7.27-7.39(m，Harom，3H)；7.47-7.51(m，Harom，2H)；7.54(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.20(d，H5，1H，J5，7＝2.2Hz)。
制备例14：6—溴甲基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2
           (3H)—酮
步骤1：3，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
方法A：
把由制备例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(100mg，0.45mmol)溶于六甲基磷酰胺(15ml)，在溶液中依次加入四甲基锡(0.6ml，4.5mmol)和四(三苯膦)钯(50mg，0.45mmol)，回流加热4小时。溶液用水处理，用二氯甲烷苹取，有机相用硫酸镁干燥并过滤，然后减压蒸出溶剂，用硅胶色谱纯化3，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(洗脱液：二氯甲烷)，产率：75％。
方法B：
将由制备例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(414mg，1.8mmol)溶于N，N—二甲基甲酰胺(5ml)，在溶液中依次加入四甲基锡(0.3ml，2.2mmol)、氯化锂(229mg，5.4ml)和四(三苯膦)钯(62mg，0.1mmol)，回流加热8小时。将此溶液冷却，减压蒸出溶剂，之后将残余物溶于水，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥并过滤，然后蒸出溶剂。3，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮用硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷)。产率66％。
方法C：
将由制备例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(414mg，1.8mmol)溶于甲苯(10ml)，在溶液中依次加入四甲基锡(0.3ml，2.2mmol)和双(三苯膦)氯化钯(70mg，0.1mnmol)，加热回流8小时。将溶液冷却，减压蒸出溶剂，之后将残余物溶于水并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥并过滤，然后蒸除溶剂。3，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮用硅胶经色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)。产率：72％。
    M.p.：114-116℃
    IR(KBr)：1780cm-1(CO氨基甲酸酯)
步骤2：6—溴甲基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2
       (3H)—酮
把由步骤1得到的3，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(0.50g，3.05mmol)溶于蒸馏过的四氯化碳(50ml)中，然后向其中加入N—溴代琥珀酰亚胺(597mg，3.35mmol)，再加入催化剂量的过氧苯甲酰，加热回流3小时。冷却溶液，过滤得到的琥珀酰亚胺，之后减压蒸出溶剂。标题化合物用硅胶经快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷)。产率83％。
Figure A9510918000301
IR(KBr)：1785cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.49(s，NCH3，3H)；4.53(s，CH2，2H)；7.46(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.13(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制备例15：3—甲基—6—[2—(对甲苯基磺酰氧基)乙基]噁
          唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
步骤1：3—甲基—6—乙烯基噁唑并[4，5—b]吡啶—2
       (3H)—酮
用制备例14，步骤1，方法C的方法，只是用三丁基乙烯基锡代替四甲基锡，生成3—甲基—6—乙烯基—噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H—酮，产率86％。M.p.：123-125℃IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)
步骤2：6—(2—羟乙基)—3—甲基噁唑并[4，5-b]吡啶—
       2(3H)酮
将硼氢化物(1M四氢呋喃溶液)(5ml，5mmol)用盐/冰溶冷却，然后缓慢加入2，3—二甲基—1—丁烯(0.6ml，5mmol)，使溶液的温度提高至0℃并在此温度下搅拌2小时。将溶于四氢呋喃(20ml)的3—甲基—6—乙烯基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(1.14mg，5mmol)加入预先制备的thexylborane溶液中。把所有溶液在0℃搅拌2小时，然后依次加入10％氢氧化钠水溶液(2.40ml)和充氧水(2.00ml)。在室温搅拌1小时并减压蒸除溶剂后，将残余物溶于水，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥并过滤，然后减压蒸除溶剂。用硅胶经快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：95/5)，得到6—(2—羟乙基)—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，产率78％。M.p：142-144℃IR(KBr)：3400-3100cm-1(OH)，1775cm-1(CO氨基甲酸酯)
步骤3：3—甲基—6—[2—(对甲苯磺酰氧基)乙基]噁唑并
       [4，5-b]吡啶—2(3H)—酮
把由步骤2得到的6—(2—羟乙基)—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(194mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，将此溶液用盐/冰浴冷却至0℃，加入甲苯磺酰氯(286mg，1.5mmol)及三乙胺(0.4ml，3mmol)，搅拌48小时，同时使混合物回升至室温。在反应混合物中加水进行水解，然后用二氯甲烷进行萃取。有机相用硫酸镁干燥并过滤，然后减压蒸出溶剂，用硅胶色谱纯化标题化合物(洗出液：二氯甲烷)，产率81％。
Figure A9510918000321
M.p.：140-143℃。IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.42(s，CH3，3H)；2.97(t，CH2，2H，J＝6.6Hz)；3.46(s，NCH3，3H)；4.23(t，CH2，2H，J＝6.6Hz)；7.13(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.27(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.68(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.89(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制备例16：3—甲基—6[3—(对—甲苯磺酰氧基)丙基]噁唑
          并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
步骤1：3—甲基—6—(丙—2—烯—3—醛—1—基)噁唑并
        [4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
操作方法同于制备例14方法C的步骤1，使用1—三丁基甲锡烷基—3，3—二乙氧丙—1—烯和四氢呋喃分别代替四甲基锡和甲苯，将反应混合物溶在水中，再加入数滴10％的盐酸溶液，将所得溶液在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷萃取后在硫酸镁上干燥，于减压下浓缩至干，粗产品通过硅胶色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：98/2)产率：72％M.p.：210-212℃IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1680cm-1(CO醛)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.51(s，NCH3，3H)；6.68(dd，Hb，1H，Ja，b＝15.4Hz，J2＝7.4Hz)；7.49(d，Ha，1H，Ja，b＝15.4Hz)；7.60(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.29(d，H5，1H，J5，7＝2.2Hz)；9.72(d，CHO，1H，J＝7.4Hz)。
步骤2：3—甲基—6—(3—羟丙—1—基)噁唑并[4，5—b]吡
       啶—2(3H)—酮
将3—甲基—6—(丙—2—烯—3—醛—1—基)噁唑并吡啶—2—(3H)—酮(500mg)溶在35cm3的甲醇中，在50mg钯/炭存在下进行加氢，过滤后，经浓缩至干得到的粗产品用硅胶色谱提纯，(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：95/5)。产率：92％M.p.：148-149℃。IR(KBr)：3400-3100cm-1(OH)，1770cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3＋D20)，δ(ppm)：1.84-1.94(m，CH2，2H)；2.77(dd，CH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.0Hz)；3.47(s，NCH3，3H)；3.70(dd，CH2，2H，J1＝7.0Hz，J2＝5.9Hz)；7.29(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.98(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
步骤3：3—甲基—6—[3—(对—甲苯磺酰氧基)丙基]恶唑
       并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
操作方法和制备例15使用的化合物合成的方法相同，用3—甲基—6—(3—羟丙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)酮代替6—(2—羟乙基)—3—甲基噁唑[4，5—b]吡啶—2(3H)酮，产率为78％。M.p.：150-152℃。IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.91-2.03(m，CH2，2H)；2.47(s，CH3，3H)；2.77(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；3.46(s，NCH3，3H)；4.05(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；7.11(d，H7，1H，J5.7＝1.5Hz)；7.36(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.79(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.88(d，H5，1H，J5.7＝1.5Hz)。
