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CN112625025B - 吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN112625025B
CN112625025B CN202011640042.3A CN202011640042A CN112625025B CN 112625025 B CN112625025 B CN 112625025B CN 202011640042 A CN202011640042 A CN 202011640042A CN 112625025 B CN112625025 B CN 112625025B
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黄小婉
郭桐
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Abstract

本发明属于抗癌药物领域，具体涉及一种吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途。本发明提供下式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：

Description

吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于抗癌药物领域，具体涉及一种吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
大多数的癌症是具有高死亡率的致命性疾病，目前其发病率在各个年龄段都有上升的趋势，特别是在发达国家。世界卫生组织指出，癌症是导致人类死亡的主要原因之一，预计到2030年，全球每年的癌症死亡人数将提高到1310万。
蛋白酪氨酸激酶能够催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪氨酰残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFR、HER2(C-ERB-2)、C-MET、TIE-2、PDGFR、FGFR)或非受体(如C-SRC、LCK、ZAP70)激酶。已表明许多此类激酶的不适当或非受控地激活(例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪氨酸激酶活性)会导致细胞生长不受控制。蛋白酪氨酸激酶如HER2、C-SRC、C-MET、EGFR和PDGFR等的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFR活性与非小细胞肺癌、膀胱癌以及头和颈部癌有关，升高的HER2活性与乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因而，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。
目前，抗肿瘤药物普遍存在非选择性、急性毒性或细胞耐药性较高的缺陷。研究表明，多靶点抗癌药物有望提高单靶点抗癌药物的治疗效果，并降低耐药性，为此是抗癌药物研发的重要研究方向。因此，需要开发多靶点的新抗癌药物，以丰富治疗方案的选择和/或改善现有抗癌药物的问题。
发明内容
为改善现有技术的上述问题，本发明提供下式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure BDA0002878186340000021
其中，R1选自CN、卤素、OH、SH、无取代或被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；
每一个Y相同或不同，彼此独立地选自化学键或-O-；
R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
R4选自无取代或被一个或多个Rc取代的下列基团：5-20元杂芳基或3-20元杂环基，条件是所述杂芳基或杂环基的至少1个成环原子为N；
R5选自无取代或被一个或多个Rd取代的C1-40烷基；
每一个Ra、Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、无取代或被一个或多个Re取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；
每一个Re相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、无取代或被一个或多个Rf取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；
每一个Rf相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、C1-40烷基、C2-40烯基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；
每一个R6、R7相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基。
根据本发明的实施方案，式I中的
Figure BDA0002878186340000032
代表R4与其所键合的双键上的其他基团可以构成顺式(Z)或反式(E)的构型。
例如，式I化合物可以具有如下式I’所示的结构：
Figure BDA0002878186340000031
其中，R1、R2、R3、R4、R5具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，R1选自CN、卤素、OH、SH、C1-6烷基、NH2、COOH、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基。
根据本发明的实施方案，R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H或被一个或多个Rb取代的C6-10芳基。
根据本发明的实施方案，Rb选自卤素、CN、OH、SH、NO2、无取代或被一个或多个Re取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基。
根据本发明的实施方案，Re选自卤素、CN、OH、SH、NO2、无取代或被一个或多个Rf取代的C6-10芳基。
根据本发明的实施方案，Rf选自卤素。
根据本发明的实施方案，所述卤素选自F、Cl、Br或I。
根据本发明示例性的实施方案，R2选自4-(苄氧基)苯基、4-氯苯基、4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基。
根据本发明的实施方案，R4选自无取代或被一个或多个Rc取代的5-6元杂芳基或5-6元杂环基，条件是所述杂芳基或杂环基的1个或2个成环原子为N。作为实例，R4选自无取代或被一个或多个Rc取代的下列基团：吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基。
