CN101824029A - 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如通式(I)中所示的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，其药物组合物及其在制备治疗或预防细胞增殖紊乱药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及新的化合物、其药物组合物及其用途，特别地涉及酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其在制备治疗或预防细胞增殖紊乱药物中的应用。
背景技术
癌症是一种源于组织非正常生长的疾病，一些癌症有入侵局部组织和转移至远处器官的倾向。这种疾病可以在许多不同的器官、组织和细胞类型中发展。因此，癌症这个词就是指这类成千上万种疾病的总和。
2002年，世界上有440多万人被诊断为乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，并且250多万人死于这些疾病，仅仅在美国，就有125多万新增病例。这些新增病例主要包括结肠癌(～100,000例)，肺癌(～170,000例)，乳腺癌(～210,000例)和前列腺癌(～230,000例)。未来10年后，癌症的发生和流行将增加15％，即平均增长率为1.4％(美国癌症协会，癌症事实和数据，2005)。
根据治疗目的的不同，可以将癌症的治疗分为两大类：治愈和姑息治疗。主要的治愈性治疗方法是外科手术和放疗，最普遍的治疗方法是将外科手术和放、化疗联合使用，这些方法只有在癌症早期被发现时才有效，一旦疾病发展到晚期或者开始转移，这些治疗方法就难以取得很好的效果，治疗的目的就变成旨在缓解症状和获得好的生存质量，即姑息治疗上。
在癌症治疗中，细胞毒性药物用于治愈性治疗或者缓解症状延长生命。细胞毒性药物可以作为辅助疗法与放疗或/和外科手术结合(先用化疗缩小肿瘤，以使局部治疗方法如手术和放疗更有效)，或者作为辅助化疗(与手术和/或局部治疗联合使用或者之后使用)。不同药物组合使用通常比单独用药更有效：它们能提高对一些肿瘤的反应率，减弱药物抗性的发展和/或延长生存期。正是由于这些原因，细胞毒性药物的联合使用在许多癌症的治疗中普遍应用。
目前应用的细胞毒性药物利用不同的机制来阻断细胞生长和诱导细胞凋亡，根据作用机制不同可将它们分为以下几类：干扰微管的聚合和解聚的微管调节剂(如docetaxel，paclitaxel，vinblastine，vinorelbine)、抗代谢物，包括核苷类似物和其他关键细胞代谢途径的阻断剂(如capecitabine，gemcitabine，methotrexate)、干扰DNA聚合酶和拓扑异构酶Ⅱ的蒽环类DNA嵌入剂(如doxorubicin，epirubicin)以及非蒽环类的拓扑异构酶Ⅱ和I的活性抑制剂(如topotecan，irinotecan，and etoposide)。虽然不同细胞毒性药物的作用机制不同，但它们都能引起肿瘤暂时的缩小。
细胞毒性药物继续扮演肿瘤学家对抗癌症的武器中一个重要的角色。目前绝大多数处于临床Ⅱ期和Ⅲ期试验的药物都集中在已知的作用机制上(微管蛋白结合试剂、抗代谢、DNA合成)以及集中在对已知药物类别的改良上(如taxanes or the camptothecins)。目前，也出现少数基于新的作用机制的药物。这些细胞毒性药物的作用机制包括：对参与DNA修饰的蛋白的抑制(如histone deacetylase(HDAC))、对参与微管运动的蛋白和细胞增殖周期的抑制(如kinesins，aurora kinase)以及新的凋亡通路诱导子(如bc1-2inhibitors)。
虽然细胞毒性药物仍然是晚期实体瘤病人的一线治疗药物，但是它们有限的效能和狭窄的治疗指数会导致明显的副作用。此外，癌症的基础研究激发人们对毒性更小的治疗的研究，这种研究是基于肿瘤增殖的特殊机制，从而产生了一类被称为细胞抑制的剂新的药物，这类药物直接作用于肿瘤细胞，对正常细胞毒副作用小，能够改善肿瘤患者生存质量。这些药物的发展得益于对与癌症增殖有关的特殊遗传改变的确定，以及对癌症中被激活的蛋白质的理解，这类蛋白质有酪氨酸激酶和丝/苏氨酸激酶等等。
除了对肿瘤靶细胞的直接抑制，细胞抑制剂正被发展成阻断肿瘤血管生成过程的药物。肿瘤血管生成的过程能提供肿瘤现有的以及新的血管以支持其持续的营养，因此帮助促进肿瘤的生长。关键的酪氨酸激酶受体，包括VEGFR2、FGFR1和Tie2已经证明能调节血管生成，并且成为高度诱人的药物靶点。
一些直接针对不同分子靶点的新药在过去5年中已被批准作为癌症的治疗。Imatinib是Ab1酪氨酸激酶的抑制剂，而且也是第一个被批准为CML治疗的小分子酪氨酸激酶。由于Imatinib有另外一种活性，即能够抑制被激活的酪氨酸激酶受体c-KIT，随之被批准为作为GIST晚期的治疗。Erlotinib，一种小分子EGFR抑制剂，于2004年被批准为非小细胞肺癌的治疗。Sorafenib是一种多重激酶(包括c-Raf和VEGFR2)的抑制剂，它于2005年12月被批准为晚期肾细胞癌的治疗。目前，Sunitinib、Dasatinib和Lapatinib也被批准用于不同癌症的治疗。这些小分子抑制剂的应用说明了靶向治疗在治疗不同类型的癌症中是成功的。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有药用价值的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，。