制备例17：3—甲基—6—(溴乙酰基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
方法A：
下文实施例1中得到的3—甲基—6—乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(500mg，2.6mmol)溶在氯仿(15ml)中，然后滴加溴(0.2ml，2.6mmol)，室温下搅拌溶液5小时，减压蒸发掉溶剂，标题化合物用硅胶色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷)，产率为73％。
方法B：
将上述3—甲基—6—乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(500mg，2.6mmol)溶在乙酸乙酯和氯仿的1∶1混合物中(15ml)，分数份加入溴化铜(1.10g，4.9mmol)，将反应混合物加热回流18小时，冷后过滤，浓缩至干，标题产品用硅胶色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷)，产率为70％。M.p.：132-134℃IR(KBr)：1770(CO氨基甲酸酯)，1670(CO酮)cm-1 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.54(s，NCH3，3H)；4.41(s，CH2，2H)；7.97(d，H7，1H，J5-7＝1.5Hz)；8.81(d，H5，J5-7＝1.5Hz)。
制备例18：1，3—二氢—5—溴甲基—1—甲基—2H—吡咯并
          [2，3—b]吡啶—2—酮
步骤1：1，3—二氢—1，5—二甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡
       啶—2—酮，
将制备例11的化合物(0.5g，2.2mmol)和四甲基锡(0.46ml，3.35mmol，1.5当量)溶在甲苯(35ml)中，加入四(三苯膦)钯(0.077g，0.066mmol，0.03当量)和氯化锂(0.28g，6.6mmol，3当量)，在氩气氛中将反应混合物搅拌24小时，减压除去溶剂后，将混合物用水水解并用乙酸乙酯萃取，用硅胶柱提纯(石油醚/乙酸乙酯：7/3)，标题化合物以红色晶体形式被制得，产率：49％。M.P.＝98℃IR(KBr)：r＝1718cm-1(C＝O)
步骤2：1，3—二氢—5—溴甲基—1—甲基—2H—吡咯并[2，3
       —b]吡啶—2—酮
在氩气氛下，将步骤1的1，3—二氢—1，5—二甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(0.1g，0.63mmol)溶在重蒸过的四氯化碳(12ml)中，加入N—溴代琥珀酰亚胺(0.12g，0.66mmol，1.05当量)，将反应混合物回流下加热4小时30分钟，浓缩至干后将粗产品在硅胶柱上提纯(石油醚/乙酸乙酯：8/2)。
标题化合物以结晶固体的形式被制得，产率：84％。M.p.＝65℃IR(KBr)：ν＝1705cm-1(C＝O)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.30(s，3H，CH3)；3.56(s，2H，CH2)，4.49(s，2H，CH2)；7.55(s，1H，H-4)；8.19(s，1H，H-6)。
制备例19：1，3—二氢—5—溴乙酰基—1—甲基—2H—吡咯并
          [2，3—b]吡啶—2—酮
将170mg(1.05mmol)溶在1ml乙酸中的溴滴加到溶于4ml乙酸中的200mg(1.05mmol)1，3—二氢—1—甲基—5—乙酰基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(下文实施例13中得到的)，80℃下加热6小时后，减压除去乙酸，残留物溶在水中用二氯甲烷萃取，所得粗产品用硅胶色谱提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷：1/1/1)。
产率：60％。
Figure A9510918000371
M.p.：174-175℃1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)：3.36(s，3H，N-CH3)；3.62(s，2H，CH2-C＝O)；4.38(s，2H，CH2Br)；8.07(s，1H，H4)；8.88(s，1H，H6)。
制备例20：3—甲基—6—(2—溴—1—羟乙基)噁唑并[4，5
          —b]吡啶—2(3H)—酮
将制备例17得到的3—甲基—6—溴乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(1mmol)溶在15ml无水甲醇中，然后加入氢硼化钠(42mg，1.1mmol)，于室温搅拌反应混合物5小时，再水解，过滤并真空干燥得3—甲基—6—(2—溴—1—羟乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)酮。产率：70％。M.p.：127-129℃。IR(KBr)：3400-3100cm-1(OH)，1770cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)：3.48(s，NCH3，3H)；3.54(dd，CHBr，1H，J1＝10.5Hz，J2＝8.1Hz)；3.63(dd，CHBr，1H，J1＝10.5Hz，J2＝3.7Hz)；5.00(dd，CHOH，1H，J1＝8.1Hz，J2＝3.7Hz)；7.51(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.16(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制备例21：3—苄基—6—溴乙酰基噁唑并[4，5-b]吡啶—2
          (3H)—酮
方法同于制备例17，但用制备例13得到的3—苄基—6—溴噁唑[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—溴噁唑并[4，5—b]—吡啶2(3H)—酮。
制备例22：3—乙基—6—溴甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2
          (3H)—酮
方法同于制备例2和14，但在烷基化步骤中用乙基碘代替甲基碘。
制备例23：1，3—二氢—5—溴乙酰基—1，3，3—三甲基—2H—
          吡咯[2，3—b]吡啶—2—酮
按照制备例19方法，但1，3—二氢—1—甲基—5—乙酰基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮用1，3—二氢—5—乙酰基—1，3，3—三甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(下文实施例12)代替，得到1，3—二氢—5—溴乙酰基—1，3，3—三甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮。产率：59％。M.p.＝185-186℃1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)：1.46(s，6H，2×CH3)；3.22(s，3H，N-CH3)；4.38(s，2H，CH2-Br)；8.00(s，1H，H4)；8.85(s，1H，H6)。
实施例1：3—甲基—6—乙酰基噁唑并[4，5-b]吡啶—2
         (3H)—酮
方法A：用丁基乙烯基醚偶联
制备例2的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(0.50g，2.18mmol)溶在N，N—二甲基甲酰胺(5ml)中，然后依次加入三乙胺(0.44g，4.36mmol)，丁基乙烯基醚(1.2g，12mmol)，1，2—双(二苯膦基)乙烷(24mg，0.06mmol)和乙酸钯(II)(12mg，0.054mmol)，于惰性气氛下将该溶液回流加热8小时，冷却后，将溶液用10％的盐酸溶液水解并继续搅拌1小时，减压下蒸掉N，N—二甲基甲酰胺，残留物溶在水中用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，标题化合物用硅胶快速色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯：8/2)，产率：90％。
方法B：用1—乙氧基—1—(三甲基甲锡烷基)乙烯偶联
将制备例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(700mg，3.05mmol)溶在四氢呋喃(20ml)中，然后加入1—乙氧基—1—(三甲基甲锡烷基)乙烯(3.14mmol，0.59ml)，依次加入四(三苯膦)钯(180mg，0.15mmol)和氯化锂(380mg，8.84mmol)，于惰性气氛下将溶液回流加热8小时，冷后用10％盐酸溶液水解，继续搅拌1小时，减压蒸掉四氢呋喃，残留物溶在水中用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸掉溶剂，标题化合物用硅胶快速色谱提纯(洗脱剂，二氯甲烷/乙酸乙酯：8/2)，产率60％。
Figure A9510918000401
M.p.：162-164℃(i-PrOH)IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.53(s，CH3，3H)；3.63(s，NCH3，3H)；7.91(d，H7，1H，J5-7＝1.5Hz)；8.72(d，H5，1H，J5-7＝1.5Hz)。
实施例2：3—苄基—6—乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
操作方法同于合成实施例1化合物使用的方法(用1—乙氧基—1—(三甲基甲锡烷基)乙烯偶联)，使用制备例13的6—溴—3—苄基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。
产率：75％M.p.＝163-164℃IR(KBr)：1780cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.62(s，CH3，3H)；5.12(s，NCH2，2H)；7.27-7.78(m，Harom，3H)；7.49-7.55(m，Harom，2H)；7.93(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.77(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
实施例3：3—氰甲基—6—乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
操作方法同于合成实施例1化合物使用的方法(用1—乙氧基—1—(三甲基甲锡烷基)乙烯偶联)，制备例3的6—溴—3—(氰甲基)恶唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮被用来代替制备例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，产率：60％。M.p.＝170-172℃IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.64(s，CH3，3H)；4.85(s，NCH2，2H)；8.03(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.79(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
实施例4：6—乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
