CN112479960B - 一种维生素d3的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种维生素D3的提纯方法，包括以下步骤：a1.将有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油和芳基酰氯混合反应，然后加入水停止反应；a2.将步骤a1所得物水洗后干燥过滤，减压蒸馏，溶解后二次减压蒸馏，降温析晶；b1.将维生素D3苯甲酯溶于甲醇中，滴加强碱溶液反应；b2.将步骤b1所得物减压蒸馏，然后分液，将有机相水洗，干燥，过滤，二次减压蒸馏，溶解，降温重结晶；c1.将维生素D3粗品溶于第三有机溶剂中，然后搅拌脱色；c2.将步骤c1所得物过滤，滤液减压蒸馏，溶解，然后降温重结晶，过滤，干燥，得到维生素D3。本申请的提纯方法提纯的维生素D3具有较高的纯度，有害杂质含量较小，稳定性较高。
Description
技术领域
本申请涉及精细化工领域，更具体地说，它涉及一种维生素D3的提纯方法。
背景技术
维生素D3又称为胆钙化醇，是维生素D的一种，只能溶解在脂肪或脂肪溶剂中，在中性及碱性溶液中能耐高温和氧化，能够提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度。随着国际对维生素D3大量深入的研究，维生素D3被广泛用于制作药剂来治疗多种疾病。
维生素D3的生产方法通常是将7-脱氢胆固醇溶于乙醇，然后用紫外光照射开环，将反应液浓缩、冷冻、过滤后，在滤液中通入氮气减压浓缩至干，得到维生素D3油。该维生素D3油为维生素D3光化物，是富含有维生素D3和其他杂质的粗产物，维生素D3的含量一般为50~60%，需要再经过提纯得到纯度较高的维生素D3。
发明人认为，目前的提纯方法所提纯的维生素D3的纯度还有待提高，且由于提纯后的维生素D3中还存在较多的有害杂质，这些有害杂质会促进维生素D3在高温、高湿和强光条件下发生降解，降低了维生素D3的稳定性，不利于后期包装、贮存及运输过程。
发明内容
为了提高维生素D3的纯度，减少维生素D3中的有害杂质，本申请提供一种维生素D3的提纯方法。
本申请提供的一种维生素D3的提纯方法，采用如下的技术方案：
一种维生素D3的提纯方法，包括以下步骤：
a.酯化反应
a1.在25~35℃的温度下，将有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油和芳基酰氯混合，反应2~3h，然后加入水停止反应；有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油、芳基酰氯和水的重量比为（1.97~1.98）:（12.5~13.5）:1:（0.85~0.95）:（1.8~2.2）；
a2.将步骤a1所得物水洗，无水硫酸钠干燥，中性氧化铝过滤，控制温度在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏，加入11.5~12.5倍维生素D3油重量的丙酮溶解，控制温度在40℃以下，真空度在-0.06MPa以下二次减压蒸馏，在0~5℃的温度下降温析晶2~3h，干燥，得到维生素D3苯甲酯；
b.水解反应
b1.将维生素D3苯甲酯溶于甲醇中，滴加强碱溶液，在25~35℃的温度下，反应2~3h；其中，维生素D3苯甲酯、甲醇和强碱溶液的重量比为1:（4.6~5.4）:（5.0~5.6）；
b2.将步骤b1所得物在35℃以下减压蒸馏，然后加入二氯甲烷和水混合均匀后分液，将有机相水洗，无水硫酸钠干燥，中性氧化铝过滤，在35℃以下二次减压蒸馏，加入第二有机溶剂在30~40℃的温度下溶解，然后降温至5~15℃重结晶，得到维生素D3粗品；所述二氯甲烷、水和第二有机溶剂的用量分别为维生素D3苯甲酯用量的28~32倍、5.7~6.3倍和1.64~1.7倍；
c.脱色精制
c1.将维生素D3粗品溶于第三有机溶剂中，然后加入活性炭，在25~35℃的温度下，搅拌脱色1~2h；其中，第三有机溶剂和维生素D3粗品的重量比为（4.5~5.5）:1；
c2.将步骤c1所得物过滤，滤液在35℃以下减压蒸馏，然后加入2.06~2.12倍维生素D3粗品重量的第四有机溶剂，在30~40℃的温度下溶解，然后降温至5~15℃重结晶，过滤，干燥，得到维生素D3。
通过采用上述技术方案，本申请先将维生素D3油和芳基酰氯在第一有机溶剂中进行酯化反应，将维生素D3油中的维生素D3较多的提取出来，同时用有机胺不断的吸收酯化反应过程中产生的HCl。本申请控制了酯化反应中各反应物的用量，且有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油、芳基酰氯和水的重量比优选为1.975:13:1:0.9:2，促进了产物的生成，提高了收率。并且然后将酯化反应得到的产物经过水洗，干燥，过滤，减压蒸馏，再溶解，二次蒸馏然后降温析晶，干燥等多个后处理过程，并控制各过程的条件，充分去除有害杂质，得到纯度较高的维生素D3苯甲酯。