本发明的另一目的是提供一种可用于治疗或预防细胞增殖紊乱的药物组合物。
本发明的再一目的是提供一种上述化合物和组合物在制药中的用途。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
通式(I)的酪氨酸激酶不可逆抑制剂：
或其在药学上可用的盐，其中，
X表示N或C-CN；
m表示0、1或2；
n表示1、2或3；
q表示0或1；
R1表示H、C1-4烷基或者卤素；
R2从以下基团中筛选出：H、-CN、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R3从以下基团中选出：H、卤素、-CN、C1-4烷基、乙炔基、炔丙基或*-O(CH2)pAr，其中p表示0、1或2，Ar代表苯基、吡啶基、噻唑基或者吡嗪基，其中Ar可选择性地携带1～2个选自卤素或C1-4烷基的取代基；
R2和R3可以结合在一起，与连接它们的碳原子聚合在一起形成融合的5元或者6元的饱和或不饱和环，或者形成融合的杂环，其中结合的R2和R3基团以下式表示：
其中Ar’和Ar”各自独立地表示苯、吡啶基、噻唑基或者吡嗪基，其中Ar和Ar”可选择性地携带1～2个选自卤素或C1-4烷基的取代基；
R4从以下基团中筛选：H、-CN、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R5表示H或卤素；
R6从以下基团中筛选：H、-CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-C1-6环炔、-O-C1-6杂环，其中所说的烷氧基、环炔或杂环基团可选择性地携带1～2个羟基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；
R7从以下基团中筛选：H或C1-6烷基，其中所说的烷基可选择性地携带1或2个羟基、C1-6烷基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；
R8表示卤素、羟基或C1-4烷基，其中所说的烷基可选择性地携带1～2个羟基、C1-6烷基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2。
优选地，m是0。
进一步优选地，n是1。
更进一步优选地，q是0。
在一些具体情况中，R1是H或氟；R2可以是氢、氰基、卤素、C1-4烷基或C2-4炔基；R3可以是氢、卤素或*-O(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar为苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1～2个卤原子取代的苯基、吡啶基或吡嗪基；R4可以是氢、氰基或卤素；R5是H；R6可以是氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-C1-6环烷基或-O-C1-6杂原子环烷基，其中所说的烷氧基、环烷基或杂原子环烷基可选择性地携带1或2个羟基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；R7可以是氢或C1-6烷基，其中所说的烷基可选择性地携带1～2个羟基，C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2。
在一些具体情况中，R1是H；R2可以是氢、卤素或乙炔基；R3可以是氢、氰基、卤素、甲基或*-O(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar可以是苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1～2个卤素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基；R4可以是氢、卤素或C1-4烷基；R5是H；R6可以是氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、O-C1-6环烷基或O-C1-6杂原子环烷基，其中所说的烷氧基、环烷基或杂原子环烷基可选择性地携带1～2个羟基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；R7可以是H或C1-6烷基，其中所说的烷基可选择性地携带1～2个羟基，C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2。
在一些具体情况中，R2是卤素；R3可以是氢、卤素或*-O(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1～2个卤素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基。
在一些具体情况中，R3是卤素。