根据本发明的实施方案，R5选自C1-6烷基。
根据本发明的实施方案，每一个Ra、Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、5-6元杂环基氧基。
根据本发明优选的实施方案，式I化合物具有如下式I-1所示的结构：
Figure BDA0002878186340000041
Figure BDA0002878186340000051
根据本发明更优选的实施方案，式I化合物具有如下式I-2所示的结构：
Figure BDA0002878186340000052
根据本发明更优选的实施方案，式I所示的化合物选自下列化合物：
(E)-N-(4-(4-(苄氧基)苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(a)；
(E)-N-(4-(4-氯苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(b)；
(E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(c)；
(E)-N-(4-(4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(d)。
本发明还提供所述式I所示的化合物的制备方法，包括将如下式II所示的化合物与如下式III所示的化合物反应，得到式I所示的化合物：
Figure BDA0002878186340000053
其中，R1、R2、R3、R4和R5具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式II化合物与式III化合物的反应可以在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以选自N-甲基吡咯烷酮。
根据本发明的实施方案，式II化合物与式III化合物的反应温度可以为0-10℃，反应时间可以为1-5h；所述反应的产物可以通过重结晶来纯化，所述重结晶溶剂可以为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，其中二氯甲烷与甲醇的体积比可以为1:1-1:5。
根据本发明的实施方案，式II化合物通过如下式IV所示的化合物与卤化试剂的反应制备：
Figure BDA0002878186340000061
其中，R4具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，所述卤化试剂可以选自例如卤化磷、卤化亚砜(如二氯亚砜)、三苯基膦卤化物、草酰卤中的一种；式IV所示的化合物与卤化试剂的反应温度可以为10-78℃；反应时间可以为1-10h；所述反应可以在存在或不存在额外的有机溶剂的情况下进行，优选地，所述卤化试剂可以作为上述反应的溶剂。
根据本发明的实施方案，式III化合物通过如下式V所示的化合物与如下式VI所示的化合物的反应制备：
Figure BDA0002878186340000062
其中，L选自离去基团，例如Cl、Br或I；
R1、R2、R3、R4和R5具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式V化合物与式VI化合物的反应温度可以为10-90℃，反应时间可以为10-20h。
根据本发明的实施方案，式V化合物与式VI化合物的反应可以在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以选自醇类化合物，例如选自异丙醇、甲醇或乙醇的一种或多种。
根据本发明优选的实施方案，式V化合物与式VI化合物的反应产物可以通过在有机溶剂中的重结晶来纯化，所述有机溶剂可以选自醇类化合物，例如选自异丙醇、甲醇或乙醇的一种或多种。
根据本发明的实施方案，还可以包括将式I所示的化合物与酸形成酸加成盐的步骤。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
根据本发明，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本文还提供体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本文所限定的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐接触。
本发明还提供一种预防或治疗EGFR和/或HER2激酶介导的疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的如式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
本文还提供了在有预防或治疗需要的患者中治疗癌症和/或抑制与癌症相关的转移的方法，所述方法包括向所述患者施用预防活治疗有效量的如本文所限定的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明还提供式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备药物中的用途。优选地，所述药物用于预防或治疗EGFR和/或HER2激酶介导的疾病，所述EGFR和/或HER2激酶介导的疾病优选选自癌症。或者优选地，所述药物用于预防或治疗癌症和/或抑制与癌症相关的转移。
根据本发明的实施方案，所述癌症可以选自血液学癌症或实体瘤，如选自下列的实体瘤：肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、肺腺癌、细支气管肺癌、2A或2B型多发性内分泌肿瘤(MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌(例如转移性结肠直肠癌)、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节细胞瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤或宫颈癌。