然后将维生素D3苯甲酯与甲醇在强碱环境下，发生水解反应，使维生素D3苯甲酯转化为维生素D3粗品，通过控制反应条件及反应物的用量，且维生素D3苯甲酯、甲醇和强碱溶液的重量比优选为1:5:5.3，提高了维生素D3苯甲酯的转化率，使得维生素D3粗品的收率得到了提高。然后通过减压蒸馏，搅拌溶解分液，对有机相进行水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，二次蒸馏，再溶解，降温结晶等多步后处理过程，充分去除有害杂质，本申请进一步将步骤b2中二氯甲烷、水和第二有机溶剂的用量分别优选为维生素D3苯甲酯用量的30倍、6倍和1.67倍，较大程度的提高了维生素D3粗品的纯度。
之后再将维生素D3粗品进行脱色精制过程，其中第三有机溶剂和维生素D3粗品的重量比优选为5:1，然后经过过滤，蒸馏，总结，降温结晶，干燥等多步后处理过程，充分去除有害杂质，提高了维生素D3的纯度，并且本申请在步骤c2中，采用第四有机溶剂在特定的温度下溶解后再降温析晶，且进一步优选第四有机溶剂的使用量为2.09倍维生素D3粗品重量，使得到的维生素D3的晶型为针状，产品的晶体较好，提高了维生素D3的稳定性。
综上所述，本申请将维生素D3油经过酯化反应、水解反应及脱色精制过程，并控制各反应过程中反应物的用量及反应条件，充分将维生素D3油中的维生素D3提取出来，并且在每一过程中都进行了多步后处理过程，较大限度的去除了有害杂质，提高了维生素D3的纯度，同时降低了有害杂质促进维生素D3降解的可能性，提高了维生素D3在高温、高湿和强光条件下的稳定性。
优选的，步骤a1中，所述有机胺采用三乙胺和吡啶中的一种。
通过采用上述技术方案，本申请采用三乙胺和吡啶中的一种用来吸收维生素D3油和芳基酰氯酯化反应过程生成的HCl，提高产物的收率，使得维生素D3油中的维生素D3较多的转化为维生素D3苯甲酯，从而提高维生素D3的收率。
优选的，步骤a1中，所述第一有机溶剂采用二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种。
优选的，步骤a1中，所述芳基酰氯采用苯甲酰氯和3,5-二硝基苯甲酰氯中的一种。
通过采用上述技术方案，本申请采用二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种作为维生素D3油和芳基酰氯酯化反应的有机溶剂，采用苯甲酰氯和3,5-二硝基苯甲酰氯中的一种与维生素D3油发生酯化反应，使维生素D3油中的维生素D3被充分提取出来，从而提高维生素D3产物的收率。
优选的，所述步骤a2中，丙酮溶解时的条件为在40~50℃的温度下，搅拌溶解15~30min。
通过采用上述技术方案，本申请采用特定量的丙酮进行溶解，且丙酮的使用量优选为维生素D3油重量的12倍，并控制反应的条件，然后再减压蒸馏，提高了维生素D3苯甲酯的纯度，从而提高了维生素D3的纯度。
优选的，所述步骤a2和步骤c2中，干燥的条件为在30~35℃的温度下，控制真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.07~-0.08MPa下，干燥4~5h。
通过采用上述技术方案，本申请控制干燥过程的条件参数，然后通入N2，有效的保护了产品，降低了产品与空气接触的可能性，提高了产品的纯度。
优选的，步骤b1中，所述强碱溶液包括重量比为（4.8~5.2）:（0.2~0.4）的甲醇和氢氧化钠或重量比为（4.8~5.2）:（0.2~0.4）的甲醇和氢氧化钾。
通过采用上述技术方案，本申请采用氢氧化钠醇溶液或氢氧化钾醇溶液为水解反应过程提供碱性环境，使得维生素D3苯甲酯充分的进行水解过程，提高了维生素D3苯甲酯的转化率，从而提高了产品的收率。
优选的，步骤b2中，所述第二有机溶剂包括甲酸甲酯或重量比为（0.84~0.88）:（0.8~0.82）的甲酸甲酯和丙酮或重量比为（0.84~0.88）:（0.8~0.82）的醋酸乙酯和丙酮或重量比为（0.84~0.88）:（0.8~0.82）的醋酸乙酯和乙腈或重量比为（0.84~0.88）:（0.8~0.82）的甲酸甲酯和甲醇。
优选的，步骤c2中，所述第四有机溶剂包括甲酸甲酯或重量比为（1.06~1.1）:（1~1.02）的甲酸甲酯和丙酮或重量比为（1.06~1.1）:（1~1.02）的醋酸乙酯和丙酮或重量比为（1.06~1.1）:（1~1.02）的醋酸乙酯和乙腈或重量比为（1.06~1.1）:（1~1.02）的甲酸甲酯和甲醇。