方法A：脱氰甲基反应
实施例3制得的3—氰甲基—6—乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)酮(1g)溶在乙醇(25ml)中，再加入氧化铂(250mg)，于氢气氛下室温搅拌溶液，滤掉结晶后减压蒸掉溶剂，标题化合物在硅胶上用快速色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：95/5)，产率：98％。
方法B：乙酰化再脱苄基
步骤1：6—乙酰基—2—苄氧基噁唑并[4，5—b]吡啶
操作方法同于合成实施例1化合物使用的方法(和1—乙氧基—1—(三甲基甲锡烷基)乙烯偶联)，使用制备例4的2—苄氧基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶代替制备例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)酮。产率：78％。
Figure A9510918000421
M.p.＝180-182℃IR(KBr)：1740cm-1-C＝N-，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.50(s，CH3，3H)；5.48(s，NCH2，2H)；7.53(d，H7，1H-J5，7＝1.5Hz)；7.35-7.48(m，Harom，5H)；7.96(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
步骤2：6—乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
上述步骤1得到的6—乙酰基—2—苄氧基噁唑并[4，5—b]吡啶(1g)溶在甲醇(25ml)中，再加入钯/炭(100mg)，于氢气氛下室温搅拌溶液，滤出结晶后于减压下蒸掉溶剂，标题化合物用硅胶快速色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：95/5)，产率：95％。M.p.＝222-224℃(H2O)IR(KBr)：3500-3200cm-1(NH)，1750cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ：2.22(s，CH3，3H)；7.87(s，H7，1H)；8.66(d，H5，1H)。
实施例5：3—甲基—6—苯甲酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
步骤1：3—甲基—6—苯甲酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
锌(227mg，3.48mmol)悬浮于四氢呋喃(10ml)中，加入1，2—二溴乙烷(0.22ml，0.2mmol)，混合物于60℃加热了将溶液冷至35℃，慢慢加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.06ml，0.5mmol)，搅拌30分钟再加入苄基溴(0.11ml，0.9mmol)，30分钟后加入6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(200mg，0.87mmol)和四(三苯膦)钯(4mg)，50℃下加热20分钟，溶液冷却后滤出锌，滤液溶在水中加入10％盐酸水溶液直到水相变澄清，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸掉溶剂，标题化合物用硅胶色谱提纯(纯脱剂：二氯甲烷)，产率：91％。
Figure A9510918000441
M.p.＝127-129℃IR(KBr)：1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.46(s，3H，NCH3)；4.00(s，2H，CH2)；7.14-7.35(m，6H，H7＋5Harom)；8.02(d，1H，H5，J5，7＝1.5Hz)。
步骤2：3—甲基—6—苯甲酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
将氧化铬(VI)(5mg，0.05mmol)悬浮于二氯甲烷(25ml)中，滴加叔丁基过氧化氢(1.08ml，8mmol)，将步骤1得到的6—苄基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2—酮(236mg，1mmol)慢慢加到上述溶液中，当反应混合物的颜色变为黄色时，加同样数量的氧化铬(VI)和叔丁基过氧化氢，搅拌再继续24小时，混合物用硅藻土过滤，减压蒸掉溶剂，标题化合物用硅胶色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷)。产率为82％。
Figure A9510918000451
M.p.＝131-133℃(i-PrOH)IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1635cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.55(s，NCH3，3H)；7.48-7.56(m，Harom，2H)；7.60-7.67(m，Harom，1H)；7.78(d，Harom，2H，J＝7.4Hz)；7.89(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.58(d，H5，1H，J5.7＝1.5Hz)。
实施例6：6—苯甲酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
操作方法同于合成实施例5化合物使用的方法，用6—苯甲酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替6—苄基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，产率：50％。M.p.＝196-198℃IR(KBr)：1750cm-1(CO氨基甲酸酯)，1650cm-1(CO酮)1H NMR(DMSO＋D2O)；δ(ppm)：7.54-7.62(m，Harom，2H)；7.67-7.79(m，Harom，3H)；7.94(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.38(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
实施例7：6—乙酰基—3—(2—苯乙基)噁唑并[4，5—b]吡
         啶—2(3H)—酮
依与合成实施例1化合物相同的方法(用丁基乙烯基醚偶联)，但用6—溴—3—(2—苯乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(制备例5)代替6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，得到标题化合物、产率为75％。M.p.：210-212℃；IR(KBr)：1765cm-1(CO氨基甲酸酯)，1675cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：2.59(s，CH3，3H)；3.13(dd，CH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；4.18(dd，NCH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；7.15-7.28(m，Harom，5H)；7.88(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.69(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
实施例8：6—乙酰基—3—(2—氰乙基)噁唑并[4，5—b]吡
         啶—2(3H)—酮
按照和合成实施例1化合物相同的方法(用丁基乙烯基醚偶联)，但用3—(2—氰乙基)—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，得到标题化合物，产率为74％。
Figure A9510918000471
M.p.：152-154℃IR(KBr)：2240cm-1(CN)，1780cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：2.65(s，CH3，3H)；3.01(t，CH2，2H，J＝6.6Hz)；4.81(t，NCH2，2H，J＝6.6Hz)；8.01(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.77(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
实施例9：6—乙酰基—3—[2—(吡啶—2—基)乙基]噁唑并
         [4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和合成实施例1化合物相同的方法(用丁基乙烯基醚偶联)，但用6—溴—3—[2—(吡啶—2—基)乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替6—溴—3—甲基—恶唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，得到标题化合物，产率：25％。
Figure A9510918000472
M.p.：138-140℃IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1675cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：2.62(s，CH3，3H)；3.34(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；4.40(t，NCH2，2H，J＝7.4Hz)；7.10-7.18(m，Harom，2H)；7.58(t，Harom，1H，J＝7.4Hz)；7.91(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.49(d，Harom，1H，J＝5.2Hz)；8.71(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
实施例10：6—乙酰基—3—[2—(吡啶—4—基)乙基]噁唑
          并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例1相同的方法，但使用6—溴—3—[2—(吡啶—4—基)乙基]噁唑并[4.5—b]—吡啶—2(3H)—酮(制备例9)，得到标题化合物，产率50％。
Figure A9510918000481
M.p.：148-150℃IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1675cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：2.63(s，CH3，3H)；3.20(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；4.26(t，NCH2，2H，J＝7.4Hz)；7.19(d，Harom，2H，J＝5.9Hz)；7.94(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.52(d，Harom，2H，J＝5.9Hz)；8.72(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
实施例11：3—甲基—6—丙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例1相同的方法(用丁基乙烯基醚偶联)，但用乙基—1—丙烯基醚代替丁基乙烯基醚，得到标题化合物，产率40％。