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症选自：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、青少年癌症、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型性畸胎瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、未知原发癌、心脏肿瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性肿瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胆管癌、原位导管癌、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、多毛细胞瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤、骨癌、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、中线状癌、口癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤、真菌病蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口部癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞瘤、胸膜肺胚细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌(如表皮癌)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌症、肾盂和输尿管的移行细胞癌、未知原发癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和威尔姆氏瘤。
在一些实施方案中，所述患者是人。
作为药物时，可按药物组合物的形式给予本发明化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。包衣避孕套(Coatedcondoms)、手套等也可以是有用的。
在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5～1000mg，更通常约100～500mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如约0.1～1000mg本发明活性成分的单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用惰性气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末组合物。
给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
术语与定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40。应当理解，本文在描述取代基时使用的一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指≥3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“卤素”或“卤”表示氟、氯、溴和碘中的一种。
术语“C1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-6烯基”。“C2-6烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C3-40环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3～40个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-20(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10等)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C1-6烷基的定义也适用于C1-6烷基氧基、-N(C1-6烷基)2、-NHC1-6烷基或-S(O)2-C1-6烷基等。
本领域技术人员可以理解，式I所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。本申请中化合物成盐的个数由碱性中心或酸性中心决定。例如当化合物中含有多个成盐位点时，则成盐个数等于成盐位点数。作为实例，酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氨基磺酸盐、2-萘磺酸盐、甲酸盐、乙酰乙酸、丙酮酸、月硅酸酯、肉桂酸酯、苯甲酸盐、醋酸盐、二羟乙酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、草酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、奎尼酸盐、双羟萘酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、烟酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、藻酸盐、扁桃酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、磺基水杨酸盐、半硫酸或硫氰酸盐、天冬氨酸盐等。
根据其分子结构，本发明的化合物存在立体异构体，例如可以是手性异构的或顺反异构，因此可能存在各种对映异构体或非对映异构体的形式。
对于顺反异构体，应当按本领域技术人员已知的“顺序规则”比较每个碳原子上连接的两个原子或基团，若两个较优基团在π键平面同侧者为Z型异构体，在异侧者为E型异构体。
对于手性异构体，其可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
有益效果
发明人惊讶地发现，不同于现有的各种喹啉类抑制剂，本发明化合物在喹啉骨架6-位采用具有广泛生物活性的含氮杂环基团(尤其是吡啶基)进行取代，同时对喹啉骨架4-位取代基进行修饰，设计合成了新型的抗肿瘤活性化合物。与现有抗肿瘤药物相比，该类化合物对如A431，SKOV3，SK-BR-3和BT474等具有优异的抗肿瘤活性，存在很好的应用前景。并且，本发明化合物的制备方法成本低、步骤简单、反应条件温和、产率高、易于后处理。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：(E)-N-(4-(4-(苄氧基)苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(a)的合成
Figure BDA0002878186340000201
(1)反式-3-(3-吡啶基)丙烯酰氯(a-1)的合成
在装有温度计、电磁搅拌50mL的三颈瓶中加入反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸(0.003mol,0.45g)，7mL二氯亚砜，氮气保护下回流反应4h，减压旋蒸出剩余的溶剂，减压除溶剂，得到浅黄色油0.46g，产率91.0％。
(2)N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(a-2)的合成