通过采用上述技术方案，本申请上述第二有机溶剂和第四有机溶剂作为水解反应和脱色精制过程重结晶的有机溶剂，可以使得重结晶后的晶型为针状晶型，晶体形态好，更加的稳定，有利于提高维生素D3的稳定性。
优选的，步骤c1中，所述第三有机溶剂采用丙酮、醋酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、甲醇和乙醇中的一种。
通过采用上述技术方案，本申请采用丙酮、醋酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、甲醇和乙醇中的一种作为维生素D3粗品脱色精制过程的有机溶剂，使得维生素D3粗品充分溶解在有机溶剂中，提高产品的收率。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
1.本申请的提纯方法提纯的维生素D3的纯度较高，有害杂质含量较少，且维生素D3的稳定性较高，在高温、高湿和强光条件下不易降解；
2.本申请的提纯方法过程简单易操作，产物收率高，且反应条件温和，提纯过程中产物不易分解，稳定性较高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请的维生素D3油中维生素D3的含量为60%；
本申请的三乙胺购自济南盈合化工有限公司；
本申请的吡啶购自济南晟瑞化工有限公司；
本申请的苯甲酰氯购自山东旭晨化工科技有限公司；
本申请的3,5-二硝基苯甲酰氯购自上海海曲化工有限公司。
实施例1
一种维生素D3的提纯方法，包括以下步骤：
a.酯化反应
a1.先将15.8kg三乙胺和104kg二氯甲烷在反应釜中混合搅拌，然后加入8kg维生素D3油，控制反应釜内温在25℃以下，将7.2kg苯甲酰氯缓慢加入反应釜中，然后调节内温在30℃，保温反应2.5h，之后加入16kg纯水至反应釜中，搅拌7.5min，静置12.5min，终止反应，转移下层有机相；
a2.用48kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥30min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后加入96kg丙酮，升温至45℃，搅拌溶解22.5min，然后控制内温在40℃以下，真空度在-0.06MPa以下二次减压蒸馏至大量固体析出，降温至2.5℃的温度下，保温搅拌2.5h，静置13h后，搅拌30min后离心甩滤，再甩干12.5min，控制温度在32.5℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.075MPa，干燥4.5h，得到维生素D3苯甲酯；
b.水解反应
b1.将32.5kg甲醇和6.5kg维生素D3苯甲酯在反应釜中混合；将32.5kg甲醇和1.95kg氢氧化钠在配置釜中混合，得到强碱溶液；控制内温在25℃以下，将34.45kg的强碱溶液滴加至反应釜中，滴加结束后，升温至30℃，保温反应2.5h；
b2.控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后，加入195kg二氯甲烷和97.5kg纯水，搅拌溶解至清，静置12.5min后分液转移有机相，用39kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥30min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干，然后加入5.95kg甲酸甲酯和5.27kg丙酮，升温至35℃，搅拌溶解，降温至10℃重结晶，过滤，抽干17.5min，收集粉料，得到维生素D3粗品；
c.脱色精制
c1.将4kg维生素D3粗品溶于20kg丙酮中，然后加入0.5kg活性炭，在30℃的温度下，搅拌脱色1.5h；
c2.将步骤c1所得物过滤，用3kg丙酮洗涤，合并滤液，控制温度在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏，然后加入4.32kg甲酸甲酯和4.04kg丙酮在35℃的温度下溶解，然后降温至10℃重结晶，过滤，抽干17.5min，然后控制温度在32.5℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.075MPa，干燥4.5h，得到纯度为99.95%的维生素D3（收率为89.5%）。
实施例2
一种维生素D3的提纯方法，包括以下步骤：
a.酯化反应
a1.先将15.76kg吡啶和100kg甲醇在反应釜中混合搅拌，然后加入8kg维生素D3油，控制反应釜内温在25℃以下，将6.8kg 3,5-二硝基苯甲酰氯缓慢加入反应釜中，然后调节内温在25℃，保温反应2h，之后加入14.4kg纯水至反应釜中，搅拌5min，静置10min，终止反应，转移下层有机相；