Figure A9510918000491
IR(KBr)：1800cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：1.26(t，CH3，3H，J＝7.4Hz)；3.02(m，CH2，2H)；3.55(s，NCH3，3H)；7.98(d，H7，J5，7＝1.5Hz)；8.79(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
实施例12：1，3—二氢—1，3，3—三甲基—5—乙酰基—2H—
          吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮
在氩气氛下，将482mg(11.37mmol)氯化锂和90mg(7.84×10-5mol)四(三苯膦)钯悬浮在10ml无水甲苯中，往该悬浮液中加1g(3.92mmol)1，3—二氢—1，3，3—三甲基—5—溴—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮和1.46mg(4.04mmol)(1—己氧乙烯基)三丁基锡在20ml无水甲苯中的溶液，回流5小时后，蒸发掉溶剂，将残留物溶在二噁烷和10％盐酸的1∶1混合物(30ml)中，室温下搅拌30分钟后蒸发挥二噁烷用硅藻土过滤出产生的锡盐，用二氯甲烷萃取滤液，用硫酸镁干燥，用硅胶柱提纯，得780mg标题化合物，产率为90％。
Figure A9510918000492
1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：1.43(s，6H，2×CH3)；2.62(s，3H，CH3-C＝O)；3.35(s，3H，CH3)；8.00(d，1H，H4)；8.29(d，1H，H6)。
实施例13：1，3—二氢—1—甲基—5—乙酰基—2H—吡咯并
          [2，3—b]吡啶—2—酮
按照和合成实施例12化合物相同的方法，但用1，3—二氢—1—甲基—5—溴—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮代替1，3—二氢—1，3，3—三甲基—5—溴—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，得标题化合物，产率84％
Figure A9510918000501
IR：1705，1670cm-1 1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：2.58(s，3H，CH3-C＝O)；3.32(s，3H，CH3)；3.58(s，2H，CH2)；8.04(s，1H，H4)；8.78(s，1H，H6)。
实施例14：6—(1—苯基—1—羟甲基)—3—甲基噁唑并[4，
        5—b]吡啶—2(3H)—酮
将42mg(1.1mmol)氢硼化钠加到预先制备好的254mg(1mmol)6—苯甲酰基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮在20ml无水甲醇中形成的溶液中，室温搅拌5小时后，浓缩反应混合物至干，残留物溶在水中，过滤分出所得产物，得到标题化合物，产率84％。
实施例15：5—苯甲酰基—1—甲基—1，3—二氢—2H—吡咯并
          [2，3—b]吡啶—2—酮
步骤1：5—苄基—1—甲基—1，3—二氢—2H—吡咯并[2，3—
       b]吡啶—2—酮
标题化合物以20％的产率按照实施例5步骤1的方法制备，但用1，3—二氢—5—溴—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮代替6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。
Figure A9510918000511
1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：3.30(s，3H，N-CH3)；3.48(s，2H，CH2-C＝O)；3.94(s，2H，CH2-Ph)；7.15-7.33(m，6H，Harom＋H4)；8.08(s，1H，H6)。
步骤2：5—苄基—3，3—二溴—1—甲基—1，3—二氢—2H—吡
       咯并[2，3—b]吡啶—2—酮
将60mgN—溴代琥珀酰亚胺和1刮勺尖的二苯甲酰基过氧化物加到预先制备好的40mg步骤1化合物在四氯化碳中形成的溶液中加热回流1小时，浓缩至干，用硅胶柱色谱提纯所得粗产品(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：7/3)，得到标题化合物，产率72％
Figure A9510918000521
1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：3.40(s，3H，CH3)；7.54(t，2H，J＝7.35Hz，Harom)；7.65(d，1H，J＝7.35Hz，Harom)；7.80(d，2H，J＝7.35Hz，Harom)；8.33(d，1H，J＝2.2Hz，H4)；8.66(d，1H，J＝2.2Hz，H6)。
步骤3：5—苯甲酰基—1—甲基—1，3—二氢—2H—吡咯并[2，
       3—b]吡啶—2—酮
加一刮勺尖锌到40mg步骤2化合物在乙酸中的溶液中，搅拌30分钟后，减压浓缩至干，溶在水中并用二氯甲烷苹取，浓缩至干得到的粗产品用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：6/4)。
得油状的标题化合物，产率60％。
Figure A9510918000531
1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)：3.37(s，3H，N-CH3)；3.64(s，2H，CH2＝O)；7.53(t，2H，J＝7.35Hz，Harom)；7.64(d，1H，J＝7.35Hz，Harom)；7.79(d，2H，J＝7.35Hz，Harom)；8.02(d，1H，J＝1.2Hz，H4)；8.63(d，1H，J＝1.2Hz，H6)。
实施例16：3—甲基—6—[(4—苯基哌嗪—1—基)甲基]噁
           唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
制备例14制得的6—溴甲基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(1g，4.1mmol)溶在1，4—二噁烷(25ml)中，N—苯基哌嗪(0.70g，4.3mmol)和三乙胺(0.62g，6.2mmol)连续加到该反应混合物中，室温及惰性气氛下搅拌此溶液5小时，减压蒸掉溶剂后，残留物溶在水中并用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸掉溶剂，标题化合物用硅胶色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：98/2)，产率：96％。M.p.＝130-132℃(i-PrOH)IR(KBr)：1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.61(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；3.19(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；3.48(s，NCH3，3H)；3.58(s，CH2，2H)；6.86(t，Harom，1H，J＝7.3Hz)；6.92(d，Harom，2H，J＝8.8Hz)；7.24(d，Harom，2H，J＝8.8Hz)；7.51(d，H7，1H，J5，7＝1.8Hz)；8.05(d，H5，1H，J5，7＝1.8Hz)。MS(IC/NH3)：m/z：325(M＋1)。
实施例17：3—甲基—6—(吗啉代甲基)噁唑并[4，5—b]吡
          啶—2(3H)—酮
操作方法同于合成实施例16化合物使用的方法，用吗啉代替N—苯基哌嗪，产率为90％。
Figure A9510918000541
M.p.＝143-145℃(i-PrOH)IR(KBr)：1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.46(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.3Hz)；3.49(s，NCH3，3H)；3.52(s，CH2，2H)；3.71(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.3Hz)；7.50(d，H7，1H，J5，7＝1.8Hz)；8.03(d，H5，1H，J5，7＝1.8Hz)。MS(IC/NH3)：m/z：250(M＋1)。
实施例18：3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙—1—
          基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
制备例15的3—甲基—6—[2—(对—甲苯磺酰氧基)乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(210mg，1.2mmol)溶在1，4—二噁烷(8ml)中，将N—苯基哌嗪(0.10ml，1.38mmol)和三乙胺(0.18ml，1.3mmol)连续加到反应混合物中，室温下维持搅拌24小时，减压蒸掉溶剂后将残留物溶在水中，用二氧甲烷萃取，有机相用，硫酸镁干燥并过滤，蒸掉溶剂，标题化合物用硅胶色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：95/5)，产率91％。
Figure A9510918000551
M.p.＝80-82℃(用乙醚洗)IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.64-2.72(m，CH2＋2×CH2piper.，6H)；2.88(dd，CH2，2H，J1＝8.0Hz，J2＝7.1Hz)；3.24(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.6Hz，J2＝4.8Hz)；3.49(s，NCH3，3H)；6.88(t，Harom，1H，J＝7.1Hz)；6.95(d，Harom，2H，J＝7.9Hz)；7.24-7.32(m，Harom，2H)；7.35(d，H7，1H，J5，7＝1.6Hz)；8.01(d，H5，1H，J5，7＝1.6Hz)。
实施例19：3—甲基—6—(2—吗啉代乙基)噁唑并[4，5—
          b]吡啶—2(3H)—酮
用实施例18的方法，但用吗啉代替苯基哌嗪，得到3—甲基—6—(2—吗啉代乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，为油状物。OilIR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.50(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；2.59(t，CH2，2H，J＝7.3Hz)；2.83(t，CH2，2H，J＝7.3Hz)；3.46(s，NCH3，3H)；3.73(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；7.33(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.97(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
实施例20：3—甲基—6—[3—(4—苯基哌嗪—1—基)丙—1—
          基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