在一些具体情况中，R2是乙炔基；R3可以是氢原子、卤素或*-O(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1～2个卤素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基；R4是H。
作为通式(I)所优选的化合物，可以列举如下：
其中R6基团为甲氧基、乙氧基、
或
当本发明的化合物作为药物施加给人类和动物时，它们可以自身或适合的水合形式作为药物组分的方式给药。本发明提供用于治疗或预防细胞增殖紊乱的药物组合物，包括治疗有效量的上述酪氨酸激酶不可逆抑制剂和药学上可用的载体，其剂型可以是药剂学上所说的任何一种剂型，包括但不限于口服剂、溶液剂、吸入剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，最优选含有重量比为0.5％～90％的酪氨酸激酶不可逆抑制剂。
本发明的酪氨酸激酶不可逆抑制剂可用于制备治疗或预防细胞增殖紊乱药物。
本发明的酪氨酸激酶不可逆抑制剂可用于制备治疗或预防癌症药物。
本发明化合物的药学上有效的抗增殖剂量或者预防上有效的抗增殖剂量可以很容易地由有经验的医生或者兽医决定，或者用已知方法来观察相似环境下的结果来决定，剂量可以根据临床医生对病人需求的判断、被治疗情况的严重性以及所用的不同化合物的不同而不一样。在决定药物上抗增殖的有效剂量和预防上抗增殖的有效剂量时，临床医生要考虑许多因素，包括但不仅限于涉及的细胞增殖异常、特殊药物的药效特性和给药途径、所需的治疗时间，哺乳动物的种类、大小、年龄和大致健康状况，所涉及的特殊疾病、疾病的程度和严重性、给药模式、生物药效率、给药剂量、同时使用的治疗方法(如本发明的药物与其他共同使用的疗法相互作用)以及其他相关情况。治疗初始可以采用低于化合物最适的剂量，之后可以稍微加大剂量，直到出现最佳反应。
本发明提供的酪氨酸激酶不可逆抑制剂的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病类型和严重程度做相应调整，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重，为方便起见，一整天的剂量可以分成不同的部分施加，采用一日一次或一日多次的给药方式给药。
在某些具体情况下，本发明的化合物可以结合传统癌症治疗方法如化疗或放疗联合治疗。
本发明中化合物的制备可以通过以下方案进行：
1、合成方案第一步：
2、合成方案第二步：
需要说明的是，合成化合物的原材料是商业上现成的或者可用现有标准的方法制备出来，这些方法包含但不仅限于这里所列的转化方法。
如果没有另外指出，反应通常在无活性的有机溶剂中进行，这些有机溶剂在反应条件下不会发生变化，包括醚(如乙醚、1，4-二氧六环或者四氢呋喃)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或者四氯乙烷)、烃类(如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分)、醇类(如甲醇、乙醇或异丙醇)、硝基甲烷、二甲酰胺或乙腈，也可用混合溶剂。
这些反应通常在0℃～150℃范围内进行，优选在0℃～70℃范围内进行。反应可以在大气中进行，或者在高于或低于一大气压的压力中进行(如0.5～5bar)，通常在低于一大气压的惰性气体(如氮气)的氛围中进行。
除非另外说明，以下专业术语的定义贯穿本说明书和声明的始终。
盐：表示本发明化合物中的盐是指药学上可用的盐。可参照S.M.Berge，et al.“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
药学上可用的盐包括以下几种酸的酸性盐：无机酸、羧酸或磺酸，比如如下几种酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸(反丁烯二酸)、马来酸(顺丁烯二酸)或苯甲酸。
药学上可用的盐也包括普通基团的盐，比如说碱金属盐(如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐)、氨盐或者有机胺盐，其中所述的有机胺具有1～16个碳原子，比如说乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二乙氨基乙醇、普鲁卡因、连苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或甲基哌啶。
C1-6烷基和C1-4烷基表示直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基或正己基等。
烷氨基，表示携带1个或2个烷基取代基的氨基，如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-正丙氨基、N-异丙基-N-正丙氨基、N-叔丁基-N-甲氨基、N-乙基-N-正戊氨基或N-正己基-N-甲氨基。NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2表示烷氨基带有1个或2个C1-4烷基取代基。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
*表示分子中结合的位点。