a2.用48kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥35min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后加入92kg丙酮，升温至40℃，搅拌溶解15min，然后控制内温在40℃以下，真空度在-0.06MPa以下二次减压蒸馏至大量固体析出，降温至0℃，保温搅拌2h，静置2h后，搅拌30min后离心甩滤，再甩干10min，控制温度在30℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.07MPa，干燥4h，得到维生素D3苯甲酯；
b.水解反应
b1.将29.9kg甲醇和6.5kg维生素D3苯甲酯在反应釜中混合；将31.2kg甲醇和1.3kg氢氧化钾在配置釜中混合，得到强碱溶液；控制内温在25℃以下，将32.5kg的强碱溶液滴加至反应釜中，滴加结束后，升温至25℃，保温反应2h；
b2.控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后，加入182kg二氯甲烷和96.2kg纯水，搅拌溶解至清，静置10min后分液转移有机相，用39kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥35min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干，然后加入10.66kg甲酸甲酯，升温至30℃，搅拌溶解，降温至5℃重结晶，过滤，抽干15min，收集粉料，得到维生素D3粗品；
c.脱色精制
c1.将4kg维生素D3粗品溶于18kg醋酸乙酯中，然后加入0.5kg活性炭，在25℃的温度下，搅拌脱色1h；
c2.将步骤c1所得物过滤，用3kg丙酮洗涤，合并滤液，控制温度在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏，然后加入8.24kg甲酸甲酯在30℃的温度下溶解，然后降温至5℃重结晶，过滤，抽干15min，然后控制温度在30℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.07MPa，干燥4h，得到纯度为99.67%的维生素D3（收率为83.4%）。
实施例3
一种维生素D3的提纯方法，包括以下步骤：
a.酯化反应
a1.先将15.84kg三乙胺和108kg乙醇在反应釜中混合搅拌，然后加入8kg维生素D3油，控制反应釜内温在25℃以下，将7.6kg苯甲酰氯缓慢加入反应釜中，然后调节内温在35℃，保温反应3h，之后加入17.6kg纯水至反应釜中，搅拌10min，静置15min，终止反应，转移下层有机相；
a2.用48kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥40min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后加入100kg丙酮，升温至50℃，搅拌溶解30min，然后控制内温在40℃以下，真空度在-0.06MPa以下二次减压蒸馏至大量固体析出，降温至5℃，保温搅拌3h，静置24h后，搅拌30min后离心甩滤，再甩干15min，控制温度在35℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.08MPa，干燥5h，得到维生素D3苯甲酯；
b.水解反应
b1.将35.1kg甲醇和6.5kg维生素D3苯甲酯在反应釜中混合；将33.8kg甲醇和2.6kg氢氧化钠在配置釜中混合，得到强碱溶液；控制内温在25℃以下，将36.4kg的强碱溶液滴加至反应釜中，滴加结束后，升温至35℃，保温反应3h；
b2.控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后，加入208kg二氯甲烷和98.8kg纯水，搅拌溶解至清，静置15min后分液转移有机相，用39kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥40min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干，然后加入5.72kg醋酸乙酯和5.33kg丙酮，升温至40℃，搅拌溶解，降温至15℃重结晶，过滤，抽干20min，收集粉料，得到维生素D3粗品；
c.脱色精制
c1.将4kg维生素D3粗品溶于22kg二氯甲烷中，然后加入0.5kg活性炭，在35℃的温度下，搅拌脱色2h；