操作方法同于合成实施例18化合物使用的方法，制备例16的3—甲基—6—[3—(对—甲苯磺酰氧基)—n—丙—1—基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮用于代替3—甲基—6—[2—(对—甲苯磺酰氧基)乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。
Figure A9510918000561
M.p.＜60℃(用乙醚洗)
IR(KBr)：1785cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.79-1.90(m，CH2，2H)；2.41(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；2.59(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.1Hz，J2＝4.4Hz)；2.71(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；3.21(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.1Hz，J2＝4.4Hz)；3.49(s，NCH3，3H)；6.85(t，Harom，1H，J＝7.4Hz)；6.92(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.22-7.29(m，H7＋Harom，3H)；7.96(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
实施例21：3—甲基—6—(3—吗啉代—n—丙—1—基)噁唑并
          [4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照实施例20的方法，但用吗啉代替苯基哌嗪，制得3—甲基—6—(3—吗啉代—n—丙—1—基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，产率83％。
Figure A9510918000571
M.p.＜80℃(用乙醚洗)IR(KBr)：1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.75-1.90(quint.，CH2，2H，J＝7.4Hz)；2.37(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；2.44(t，2×CH2morph.，4H，J＝4.4Hz)；2.71(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；3.49(s，NCH3，3H)；3.74(dd，2×CH2morph.，4H，J＝4.4Hz)；7.28(d，H7，1H，J5,7＝1.5Hz)；7.97(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
实施例22：3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙酰
          基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
操作方法同于合成实施例16化合物使用的方法，使用制备例17的3—甲基—6—(溴乙酰基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—(溴甲基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。产率84％。
Figure A9510918000572
M.p.：201-203℃(用乙醚洗)IR(KBr)：1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.75，(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.1Hz，J2＝4.4Hz)；3.24，(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.1Hz，J2＝4.4Hz)；3.52(s，NCH3，3H)；3.78(s，CH2，2H)；6.85(1，Harom，1H，J＝7.4Hz)；6.92(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.21-7.30(m，Harom，2H)；8.05(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.99(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
实施例23：3—甲基—6—(2—吗啉代乙酰基)噁唑并[4，5—
          b]吡啶—2(3H)—酮
按照实施例22的方法，但用吗啉代替苯基哌嗪，制得3—甲基—6—(2—吗啉代乙酰基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，产率86％。
Figure A9510918000581
M.p.：185-187℃(用乙醚洗)IR(KBr)：1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.57，(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；3.51(s，NCH3，3H)；3.71(s，CH2，2H)；3.73(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；8.01(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.93(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
实施例24：3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)—1—
          羟乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
方法A：从3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙酰
       基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮制备
将实施例22的3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙酰基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(352mg，1mmol)溶在无水甲醇(15ml)中，再将氢硼化钠(42mg，1.1mmol)加到该溶液中，室温搅拌5小时，往反应混合物中加水之后，过滤形成的标题化合物，再于真空干燥，产率95％。
方法B：从3—甲基—6—(2—溴—1—羟乙基)噁唑并[4，5
       —b]吡啶—2(3H)—酮制备
同于实施例22的方法，但用制备例20的3—甲基—6—(2—溴—1—羟乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2—3(H)—酮代替3—甲基—6—(溴乙酸基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，产率90％。
Figure A9510918000591
M.p.：182-184℃(用乙醚洗)IR(KBr)：3400-3100(OH)，1775(CO氨基甲酸酯)cm-1 1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)：2.47-2.60(m，NCH2，2H)；2.60-2.70(m，CH2piper.，2H)；2.88-2.98(m，CH2piper.，2H)；3.18-3.33(m，2×CH2piper.，4H)；3.48(s，NCH3，3H)；4.83(dd，CH，1H，J1＝10.3Hz，J2＝4.4Hz)；6.88(t，Harom，1H，J＝7.4Hz)；6.94(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.29(m，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.53(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.10(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
实施例25：3—甲基—6—[2—吗啉代—1—羟乙基]噁唑并4，
          5—b]吡啶—2(3H)—酮
方法A：从实施例23的氨基酮制备
操作方法同于实施例24方法A合成化合物使用的方法，产率98％。
方法B：从溴乙醇制备
操作方法同于实施例24，方法B合成化合物使用的方法，产率93％。
Figure A9510918000601
M.p.：145-147℃(用乙醚洗)IR(KBr)：3400-3100cm-1(OH)，1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)：2.36-2.56(m，NCH2＋CH2morph.，4H)；2.68-2.78(m，CH2morph.，2H)；3.48(s，NCH3，3H)；3.66-3.80(m，2×CH2morph.，4H)；4.76(dd，CH，1H，J1＝10.4Hz，J2＝3.9Hz)；7.47(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.04(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
实施例26：3—甲基—6—[(4—(嘧啶—2—基)哌嗪—1—
          基)甲基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例16相同的方法制得标题化合物，但用4—(嘧啶2—基)哌嗪代替4—苯基哌嗪。
实施例27：3—甲基—6—[(4—甲基哌嗪—1—基)甲基]噁
           唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例16相同的方法制得标题化合物，但4—甲基哌嗪代替4—苯基哌嗪。
实施例28：3—甲基—6—[2—(4—苄基哌嗪—1—基)乙酰
          基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例22相同的方法制得标题化合物，但用4—苄基哌嗪代替苯基哌嗪。
实施例29：3—甲基—6—(2—[4—(4—氟苯基)哌嗪—1—
           基]乙酰基}噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—
           酮
按照和实施例22相同的方法制得标题化合物，但用4—(4—氟苯基)哌嗪代替苯基哌嗪。
实施例30：3—甲基—6—{2—[4—(3—三氟甲基苯基)哌嗪
           —1—基]乙酰基}噁唑并[4，5—b]吡啶—2
          (3H)—酮
按照和实施例22相同的方法制得标题化合物，但用4—(3—三氟甲基苯基)哌嗪代替苯基哌嗪。
实施例31：3—(甲基—6—[2—(4—二苯甲基哌嗪—1—
          基)—1—羟乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2
          (3H)—酮
按照和实施例24相同的方法制得标题化合物，但用二苯甲基哌嗪代替苯基哌嗪。
实施例32：3—甲基—6—{2—[4—(4，4’—二氟二苯甲
          基)哌嗪—1—基]—1—羟乙基}噁唑并[4，5—
          b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例24相同的方法制得标题化合物，但用4—(4，4，—二氟二苯甲基)哌嗪代替苯基哌嗪。