在装有温度计、电磁搅拌的500mL三颈瓶中，加入N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(0.024mol,6.90g),4-(苄氧基)苯胺(0.026mol,5.17g)和(0.026mol,3.0g)吡啶盐酸盐，250mL异丙醇，TLC跟踪检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比1：1，搅拌，回流反应12h，静置，抽滤，甲醇重结晶得到N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺9.05g，83％。
1H NMR(DMSO-d6):δ11.01(br，s,1H),9.61(s,1H),9.05(s,1H),8.94(s,1H)，7.49-7.50(m,3H),7.33-7.474(m,5H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,2H)4.33(q,J＝6.8Hz,2H),2.19(s,3H)1.49(t,J＝6.8Hz,3H)。
(3)4-(4-(苄氧基)苯胺)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-甲腈(a-3)的合成将(0.023mol,10.0g)N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺溶于200mL甲醇中，加入(40mL 2N)HCl，60℃，TLC跟踪检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比1：2，反应24h，旋蒸蒸除剩余的溶剂，剩余固体用饱和的碳酸氢钠水溶液搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇重结晶得到8.95g黄色固体，产率90％。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.62(S,1H),8.77(s,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.33-7.43(m,6H),7.08-7.11(m,2H),5.48(br,S，2H)5.16(s,2H),4.26(q,J＝6.8Hz,2H),1.48(t,J＝6.8Hz,3H)
(4)(E)-N-(4-(4-(苄氧基)苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成(a-4)的合成
将反式-3-(3-吡啶基)丙烯酰氯(a-1)(0.43g，0.0026mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)后移至恒压滴定漏斗中，逐滴加入4-(4-(苄氧基)苯胺)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-甲腈(0.002mol,0.82g)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液，0℃，氮气保护下反应，TLC跟踪，展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比1：1的混合液，反应2h，反应液用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌调pH到11，抽滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇体积比为1：4的混合液重结晶得到(E)-N-(4-(4-(苄氧基)苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(0.99g,91％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.60(s,2H),9.05(s,1H),8.85(d,J＝1.6Hz，1H),8.58-8.60(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.08(d,J＝8Hz，1H)，7.64(d,J＝16Hz,1H),7.32-7.51(m,8H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝5.2Hz,2H)，5.12(s,2H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),1.50(t,J＝6.8Hz,3H)
13C NMR(DMSO-d6):δ163.42,156.36,153.05,152.64,150.94,150.47,149.36,147.59,137.23,136.99,134.22,132.87,130.52,128.39,127.80,127.72,127.40,126.24,124.25,124.00,117.22,115.14,115.11,115.06,112.96,108.76,86.47,69.46,64.57,14.27
ESI-HRMS cacld.For C33H27N5O3[M+H]+:542.2192,found 542.2185
实施例2：(E)-N-(4-(4-氯苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(b)的合成
Figure BDA0002878186340000221
(1)N-(4-(4-氯苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(b-1)的合成
按照实施例1中步骤(2)的方法，在装有温度计、电磁搅拌的500mL三颈瓶中加入N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(0.024mol,6.90g),4-氯苯胺(0.026mol,3.30g),和(0.026mol,3.0 0g)吡啶盐酸盐，250mL异丙醇，TLC跟踪检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比1：1的混合液，搅拌回流反应12h，静置，抽滤，甲醇重结晶得到中间体b-1(7.90g，87％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ11.09(br,s,1H),9.62(s,1H),9.08(s,1H),9.01(s,1H),7.62(s,1H),7.53-7.56(m,2H),7.44-7.47(m,2H),4.33(q,J＝6.8Hz,2H),2.11(s,3H),1.50(t,J＝6.8Hz,3H)
(2)4-(4-氯苯胺基)-6-氨基-7-乙氧喹啉-3-甲腈(b-2)的合成