c2.将步骤c1所得物过滤，用3kg丙酮洗涤，合并滤液，控制温度在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏，然后加入4.4kg醋酸乙酯和4.08kg丙酮在40℃的温度下溶解，然后降温至15℃重结晶，过滤，抽干20min，然后控制温度在35℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.08MPa，干燥5h，得到纯度为99.78%的维生素D3（收率为86.3%）。
实施例4
一种维生素D3的提纯方法，包括以下步骤：
a.酯化反应
a1.先将15.776kg吡啶和102.4kg二氯甲烷在反应釜中混合搅拌，然后加入8kg维生素D3油，控制反应釜内温在25℃以下，将7.04kg苯甲酰氯缓慢加入反应釜中，然后调节内温在28℃，保温反应2.3h，之后加入15.2kg纯水至反应釜中，搅拌6min，静置12min，终止反应，转移下层有机相；
a2.用48kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥45min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后加入94.4kg丙酮，升温至42℃，搅拌溶解20min，然后控制内温在40℃以下，真空度在-0.06MPa以下二次减压蒸馏至大量固体析出，降温至2℃，保温搅拌2.3h，静置8h后，搅拌30min后离心甩滤，再甩干12min，控制温度在32℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.08MPa，干燥4.2h，得到维生素D3苯甲酯；
b.水解反应
b1.将31.2kg甲醇和6.5kg维生素D3苯甲酯在反应釜中混合；将31.85kg甲醇和1.625kg氢氧化钠在配置釜中混合，得到强碱溶液；控制内温在25℃以下，将33.475kg的强碱溶液滴加至反应釜中，滴加结束后，升温至28℃，保温反应2.3h；
b2.控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后，加入188.5kg二氯甲烷和96.85kg纯水，搅拌溶解至清，静置12min后分液转移有机相，用39kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥45min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干，然后加入5.525kg醋酸乙酯和5.2325kg乙腈，升温至33℃，搅拌溶解，降温至7℃重结晶，过滤，抽干16min，收集粉料，得到维生素D3粗品；
c.脱色精制
c1.将4kg维生素D3粗品溶于18.8kg石油醚中，然后加入0.5kg活性炭，在28℃的温度下，搅拌脱色1.3h；
c2.将步骤c1所得物过滤，用3kg丙酮洗涤，合并滤液，控制温度在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏，然后加入4.28kg醋酸乙酯和4.02kg乙腈在32℃的温度下溶解，然后降温至7℃重结晶，过滤，抽干16min，然后控制温度在32℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.08MPa，干燥4.3h，得到纯度为99.86%的维生素D3（收率为88.5%）。
实施例5
一种维生素D3的提纯方法，包括以下步骤：
a.酯化反应
a1.先将15.824kg三乙胺和105.6kg二氯甲烷在反应釜中混合搅拌，然后加入8kg维生素D3油，控制反应釜内温在25℃以下，将7.36kg苯甲酰氯缓慢加入反应釜中，然后调节内温在32℃，保温反应2.7h，之后加入15.2kg纯水至反应釜中，搅拌8min，静置14min，终止反应，转移下层有机相；
a2.用48kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥50min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后加入98.4kg丙酮，升温至47℃，搅拌溶解25min，然后控制内温在40℃以下，真空度在-0.06MPa以下二次减压蒸馏至大量固体析出，降温至4℃，保温搅拌2.7h，静置18h后，搅拌30min后离心甩滤，再甩干14min，控制温度在34℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.08MPa，干燥4.7h，得到维生素D3苯甲酯；
b.水解反应