实施例33：3—甲基—6—[2—(3—氮杂螺[5.5]十一烷—3—
          基)乙—1—基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2
          (3H)—酮
按照和实施例16相同的方法制得标题化合物，但用3—氮杂螺[5.5]十一烷代替苯基哌嗪。
实施例34：3—甲基—6—[2—(3—氮杂双环[3.2.2]壬—3—
          基乙—1—基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—
          酮
按照和实施例16相同的方法制得标题化合物，但用3—氮杂双环[3.2.2]壬烷代替苯基哌嗪。
实施例35：3—甲基—6—(2—[4—(吡啶—2—基)哌嗪—1—
          基]乙酰基}噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—
          酮
按照和实施例22的相同方法制得标题化合物，但用4—(吡啶—2—基)哌嗪代替苯基哌嗪。
实施例36：3—甲基—6—(2—硫代吗啉代乙酰基)噁唑并[4，
          5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例22相同的方法制得标题化合物，但用硫代吗啉代替苯基哌嗪。
实施例37：3—甲基—6—[2—(N，N—二丙氨基)乙酰基]噁
          唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例22的相同方法制得标题化合物，但用N，N—二丙胺代替苯基哌嗪。
实施例38：3—甲基—6—(2—苯胺乙酰基)噁唑并[4，5—
          b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例22相同的方法制得标题化合物，但用苯胺代替苯基哌嗪。
实施例39：3—甲基—6—[2—(N苄氨基)—1—羟乙基]噁
          唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例24相同的方法制得标题化合物，但用N—苄胺代替苯基哌嗪。
实施例40：3—甲基—6—[2—(4—萘—1—基)哌嗪—1—基
          —1—羟乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—
          酮
按照和实施例24相同的方法制得标题化合物，但用4—(萘—1—基)哌嗪代替苯基哌嗪。
实施例41：3—甲基—6—(2—吡咯烷乙基)噁唑并[4，5—
          b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例18相同的方法制得标题化合物，但用吡咯烷代替苯基哌嗪。
实施例42：3—甲基—6—(3—哌啶基—n—丙—1—基)噁唑并
          [4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例20相同的方法制得标题化合物，但用哌啶代替苯基哌嗪。
实施例43：3—甲基—6—[3—(3—氮杂双环[3.3.0]辛—3—
          基)—n—丙—1—基]恶唑并[4，5—b]吡啶—2
          (3H)—酮
按照和实施例20相同的方法制得标题化合物，但用3—氮杂双环[3.3.0]辛烷代替苯基哌嗪。
实施例44：3—苄基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙酰
          基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例22相同的方法制得标题化合物，但用制备例21的3—苄基—6—溴乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—溴乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。
实施例45：3—甲基—6—[4—苯基哌嗪—1—基)甲基]噁唑
          并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮
按照和实施例16相同的方法制得标题化合物，但用制备例22的3—乙基—6—溴乙基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—溴甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。
实施例46：1，3—二氢—5—(4—苯基哌嗪—1—基甲基)—1—
          甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮
于室温及氩气氛下，将制备例1 8的1，3—二氢—5—溴甲基—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(0.14g，0.6mmol)溶在二噁烷(20ml)中，在同样温度下连续加入苯基哌嗪(0.1ml，0.66mmol，1.1当量)和三乙胺(0.1ml，0.72mmol，1.2当量)，反应1.5小时后，减压浓缩反应混合物，产品用硅胶柱提纯(二氯甲烷/甲醇：97/3)，以黄色油状物形式得到标题化合物，产率65％。
Figure A9510918000641
IR(film)：＝1719cm-1(C＝O)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.57(t，4H，2-CH2piper.，J＝5.2Hz)；3.16(t，4H，2×CH2piper.，J＝5.2Hz)；3.27(s，3H，CH3)；3.48(s，2H，CH2)；3.50(s，2H，CH2)；6.85-6.94(m，3H，HAr)；7.22-7.30(m，2H，HAr)；7.52(s，1H，H4)；8.06(s，1H，H6)。
实施例47：1，3—二氢—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙
          酰基)—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—
          2—酮
往预先制备好的100mg(3.72×10-4mol)1，3—二氢—5—溴乙酰基—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(制备例19)在3ml二噁烷中形成的溶液中加入63mg(3.9×10-4mol)N—苯基哌嗪，再慢慢加入0.08ml(5.57×10-4mol)三乙胺。室温搅拌30分钟，过滤除去产生的沉淀，减压浓缩滤液，得标题化合物，产率78％。
Figure A9510918000651
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.77-2.81(m，H，CH2piper.)；3.24-3.28(m，4H，CH2piper.)；3.36(s，3H，N-CH3)；3.59(s，2H，CH2-C＝O)；3.79(s，2H，CH2-N)；6.86-6.99(m，3H，Harom)；7.25-7.34(m，2H，Harom)；8.12(s，1H，H4)；9.05(s，1H，H6)。
实施例48：1，3—二氢—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙
          酰基]—1，3，3—三甲基—2H—吡咯并[2，3—
          b]吡啶—2—酮
按照实施例47方法制得标题化合物，但用1，3—二氢—5—溴乙酰基—1，3，3—三甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(制备例23)代替1，3—二氢—5—溴乙酰基—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮。
Figure A9510918000661
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.45(s，6H，2-CH3)；2.75-2.80(m，4H，2-CH2piper.)；3.25-3.30(m，4H，2-CH2piper.)；3.35(s，3H，N-CH3)；3.80(s，2H，CH2-C＝O)；6.85-6.95(m，3H，Harom)；7.25-7.30(m，2H，Harom)；8.06(s，1H，H4)；9.05(s，1H，H6)。
实施例49：1，3—二氢—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)—
          1—羟乙基]—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡
          啶—2—酮
于0℃把8mg(2×10-4mol)氢硼化钠加到预先制备好的50mg(1.43×10-4mol)1，3—二氢—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙酰基]—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮的溶液中，室温搅拌2小时，加1ml乙酸，减压下浓缩反应混合物至干，得到的粗产品用硅胶色谱提纯(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷：5/95)，得到标题产品，为油状物，产率40％。
Figure A9510918000671
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.57-2.62(m，4H，CH2piper.，CH2N)；2.63-2.72(m，2H，CH2piper，)；2.91-3.02(m，2H，CH2piper.)；3.24-3.29(m，5H，N-CH3，CH2piper.)；3.53(s，2H，CH2-C＝O)；4.79-4.84(m，1H，CH-OH)；6.86-6.94(m，3H，Harom)；7.25-7.30(m，2H，Harom)；7.59(s，1H，H4)；8.14(s，1H，H6)。药理学研究A)止痛活性研究1)乙酸引发的痉挛
本产品的止痛效力按KOSTER试验法研究，该试验法基于对由于给大鼠腹膜内注射乙酸引起的腹腔痉挛进行计数(Koster R.，An-derson M.，及De Beer E.，J.Fed，Proc.，(1959)，18，412)。
雄性Wistar大鼠任意分为5组(重150±10g)，于腹膜内注射1cm31％乙酸之前30分钟，经口服给药试验化合物。
在注射后25分钟期间计数痉挛的次数。
计算出每个化合物的百分活性(给药动物和对照动物比较痉挛次数降低的百分数)
2)苯基苯醌引发的痉挛
本产品的止痛效果按SIEGMUND试验法研究，该试验法基于对由于给小鼠腹膜内注射苯基苯醌引起的痉挛进行计数(SiegmundE.，Gadmus R.，Proc.Sol.Exp.Biol.Med，(1957)，95，729)。
雄性CD—1小鼠任意分为5组，腹膜内注射0.25cm30.01％的苯基苯醌在95∶5的水/乙醇混合物中形成的溶液之前30分钟，经口服给药试验化合物。
注射苯基苯醌后第5分钟和第15分钟之间计数痉挛的次数。
计算出每个化合物的百分活性(给药动物和对照动物比较痉挛次数降低的百分数)。
药品     剂量(mg/kg)   乙酸身体翻滚，％抑制  苯基—苯醌身体翻滚％抑制
    阿斯匹林      50       56％     62％
    实施例5      50       85％     85％
    实施例6      50       88％
    实施例13      50       96％
    实施例16      50       98％     57％
    实施例20      50     100％