药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂和pH调节剂，所述填充剂包括淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纤维素、葡萄糖、葡甲胺、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、硫酸氢钙；崩解剂包括羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙甲基纤维素；粘合剂包括羟丙甲基纤维素钠、聚维酮；润湿剂包括水、乙醇；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉；所述溶剂包括水、甘油、乙醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡；增溶剂包括聚乙烯醚蓖麻油，吐温、普流罗尼F-68；助溶剂包括精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒碱、川芎嗪、烟酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸橼酸及其钠盐；等渗调节剂包括葡萄糖、氯化钠；pH调节剂包括精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺，及各种无机酸、碱和有机酸、碱及其缓冲液。
细胞增殖紊乱这个词表示不希望有或者不能控制的细胞增殖紊乱，这种紊乱包含但不仅限于肿瘤或者癌症，(如头脑、肺(小细胞或者非小细胞))，卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌或其他癌或者肉瘤(如白血病和淋巴瘤)。在一些具体情况下，细胞增殖紊乱就是癌症。
具体实施方式
用来测定本发明化合物的肿瘤细胞增殖试验装置包含一个由Promega公司开发的称为Cell
Luminescent Cell Viability Assay的读数装置，它能测定对细胞增殖的抑制作用。荧光信号的产生与ATP的存在量有关，而ATP直接指示活细胞的数量。
实施例1
实施例1考察了A431和N87细胞系的体外肿瘤细胞增殖试验。
A431(人上皮癌，ATCC#HTB-20，过表达HER1)和N87(人胃癌，ATCC#CRL-1555，过表达HER2和HER1)以2.5x103个细胞/孔的密度接种在96孔组织培养板上，用含10％FBS的RPMI培养基在37℃下培养。24小时后，测试药物以100μM-64pM的终浓度加入，加入量取决于被测药物在系列溶剂中的活性(DMSO终浓度为0.1％)。加药后细胞在37℃下用完全培养基培养72小时。72小时的药物处理之后，将培养板放在室温下平衡约30min，然后用Promega试剂盒处理，在每孔中加入含100μL荧光素酶和其底物的溶解缓冲液、荧光素混合物，培养板在振荡器上混合2min以使细胞溶解，在室温下孵育10min以使荧光信号稳定。样品用荧光的方法在VICTOR2上读出，然后用Analyze5软件来分析IC50值。
结果表明，测试药物在A431或N87细胞系中表现出IC50≤50μM的抗增殖活性。
实施例2
本实施例考察了H1975细胞的体外肿瘤细胞增殖试验。
H1975细胞(人类非小细胞肺癌，ATCC#CRL-5908，表达突变的HER1)以3x103个细胞/孔的密度接种在96孔组织培养板上，用含10％FBS的RPMI培养基在37℃下培养。24小时后，测试药物以100μM-64pM的终浓度加入，加入量取决于被测药物在系列溶剂中的活性(DMSO终浓度为0.1％)。加药后细胞在37℃下用完全培养基培养72小时。72小时的药物处理之后，将培养板放在室温下平衡约30min，然后用Promega试剂盒处理，在每孔中加入含100μL荧光素酶和其底物的溶解缓冲液、荧光素混合物，培养板在振荡器上混合2min以使细胞溶解，在室温下孵育10min以使荧光信号稳定。样品用荧光的方法在VICTOR2上读出，然后用Analyze5软件来分析IC50值。
结果表明，测试药物在H1975细胞系中表现出抗增殖活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.通式(I)的酪氨酸激酶不可逆抑制剂：
或其在药学上可用的盐，其中，
X表示N或C-CN；
m表示0、1或2；
n表示1、2或3；
q表示0或1；
R1表示H、C1-4烷基或者卤素；
R2从以下基团中筛选出：H、-CN、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R3从以下基团中选出：H、卤素、-CN、C1-4烷基、乙炔基、炔丙基或*-O(CH2)pAr，其中p表示0、1或2，Ar代表苯基、吡啶基、噻唑基或者吡嗪基，其中Ar可选择性地携带1～2个选自卤素或C1-4烷基的取代基；
R2和R3可以结合在一起，与连接它们的碳原子聚合在一起形成融合的5元或者6元的饱和或不饱和环，或者形成融合的杂环，其中结合的R2和R3基团以下式表示：
其中Ar’和Ar”各自独立地表示苯、吡啶基、噻唑基或者吡嗪基，其中Ar和Ar”可选择性地携带1～2个选自卤素或C1-4烷基的取代基；
R4从以下基团中筛选：H、-CN、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R5表示H或卤素；