按照实施例1中步骤(3)的方法，将(0.023mol,8.74g)N-(4-(4-氯苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(b-1)溶于200mL甲醇中，加入(40mL 2N)HCl，60℃，TLC跟踪检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比1：2，反应24h，旋蒸蒸除剩余的溶剂，剩余固体用饱和的碳酸氢钠水溶液搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇重结晶得到7.15g黄色固体，产率92％。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.72(s,1H),8.83(s,1H),7.41-7.55(m,6H),5.95(br,s,2H),4.26(q,J＝6.8Hz,2H),1.49(t,J＝6.8Hz,3H)
(3)(E)-N-(4-(4-氯苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的(b-3)合成
按照实施例1中步骤(4)的方法，将反式-3-(3-吡啶基)丙烯酰氯(a-1)(0.43g，0.0026mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)后移至恒压滴定漏斗中，逐滴加入4-(4-氯苯胺)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-甲腈(0.68g,0.002mol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液，0℃，氮气保护，TLC跟踪，展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比1：1的混合液，反应2h，反应液用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌调pH到11，抽滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇混合体积比为1：4的混合液重结晶得到(E)-N-(4-(4-氯苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(0.86g,92％)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.69(s,1H),9.57(s,1H),9.09(s,1H),8.85(s,1H),8.58-8.60(m,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝15.6Hz,1H),7.21-7.50(m,7H),4.36(q,J＝6.8Hz,2H),1.50(t,J＝6.8Hz,3H)
13C NMR(DMSO-d6):δ163.55,153.00,151.92,150.48,149.82,149.37,147.83,139.80,137.44,134.26,130.51,128.84,128.08,127.70,124.20,123.99,123.48,117.05,114.36,108.65,89.88,64.75,14.24
ESI-HRMS cacld.For C26H20ClN5O2[M+H]+:470.1384,found 470.1377
实施例3：(E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(c)的合成
Figure BDA0002878186340000241
(1)N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(c-1)的合成
按照实施例1中步骤(2)的方法，在装有温度计、电磁搅拌的500mL三颈瓶中加入N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(0.024mol,6.90g),4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺(0.026mol,6.53g)和(0.026mol,3.0g)吡啶盐酸盐，250mL异丙醇，TLC跟踪检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比1：1的混合液，搅拌回流12h，静置，抽滤，甲醇重结晶得到中间体c-1(10.52g，87％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ11.09(br,s,1H),9.62(s,1H),8.98-9.10(m,2H)7.59-7.63(m,2H)7.27-7.50(m,5H),7.17-7.21(m,1H),5.31(s,2H)4.33(q,J＝6.8Hz,2H),2.19(s,3H)1.50(t,J＝6.8Hz,3H)
(2)4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺)-6-氨基-7-乙氧喹啉-3-甲腈(c-2)的合成
按照实施例1中步骤(3)的方法，将(0.023mol,11.59g)N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(c-1)溶于200mL甲醇中，加入(40mL 2N)HCl，60℃，TLC跟踪检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比1：2的混合液，反应24h，旋蒸蒸除剩余的溶剂，剩余固体用饱和的碳酸氢钠水溶液搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇重结晶得到黄色固体9.82g，产率93％。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.70(s,1H),8.79(s,1H),7.29-7.50(m,8H),7.17-7.21(m,1H),5.94(b，2H)5.30(s,2H),4.26(q,J＝6.8Hz,2H),1.48(t,J＝6.8Hz,3H)
(3)(E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的(c-3)合成
按照实施例1中步骤(4)的方法，将反式-3-(3-吡啶基)丙烯酰氯(a-1)(0.43g，0.0026mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)后移至恒压滴定漏斗中，逐滴加入4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺)-6-氨基-7-乙氧喹啉-3-甲腈(0.92g,0.002mol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液，0℃，氮气保护，TLC跟踪，展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比1：1的混合液，反应2h，反应液用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌调pH到11，抽滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇体积混合比为1：4的混合液重结晶得到(E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺1.06g(90％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.67(s,1H),9.61(s,1H),9.06(s,1H),8.85(d,J＝1.6Hz,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝15.6Hz,1H),7.30-7.66(m,7H),7.16-7.26(m,3H),5.26(s,2H),4.36(q,J＝6.8Hz,2H),1.50(t,J＝6.8Hz,3H)
13C NMR(DMSO-d6):δ163.47,163.38,160.96,153.01,152.36,150.99,150.48,149.37,147.66,139.49,137.32,134.23,134.03,130.51,127.71,125.75,124.24,124.00,123.34,117.20,114.77,114.56,114.44，114.14，113.92，113.30,108.75,87.48,69.43,64.65,14.26
ESI-HRMS cacld.For C33H25ClFN5O3[M+H]+:594.1708,found 594.1702
体外抗肿瘤活性测试例
原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能够使噻唑蓝(MTT)还原为不溶于水的蓝紫色针状结晶甲瓚(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞则没有该功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的蓝紫色结晶，并且在490nm波长处有最大吸收峰。因此在在490nm波长处测定吸光度可反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，甲瓒形成的量与细胞数成正比。
供试细胞
人表皮癌细胞A431，乳腺癌细胞SKBR3和BT474，卵巢癌细胞株SKOV3，其中A431细胞购于上海中科院细胞库，SK-BR-3细胞购自武汉普诺赛生命科技有限公司，SKOV3，BT474细胞购自上海赛百慷生物技术股份有限公司。
主要仪器与耗材
生物安全柜，型号HR60-II42，中国海尔公司
CO2培养箱，型号IL-161HT，中国上海
倒置生物显微镜，型号CKX41SF，日本Olympus公司
空气浴恒温摇床，国华企业，ZD-85型
全自动多功能酶标仪，美国Bio-Rad公司生产
精密可调微量移液器，Eppendorf(德国)公司；
96孔细胞培养板，Corning(美国)公司；
细胞培养瓶，Corning(美国)公司。
主要试剂
胎牛血清，GEMINI公司；
胰蛋白酶，Gibco公司；
RPMI1640培养液(Beijing Solarbio Science&Technology Co.,Ltd.)、DMEM培养基(Beijing Solarbio Science&Technology Co.,Ltd)、DMSO和四甲基偶氮唑蓝(methylthiazolyl tetrazolium,MTT)美国Sigma公司。
实验步骤如下：
细胞培养
人表皮癌细胞A431和乳腺癌SKBR3细胞使用DMEM培养基，卵巢癌细胞株SKOV3和乳腺癌BT474细胞使用1640培养基，37℃饱和湿度、5％CO2培养箱中常规培养；每2-3d换液1次，当细胞生长至对数期时，进行传代培养。实验过程中用台盼蓝染色法检测细胞活性。
配制工作液
MTT溶液的配制：称取MTT50mg，溶于10mL的磷酸缓冲液(PBS)中，用0.22μm微孔滤器过滤除菌，分装，4℃避光保存，两周内有效。
供试药物的配置：取实施例1-3所制备的化合物a-c、DMSO溶解配成50mmol/L母液，临用前，精密吸取适量上述样品母液用培养基稀释成不同浓度梯度的工作液，如50μmol/L、25μmol/L、12.5μmol/L、6.25μmol/L、3.125μmol/L。
测定方法
1.取对数期A431、SKBR3、SKOV3和BT474细胞，消化、离心并重悬，分别调整细胞密度为8×104个/mL、1×105个/mL，2×105个/mL接种于96孔细胞培养板中，其中每孔加入100微升配好的细胞悬液之后放置于细胞培养箱中培养。
2.等待过夜，即细胞贴壁之后，弃去上层培养液。试验组分别加入浓度为50μmol/L、25μmol/L、12.5μmol/L、6.25μmol/L、3.125μmol/L的化合物(a-c)100微升，每个浓度设3个复孔，并设阴性对照组(孔中加入等体积的细胞悬液)和空白对照组(孔中加入等体积的培养基)。
3.将96孔板分别培养48h后每孔加入20μl MTT溶液(浓度为5mg/ml)，在培养箱中继续培养4小时。
4.把96孔板从培养箱中取出，用微量移液器小心吸弃孔内培养基，并每孔加入150微升二甲基亚砜，在水平振荡器上震动10分钟使结晶完全溶解，然后使用酶标仪在490nm波长条件下测定吸光度OD值。
5.试验连续重复三次，并按照下面的公式计算细胞抑制率：细胞抑制率(％)＝[1-(试验组OD值-空白对照组OD)/(阴性对照孔OD值-空白对照组OD]×100％，并计算样品抑制细胞生长的半数抑制浓度IC50值。
试验结果显示，低于0.1v％DMSO溶剂对细胞影响可忽略，IC50值用统计软件Spss13.0进行计算，实验结果汇总于表1。
表1：目标化合物体外抗肿瘤活性IC50(μmol/L)数据
Figure BDA0002878186340000281
Figure BDA0002878186340000291
上述结果表明，本发明实施例化合物对肿瘤细胞A431、SKBR3、SKOV3和BT474有显著的抑制活性。其中，化合物a，c对肿瘤细胞SKBR3和BT474的抑制活性更为优异。

Claims (2)

1.下式所示的化合物a或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗表皮癌，或用于抑制乳腺癌BT474细胞：
Figure FDA0003425782310000011
2.如权利要求1所述的用途，其中所述药学上可接受的盐选自式a化合物的酸加成盐。
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