    实施例22      50       97％     53％
    实施例24      50       86％     97％
    实施例46      50     67％
    实施例47      50     90％
很明显，本发明化合物具有十分宝贵的止痛活性，大大高于阿斯匹林的止痛作用。B)急性毒性研究
通过对每3只雄性NMRI小鼠为一组的动物口服给药加大剂量的试验化合物评估急性毒性。
给药后24小时中，间隔一定时间对动物进行观察。
很明显，本发明化合物完全无毒的，使用试验化合物剂量直到1024mg/kg未发现动物死亡。C)每片含15mg6—苯甲酰基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮的片剂，制备1000片的配方：
6苯甲酰基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮         15g小麦淀粉                               15g玉米淀粉                               15g乳糖                                   65g硬脂酸镁                               1g二氧化硅                               1g羟丙基纤维素                           2gD)每片含5mg6—苯甲酰基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮的片剂：
制备1000片的配方：
6—苯甲酰基—3—甲基噁唑
并[4，5，—b]吡啶—2(3H)—酮            5g
咖啡因                                  120g
玉米淀粉                                66g
乳糖                                    305g
硬脂酸镁                                1g
二氧化硅                                1g
羟丙基纤维素                            2g

Claims (18)

1.通式(1)化合物，它们可能的立体和/或光学异物体，其单纯或混合形式，以及它们与酸或碱形成的药学上可接受的加成盐，
Figure A9510918000021
其中：
R1选自氢和烷基、链烯基、氰基烷基和芳基烷基基团，
W选自基团—A—R2和
Figure A9510918000022
R2选自烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、苯基烷基、萘基和萘基烷基基团，
R3和R4各自相互独立地选自氢和烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基，或与相连接的氮原子一起形成选自下述的杂环系；和
Figure A9510918000024
其中：
a表示0至4的整数，
b表示1或2，
c、d、e和f表示0至4的整数，
g表示4或5，
Z表示O、S或N—R7，其中R7表示氢原子、或烷基、苯基、苯基烷基、环烷基、环烷基烷基、二苯甲基、萘基、吡啶基或嘧啶基，
n表示包括在1至4之内的整数，
m表示0或1，
A选自基团 和
Y表示氧原子或基团
Figure A9510918000033
，其中R5和R6各自相互独立地选自氢，以及烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基和苄基，很显然，在式(I)的描述中：
术语“烷基”、“链烯基”和“烷氧基”是指具有1—6个碳原子的直链或支链的基团，它们可以是未取代的或是被1个或多个烷氧基所取代，
术语“芳基”是指苯基、萘基或吡啶基，苯基、苄基、苯基烷基、萘基、吡啶基、嘧啶基和二苯甲基基团可以是未取代的，或是被一个或多个卤原子或羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基基团取代，
术语“环烷基”是指有3至8个碳原子的环系，术语“环烷基烷基”、“芳烷基”、“苯基烷基”和“萘基烷基”是指环烷基、芳基、苯基和萘基上键连有1至6个碳原子的线性或支链的碳链，
由R3和R4形成的杂环系可以是未取代的或被一个或多个卤原子或烷基取代。
2.按照权利要求1的化合物，它们可能的单一或混合形式的立体和/或光学异构体，以及它们可能与酸或碱生成的药学上可接受的加成盐，其中Y表示氧。
3.按照权利要求1的化合物，它们可能的单一或混合形式的立体和/或光学异构体，以及它们可能与酸或碱生成的药学上的可接受的加成盐，其中Y表示 基团。
4.按照权利要求1的化合物，其为3—甲基—6—乙酰基噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)酮。
5.按照权利要求1的化合物，其为6—乙酰基噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
6.按照权利要求1的化合物，其为3—甲基—6—苯甲酰基噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮。
7.按照权利要求1的化合物，其为6—苯甲酰基噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮，及其药学上可按受的酸加成盐。
8.按照权利要求1的化合物，其为5—苯甲酰基—1—甲基—1，3—二氢—2H—比咯并[2，3—b]吡啶—2—酮。
9.按照权利要求1的化合物，其为3—甲基—6—[(4—苯基哌嗪—1—基)甲基]噁唑并[4，5-b]吡啶—2(3H)—酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
10.按照权利要求1的化合物，其为3—甲基—6—[3—(4—苯基哌嗪—1—基)—1—丙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
11.按照权利要求1的化合物，其为3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙酰基]噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
12.按照权利要求1的化合物，其为3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)—1—羟基乙基]噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
13.按照权利要求1的化合物，其为1，3—二氢—1—甲基—5—(4—苯基哌嗪—1—基甲基)—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
14.按照权利要求1的化合物，其是1，3—二氢—1—甲基—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)—1—羟基乙基]—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
15.制备权利要求1式(I)化合物的方法，其特征是：
A.当W表示—A—R2时，
使式(II)化合物其中Y如式(1)定义，R′1定义同R1，只是R′1不能为氢原子，在有1，2—双(二苯膦基)乙烷和乙酸钯(II)存在下与式(III)的不饱和醚进行反应
    Alk－O－CH＝CH－R′2    (III)其中AIK表示具有1至4个碳原子的烷基，R′2表示氢原子或被苯基、萘基或环烷基选择取代的、具有1至5个碳原子的直链或支链的烷基，得到式(IV)化合物：
Figure A9510918000061
其中R′1、R′2和Y如上文定义；
或者在有四(三苯膦)钯和氯化锂存在下使上述式(II)化合物与式(V)化合物反应，其中R′2和AIK如上文定义，也得到式(IV)化合物：
Figure A9510918000063
或者在锌存在下使其与式(VI)的卤代化合物反应，
    Ar-CH2-Hal    (VI)其中Hal表示卤原子，Ar表示选择取代的苯基或萘基，得到式(VII)化合物：其中Ar如上文定义，R1如式(I)定义，
使其与氧化剂进行氧化反应，得到式(VIII)化合物：其中Ar、Y和R1如上文定义，
在使用N—溴代琥珀酰亚胺和在Y表示CH2基团的情况下，必要时在氧化反应之后用锌进行脱溴步骤，
如果需要，可使式(IV)和(VII)化合物进行下述反应：
在R1或R′1表示苄基的情况下，使基在有钯一碳和氢的存在下脱苄基，得到式(IX)和(X)化合物。其中Y、Ar和R′2如上文定义，
在R1或R′1表示氰甲基化的基团的情况下，使其在氧化铂和氢存在下脱氰甲基得到同样的化合物，式(IX)和式(X)化合物，
所有的式(IV)、(VII)、(IX)和(X)化合物构成了式(XI)化合物
Figure A9510918000081
其中R1、R2和Y如上文定义，
如果需要，可用还原剂将式(XI)化合物还原成式(XII)的醇其中R1、R2和Y如上文定义；
B.当W表示
Figure A9510918000083
时，使式(XIII)化合物其中Y、R1、n和m如式(I)定义，Z表示离去基团，例如卤素原子或甲苯磺酰基团，与式(XIV)的胺进行反应，
Figure A9510918000085
其中R3和R4如式(I)定义，
得到式(XV)化合物
Figure A9510918000091
其中n、m、Y、R1、R3和R4如上文定义，
当m＝1时，可选择性地将羰基官能团用还原剂还原，得到相应的式(XVI)的醇其中n、Y、R1、R2和R3如上文定义，所有的(XI)、(XII)、(XV)、(XVI)化合物构成了式(I)化合物，如果需要，可用适当的常规提纯方法将其纯化，如果需要，用常规分离方法将其分离成它们的立体异构体和光学异构体，必要时，使之与酸或碱反应转化成药学上可接受的加成盐。
16.药物组合物，其包括有至少一种为碱或盐形式的权利要求1化合物为活性组分，结合有一种或多种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
17.按照权利要求16的药物组合物，其特征在于活性组分与咖啡因同时使用，并结合有一种或多种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
18.按照权利要求16和17的药物组合物用于治疗疼痛。
CN95109180A 1994-07-07 1995-07-07 新的1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 Pending CN1127254A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9408419 1994-07-07
FR9408418A FR2722195B1 (fr) 1994-07-07 1994-07-07 Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR9408418 1994-07-07
FR9408419A FR2722196B1 (fr) 1994-07-07 1994-07-07 Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1127254A true CN1127254A (zh) 1996-07-24

Family

ID=26231276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95109180A Pending CN1127254A (zh) 1994-07-07 1995-07-07 新的1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US5618819A (zh)
EP (1) EP0691339A1 (zh)
JP (1) JPH0853447A (zh)
CN (1) CN1127254A (zh)
AU (1) AU683167B2 (zh)