b1.将33.8kg甲醇和6.5kg维生素D3苯甲酯在反应釜中混合；将33.15kg甲醇和2.275kg氢氧化钠在配置釜中混合，得到强碱溶液；控制内温在25℃以下，将35.425kg的强碱溶液滴加至反应釜中，滴加结束后，升温至33℃，保温反应2.7h；
b2.控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干后，加入201.5kg二氯甲烷和98.15kg纯水，搅拌溶解至清，静置14min后分液转移有机相，用39kg纯水分三次洗涤有机相，然后加入8kg无水硫酸钠搅拌脱水干燥50min，之后用4kg中性氧化铝进行过滤，控制内温在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏至近干，然后加入5.655kg甲酸甲酯和5.2975kg甲醇，升温至37℃，搅拌溶解，降温至12℃重结晶，过滤，抽干18min，收集粉料，得到维生素D3粗品；
c.脱色精制
c1.将4kg维生素D3粗品溶于21.2kg乙醇中，然后加入0.5kg活性炭，在32℃的温度下，搅拌脱色1.7h；
c2.将步骤c1所得物过滤，用3kg丙酮洗涤，合并滤液，控制温度在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏，然后加入4.36kg甲酸甲酯和4.06kg甲醇在38℃的温度下溶解，然后降温至13℃重结晶，过滤，抽干18min，然后控制温度在34℃，调节真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.08MPa，干燥4.7h，得到纯度为99.8%的维生素D3（收率为87.1%）。
性能检测
参考SOP-C011228-01《维生素D3（CP2015）检验标准操作规程》相关内容，对实施例1~5制得的维生素D3分别在第5天和第10天进行高温降解（40℃）、高湿降解（相对湿度90%RH±5%RH）和强光降解（光照度4500±500Lux）的检测，每组取维生素D3样品100g，分别记录维生素D3在不同实验条件下暴露在环境中与隔绝氧气环境的纯度，检测结果如表1所示。
表1检测结果表
| 40℃ 5天 | 暴露在环境中 | 隔绝氧气环境 | 40℃ 10天 | 暴露在环境中 | 隔绝氧气环境 |
| 实施例1 | 99.88 | 99.90 | 实施例1 | 99.85 | 99.88 |
| 实施例2 | 99.62 | 99.65 | 实施例2 | 99.61 | 99.65 |
| 实施例3 | 99.69 | 99.73 | 实施例3 | 99.67 | 99.70 |
| 实施例4 | 99.81 | 99.83 | 实施例4 | 99.79 | 99.80 |
| 实施例5 | 99.73 | 99.75 | 实施例5 | 99.71 | 99.73 |
| 高湿 5天 | 暴露在环境中 | 隔绝氧气环境 | 高湿 10天 | 暴露在环境中 | 隔绝氧气环境 |
| 实施例1 | 99.90 | 99.92 | 实施例1 | 99.87 | 99.90 |
| 实施例2 | 99.61 | 99.63 | 实施例2 | 99.60 | 99.61 |
| 实施例3 | 99.73 | 99.75 | 实施例3 | 99.71 | 99.72 |
| 实施例4 | 99.82 | 99.83 | 实施例4 | 99.78 | 99.81 |
| 实施例5 | 99.75 | 99.78 | 实施例5 | 99.72 | 99.74 |
| 强光 5天 | 暴露在环境中 | 隔绝氧气环境 | 强光 10天 | 暴露在环境中 | 隔绝氧气环境 |
| 实施例1 | 99.90 | 99.92 | 实施例1 | 99.88 | 99.89 |
| 实施例2 | 99.63 | 99.65 | 实施例2 | 99.60 | 99.62 |
| 实施例3 | 99.71 | 99.73 | 实施例3 | 99.70 | 99.72 |
| 实施例4 | 99.81 | 99.84 | 实施例4 | 99.80 | 99.82 |
| 实施例5 | 99.75 | 99.77 | 实施例5 | 99.73 | 77.76 |
从表1可以看出，本申请实施例1~5制得的维生素D3在40℃的温度下放置5天并暴露在环境中的纯度在99.62~99.88%，隔绝氧气的纯度在99.65~99.90%；在40℃的温度下放置10天并暴露在环境中的纯度在99.61~99.90%，隔绝氧气的纯度在99.63~99.92%；在高湿条件下放置10天并暴露在环境中的纯度在99.60~99.87%，隔绝氧气的纯度在99.61~99.90%；在强光条件下放置5天并暴露在环境中的纯度在99.63~99.90%，隔绝氧气的纯度在99.65~99.92%；在强光条件下放置10天并暴露在环境中的纯度在99.60~99.88%，隔绝氧气的纯度在99.62~99.89%；均与实施例1~5刚制得的维生素D3的纯度（99.67~99.95）相差较小，说明本申请实施例1~5制得的维生素D3的纯度较高，所含有害杂质的含量较小，对维生素D3产生的影响较小，从而使得维生素D3在高温、高湿和光照环境下依然保持较高的纯度，稳定性较高。
本具体实施方式的实施例均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种维生素D3的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
a. 酯化反应
a1. 在25~35℃的温度下，将有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油和芳基酰氯混合，反应2~3h，然后加入水停止反应；有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油、芳基酰氯和水的重量比为（1.97~1.98）:（12.5~13.5）:1:（0.85~0.95）:（1.8~2.2），所述芳基酰氯采用苯甲酰氯和3,5-二硝基苯甲酰氯中的一种，所述有机胺采用三乙胺和吡啶中的一种，所述第一有机溶剂采用二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种；
a2. 将步骤a1所得物水洗，无水硫酸钠干燥，中性氧化铝过滤，控制温度在35℃以下、真空度在-0 .06MPa以下减压蒸馏，加入11.5~12.5倍维生素D3油重量的丙酮溶解，控制温度在40℃以下，真空度在-0.06MPa以下二次减压蒸馏，在0~5℃的温度下降温析晶2~3h，干燥，得到维生素D3苯甲酯；
b. 水解反应
b1. 将维生素D3苯甲酯溶于甲醇中，滴加强碱溶液，在25~35℃的温度下，反应2~3h；其中，维生素D3苯甲酯、甲醇和强碱溶液的重量比为1:（4.6~5.4）:（5.0~5.6）；所述强碱溶液包括重量比为（4.8~5.2）:（0.2~0.4）的甲醇和氢氧化钠或重量比为（4.8~5.2）:（0.2~0.4）的甲醇和氢氧化钾；
b2. 将步骤b1所得物在35℃以下减压蒸馏，然后加入二氯甲烷和水混合均匀后分液，将有机相水洗，无水硫酸钠干燥，中性氧化铝过滤，在35℃以下二次减压蒸馏，加入第二有机溶剂在30~40℃的温度下溶解，然后降温至5~15℃重结晶，得到维生素D3粗品；所述二氯甲烷、水和第二有机溶剂的用量分别为维生素D3苯甲酯用量的28~32倍、14.8～15.2倍和1.64~1.7倍，所述第二有机溶剂包括甲酸甲酯或重量比为（0.84~0.88）:（0.8~0.82）的甲酸甲酯和丙酮或重量比为（0.84~0.88）:（0.8~0.82）的醋酸乙酯和丙酮或重量比为（0.84~0.88）:（0.8~0.82）的醋酸乙酯和乙腈或重量比为（0.84~0.88）:（0.8~0.82）的甲酸甲酯和甲醇；
c 脱色精制
c1. 将维生素D3粗品溶于第三有机溶剂中，然后加入活性炭，在25~35℃的温度下，搅拌脱色1~2h；其中，第三有机溶剂和维生素D3粗品的重量比为（4.5~5.5）:1，所述第三有机溶剂采用丙酮、醋酸乙酯、二氯甲烷、石油醚或乙醇中的一种；
c2. 将步骤c1所得物过滤，滤液在35℃以下减压蒸馏，然后加入2.06~2.12倍维生素D3粗品重量的第四有机溶剂，在30~40℃的温度下溶解，然后降温至5~15℃重结晶，过滤，干燥，得到维生素D3，所述第四有机溶剂包括甲酸甲酯或重量比为（1.06~1.1）:（1~1.02）的甲酸甲酯和丙酮或重量比为（1.06~1.1）:（1~1.02）的醋酸乙酯和丙酮或重量比为（1.06~1.1）:（1~1.02）的醋酸乙酯和乙腈或重量比为（1.06~1.1）:（1~1.02）的甲酸甲酯和甲醇。
2.根据权利要求1所述的一种维生素D3的提纯方法，其特征在于：所述步骤a2中，丙酮溶解时的条件为在40~50℃的温度下，搅拌溶解15~30min。
3.根据权利要求1所述的一种维生素D3的提纯方法，其特征在于：所述步骤a2和步骤c2中，干燥的条件为在30~35℃的温度下，控制真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.07~-0.08MPa下，干燥4~5h。
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- 2020-12-12 CN CN202011453810.4A patent/CN112479960B/zh active Active
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