R6从以下基团中筛选：H、-CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-C1-6环炔、-O-C1-6杂环，其中所说的烷氧基、环炔或杂环基团可选择性地携带1～2个羟基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；
R7从以下基团中筛选：H或C1-6烷基，其中所说的烷基可选择性地携带1或2个羟基、C1-6烷基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；
R8表示卤素、羟基或C1-4烷基，其中所说的烷基可选择性地携带1～2个羟基、C1-6烷基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2。
2.根据权利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，其特征在于：m是0，n是1，q是0。
3.根据权利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，其特征在于：
R1为H或氟；
R2为氢、氰基、卤素、C1-4烷基或C2-4炔基；
R3为氢、卤素或*-O(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar为苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1～2个卤原子取代的苯基、吡啶基或吡嗪基；
R4为氢、氰基或卤素；
R5为H；
R6为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-C1-6环烷基或-O-C1-6杂原子环烷基，其中所说的烷氧基、环烷基或杂原子环烷基可选择性地携带1或2个羟基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；
R7为氢或C1-6烷基，其中所说的烷基可选择性地携带1～2个羟基，C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2。
4.根据权利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，其特征在于：
R1为H；
R2为氢、卤素或乙炔基；
R3为氢、氰基、卤素、甲基或*-O(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar为苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1～2个卤素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基；
R4为氢、卤素或C1-4烷基；
R5为H；
R6为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、O-C1-6环烷基或O-C1-6杂原子环烷基，其中所说的烷氧基、环烷基或杂原子环烷基可选择性地携带1～2个羟基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；
R7为H或C1-6烷基，其中所说的烷基可选择性地携带1～2个羟基，C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2。
5.根据权利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，其特征在于：
R2是卤素；
R3从以下基团中选出：氢、卤素或*-O(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1～2个卤素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基。
6.根据权利要求4中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，其特征在于：
R2是乙炔基；
R3从以下基团中选出：氢原子、卤素或*-O(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1～2个卤素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基；
R4是H。
7.根据权利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，该化合物从以下组分中选择：
其中R6基团为甲氧基、乙氧基、或
8.用于治疗或预防细胞增殖紊乱的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1酪氨酸激酶不可逆抑制剂和药学上可用的载体。
9.权利要求1～7中任意一项的酪氨酸激酶不可逆抑制剂在制备治疗或预防细胞增殖紊乱药物中的应用。
10.权利要求1～7中任意一项的酪氨酸激酶不可逆抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
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