CA (1) CA2153294A1 (zh)
FI (1) FI953327A (zh)
NO (1) NO952677L (zh)
NZ (1) NZ272516A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140206893A1 (en) * 2011-09-01 2014-07-24 Dsm Ip Assets B.V. Process for the alkoxycarbonylation of functionalized alkenes

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5618819A (en) * 1994-07-07 1997-04-08 Adir Et Compagnie 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds
US6166274A (en) * 1999-12-15 2000-12-26 Atofina Chemicals, Inc. Catalyzed liquid phase fluorination of 1230za
CA2585544A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine imidazoles and aza-indoles as progesterone receptor modulators
DE102005007694A1 (de) * 2005-02-18 2006-09-21 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053713A1 (es) * 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
US8604031B2 (en) * 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
AU2007307635A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
ATE545416T1 (de) * 2006-10-12 2012-03-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Verwendung von spiro-oxindol-verbindungen als therapeutika
AU2007307638A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-C] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'H)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
JPWO2009025265A1 (ja) * 2007-08-21 2010-11-25 塩野義製薬株式会社 ピペラジン誘導体
WO2010045197A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN106928247A (zh) * 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
EP3037421A3 (en) 2008-11-25 2016-11-30 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
EP2733145A1 (en) 2009-10-14 2014-05-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
RU2596488C2 (ru) 2010-02-26 2016-09-10 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Фармацевтические композиции спиро-оксиндольного соединения для местного введения и их применение в качестве терапевтических агентов
JP6086326B2 (ja) 2010-05-24 2017-03-01 ユニヴァーシティー オブ ロチェスター 二環式ヘテロアリールキナーゼ阻害剤および使用方法
US20140113824A1 (en) 2011-05-10 2014-04-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Bicyclic (thio)carbonylamidines
EP2925319B1 (en) 2012-11-30 2019-01-09 University Of Rochester Mixed lineage kinase inhibitors for hiv/aids therapies
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2244507A1 (en) * 1973-06-26 1975-04-18 Inst Nat Sante Rech Med Chalcones and analogues - analgesics having low toxicity
US4038396A (en) * 1975-02-24 1977-07-26 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory oxazole[4,5-b]pyridines
JPS6015635B2 (ja) * 1976-05-28 1985-04-20 久光製薬株式会社 新規なオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体
US4822794A (en) * 1987-05-08 1989-04-18 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4866074A (en) * 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
FR2650591B1 (fr) * 1989-08-07 1991-11-15 Science Organisation Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2652085A1 (fr) * 1989-09-20 1991-03-22 Science Organisation Nouveau procede de synthese de derives d'oxazolopyridines.
WO1991009598A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
FR2663929A1 (fr) * 1990-06-29 1992-01-03 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2669336B1 (fr) * 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5618819A (en) * 1994-07-07 1997-04-08 Adir Et Compagnie 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140206893A1 (en) * 2011-09-01 2014-07-24 Dsm Ip Assets B.V. Process for the alkoxycarbonylation of functionalized alkenes
US9056829B2 (en) * 2011-09-01 2015-06-16 Dsm Ip Assets B.V. Process for the alkoxycarbonylation of functionalized alkenes

Also Published As

Publication number Publication date
CA2153294A1 (fr) 1996-01-08
NZ272516A (en) 1996-10-28
FI953327A (fi) 1996-01-08
JPH0853447A (ja) 1996-02-27
EP0691339A1 (fr) 1996-01-10
AU2482795A (en) 1996-01-18
US5767128A (en) 1998-06-16
NO952677D0 (no) 1995-07-06
NO952677L (no) 1996-01-08
FI953327A0 (fi) 1995-07-06
US5618819A (en) 1997-04-08
AU683167B2 (en) 1997-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1127254A (zh) 新的1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1293078C (zh) 咪唑并稠合化合物
CN1148189C (zh) 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN1034939C (zh) 有胆碱能活性的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法
CN1036458C (zh) 稠合杂环化合物的制备方法
CN1022186C (zh) 二氮杂双环化合物的制备方法
CN1031053C (zh) 氮杂羟基吲哚衍生物的制备方法
CN1030582A (zh) 苯并吡喃衍生物
CN1835923A (zh) 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
CN1305478A (zh) 用于治疗性功能障碍的吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂
CN1422268A (zh) 5－烷基吡啶并[2,3－d]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂
CN1281441A (zh) 以在pde4抑制剂中的儿茶酚的吲唑生物等排物置换为基础的治疗活性化合物
CN1030757A (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1075957A (zh) 萘衍生物、其制备方法及其合成中间体
CN1131216C (zh) 稠合的1,2－二氢化茚及其可药用盐、其制备方法和应用
CN1027368C (zh) 新型取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1042133C (zh) N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1620290A (zh) 作为5－羟色胺－6配体的吲哚基烷基胺衍生物
CN1049500A (zh) 苯并吡喃化合物，其生产方法及药物组合物
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN1332168A (zh) 3－取代的吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物,它们的制备和应用
CN1413205A (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1092765A (zh) 新的色胺类似物及其制备方法与用途
CN1037895A (zh) 杂脂族羧酰胺类化合物
CN1020900C (zh) 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned